эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля

Формула изобретения

1. Эмульсия "масло-в-воде", содержащая мометазон или фуроат мометазона и пропиленгликоль, где концентрация пропиленгликоля составляет от 20 до приблизительно 45% мас./мас., где часть мометазона или его указанного фармацевтически приемлемого производного присутствует в нерастворенной форме.

2. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1, где концентрация пропиленгликоля составляет от приблизительно 20 до приблизительно 40% мас./мас., например, от приблизительно 20 до приблизительно 30% мас./мас.

3. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 2, где массовое соотношение между пропиленгликолем и водой, содержащимися в эмульсии "масло-в-воде", составляет от 1:1 до приблизительно 1:3.

4. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 2, где массовое соотношение между пропиленгликолем и водой, содержащимися в эмульсии "масло-в-воде", составляет от приблизительно 1:1,5 до приблизительно 1:2,5.

5. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 2, где мометазон или фуроат мометазона является единственным терапевтически активным ингредиентом.

6. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 2, где мометазон или фуроат мометазона применяют в тонкодисперсной форме.

7. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 2, где мометазон или фуроат мометазона присутствует в эмульсии в тонкодисперсной форме.

8. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1, где масляная фаза содержит масло, выбранное из группы, состоящей из растительных масел, животных масел, минеральных масел, сложноэфирных масел, силиконовых масел.

9. Эмульсия "масло-в-воде" по п.8, где масло является растительным маслом.

10. Эмульсия "масло-в-воде" по п.8, где масло является растительным маслом, представляющим собой кокосовое масло, оливковое масло, подсолнечное масло и/или каноловое масло.

11. Эмульсия "масло-в-воде" по п.8, где концентрация масла в эмульсии масло-в-воде составляет от приблизительно 3 до приблизительно 30% мас./мас.

12. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая один или несколько эмульгаторов.

13. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая один или несколько эмульгаторов, обладающих HLB (гидрофильно-липофильным балансом) в диапазоне 3-20.

14. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая эмульгатор с HLB от приблизительно 11 до приблизительно 20.

15. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая один или несколько эмульгаторов с HLB от приблизительно 3 до приблизительно 11.

16. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая один или несколько эмульгаторов, выбранных из группы, состоящей из алкиловых сложных эфиров глицерина, алкиловых сложных эфиров макрогола, алкиловых сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана, алкиловых сложных эфиров полиоксиэтилена, галактолипидов.

17. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая один или несколько эмульгаторов, выбранных из моностеарата глицерина 40-55, макроголстеарата или стеариновой кислоты.

18. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая один или более эмульгаторов, где концентрация каждого эмульгатора в эмульсии находится в диапазоне от 1-5% мас./мас.

19. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая загуститель.

20. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая загуститель, являющийся жирным спиртом.

21. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, дополнительно содержащая один или несколько загустителей, являющихся цетостеариловым спиртом.

22. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая:

0,05-0,2% мас./мас. мометазона или фуроата мометазона (вычисляемого как фуроат мометазона),

20-45% мас./мас. пропиленгликоля,

3-30% мас./мас. растительного масла,

1-15% мас./мас. одного или нескольких эмульгаторов,

необязательно 0,1-1% мас./мас. регулятора pH,

необязательно 5-15% мас./мас. загустителя,

до 100% мас./мас. воды.

23. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая

0,06-0,15% мас./мас. мометазона или фуроата мометазона (вычисляемого как фуроат мометазона),

20-40% мас./мас. пропиленгликоля,

5-15% мас./мас. растительного масла,

1-10% мас./мас. одного или нескольких эмульгаторов,

0,1-1% мас./мас. регулятора pH для доведения pH эмульсии до приблизительно 4-6,

необязательно 5-15% мас./мас. загустителя,

до 100% мас./мас. воды.

24. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8, содержащая:

0,1% мас./мас. мометазона или фуроата мометазона (вычисляемого как фуроат мометазона),

от 20 до 30% мас./мас. пропиленгликоля,

от 5 до 10% мас./мас. растительного масла,

от 5-10% мас./мас. одного или нескольких эмульгаторов,

0,1-1% мас./мас. регулятора pH для доведения pH эмульсии до приблизительно 4-6,

5-10% мас./мас. загустителя,

до 100% мас./мас. воды.

25. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8 с условием, что эмульсия не содержит N-метил-2-пирролидона.

26. Эмульсия "масло-в-воде" по п.1 или 8 с условием, что эмульсия не содержит один или несколько консервантов без учета любого консервирующего эффекта, относящегося к пропиленгликолю.

27. Эмульсия "масло-в-воде", содержащая:

Название ингредиента	Количество (мг/г)
Активное вещество
Фуроат мометазона, тонкодисперсный 100% 20 мкм	1,0

99% 15 мкм
80% 5 мкм
Эксципиенты
Кокосовое масло	80
Стеариновая кислота	20
Макрогол стеарат	30
Моностеарат глицерина 40-55	30
Цетостеариловый спирт	70
Пропиленгликоль	250
Цитрат натрия	2,7
Лимонная кислота, моногидрат	2,5
Вода, очищенная	Ad 1 г

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции мометазона или его фармацевтически приемлемого производного в форме эмульсии "масло-в-воде", в частности крема. Композиция обладает исключительной стабильностью и терапевтическим эффектом.

Предпосылки изобретения

Исключительно плохая растворимость фуроата мометазона замедляет разработку эффективного, экономически выгодного и косметически элегантного местного состава. Существующие в настоящее время на рынке мометазоновые кремы полностью основываются на эмульсиях "вода-в-масле".

Одной из наиболее перспективных задач для разработчиков рецептур является введение плохо водорастворимых лекарственных средств в эффективные продукты. Предполагают, что улучшение растворимости липофильных лекарственных средств улучшает биодоступность продукта. Таким образом, как правило, предпочтительными являются составы, в которых активное вещество находится в растворенном состоянии. Как правило, активное вещество находится в растворимой форме при проникновении в кожу. Таким образом, как правило, также считают преимуществом, если активное вещество в местном составе находится в растворимой форме для получения подходящего терапевтического ответа.

Предпосылки изобретения

Патент США № 4808610 (Schering Corp) и патент США № 7312207 (Taro Pharmaceuticals) относятся к содержащим мометазон композициям для местного применения, где композиция находится в форме эмульсии "вода-в-масле" (w/o).

WO 91/08733 (Schering Corp) относится к эмульсии "масло-в-воде", содержащей липофильное активное лекарственное вещество (например, мометазон). Примеры демонстрируют необходимость применения N-метил-2-пирролидона для усиления сосудосуживающего эффекта. В примерах пропиленгликоль применяют в концентрации 10% масс./масс.

WO 2008/126076 (Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd.) относится к составу мометазона с низкой дозой. Примерами составов являются кремы, содержащие 0,075% мометазона, полиол, гелеобразующее средство, масляную фазу и воду. Состав мометазона с низкой дозой является желательным для снижения токсичности состава мометазона. Полагают, что состав WO 2008/126076 обладает сравнительно низкой системной абсорбцией стероидов. Не сообщали об исследованиях in vivo.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к эмульсии "масло-в-воде", содержащей мометазон в качестве активного лекарственного вещества. Кроме того, эмульсия содержит пропиленгликоль, т.е. 1,2-пропан-диол.

Как следует из примеров в настоящем документе, эмульсия масло-в-воде по настоящему изобретению обеспечивает биодоступность и терапевтический эффект мометазона, сравнимый с имеющейся на рынке эмульсией масло-в-воде (крем Elocon®). Как кратко описывают во введении, общий вид является таковым для достижения подходящего терапевтического ответа, очень важно, чтобы активное лекарственное средство являлось растворенным или растворимым в композиции. Предполагая липидную природу фуроата мометазона, таким образом, до настоящего времени предполагали, что фуроат мометазона растворяется в составе. Однако, как обсуждают ниже, авторы настоящего изобретения обнаруживали, что для достижения подходящего терапевтического эффекта не является необходимым растворение всего мометазона в эмульсии масло-в-воде.

Авторы настоящего изобретения обнаруживали, что применение мометазона (например, фуроата мометазона) и пропиленгликоля в относительно высокой концентрации (от 20% до 45% масс./масс.) делает возможным состав эмульсии масло-в-воде, где мометазон является, по меньшей мере, частично растворенным в составе (как следует из примеров в настоящем документе, фуроат мометазона является частично растворенным в составе). Кроме того, можно получать эмульсию масло-в-воде со схожим с наблюдаемым для крема Elocon® терапевтическим эффектом, т.е. эмульсию масло-в-воде необходимо наносить только один раз в сутки. В связи с этим и что подтверждают результатами, представленными в настоящем документе, подходящее массовое соотношение между пропиленгликолем и водой в эмульсии масло-в-воде, по-видимому, является важным для введения один раз в сутки. По-видимому, слишком большое или слишком низкое отношение не приведет к желаемому эффекту и/или желаемой биодоступности. Другим, по-видимому, важным фактором является наличие мометазона (например, фуроата мометазона) в тонкодисперсной форме. Как правило, мометазон не растворяется (или только частично растворяется) в композиции по изобретению. Представленные в настоящем документе результаты свидетельствуют о важности иметь нерастворенный мометазон в тонкодисперсной форме. Таким образом, в основном, 100% частиц мометазона обладают размером частиц максимум 20 мкм, 99% обладают размером частиц максимум 15 мкм, и 80% обладают размером частиц максимум 5 мкм при измерении способом рассеяния лазерного излучения. При определении размера частиц средствами световой микроскопии (являющейся предпочтительным способом, если размер частиц измеряют в конечной композиции), частицы мометазона не должны превышать 40 мкм. Большинство частиц (более чем 80% и визуально оцениваемые при микроскопии) обладают размером от 10 до 20 мкм. Возможный рост частиц в композиции с течением времени не должен приводить к образованию любых частиц, превышающих 50 мкм, при измерении световой микроскопией. На результаты также могут влиять другие факторы, такие как природа других применяемых ингредиентов. Однако двумя наиболее важными факторами в композициях по настоящему изобретению, по-видимому, являются массовое соотношение и размер частиц, как указано выше. Подходящее массовое соотношение между пропиленгликолем и водой составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. Как показано в примерах, можно получать эмульсию со сбалансированным содержанием мометазона (например, фуроата мометазона), пропиленгликоля и воды, биоэквивалентным масло-в-воде крему Elocon®.

Композиция по изобретению содержит две фазы, водную фазу, являющуюся диспергирующей фазой, и масляную фазу, являющуюся дисперсной фазой, однородно распределенной в диспергирующей фазе (т.е. то, что, как правило, наблюдают в эмульсиях масло-в-воде). Кроме того, активное лекарственное вещество - мометазон (например, фуроат мометазона), является частично растворенным и частично присутствующим в форме тонкодисперсных частиц, в частности, в тонкодисперсной форме.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к эмульсии "масло-в-воде", содержащей мометазон (M) или его фармацевтически приемлемое производное и пропиленгликоль в концентрации от 15 до приблизительно 45% масс./масс., такой как от 20% масс./масс. до приблизительно 45% масс./масс., от приблизительно 20% масс./масс. до 40% масс./масс., от 15% масс./масс. до 30% масс./масс. или от 20% до 30% масс./масс. Применение пропиленгликоля в эмульсиях масло-в-воде мометазона показано в примерах в настоящем документе. Предполагают, что также можно применять другие алкандиолы в сочетании с пропиленгликолем, такие как пропиленгликоль (1,2-пропан-диол), бутиленгликоль (1,3-бутан-диол), пентиленгликоль (1,5-пентан-диол) и/или гексиленгликоль (1-метил-2,4-пентан-диол). Если применяют бутиленгликоль, пентиленгликоль или гексиленгликоль в сочетании с пропиленгликолем, концентрация таких диолов может составлять от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс. (в частности, от приблизительно 5% масс./масс. до приблизительно 20% масс./масс.).

Как следует из примеров в настоящем документе, введение пропиленгликоля является очень важным для получения желаемого эффекта, и не только введение пропиленгликоля в эмульсию, но также концентрацию пропиленгликоля, выраженную как концентрация во всей эмульсии, или, более конкретно, выраженную как массовое соотношение между пропиленгликолем и водой. Если эмульсию "масло-в-воде" по изобретению наносят на кожу, вода в композиции подвергается испарению. Таким образом, не только массовое соотношение между пропиленгликолем и водой в композиции может являться важным, но также и отношение между пропиленгликолем и мометазоном или его фармацевтически приемлемым производным может влиять на терапевтический результат. Предполагают, что один или несколько данных факторов являются важными для того, можно ли получать эмульсию с подходящими свойствами в отношении терапевтического эффекта.

В данном контексте термин "мометазон" включает мометазон или его фармацевтически приемлемые производные. Таким образом, термин включает мометазон как таковой, а также подходящие сложноэфирные производные, такие как сложные эфиры органической кислоты, как правило, применяемые в фармацевтике, включающие сложный эфир фуроат. Кроме того, "мометазон или его фармацевтически приемлемые производные" включают любую форму, такую как безводную форму, гидратную форму, включая моногидрат, сольваты, иные, чем гидраты, и т.д., а также его аморфные, полиморфные и кристаллические формы. В данном контексте все вычисления, относящиеся к "мометазону или его фармацевтически приемлемым производным", основаны на фуроате мометазона. Таким образом, если применяют другое производное, эквивалентное количество фуроата мометазона можно вычислять на основе молекулярных масс производного и фуроата мометазона.

Концентрация мометазона (вычисляемого как фуроат мометазона) в эмульсии по настоящему изобретению может составлять от приблизительно 0,01% до 2% масс./масс., как правило, от 0,05% до 0,2% масс./масс., от 0,075% до 0,2% масс./масс., например, приблизительно 0,1% масс./масс.

В эмульсии по изобретению мометазон (фуроат мометазона) является не полностью растворенным. Таким образом, часть мометазона или его фармацевтически приемлемого производного присутствует в нерастворенной форме, как правило, от приблизительно 25% до приблизительно 35% масс./масс. общего количества мометазона, присутствующего в эмульсии. Для улучшения дисперсности нерастворенного мометазона, а также скорости абсорбции, необходимо применять мометазон в тонкодисперсной форме. Как следует из примеров в настоящем документе, мометазон, например, фуроат мометазона, необходимо применять в тонкодисперсной форме, где 100% обладают размером частиц максимум 20 мкм, 99% обладают размером частиц максимум 15 мкм, и 80% обладают размером частиц максимум 5 мкм (при определении лазерной микроскопией). Предполагают, что в течение способа производства, как описано в настоящем документе, фуроат мометазона может частично растворяться, но не являться полностью растворенным. Это, по-видимому, является важным для контроля размера частиц конечной композиции. Если мометазон является полностью растворенным в течение способа производства, существует риск того, что мометазон, осаждаемый в композиции, будет обладать слишком большим размером частиц. Таким образом, предусматривают, что применяемый средний размер частицы (и/или распределение размера частиц) фуроата мометазона является важным для получения воспроизводимых терапевтических результатов.

Как указано выше, можно применять другие диолы в сочетании с пропиленгликолем. Такие диолы включают бутиленгликоль, пентиленгликоль или гексиленгликоль. Конкретные примеры включают бутан-1,3-диол, пентан-1,5-диол и 1-метил-2,4-пентадиол. Предусматривают, что другие диолы также могут быть пригодными для применения в данном контексте при условии, что они являются подходящими и безопасными для местного применения.

Как указано выше, концентрация пропиленгликоля в эмульсии по изобретению составляет от приблизительно 20% до приблизительно 45% масс./масс. В основном, концентрация пропиленгликоля составляет от приблизительно 20% до приблизительно 40% масс./масс., например, от приблизительно 20% до приблизительно 30% масс./масс.

Как указано выше, массовое соотношение между пропиленгликолем и водой, по-видимому, является важным для достижения желаемого терапевтического эффекта. Кроме того, массовое соотношение между пропиленгликолем и мометазоном (M) может являться применимым параметром для выбора количества алкандиола в эмульсии по изобретению. В следующей таблице указывают вычисления подходящих диапазонов отношения. Как видно из таблицы, нижний предел, как правило, составляет по меньшей мере 10, например, в диапазоне от 10 до 100, и верхний предел, как правило, составляет 4500 или менее, например, в диапазоне от 600 до 4500. Как правило, отношение составляет 100 или более, например, от 100 до 900 или от приблизительно 200 до приблизительно 450, и M вычисляют как фуроат мометазона. В частности, массовое соотношение между пропиленгликолем и мометазоном (M) составляет от 200 до 300, например, 200, 225, 250, 275 или 300, и M вычисляют как фуроат мометазона.

Пропиленгликоль масс./масс. I	Мометазон (вычисленный как фуроат)масс./масс. II	Отношение I/II
20-45	0,01-2	10-4500
20-40	0,01-2	10-4000
20-30	0,01-2	10-3000
20-45	0,05-1	20-900
20-40	0,05-1	20-800
20-30	0,05-1	20-600
20-45	0,05-0,5	40-900
20-40	0,05-0,5	40-800
20-30	0,05-0,5	40-600
20-45	0,05-0,2	100-900
20-40	0,05-0,2	100-800
20-30	0,05-0,2	100-600

Как правило, массовое соотношение между пропиленгликолем и мометазоном (M) составляет 100 или более, такое как, например, 100 или более, или 200 или более, такое как, например, от 100 до 900, от приблизительно 200 до приблизительно 500, и M вычисляют как фуроат мометазона.

В частности, массовое соотношение между пропиленгликолем и мометазоном (M) составляет от 200 до 450, от 200 до 400, и M вычисляют как фуроат мометазона.

В частности, массовое соотношение между пропиленгликолем и мометазоном (M) составляет от 200 до 300, например, 200, 225, 250, 275 или 300, и M вычисляют как фуроат мометазона.

Кроме того, массовое соотношение между пропиленгликолем и водой (PG:W) свидетельствует о том, подходящую ли (в отношении терапевтической активности) эмульсию получают. Таким образом, массовое соотношение, как правило, составляет от 1:1 до приблизительно 1:3, например, от приблизительно 1:1,5 до приблизительно 1:2,5 или от 1:1,75 до 1:2,25. В примерах обнаруживают, что подходящее отношение составляет приблизительно 1:2 или 1:2,1, если применяют 25% пропиленгликоля, и от приблизительно 1:2,8 до 1:2,9, если применяют 20% пропиленгликоля.

В литературе описывают сочетания стероидов с другими активными ингредиентами. Однако, как следует из примеров в настоящем документе, изобретение относится к эмульсии "масло-в-воде", где мометазон или его фармацевтически приемлемое производное является единственным терапевтически активным ингредиентом. Можно добавлять дополнительные активные ингредиенты при условии отсутствия отрицательного действия на биодоступность и терапевтический эффект мометазона. Кроме того, дополнительные активные ингредиенты могут не обладать отрицательным эффектом на стабильность эмульсии масло-в-воде.

Как указано выше, эмульсию получают смешиванием водной фазы и масляной фазы. В эмульсии "масло-в-воде" масло присутствует в каплях, однородно диспергированных в водной фазе. Для стабилизации эмульсии от разделения фаз добавляют поверхностно-активные средства или эмульгаторы.

В эмульсии по настоящему изобретению масляная фаза содержит масло, выбранное из группы, состоящей из растительных масел и жиров, животных масел и жиров, минеральных масел, сложноэфирных масел, силиконовых масел или восков. В частности, маслом/жиром является растительное масло/жир, такое как кокосовое масло, оливковое масло, подсолнечное масло и каноловое масло и т.д. Жиры можно определять как накопляемый материал, продуцируемый растениями, животными и микроорганизмами, содержащий алифатические остатки, такие как производные жирных кислот. Они являются, в основном, но не полностью, смесями триглицеринов (триглицеридов) и известны как масла или жиры в зависимости от того, являются ли они жидкими или твердыми при комнатной температуре. В данном контексте термин "масло" также включает "жир", и масло/жир также можно получать синтетически или полусинтетически.

Концентрация масла/жира в эмульсии составляет от приблизительно 3 до приблизительно 30% масс./масс., в частности, от приблизительно 5 до приблизительно 15% масс./масс.

Как указано выше, стабилизацию эмульсии "масло-в-воде" по изобретению можно соответствующим образом осуществлять добавлением одного или нескольких эмульгаторов. Эмульсия по настоящему изобретению, таким образом, может содержать один или несколько эмульгаторов. Как следует из примеров в настоящем документе, применение трех эмульгаторов, обладающих HLB (гидрофильно-липофильным балансом) в диапазоне 3-20, одного с высоким HLB, т.е. HLB от приблизительно 11-20, и двух с низким HLB, т.е. HLB от приблизительно 3-11, дает желаемый результат в отношении стабильности без ущерба для терапевтического эффекта.

Подходящие эмульгаторы для применения в композиции по изобретению можно выбирать из группы, состоящей из алкиловых сложных эфиров глицерина, алкиловых сложных эфиров макрогола, алкиловых сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана, алкиловых сложных эфиров полиоксиэтилена, галактолипидов.

Конкретными эмульгаторами для применения в композиции по изобретению являются моностеарат глицерина 40-55, макроголстеарат и стеариновая кислота.

Концентрация каждого эмульгатора, когда он присутствует в эмульсии по настоящему изобретению, находится в диапазоне от 1-5% масс./масс.

Кроме того, эмульсия "масло-в-воде" по изобретению может содержать загуститель. Загустители, подходящие для применения в эмульсии, можно выбирать из группы, состоящей из жирных спиртов (диапазон концентрации: 5-15% всей эмульсии). Однако концентрация, как правило, зависит от конкретного типа применяемого жирного спирта, и специалисту в данной области будет понятно, как регулировать концентрацию таких конкретных загустителей для получения желаемой вязкости.

Как следует из примеров в настоящем документе, подходящим загустителем является цетостеариловый спирт.

В основном, концентрация загустителя в форме жирного спирта находится в диапазоне от 5% до 15% масс./масс.

Эмульсия по изобретению предназначена для местного применения, т.е. в качестве крема для нанесения на кожу. Таким образом, можно доводить pH до благоприятного для кожи значения, принимая во внимание проблемы со стабильностью в отношении мометазона. Подходящий pH составляет менее 6, такой как от приблизительно 3 до приблизительно 6 или от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0. pH можно доводить с применением одного или нескольких регуляторов pH, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты, гидроксида натрия, цитратного буфера, фосфатного буфера, фталатных буферов, ацетатных буферов, сукцинатных буферов. Проверяли, что цитратный буфер является подходящим для достижения pH ниже 6 или приблизительно 4,0-5,0.

Кроме того, эмульсия по настоящему изобретению может содержать один или несколько ароматизаторов. Добавление консерванта, как правило, не является необходимым, т.к. пропиленгликоль сам по себе обладает противомикробным действием, если его добавляют в достаточной концентрации.

Более конкретно, изобретение относится к эмульсии "масло-в-воде", обладающей одной из следующих композиций.

Ингредиент	Эмульсия A	Вариант A.1	Вариант A.2	Вариант A.3
Активное вещество	Фуроат мометазона	0,05% масс./масс.	0,1% масс./масс.	0,2% масс./масс.
C3-алкандиол	Пропиленгликоль	20% масс./масс.	20% масс./масс.	20% масс./масс.
Химическое название	1,2-пропандиол
Масло	Растительное масло	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.
Эмульгатор		1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.
Загустительa
Регулятор pH		0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.
Вода		до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.

Ингредиент	Эмульсия A	Вариант A.4	Вариант A.5	Вариант A.6
Активное вещество	Фуроат мометазона	0,05% масс./масс.	0,1% масс./масс.	0,2% масс./масс.
C3-алкандиол	Пропиленгликоль	25% масс./масс.	25% масс./масс.	25% масс./масс.
Химическое название	1,2-пропандиол
Масло	Растительное масло	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.
Эмульгатор		1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.
Загустительa
Регулятор pH		0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.
Вода		до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.
Ингредиент	Эмульсия A	Вариант A.7	Вариант A.8	Вариант A.9
Активное вещество	Фуроат мометазона	0,05% масс./масс.	0,1% масс./масс.	0,2% масс./масс.
C3-алкандиол	Пропиленгликоль	30% масс./масс.	30% масс./масс.	30% масс./масс.
Химическое название	1,2-пропандиол
Масло	Растительное масло	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.	5-25% масс./масс., в частности, 5-15% масс./масс.
Эмульгатор		1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.	1-15% масс./масс.
Загустительa
Регулятор pH		0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.	0,1-1% масс./масс.
Вода		до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.	до 100% масс./масс.
aконцентрация загустителя, если имеется, зависит от природы средства, см. текст выше.

Дополнительными примерами являются:

Эмульсия "масло-в-воде" по изобретению, содержащая:

0,05-0,2% масс./масс. мометазона или его фармацевтически приемлемого производного (вычисляемого как фуроат мометазона)

20-45% масс./масс. пропиленгликоля,

3-30% масс./масс. растительного масла/жира,

1-15% масс./масс. одного или нескольких эмульгаторов,

необязательно 0,1-1% масс./масс. регулятора pH,

необязательно 5-15% масс./масс. загустителя,

до 100% масс./масс. воды.

Эмульсия "масло-в-воде" по изобретению, содержащая:

0,06-0,15% масс./масс. мометазона или его фармацевтически приемлемого производного (вычисляемого как фуроат мометазона)

20-40% масс./масс. пропиленгликоля,

5-15% масс./масс. растительного масла/жира,

1-10% масс./масс. одного или нескольких эмульгаторов,

0,1-1% масс./масс. регулятора pH для доведения pH эмульсии до приблизительно 4-6,

необязательно 5-15% масс./масс. загустителя,

до 100% масс./масс. воды.

Эмульсия "масло-в-воде" по изобретению, содержащая:

0,1% масс./масс. мометазона или его фармацевтически приемлемого производного (вычисляемого как фуроат мометазона)

от 20 до 30% масс./масс. пропиленгликоля,

от 5 до 10% масс./масс. растительного масла/жира,

от 5-10% масс./масс. одного или нескольких эмульгаторов,

0,1-1% масс./масс. регулятора pH для доведения pH эмульсии до приблизительно 4-6,

5-10% масс./масс. загустителя,

до 100% масс./масс. воды.

В частности, эмульсия "масло-в-воде" по изобретению не содержит N-метил-2-пирролидон.

Настоящее изобретение также относится к способу получения эмульсии "масло-в-воде" по изобретению. Способ подробно описывают в примере 1, и специалисту в данной области будет понятно, что отдельные указанные ингредиенты можно заменять на ингредиенты, указанные ниже в таблице 1, обладающие той же функциональностью и в указанных диапазонах концентраций. Более конкретно, способ включает:

i) получение масляной фазы смешиванием ингредиентов, составляющих масляную фазу, и нагреванием до температуры от 60°C до 80°C, в частности, от 65°C до 75°C, такой как приблизительно 70°C,

ii) получение водной фазы посредством a) получения коллоидного раствора мометазона или его фармацевтически приемлемого производного, такого как фуроат мометазона, в части водной фазы, b) получения оставшейся части водной фазы растворением ингредиентов, необязательно нагреванием до температуры от 55°C до 75°C, в частности, от 60°C до 70°C, такой как приблизительно 65°C, и c) добавления коллоидного раствора, получаемого в a), к оставшейся части водной фазы, получаемой из b), для получения водной фазы,

iii) перенос масляной фазы i) к водной фазе ii) или необязательно ii) к i)

iv) смешивание до получения эмульсии,

v) необязательно подвергание получаемой таким образом эмульсии воздействию вакуума,

vi) необязательно гомогенизацию эмульсии, необязательно в условиях вакуума,

vii) необязательно добавление одного или нескольких ароматизаторов,

viii) охлаждение получаемой таким образом эмульсии.

Ингредиенты, включаемые в масляную фазу i) выше, как правило, являются маслом, как описано в настоящем документе, и всеми ингредиентами, растворимыми в масляной фазе (кроме мометазона). Такие ингредиенты могут являться одним или несколькими эмульгаторами, одним или несколькими загустителями, одним или несколькими консервантами, если имеются, необязательно одним или несколькими ароматизаторами или т.п. Ингредиенты, включаемые в водную фазу, кроме мометазона, являются водой и ингредиентами, растворимыми в воде, такими как, например, пропиленгликоль и, необязательно, один или несколько C₃-C₆ алкандиолов, один или несколько регуляторов pH, если имеются, один или несколько водорастворимых загустителей, если имеются, один или несколько ароматизаторов, если имеются, один или несколько консервантов, если имеются, и т.п.

Изобретение дополнительно иллюстрируют следующими фигурами и Примерами, не предназначенными для ограничения изобретения.

Фигуры

На фиг.1 показано побледнение кожи как функция времени для крема "масло-в-воде" с композицией, указанной в примере 1, содержащей 25% пропиленгликоля, и коммерческого крема "вода-в-масле" Elocon® 0,1%. Кожу подвергают воздействию кремов в течение 5 часов до оценки (результаты из примера 2).

На фиг.2 показано побледнение кожи как функция времени для кремов "масло-в-воде", содержащих 20% (PG:W 1:2,8) и 30% (PG:W 1:1,5) пропиленгликоля, и коммерческого крема "вода-в-масле" Elocon® 0,1%. Кожу подвергают воздействию кремов в течение 6 часов до оценки (результаты из примера 2).

На фиг.3 показано побледнение кожи как функция времени для кремов "масло-в-воде", содержащих 20% масла/жира, в основном, кокосового масла (включает все ингредиенты с HLB 11), и 20% пропиленгликоля (90016-0712-14); 40% масла/жира, в основном, парафинового масла и белого мягкого парафина (включает все ингредиенты с HLB 11), и без пропиленгликоля (90016-0711-47). Кожу подвергают воздействию кремов в течение 6 часов до оценки (результаты из примера 2).

Фиг.4. Средняя AUC скорректированных по базовой линии, необработанных контрольных, скорректированных по положению значений и 95% доверительные интервалы (протокольная популяция) - результаты из примера 2.

На фиг.5 показано побледнение кожи как функция времени для кремов "масло-в-воде", содержащих i) 25% пропиленгликоля и 20% кокосового масла (массовое соотношение PG:W 1:1,58) и ii) композицию, описываемую в таблице 1 в настоящем документе (PG:W 1:2,06), и коммерческого крема "вода-в-масле" Elocon® 0,1%. Кожу подвергают воздействию кремов в течение 6 часов до оценки - результаты из примера 3.

На фиг.6 показано побледнение кожи как функция времени для крема по изобретению по сравнению с кремом Elocon® 0,1% и кремами, получаемыми по примерам 3 и 5, соответственно, по WO 2008/126076 (кратко: кремы Perrigo). PG:W кремов Perrigo составляет 1:3,6.

Изобретение дополнительно иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Пример 1

Полная композиция

Полная композиция крема "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона указана в таблице 1.

Таблица 1 Полная композиция крема "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона
Название ингредиента	Кол-во (мг/г)	Функция	Диапазон концентрации (мг/г)	Замена
Активное вещество
Фуроат мометазона, тонкодисперсный 100% 20 мкм 99% 15 мкм 80% 5 мкм	1,0	Лекарственное вещество	1,10-2,0	-
Эксципиенты
Кокосовое масло	80	Смягчитель	30-300	Растительное масло/жир, животное масло/жир, минеральное масло, эфирное масло или воск, силиконовое масло
Стеариновая кислота	20	Эмульгатор	10-50	Сложные эфиры глицерина, алкиловые сложные эфиры макрогола, алкиловые сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, жирные кислоты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, алкиловые сложные эфиры полиоксиэтилена, галактолипиды
Макрогол стеарат	30	Эмульгатор Растворитель лекарственного вещества	10-50
Глицерин моностеарат 40-50	30	Эмульгатор	10-50
Цетостеариловый спирт	70	Загуститель	50-150	Жирные спирты

Пропиленгликоль	250	Растворитель Растворитель лекарственного вещества	200-450
Цитрат натрия	2,7	Регулятор pH	1-10	соляная кислота, фосфорная кислота, гидроксид натрия, цитратный буфер, фосфатный буфер, фталатные буферы, ацетатные буферы, сукцинатные буферы
Лимонная кислота, моногидрат	2,5	Регулятор pH
Вода, очищенная	Ad 1 г	Растворитель	-	-

Описание способа производства

Фуроат мометазона диспергируют в небольшой части смеси пропиленгликоля и воды. Оставшиеся части пропиленгликоля и воды смешивают и нагревают до приблизительно 65°C вместе с цитратом натрия и лимонной кислотой. Затем, коллоидный раствор фуроата мометазона добавляют к водной фазе.

Ингредиенты масляной фазы (кокосовое масло, стеариновую кислоту, цетостеариловый спирт, макроголстеарат) смешивают и нагревают до приблизительно 70°C.

Масляную фазу добавляют к водной фазе. Эмульсию смешивают и гомогенизируют, и затем крем охлаждают при перемешивании.

Подробное описание способа производства

1. Коллоидный раствор фуроата мометазона.

Перемешивают в сосуде небольшое подходящее количество 2 частей очищенной воды и 1 часть пропиленгликоля. Добавляют в сосуд фуроат мометазона. Перемешивают смесь в течение 5 минут, пока активное вещество не диспергирует.

2. Перемешивание и нагревание водной фазы до прозрачного раствора.

Добавляют в сосуд цитрат натрия, моногидрат лимонной кислоты, пропиленгликоль и очищенную воду. Нагревают до 65°C ± 5°C при перемешивании на низкой скорости. Контролируют получение прозрачного раствора.

3. Добавление коллоидного раствора фуроата мометазона к водной фазе.

Добавляют диспергированное активное вещество к водной фазе.

4. Добавляют исходный материал к масляной фазе.

Добавляют в сосуд все исходные материалы к масляной фазе.

5. Оттаивание и нагревание масляной фазы.

Нагревают и оттаивают масляную фазу до 70°C ± 5°C.

6. Перемешивают до однородного раствора.

Контролируют то, что масляная фаза является однородным раствором.

7. Перенос масляной фазы к водной фазе.

Переносят всю масляную фазу к водной фазе.

8. Перемешивание.

Перемешивают две фазы до появления белой эмульсии. Применяют среднюю скорость перемешивания.

9. Применяют вакуум.

Осторожно применяют вакуум.

10. Гомогенизация.

Гомогенизируют эмульсию в течение приблизительно 5-10 минут при перемешивании.

11. Охлаждение.

Охлаждают эмульсию при перемешивании, пока температура эмульсии не достигнет 25°C.

12. Конечное перемешивание.

Когда крем (эмульсия) достигает температуры 25°C, перемешивают в течение дополнительных 15 минут при низкой скорости.

Данные о стабильности

После хранения при 25°C/60% RH и 40°C/75% RH в течение 9 месяцев крем "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона является стабильным химически и физически, см. таблицы 2 и 3.

Образцы с композицией по таблице 1, но с 20% (масс./масс.) пропиленгликоля, хранят при 25°C/60%RH и 40°C/75%RH. Данные о стабильности доступны в течение до 12 месяцев, см. таблицы 4 и 5. Данные показывают, что композиция является стабильной при обеих температурах в течение периода исследования.

Таблица 2 Данные о стабильности после хранения композиции по таблице 1, крем 0,1% фуроата мометазона, партия № 90016-0806-07, при 25°C/60% RH в покрытых алюминием коэкструдированных пробирках PE 100 г
Месяцы хранения	Внешний вид	рН	Анализ, % фуроата мометазона (масс./масс.)	Родственные вещества
				Неизвестное, % площади при RRT=0,77	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Сумма % площади родствен-ных веществ
0	Соответствует	4,7	0,098	<0,10	<0,10	0,10	0,10
3	Соответствует	4,5	0,098	<0,10	<0,10	0,11	0,11
6	Соответствует	4,6	0,099	<0,10	<0,10	0,11	0,11
9	Соответствует	4,6	0,099	<0,10	<0,10	0,11	0,11

Таблица 3 Данные о стабильности после хранения композиции по таблице 1, крем 0,1% фуроата мометазона, партия № 90016-0806-07, при 40°C/75% RH в покрытых алюминием коэкструдированных пробирках PE 100 г
Месяцы хранения	Внешний вид	рН	Анализ, % фуроата мометазона (масс./масс.)	Родственные вещества
				Неизвестное, % площади при RRT=0,77	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Сумма % площади родственных веществ
0	Соответствует	4,7	0,098	<0,10	<0,10	0,10	0,10
3	Соответствует	4,5	0,097	<0,10	0,12	0,10	0,22
6	Соответствует	4,5	0,098	<0,10	0,18	0,10	0,28

Таблица 4 Данные о стабильности после хранения композиции по таблице 1, но с 20% (масс./масс.) пропиленгликоля, крем 0,1% фуроата мометазона, партия № 90016-0712-14, при 25°C/60% RH в алюминиевых пробирках 30 г
Месяцы хране- ния	Внешний вид	рН	Анализ, % фуроата мометазона (масс./масс.)	Родственные вещества
				Неизвестное, % площади при RRT=0,77	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Сумма % площади родственных веществ
0	Соответствует	4,6	0,100	<0,10	<0,10	0,10	0,10
1	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.	n.a.
4	Соответствует	4,6	0,103	<0,10	<0,10	0,10	0,10
6	Соответствует	4,8	0,100	<0,10	<0,10	0,10	0,10
12	Соответствует	4,6	0,102	<0,10	<0,10	0,11	0,11
n.a.= не анализировали.

Таблица 5 Данные о стабильности композиции по таблице 1, но с 20% (масс./масс.) пропиленгликоля, крем 0,1% фуроата мометазона, партия № 90016-0712-14, после хранения при 40°C/75% RH в алюминиевых пробирках 30 г
Месяцы хранения	Внешний вид	рН	Анализ, % фуроата мометазона (масс./масс.)	Родственные вещества
				Неизвестное, % площади при RRT=0,77	Неизвестное, % площади при RRT=1,03	Неизвестное, % площади при RRT=1,07	Сумма % площади родственных веществ
0	Соответствует	4,6	0,100	<0,10	<0,10	<0,10	<0,10
1	Соответствует	4,7	0,101	<0,10	<0,10	<0,10	<0,10
3	Соответствует	4,7	0,105	<0,10	<0,10	<0,10	<0,10
6	Соответствует	4,8	0,100	<0,10	0,16	0,10	0,26

Пример 2

Поведение in vivo эмульсии "масло-в-воде" по примеру 1

Скрининг VCA

Оценивают побледнение кожи для оценки местной биодоступности крема "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона указанного в примере 1, см. фиг.1. Эффект побледнения сравнивают с кремом Elocon® 0,1%. Крем Elocon® 0,1% является эмульсией "вода-в-масле", содержащей 0,1% фуроата мометазона. На фиг.1 можно видеть, что побледнение кожи и, таким образом, биодоступность крема "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона являются сравнимыми с таковыми крема Elocon® 0,1%.

На фиг.2 побледнение кожи после нанесения кремов "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона, содержащих 20% и 30% пропиленгликоля, сравнивали с кремом Elocon® 0,1%. Также для данных кремов побледнение кожи являлось сравнимым с кремом Elocon® 0,1%. Применяемые кремы обладали соотношением PG:W от 1:1,5 до 1:2,8.

Действие на побледнение кожи после нанесения крема "масло-в-воде" с высоким содержанием жира (40%) и без пропиленгликоля сравнивали с эффектом крема с 20% пропиленгликоля и 20% жира, см. фиг.3. Можно видеть, что наличие пропиленгликоля в составах является более важным, чем высокое содержание жира.

В скринингах in vivo приблизительно 40 мг каждого крема наносили на тестовую область 2,25 см² , находящуюся на ладонной части предплечья. Безокклюзионное нанесение удаляли после воздействия кремов в течение 5 часов (фиг.1) или 6 часов (фиг.2 и 3). До нанесения кремов определяли цвет кожи посредством сравнения цвета тестовой области с оттенками в цветном атласе (Natural Color System SS019102, 2^nd ed.). Белому присваивают индекс 4 (цвет 0502-Y) и цвету необработанной кожи на данном индивидууме присваивают индекс 0 (цвет S10-C20-Y50R).

Исследование VCA

Осуществляли исследование с анализом сосудосуживающего действия (VCA) на 30 здоровых индивидуумах, плацебо-контролируемое одноцентровое двойное слепое исследование для исследования препаратов (крем 0,1% фуроата мометазона, Galenica (изобретение), и дженерик Elocon, класс III), скрытых для наблюдателя (крем Kenacort-T 0,1%, крем Elocon® 0,1% и крем Dermovat 0,05%, класс II, III и IV, соответственно). Приблизительно 50 мкл крема наносили всего на девять тестовых областей по 2 см² каждая, находящихся на ладонной поверхности предплечий, безокклюзивных в течение 6 часов. Цвет кожи измеряли с применением Minolta Chroma-Meter CR-300 до обработки (базовый уровень) и после 1, 2, 4, 6, 18 и 24 часов после конца периода обработки. Общее среднее побледнение кожи оценивали в качестве скорректированного по базовому уровню AUC для тестируемых кремов по фиг.4.

Результаты показывают, что можно достичь местной биоэквивалентности с применением описываемого крема масло-в-воде при сравнении с кремом масло-в-воде Elocon®.

Противомикробные свойства

Крем "масло-в-воде" 0,1% фуроата мометазона подвергают тестированию по Ph. Eur. "Efficacy of Antimicrobial Preservation". Крем масло-в-воде показал, что состав удовлетворяет критерию в Ph. Eur. 5.1.3. Таким образом, продукт является самосохраняющимся и обладает противомикробными свойствами.

Пример 3

Поведение in vivo эмульсии "масло-в-воде" по изобретению

Две композиции по настоящему изобретению и Elocon® 0,1% тестировали, как описано в примере 2 выше. Композиции по изобретению обладали различными массовыми соотношениями PG:W, а именно, от 1:1,6 до 1:2,1. Композиция с массовым соотношением 1:1,6 соответствовала композиции, описываемой в таблице 1 в настоящем документе, но содержала 20% масс./масс. кокосового масла; таким образом, снижали содержание воды. Композиция с массовым соотношением 1:2,1 содержала 25% пропиленгликоля и обладала композицией, как описано в таблице 1 в настоящем документе.

Результаты показывают, что обе композиции обладают терапевтическими эффектами, схожими с кремом Elocon®.

Пример 4

Сравнение поведения in vivo эмульсии "масло-в-воде" по настоящему изобретению с составами по WO 2008/126076 (Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd)

Как указано во введении в настоящем документе, композицию мометазона "масло-в-воде" описывают в WO 2008/126076. Однако не сообщают об исследованиях in vivo . Для сравнения поведения in vivo композиций по настоящему изобретению с таковыми по WO 2008/126076 (обозначаемыми как кремы Perrigo) проводили сравнительное исследование.

Композиции, описываемые в примере 3 (состав B) и примере 5 (состав C), готовили следующим образом.

Композиция крема 0,1% фуроата мометазона Perrigo (сравнительный крем по WO 2008/126076)

Состав B (сравнительный) в патенте WO 2008/126076
Ингредиенты	Концентрация (% масс.)
Фуроат мометазона	0,1
Фосфорная кислота	0,525
Очищенная вода	53,7
Ксантановая камедь	0,2
Карбомер 940	0,3
Двуосновный безводный фосфат натрия (соответствующий 1,0% масс. гептагидрата)	0,53
Эмульгирующий воск (Polawax)	8,0
Бензиловый спирт	1,0
Пропиленгликоль	15,0
Цетостеариловый спирт	7,0
Олеиновая кислота	1,2
Каприловые триглицериды	12,0
Состав C (изобретение) в патенте WO 2008/126076
Ингредиенты	Концентрация (% масс.)
Фуроат мометазона	0,075
Ксантановая камедь	0,2
Карбомер 940	0,3

Двуосновный безводный фосфат натрия (соответствующий 1,0% масс. гептагидрата)	0,53
Эмульгирующий воск (Polawax)	8,0
Бензиловый спирт	1,0
Пропиленгликоль	15,0
Цетостеариловый спирт	7,0
Олеиновая кислота	1,2
Каприловые триглицериды	12,0
Фосфорная кислота	0,525
Очищенная вода	53,7

Получение кремов

Сначала получают водную фазу: ксантановую камедь и карбомер 940 диспергируют в очищенной воде. Затем двуосновный фосфат натрия перемешивают с раствором. В коллоидный раствор добавляют эмульгирующий воск и бензиловый спирт и нагревают.

Для получения активного раствора фуроат мометазона растворяют в нагретом пропиленгликоле.

Затем получают масляную фазу: олеиновую кислоту, цетостеариловый спирт и каприловые триглицериды смешивают и перемешивают.

Активный раствор и масляную фазу добавляют к водной фазе.

Получаемую эмульсию охлаждают. pH доводят фосфорной кислотой.

Композицию Perrigo и композицию по настоящему изобретению и крем Elocon® 0,1% подвергали исследованию побледнения кожи, описываемому в примере 2 выше, и описывали результаты на фиг.6. Результаты четко демонстрируют, что кремы Perrigo не приводят к схожему с кремом Elocon® терапевтическому эффекту, в то время как композиция по изобретению обладает схожим с кремом Elocon® терапевтическим эффектом.