фосфатный адсорбент

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для адсорбирования фосфата в организме и/или из биологических жидкостей при внутреннем или наружном применении, содержащая физическую смесь или сочетание порошков, гранул, кристаллов или крошек солей кальция, магния и железа, в которой мольное соотношение Ca²⁺: Mg ²⁺ равно 1: (0,20-0,78, или 0,80-0,99, или 1,03-2,00), а мольное соотношение Ca²⁺: Fe³⁺ равно 1: (0,02-0,65, или 0,67-0,68, или 0,7-0,99) в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca⁺²: 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,

Mg⁺²: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

Fe⁺³ : 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.

2. Композиция по п.1 для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD) и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой соли кальция и магния выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов, основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой соль железа выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа, оксигидроксида железа, комплексных соединений железа и их смесей.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой соль железа выбрана из соли железа (III), гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.

6. Композиция по п.1 или 2, в которой соли железа стабилизируют углеводами и/или гуминовой кислотой, сахарозой и/или крахмалом.

7. Композиция по любому из пп.1 или 2 для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca⁺²: 400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,

Mg⁺²: 146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,

Fe⁺³: 279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.

8. Композиция по п.1, где суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.

9. Композиция по п.7, где суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.

10. Композиция по п.8 или 9, где одна дробная доза содержит одну четверть от суммарного количества в суточной дозе.

11. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, которая содержит смесь карбоната кальция и/или гидрокарбоната кальция, карбоната магния, гидрокарбоната магния и/или основного карбоната магния и гидроксида железа(III), и/или оксигидроксида железа(III), и/или оксидов железа(III), и/или их стабилизированных форм.

12. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, содержащая смесь карбоната кальция, карбоната магния и гидроксида железа (III) и/или стабилизированного оксигидроксида железа (III).

13. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, которая представляет собой, необязательно, прессованный смешанный порошок солей.

14. Композиция по любому из пп.1, 2 или, 7-9, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.

15. Композиция по п.14, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных, антиоксидантов, таких как витамин Е и/или его производные, аминокислот, как, например, цистеина, пептидов, таких как глютатион, флавонов и/или флавоноидов или их смесей, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.

16. Композиция по одному из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая находится в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, палочек или мешочков.

17. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для лечения людей и/или животных.

18. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для орального введения.

19. Биологически активная пищевая добавка, содержащая физическую смесь или сочетание порошков, гранул, кристаллов или крошек солей кальция, магния и железа, в которой мольное соотношение Ca ²⁺: Mg²⁺ равно 1: (0,20-0,78, или 0,80-0,99, или 1,03-2,00), а мольное соотношение Ca²⁺: Fe ³⁺ равно 1: (0,02-0,65, или 0,67-0,68, или 0,7-0,99) в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca⁺² : 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,

Mg ⁺²: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

Fe⁺³: 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.

20. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для введения во время приема пищи.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Объектом изобретения являются композиции, содержащие смесь солей кальция, магния и железа, для использования в качестве фармацевтического препарата с целью адсорбирования фосфата, особенно для использования в качестве фармацевтических препаратов для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD), а также для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Композиции по настоящему изобретению можно использовать при лечении людей, а также в области ветеринарии.

Уровень техники

Хорошо известно, что пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью, в большинстве случаев страдают также нарушением саморегуляции кальциево-фосфорного обмена. Следовательно, в качестве заболевания, наиболее часто сопутствующего почечной недостаточности, необходимо упомянуть ренальную остеопатию. При ренальной остеопатии уменьшение кишечной резорбции кальция, сопровождаемое ослаблением внедрения кальция в кости, приводит к так называемой гипокальциемии (акальцинозу), которая находит свое выражение в недостаточности минерализации и остеопорозе. Кроме того, при ренальной остеопатии можно наблюдать недостаточное выделение фосфора, вызывающее повышение содержания фосфора в крови, что приводит к гиперфосфатемии. Взаимодействие обоих симптомов проявляется во вторичном гиперпаратиреозе, приводящем к разрушению костной системы.

Следовательно, при ренальной недостаточности, особенно такой как хронические почечные заболевания, необходим тщательный контроль за накоплением фосфора в кишечнике, крови или сыворотке в целях профилактики вторичного гиперпаратиреоза и метастатического кальциноза.

В качестве общепринятой процедуры, направленной на снижение содержания фосфора, следует рассматривать ограничение фосфора в рационе, что может быть достаточным для регулирования содержания фосфора в сыворотке на ранних стадиях почечной недостаточности. На поздних стадиях или летальной почечной недостаточности, и особенно в течение долгосрочного диализа, выделение фосфора с мочой обычно минимально.

Плюс к тому, ограничение в рационе часто не может обеспечивать надлежащий баланс между ограничением фосфора и достаточным снабжением белками и минеральными элементами, и следовательно, сбалансированное питание. Таким образом, эти патологические концентрации фосфора едва ли можно компенсировать, особенно на прогрессирующей стадии почечной недостаточности.

Как следствие, в медицине широко практикуется введение фосфатсвязывающих средств.

Общеизвестными фосфатсвязывающими средствами являются композиции, содержащие ионы металлов, главным образом, неорганические соли или полимеры, содержащие ионы металлов, например севеламер, в форме моновеществ.

Основой наиболее распространенных фосфатсвязывающих адсорбентов являются алюминийсодержащие соли или такие соединения, как гидроксид алюминия или гидроксикарбонат алюминия и другие соединения алюминия (III). Один существенный недостаток таких фосфатных адсорбентов на основе алюминия может быть обусловлен частичной растворимостью при контакте с желудочным соком и высвобождением А1 в желудке и желудочно-кишечном тракте. Токсические последствия накопления А1 в долгосрочной перспективе могут привести к энцефалопатии.

В качестве замены было обнаружено и общепринято, что соли кальция, например ацетат кальция и карбонат кальция, соли магния, например карбонат магния, карбонат лантана, соединения железа, например цитрат железа, ацетат железа, стабилизированные оксиды железа, гидроксиды железа, оксигидроксиды железа или комплексы железа, как описано в US 4970079, могут связывать фосфат. Однако упомянутые соединения или их ионы также могут абсорбироваться, если соединения являются растворимыми или солюбилизируются в сочетании с пищей или желудочным соком. Так, например, такие труднорастворимые соли, как карбонаты, могут реагировать с соляной кислотой желудочного сока с образованием Ca²⁺ или Mg²⁺. В случае соединений железа Fe³⁺ и дополнительно в сочетании с аскорбиновой кислой может образовываться Fe²⁺. Все указанные ионы могут абсорбироваться физиологическими путями.

Препараты для связывания фосфата, доступные на рынке и описанные в медицине, как правило, состоят из так называемых монопрепаратов, которые обеспечивают максимально возможную абсорбцию используемых соединений, приводя во многих случаях к передозировке введенных ионов за пределами физиологической потребности. Такая передозировка может привести к нарушению физиологического баланса и добавочной нагрузке на организм в виде дополнительных побочных эффектов, обусловленных подобной минеральной передозировкой. Например, передозировка и резорбция больших доз ионов кальция обусловливает гиперкальциемию, большие дозы магния вызывают гипермагнезиемию, сопровождаемую, например, диареей. Следовательно, применение таких препаратов в форме моносредств ограничено.

Сочетание нескольких средств с фосфатсвязывающей способностью в составе препарата для лечения гиперфосфатемии описано, например, в ЕР 1046410 А2, относящейся к использованию кальций- и магнийсодержащих фосфатсвязывающих средств, характеризующемуся одновременным применением соединений кальция и магния, которые легко растворимы в физиологических условиях. Согласно данному изобретению, как описано, одновременное введение является благоприятным в отношении эффекта, заключающегося в том, что резорбция ионов кальция и магния ингибируется в присутствии друг друга.

Однако используемое количество средства для достижения достаточной степени адсорбции фосфата должно быть значительным, а эффект ингибирования является преходящим, поэтому риск передозировки кальция и магния остается.

В качестве альтернативы в европейском патенте ЕР 0150792 раскрыты препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие соединения кальция и/или магния, трудно растворимые в физиологических условиях, которым соответствует уровень рН от 6 до 9. Такие трудно растворимые соли характеризуются растворимостью при низких уровнях рН, как, например, уровне рН кислой среды, который обеспечивается в желудочном соке. Следовательно, подобные композиции необходимо вводить в форме препаратов с энтеросолюбильным покрытием во избежание солюбилизации и резорбции в желудке.

Композиции по европейскому патенту ЕР 0868125 В1 относятся к фосфатадсорбирующим композициям на основе гидроксида железа (III), стабилизированного углеводами или гуминовой кислотой, которые могут дополнительно содержать одну или несколько солей кальция, как, например, ацетат кальция. Аналогичное добавление ацетата кальция описано для улучшения фосфатсвязывающей способности композиций гидроксида железа по изобретению, особенно композиций с повышенным уровнем рН, как, например, рН выше 5. С целью достижения достаточной адсорбции фосфата количество фосфатсвязывающих соединений, таких как гидроксид железа, и солей кальция, таких как ацетат кальция, используемых в подобных препаратах, должно быть значительным. Кроме того, использование ацетата в аналогичных композициях может приводить к алкалозу.

Кроме того, фосфатсвязывающие композиции, содержащие смесь солей железа и кальция, известны из DE 3228231 А1, которая относится к соли кальция на основе кальцийсодержащих полимеров, главным образом, из группы кальцийсодержащих полисахаридов, в которых ионы кальция частично замещены ионами железа или других микроэлементов, например магния или цинка. Приготовление таких активированных полисахаридов является сложным, и нелегко получить соли со строго определенным соотношением ионов. Мольные соотношения или содержание физиологически значимых фосфатсвязывающих ионов не определены для таких композиций.

Еще одна композиция для связывания фосфата при лечении гиперфосфатемии описана в US 2004/0105896, относящейся к так называемым "смешанным соединениям металлов", характеризующимся определенной фосфатсвязывающей способностью и содержащим различные металлы, включая лантан, церий и т.д. По одному из конкретных вариантов осуществления изобретения смешанные соединения металлов могут содержать ионы кальция, магния и железа в заданном мольном соотношении 3:3:2. Приготовление таких смешанных соединений металлов включает соосаждение растворов сульфатов надлежащих ионов металлов в щелочной среде. В подобном процессе осаждения имеет место химическая реакция между соосаждаемыми соединениями, которая приводит к образованию соосажденного вещества, содержащего соединения, связанные друг с другом химической связью. Следовательно, очевидно также, что такой способ осаждения характеризуется сложностью протекания. Кроме того, из анализа данных по содержанию эффективных ионов можно видеть, что заданные значения не могут быть достигнуты. В действительности вышеупомянутое конкретное смешанное соединение металлов, содержащее кальций, магний и железо, характеризуется измеренным соотношением Ca²⁺:Mg²⁺:Fe ³⁺, равным 2,9:2,3:2. Получение осадков с различными мольными соотношениями ионов кальция, магния и железа или раствора для приготовления композиций, содержащих данные ионы действительно в желаемом или заданном количестве, не описано. Оказывается, что в случае использования способа соосаждения достижимы только очень ограниченные мольные соотношения элементов при сохранении риска передозировки одного из элементов. Кроме того, указано, что подобные продукты соосаждения характеризуются сильной зависимостью адсорбционной емкости по фосфатам от уровня рН. Плюс к тому, модифицированные, а также высушенные продукты осаждения обладают пониженной адсорбционной емкостью по сравнению с немодифицированными и сырыми продуктами осаждения.

Согласно научной публикации заявителей заявки US 2004/0105896 М.Webb и N.В.Roberts в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences (Vol.91, No. 1, 2002, 53-66), смешанные соединения металлов в их экспериментах относятся к классу соединений, известных как смешанные гидроксиды металлов, которые также называют "слоистыми двойными гидроксидами", "гидротальцитными веществами" или "гидротальцитами". Хорошо известно, что гидротальциты являются слоистыми минералами, которые абсолютно явно отличаются от физической смеси или смеси порошкообразных, сыпучих или гранулированных солей металлов.

Дополнительные смешанные соединения металлов, которые получают соосаждением различных соединений металлов в щелочных растворах, известны из WO 2007/088343. В отличие от упомянутых выше продуктов соосаждения, описанных в US 2004/0105896, смешанные соли металлов согласно публикации WO 2007/088343 содержат только два различных иона металлов, как, например, ионы Fe в сочетании с ионами Mg или Ca, предпочтительно ионы Mg и Fe. Продукты осаждения ионов Fe, Mg и Ca не описаны.

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения заключалась в получении композиции с адекватной фосфатсвязывающей способностью рекомендованной суточной нормы с учетом физиологической абсорбции ее ингредиентов, особенно в отношении минимизации абсолютного абсорбированного количества. Кроме того, такая композиция должна обеспечивать эффективное связывание фосфата в широком интервале уровней рН, не вызывая передозировки употребляемых фосфатсвязывающих соединений и позволяя избежать таким образом нежелательных побочных эффектов.

Кроме того, способ получения такой композиции должен быть удобным, воспроизводимым, с достоверной степенью извлечения и, таким образом, обеспечивать приготовление композиций со строго определенными мольными величинами. Дополнительно, такой способ должен обеспечивать получение композиций в широком интервале количеств содержащихся в них значимых ионов металлов.

Неожиданно было обнаружено, что при связывании фосфата в физиологических условиях, например в ходе лечения гиперфосфатемии, лечения CKD пациентов и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе, цели благоприятного режима лечения можно достичь применением оптимального сочетания соединений кальция, магния и железа без нарушения физиологических балансов при ограничении абсорбции ионов металлов физиологически приемлемым количеством и исключении, таким образом, нежелательных побочных эффектов, обусловленных передозировкой. Неожиданным оказалось то, что подобное сочетание обеспечивает получение композиции, содержащей смесь значимых солей, только при использовании рекомендованных суточных норм (RDA) потребления и с учетом, в частности, абсорбционного отношения для железа при условии наличия CKD и гемодиализа.

Автор изобретения действовал на основе предположения, что количество 2000-3000 мг кальция в форме солей кальция (например, ацетата или карбоната) соответствует рекомендованному суточному количеству солей кальция для адсорбции фосфата в курсе лечения гиперфосфатемии. Кроме того, количество 1000 мг магния соответствует рекомендованному суточному количеству карбоната магния для терапевтической адсорбции фосфата.

Поскольку рекомендованное суточное диетическое потребление для достижения физиологической абсорбции кальция и магния составляет приблизительно всего одну треть каждого из таких терапевтически применяемых количеств, а именно 800 мг кальция и 300 мг магния в сутки, подобные более значительные количества, применяемые терапевтически, заключают в себе возможность передозировки, как уже обсуждалось. Дополнительно следует отметить, что ежедневное питание также содержит кальций и магний, как правило, в пределах RDA. Однако в настоящем изобретении приняты допущения, что общее суточное потребление не будет превышать приблизительно двойных величин RDA и, тем не менее, будет ниже потребления при использовании только одного кальциевого или магниевого фосфатсвязывающего средства. У пожилых пациентов количества кальция и магния, усваиваемые с питанием, меньше, поэтому проблема передозировки менее серьезна.

Автор изобретения к настоящему времени обнаружил, что рекомендованная величина связывания фосфата или активность может быть достигнута сочетанием кальция и магния в количестве согласно рекомендованному суточному потреблению, при этом каждый элемент представляет приблизительно одну треть терапевтически необходимой величины связывания фосфата, а оставшаяся треть восполняется третьим физиологически приемлемым фосфатсвязывающим соединением, выбранным из группы железосодержащих фосфатсвязывающих соединений. Неожиданно, при использовании такой композиции рекомендованная величина связывания фосфата может быть достигнута без передозировки содержащихся в ней физиологически абсорбируемых соединений.

Кроме того, такой композицией, содержащей сочетание нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, изобретение обеспечивает получение фосфатсвязывающего средства с улучшенной силой воздействия, особенно в отношении повышенной фосфатсвязывающей активности и пониженной абсорбции применяемых соединений в широком интервале значений рН.

В дополнение к этому, раствор, полученный в результате перемешивания или смешивания нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, особенно в форме их солей или в виде порошков, с формированием физической смеси, обеспечивает способ получения таких композиций, который можно осуществить легко и с адекватной воспроизводимостью при высокой степени извлечения. Такая процедура перемешивания или смешивания не связана со сложными или трудными стадиями способа или строгими условиями реакции. Кроме того, простое перемешивание нескольких солей или порошков позволяет достигать большого разнообразия полученных смесей в отношении составляющих их веществ и их активности, посредством которого можно даже учитывать индивидуальное состояние пациента в связи с потребностью в адсорбере фосфата, как описано ниже. Поскольку особенно соединения железа могут в значительной степени различаться по своей фосфатсвязывающей способности или активности, настоящее изобретение обеспечивает получение легко адаптирующейся системы со стабильной адсорбционной емкостью по фосфату, несмотря на определенные возможные колебания активности различающихся соединений.

Кроме того, изменением состава и количества различных компонентов конечную композицию можно легко адаптировать к конкретным требованиям при лечении пациентов с гиперфосфатемией, например в отношении степени необходимой адсорбции фосфата, дополнительного замещения кальция, магния или железа или в соответствии с индивидуальным физическим состоянием пациента (например, массой тела, полом, возрастом, беременностью и т.д.).

Ни в одном из процитированных выше документов не раскрыто физическое сочетание или смесь солей кальция, магния и железа для лечения гиперфосфатемии или хронической почечной недостаточности или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Кроме того, сочетание трех солевых компонентов, разработанное в настоящем изобретении, не следовало явным образом из существующего уровня техники. В данных документах, в которых описаны смеси, по меньшей мере, двух фосфатсвязывающих солей, таких как ЕР 1046410 А2, ЕР 0150792 А2 или ЕР 0868125 В1, не дано никаких указаний на то, что добавление дополнительных фосфатсвязывающих компонентов, содержащих дополнительные и отличающиеся ионы металлов, могло бы привести к получению композиции с превосходящими свойствами. Кроме того, невозможно найти никаких указаний на то, что подобное сочетание солей с тремя различными ионами металлов, каждый из которых сам по себе обеспечивает фосфатсвязывающую способность, может, с одной стороны, улучшать фосфатсвязывающую активность такой композиции и в то же время позволяет свести к минимуму потребление применяемых компонентов до количества согласно рекомендованной суточной дозе. Кроме того, ни в одном из документов не предлагается возможность снижения действующих количеств до рекомендованных суточных доз и восполнения обусловленной этим потери фосфатсвязывающей активности добавлением третьего фосфатсвязывающего соединения.

Такие составы, как раскрытые в DE 3228231 А1 и US 2004/0105896, которые включают ионы всех трех металлов, обеспечивают только приготовление композиций, которые получают по сложной схеме реакций солей различных металлов в ограниченном интервале допустимых мольных соотношений. Никакой информации невозможно извлечь из такого раскрытия, что простая смесь или сочетание неорганических солей значимых ионов металлов также обеспечивает получение положительного воздействия на связывание фосфата. Кроме того, ни DE 3228231 А1, ни US 2004/0105896 не предоставляют никакой информации о возможности уменьшения количества включенных ионов металлов относительно количества по рекомендованным суточным дозам. Тогда как в DE 3228231 А1 совершенно умалчивается о содержании ионов металлов или о мольном соотношении таких компонентов, в US 2004/0105896 лишь дается ссылка на один из вариантов осуществления с заданным мольным соотношением в самом продукте осаждения, которого к тому же невозможно достичь в данном процессе реакций. В US 2004/0105896 умалчивается о суммарных количествах концентраций используемых ионов металлов или о каком-либо конкретном влиянии различных величин мольных соотношений. Выбор мольного соотношения для композиции по заявке US 2004/0105896, как оказывается, не является следствием каких-либо заметных эффектов или особых свойств продукта, и не приводится никакой ссылки относительно такого соотношения в связи с рекомендованной суточной дозой ионов. Следовательно, приведенные мольные соотношения были выбраны случайно.

Кроме того, в US 2004/0105896 не раскрыта ни возможность изменения и балансировки дополненного соотношения ионов металлов, ни то, что она открывает перспективу сочетания разнообразных соединений в широких пределах, а фосфатсвязывающая активность в любом случае остается стабильной. К тому же, в US 2004/0105896, безусловно, не предложена возможность регулирования различной активности балансировкой составными частями в виде отдельных ингредиентов без потери в конечном итоге фосфатсвязывающей активности.

Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в получении композиции, содержащей смесь соли (солей) кальция, соли (солей) магния и соли (солей) железа, с целью применения в качестве фармацевтического препарата для адсорбирования фосфата, которое содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, либо внутренне, в рамках маршрута метаболизма, либо наружно, например из диализатов. Цель настоящего изобретения состоит, главным образом, в получении композиции, содержащей смесь солей кальция, магния и железа с целью применения в качестве фармацевтического препарата для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CDK) и/или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.

Применительно к настоящему изобретению термин «соли» относится в широком смысле к гетерополярным соединениям, образованным положительно заряженными атомами кальция, магния или железа и соответствующими отрицательно заряженными анионами. Хотя связь в молекулах таких солей носит по существу ионный характер, термин «соль» включает также возможность присутствия частиц с более или менее полярными ковалентными связями, например, в случае оксидов или гидроксидов металлов, в частности железа.

Соли кальция и магния подобных композиций могут быть выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов (содержащих, кроме карбоната, анионы гидроксила), ацетатов, оксидов, гидроксидов, альгинатов, цитрата, фумарата, глюконата, глютамата, лактата, малата, силиката, сукцината, тартрата и их смесей. Предпочтительно, соли кальция и магния подобных композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей, более предпочтительно, соли кальция и магния для таких композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов и ацетатов, а также их смесей. В отношении солей магния, особенно предпочтительными являются так называемые основные карбонаты магния, как, например, 4MgCO₃*Mg(OH)₂*5H ₂O. Композиция особенно предпочтительного варианта осуществления по данному изобретению содержит карбонат кальция (CaCO₃ ) и основной карбонат магния (как, например, 4MgCO₃ *Mg(OH)₂*5H₂O).

Соль железа композиции по данному изобретению предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа (Fe(OH) ₃), оксигидроксида железа (иногда представляемого как FeO(OH), хотя настоящее изобретение распространяется на все окси/гидроксильные соединения железа (III) с различным содержанием воды или степенями конденсации), комплексных соединений железа и их смесей. Предпочтительно, соль железа выбрана из солей железа (III). В предпочтительном варианте осуществления изобретения соль железа выбрана из группы, состоящей из гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм. Предпочтительно, соли железа представляют собой соли, стабилизированные углеводами и/или гуминовой кислотой. Применимые углеводы могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-, ди-, олиго- и/или полисахаридов. Подобные соединения железа можно стабилизировать при помощи растворимых или нерастворимых углеводов и/или их смесей. В качестве примеров подобных стабилизирующих углеводов можно упомянуть крахмал, агарозу, декстран, декстрин, производные декстрана, целлюлозу и ее производные, сахарозу (тростниковый сахар), мальтозу, лактозу или маннит. Особенно предпочтительными являются соли оксигидроксида железа, стабилизированные сахарозой. Такие соли могут дополнительно содержать крахмал.

Например, подобные стабилизированные соли оксигидроксида железа описаны в ЕР 0868125 В1 или в WO 06/000547. Таким образом, предпочтительным является использование гидроксида железа или оксигидроксида железа, предпочтительно, стабилизированного углеводами и/или гуминовой кислотой, более предпочтительно, стабилизированного сахарозой, вследствие повышенной адсорбционной емкости подобных стабилизированных соединений железа по сравнению с емкостью нестабилизированных соединений железа. Следовательно, суммарное количество железа в композиции можно уменьшить.

Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит физическую смесь или сочетание:

- карбоната кальция или гидрокарбоната кальция (бикарбоната),

- карбоната магния, основного карбоната магния (подобного 4MgCO₃*Mg(OH)₂ *5H₂O) или гидрокарбоната магния (бикарбоната), и

- гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм, особенно таких форм, которые стабилизированы сахарозой и, необязательно, крахмалом, предпочтительно, с регулированием мольных соотношений металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь, и предпочтительно, с регулированием суточных доз металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь.

Как уже было отмечено, известно, что ионы металлов солей, образующих фосфатсвязывающую композицию, подвергаются физиологической абсорбции в желудке и желудочно-кишечном тракте, включая верхнюю тощую кишку. В силу этого, абсорбция зависит, главным образом, от растворимости применяемых соединений, на которую в большинстве случаев оказывает влияние уровень рН. Следовательно, соединения, которые легко растворимы в среде с уровнем рН, соответствующим кислой среде, абсорбируются большей частью в желудке, особенно перед приемом пищи, когда количество желудочного сока в желудке велико. Соединения, которые трудно растворимы в кислой среде, но становятся растворимыми при повышении уровня рН, будут абсорбироваться в кишечнике, где уровень рН обычно находится в пределах от 5 до 8.

Как уже было отмечено, абсорбция таких фосфатсвязывающих средств, как ионы кальция, магния или железа, может вызывать передозировку и, таким образом, дисфункцию, особенно в случае применения композиций, известных ранее и вводимых для связывания фосфата.

Общеизвестно, что железо из оксида железа (CAS Reg. No 1332-37-2) абсорбируется с трудом и, следовательно, оксиды железа в основном признаются безвредными (GRAS). Более того, высвобождение и впоследствии абсорбция Fe³⁺, например, из оксида железа зависит от уровня рН. Это означает, что при более высоком уровне рН из солей железа высвобождаются лишь небольшие количества Fe ³⁺. Соответственно, Fe³⁺ будет большей частью высвобождаться и абсорбироваться в кислой среде. Следовательно, наиболее интенсивная абсорбция будет иметь место в пустом желудке, а не в сочетании с пищей, поскольку потребление пищи сокращает количество желудочного сока и, следовательно, приводит к повышению уровня рН в желудке.

Суточная потребность в железе у здорового взрослого человека составляет около 1 мг и обычно извлекается из пищи, богатой железом (пищи, содержащей 10-20 мг железа). Тем не менее, у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, и особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, степень абсорбции железа ограничена показателем в пределах 10. Вследствие хронического заболевания синтез гепсидина, блокатора абсорбции и метаболизма железа, в печени усиливается, вызывая уменьшение абсорбции железа. Кроме того, пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают от хронической потери крови и, следовательно, их невозможно успешно лечить пероральными препаратами железа. Поскольку необходимо применять даже дозы до 200 мг железа в сутки, пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендована внутривенная терапия препаратами железа.

Хорошо известно, что суточная потеря железа у пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет от значения около 5 до 8 мг железа в сутки. Было определено, что степень извлечения из таких солей железа, как, например, сульфат железа, составляет приблизительно 1%. Следовательно, для обеспечения рекомендованной дозы было бы необходимо количество от 500 до 800 мг железа в сутки, например, из сульфата железа. Однако применение таких больших доз сульфата железа привело бы к высокой частоте проявления побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендованным стандартом является внутривенная терапия препаратами железа. Тем не менее, для CKD пациентов по-прежнему используют терапию пероральными препаратами железа. Оксид железа, наоборот, практически нерастворим в желудочно-кишечном тракте, особенно в сочетании с пищей. Следовательно, у пациентов, находящихся на гемодиализе, и CKD пациентов практическое потребление железа в форме оксигидроксида железа может быть намного выше рекомендованной суточной нормы, установленной для здоровых людей, например, в публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 über die Nährwertkennzeichnung von Lebensmitteln" или в US RDA (Рекомендованная диетическая норма), и его можно увеличить таким образом, чтобы абсорбированное в конечном итоге железо не превышало количества 1 мг, которое соответствует величине, рекомендованной для здоровых людей. 1 мг абсорбированного железа соответствует степени абсорбции 5-10% при величине RDA 14 мг.

Суточная потребность в кальции составляет около 800 мг, что соответствует 20 ммоль Ca²⁺. Вследствие того что абсорбируется всего около 30% дозы соединений кальция, суточная абсорбция составляет около 270 мг Ca, что соответствует 7 ммоль Ca²⁺. В случае лечения гиперфосфатемии карбонат кальция или ацетат кальция вводят ежедневно дозами до 2000-3000 мг Ca ²⁺. Такие большие дозы приводят к проявлению хорошо известных побочных эффектов, выражающихся в гиперкальциемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Для устранения проявления побочных эффектов такого типа были разработаны не содержащие кальция средства для связывания фосфата, например карбонат лантана и севеламер. Однако в случае данных соединений проблема заключается в том, что они не являются физиологическими веществами. Несмотря на то что лантан абсорбируется лишь в незначительной степени, его можно обнаружить в костях. Гидрохлорид севеламера приводит к ацидозу. Кроме того, в условиях терапии карбонатом лантана или севеламером не у всех пациентов кальций абсорбировался из пищи в достаточной степени.

Суточная потребность в магнии составляет около 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg²⁺. В случае лечения гиперфосфатемии дозы карбоната магния до 465 мг Mg²⁺ не вызывали проявления хорошо известных побочных эффектов, как в случае более значительных доз, когда сообщалось о диарее и жидком стуле. Тем не менее, сосудистый кальциноз можно ослабить заменой соединений кальция на карбонат магния в терапии гиперфосфатемии.

В соответствии с этим, один из главных замыслов настоящего изобретения заключается в получении композиции с оптимальной фосфатсвязывающей активностью при учете степеней физиологической абсорбции и рекомендованного суточного потребления применяемых соединений, даже в отношении абсорбции железа в условиях гемодиализа.

Рекомендованная суточная доза кальция согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensraitteln" составляет 800 мг, что соответствует 20,0 ммоль Ca²⁺.

Рекомендованная суточная доза магния согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg²⁺.

Рекомендованная суточная доза железа согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 14 мг при допускаемой степени абсорбции 5-10% (приблизительно 1 мг железа). Как уже упоминалось, абсорбция железа уменьшается с коэффициентом выше 10, что приводит к допустимой дозе, по меньшей мере, 100 мг железа. Однако пациенты, находящиеся на гемодиализе, но не CKD пациенты, нуждаются приблизительно в 5 мг железа в сутки вследствие ежедневной потери крови при лечении гемодиализом. Данную повышенную потребность можно учитывать при определении возможной повышенной дозы железа, особенно для пациентов, находящихся на гемодиализе, и, следовательно, для пациентов, страдающих гиперфосфатемией, без провоцирования перегрузки железом. Кроме того, степень абсорбции железа из растворимой соли железа и практически нерастворимого оксигидроксида железа тоже связывает, по меньшей мере, коэффициент 10, который также обеспечивает CKD пациентам защиту от перегрузки железом. Это обусловливает величину возможной суточной дозы, по меньшей мере, 500 мг, что соответствует, по меньшей мере, 9,0 ммоль Fe ³⁺.

Неожиданно было обнаружено, что композицию, содержащую смесь или сочетание солей кальция, магния и железа, например, в форме сочетания порошков, можно вводить в количествах вплоть до рекомендованной суточной дозы, определенной выше и характеризующейся оптимальной фосфатсвязывающей активностью без провоцирования передозировки ионов металлов и, таким образом, нежелательных побочных эффектов.

Следовательно, можно получить композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca²⁺:80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,

Mg²⁺ :49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

Fe³⁺:112 мг - 1676 мг,что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.

Предпочтительно, получают композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca²⁺:400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,

Mg²⁺:146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,

Fe³⁺:279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.

Если суммарное количество таких композиций, содержащих рекомендованную суточную дозу солей кальция, магния и железа согласно упомянутым выше количествам, слишком велико для введения в одной дозе, композицию можно вводить несколькими дробными дозами или несколькими порциями в сутки. Следовательно, в одном из аспектов настоящего изобретения композицию можно вводить, по меньшей мере, одной (или несколькими) дробными дозами или порциями в сутки.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению проявляет свою фосфатсвязывающую активность, особенно в сочетании с приемом пищи, поэтому один из существенных аспектов фосфатсвязывающей терапии следует усматривать в связывании фосфата из пищи. Следовательно, композицию по настоящему изобретению, предпочтительно, необходимо вводить вместе с пищей.

Композиции по настоящему изобретению, которые находятся в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул, особенно ограничены в количестве, которое можно переработать в подобные лекарственные формы. Следовательно, может так случиться, что такие отдельно взятые лекарственные формы, как таблетки, таблетки с пленочным покрытием или капсулы, не будут содержать одну суточную дозу в полном объеме. Так или иначе, поскольку композицию предпочтительно следует вводить вместе с пищей и, таким образом, в большинстве случаев необходимо распределять ее в течение дня, предпочтительны лекарственные формы, содержащие только части всей суточной дозы.

Следовательно, предпочтительно применять композицию по изобретению дробными дозами, например введением нескольких таблеток, таблеток с пленочным покрытием, капсул либо однократно, либо с распределением в течение дня. Подобное распределение в течение дня не будет критичным, пока за сутки достигается суммарное количество рекомендованной суточной дозы и пока композиция смеси даже в порциях содержит ионы Ca²⁺, Mg²⁺ и Fe³⁺ в мольных соотношениях, указанных ниже. Тем не менее, разделение суточной дозы на порции не ограничивается композициями в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме порошка, из массы которого отбирают несколько (более одной) меньших доз или несколько (более одной) порций суммарного количества суточной дозы и вводят с распределением в течение дня вместе с каждым приемом пищи.

Следовательно, в одном из вариантов осуществления изобретения суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят несколькими (более одной) дробными дозами в течение дня. Кроме того, такие дробные дозы находятся, например, в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, мешочков или палочек. В другом варианте осуществления композицию по изобретению вводят дробными дозами, в которых одна дробная доза содержит одну четверть суммарного количества суточной дозы, согласно пределам, определенным выше.

Например, сочетание 800 мг (20 ммоль) кальция (около 1/3 рекомендованной суточной дозы для связывания фосфата) с 300 мг магния (12 ммоль) обеспечивает достижение абсорбционной емкости, равной 32 ммоль, что эквивалентно 1300 мг кальция. Это составляет около 2/3 упомянутой выше дозы, равной 2000 мг кальция, для связывания фосфата. Кроме того, суточная доза средства для связывания фосфата около 7,5 г, содержащая оксигидроксид железа (О Hergesell and Е Ritz, Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 14, Issue 4 863-867) и соответствующая величине около 1500 мг железа, вызывает понижение содержания фосфата в сыворотке. Это означает, что при сочетании кальция и магния дозу можно сократить до значения около 1/3 (500 мг железа, что соответствует 9,0 ммоль железа). В случае приема обычного оксигидроксида железа с более низкой фосфатсвязывающей активностью (например, составляющей 2/3 от активности соединения, которое использовалось Гергезелем), но с более высоким содержанием железа (например, в 3 раза выше) необходимо использовать 750 мг железа в виде 1190 мг оксигидроксида железа (Fe(OOH)).

Композицию по настоящему изобретению можно изменять снижением содержания кальция, магния или железа до минимальной величины, приведенной выше, компенсируя данное уменьшение повышением содержания остальных компонентов для достижения стабильной фосфатсвязывающей активности. Кроме того, состав композиции можно варьировать повышением содержания кальция и/или магния в пределах, указанных выше, компенсируя уменьшение фосфатсвязывающей активности соединений железа с пониженной фосфатсвязывающей активностью для достижения стабильных значений фосфатсвязывающей активности.

Однако при варьировании компонентов необходимо учитывать мольные соотношения.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит компоненты в мольном соотношении Ca²⁺: Mg²⁺ , равном 1:0,02-20, и Ca²⁺:Fe³⁺, равном 1:0,02-20.

Композиция по настоящему изобретению также предпочтительно содержит компоненты в мольном соотношении Ca²⁺:Mg²⁺, равном 1:0,20-0,78, или мольном соотношении Ca²⁺:Mg²⁺, равном 1:0,80-0,99 или 1:1,03-2,00.

Другая предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит компоненты в мольном соотношении Ca²⁺:Fe³⁺, равном 1:0,02-0,65, или мольном соотношении Ca²⁺:Fe³⁺, равном 1:0,67-0,68 или 1:0,7-0,99.

Один из особенно предпочтительных вариантов осуществления по настоящему изобретению содержит Ca ²⁺, Mg²⁺ и Fe³⁺, каждый в количестве в пределах рекомендованной суточной нормы, установленной в данном документе.

Следовательно, такой особенно предпочтительный вариант осуществления содержит Ca²⁺, Mg²⁺ и Fe³⁺ в суммарном количестве в расчете на металл:

Ca²⁺: 800 мг, что соответствует 20 ммоль,

Mg²⁺: 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль,

Fe³⁺: 500 мг, что соответствует 9 ммоль,

для введения в течение суток либо однократно, либо дробными дозами, вводимыми за один прием или распределенными в течение дня, предпочтительно одновременно с приемами пищи.

Количество соединения железа в композиции по настоящему изобретению зависит от фосфатсвязывающей активности используемого соединения данного металла. Повышенную фосфатсвязывающую активность проявляют, главным образом, указанные выше стабилизированные соединения железа (III), и, следовательно, их можно вводить в уменьшенном суммарном количестве.

Фосфатсвязывающая активность, например, предпочтительных соединений, карбоната кальция, карбоната магния и оксидов/ гидроксидов железа зависит от уровня рН. Следовательно, с повышением уровня рН фосфатсвязывающая активность карбонатов кальция и магния возрастает, в то время как фосфатсвязывающая активность оксидов/гидроксидов железа снижается. Более того, сочетание карбонатов с оксигидроксидами железа обусловливает пониженную растворимость железа, приводя к пониженной абсорбции данного металла. Подобное влияние можно объяснить с учетом быстрой реакции карбоната с кислотами в желудочно-кишечном тракте, которая приводит к дополнительному повышению уровня рН в желудке. Согласно растворимости продукта Fe(OH)₃, при каждом повышении уровня рН на единицу растворимость железа уменьшается с коэффициентом 1000, что является огромной величиной и определенно оказывает влияние на абсорбцию железа и проявление возможных побочных эффектов.

Зависимость активности соединений, содержащихся в композиции по настоящему изобретению, от уровня рН можно классифицировать следующим образом:

карбонат или гидрокарбонат кальция проявляют оптимальную фосфатсвязывающую активность при уровне рН, соответствующем слабокислой среде. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: pH 3<рН 5,5>рН 8;

карбонат магния, основной карбонат (как, например, 4MgCO₃×(MgOH)₂×5H ₂O) или гидрокарбонат характеризуются оптимальной фосфатсвязывающей активностью при уровне рН, соответствующем нейтральной или слабоосновной среде, как, например, в физиологической среде кишечника. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: рН 3<рН 5,5<рН 8;

оксид/гидроксид железа проявляют оптимальную фосфатсвязывающую активность при уровне рН, соответствующем кислой среде, как, например, в физиологической среде желудочного сока в желудке. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: рН 3>рН 5,5>рН 8.

Кроме того, соединения, применяемые в составе композиции по настоящему изобретению, препятствуют абсорбции друг друга. Стабилизированный нерастворимый гидроксид железа лишь слабо абсорбируется в кишечнике, так как его растворимость повышается только в сильнокислой среде (<рН 3). Присутствие карбонатов предотвращает падение уровня рН в желудке ниже 3. Кроме того, кальций подавляет абсорбцию железа, а магний ингибирует абсорбцию кальция и наоборот. Подобный механизм дополнительно сводит к минимуму риск возникновения гиперкальциемии или гипермагниемии после применения фосфатсвязывающего соединения.

Следовательно, при сочетании фосфатсвязывающих солей кальция, магния и железа по настоящему изобретению можно получить композицию для лечения гиперфосфатемии и хронической почечной недостаточности, которая проявляет оптимальные и хорошо сбалансированные фосфатсвязывающие свойства в широком интервале уровня рН, по меньшей мере, в интервале рН 2-8, создаваемом в физиологических условиях.

Дополнительное преимущество композиции по настоящему изобретению можно усматривать в легком и безопасном способе получения.

Композиции по настоящему изобретению содержат физическую смесь или сочетание солей. Это означает, что композицию можно получать смешиванием солей кальция, магния и железа. Кроме того, композицию можно получать смешиванием порошков, гранул, кристаллов, крошек или других доступных форм солей кальция, магния и железа. Предпочтительно, композиции можно получать смешиванием порошков солей.

Необязательно, смесь солей кальция, магния и железа композиции по настоящему изобретению представляет собой прессованный смешанный порошок солей.

Композиция по настоящему изобретению может содержать, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.

В одном из аспектов изобретения смеси можно объединять с дополнительными фармацевтическими веществами, которые являются особенно необходимыми при лечении пациентов, страдающих гиперфосфатемией или различными типами хронической почечной недостаточности. Такими дополнительными фармацевтическими веществами, представляющими интерес, являются, например, витамин D и его производные, антиоксиданты, такие как витамин Е и/или его производные, аминокислоты, как, например, цистеин, пептиды, такие как глютатион, флавоны и/или флавоноиды или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных.

Смеси по настоящему изобретению можно получать как галеновы препараты в форме, например, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, мешочков, палочек, гранул или порошков. Такие галеновы препараты можно получать в соответствии с хорошо известными методиками, используя общепринятые формообразующие компоненты, вспомогательные ингредиенты, красители и ароматизаторы. Следовательно, композиции по настоящему изобретению предпочтительно находятся в сухой форме.

Следовательно, в дополнительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент. Предпочтительно, такой фармацевтически приемлемый формообразующий компонент будет выбран из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.

Композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения людей, а также для лечения животных.

Композиция по настоящему изобретению предназначена для орального или перорального введения, предпочтительным является оральное введение композиции.

В одном из аспектов изобретения композиция по настоящему изобретению представляет собой биологически активную добавку.

В другом аспекте изобретения композицию по настоящему изобретению вводят одновременно с приемом пищи. В дополнительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению используют при подмешивании ее, по меньшей мере, к одному из продуктов питания. Такое введение можно выбирать независимо от его применения в качестве биологически активной добавки или фармацевтической композиции.

Описанные ранее количества солей в составе композиции, которая является объектом настоящего изобретения, в целом соответствуют средней нормальной суточной дозировке, определенной в данном документе, которую можно разделить на несколько (более одной) отдельных доз, дробных доз или порций, подлежащих введению с приемами пищи в течение суток. Предпочтительно, суточную дозу разделяют на четыре части, включающие 2 раза в день по одной части суточной дозы, например одну часть на завтрак и одну на ужин, и 2 части во время основного приема пищи, например в обед. Разумеется, дозу можно разделить и вводить в соответствии с индивидуальным режимом питания пациентов. В целом, разделение вводимых доз следует выбирать в соответствии с количеством, питательной ценностью и составом каждого приема пищи. Например, обогащенные фосфатами продукты питания, например мясо и богатые белком продукты, следует сопровождать более значительными дозами. Однако рекомендованное суточное количество, предпочтительно, не следует превышать.

Следовательно, настоящее изобретение дополнительно содержит применение композиции, определенной в данном документе, в котором введение суммарного количества композиции в размере суточной дозы по изобретению разделяют на дробные дозы, введение которых совмещают с каждым приемом пищи, и в котором суммарное количество композиции, вводимой дробными дозами в течение суток, составляет общее суточное количество по настоящему изобретению.

Предпочтительно, суммарное количество композиции в размере суточной дозы разделяют на четыре дробные дозы, при этом каждая из них содержит одну четверть от общего количества в суточной дозе по настоящему изобретению; две дробные дозы вводят вместе с основным приемом пищи, и по одной дробной дозе вводят одновременно с каждым из двух вспомогательных приемов пищи.

Композицию по настоящему изобретению можно использовать с целью приготовления фармацевтической композиции для адсорбирования фосфата, которое содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, либо внутренне, в рамках маршрута метаболизма, либо наружно, например из диализатов.

Ниже кратко изложены предпочтительные варианты осуществления изобретения:

1. Композиция, содержащая смесь или сочетание солей кальция, магния и железа для применения в качестве фармацевтического препарата для адсорбирования фосфата.

2. Композиция по варианту осуществления 1, который содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, или внутренне и/или наружно.

3. Композиция по одному из вариантов осуществления 1 или 2, содержащему лечение гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD) и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.

4. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли кальция и магния выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов, основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей.

5. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа, оксигидроксида железа, комплексных соединений железа и их смесей.

6. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из солей железа (III).

7. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.

8. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли железа стабилизируют углеводами и/или гуминовой кислотой.

9. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли железа стабилизируют сахарозой, необязательно, сахарозой и крахмалом.

10. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,02-20 и мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,02-20.

11. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,20-0,78.

12. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,80-0,99.

13. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:1,03-2,00.

14. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,02-0,65.

15. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,67-0,68.

16. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,7-1,50.

17. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

кальция: 80 мг-2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,

магния: 49 мг-729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

железа: 112 мг-1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль,

в суточной дозе.

18. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:

кальция: 400 мг-1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,

магния: 146 мг-439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,

железа: 279 мг-1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль,

в суточной дозе.

19. Композиция по одному из вариантов осуществления 17 или 18, в котором суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.

20. Композиция по варианту осуществления 19, в котором одна дробная доза содержит одну четверть от суммарного количества в суточной дозе.

21. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, который содержит смесь

- карбоната кальция и/или гидрокарбоната кальция,

- карбоната магния, гидрокарбоната магния и/или основного карбоната магния, и

- гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.

22. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая содержит физическую смесь или сочетание порошков солей, соответственно.

23. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию получают смешиванием солей.

24. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию получают смешиванием порошков солей.

25. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композиция представляет собой, необязательно, прессованный смешанный порошок солей.

26. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.

27. Композиция по варианту осуществления 26, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных, антиоксидантов, таких как витамин Е и/или его производные, аминокислот, как, например, цистеина, пептидов, таких как глютатион, флавонов и/или флавоноидов или их смесей.

28. Композиция по варианту осуществления 26, содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.

29. Композиция по одному из предшествующих вариантов осуществления, которая находится в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, палочек или мешочков.

30. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для лечения людей.

31. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для лечения животных.

32. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для орального введения.

33. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая представляет собой биологически активную добавку.

34. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для введения во время приема пищи.

35. Использование композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, с целью приготовления фармацевтической композиции для адсорбирования фосфата в организмах людей и/или животных.

36. Применение композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию смешивают, по меньшей мере, с одним продуктом питания и/или дополнительной биологически активной добавкой.

37. Применение композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором введение суммарного количества композиции в суточной дозе разделяют на дробные дозы, которые вводят с каждым приемом пищи.

38. Применение по варианту осуществления 37, в котором суммарное количество композиции в суточной дозе разделяют на четыре дробные дозы, при этом каждая из них содержит одну четверть от общего количества в суточной дозе; и в котором две дробные дозы вводят вместе с основным приемом пищи и по одной дробной дозе вводят одновременно с каждым из двух вспомогательных приемов пищи.

39. Применение по любому из вариантов осуществления от 35 до 38, в котором суммарное количество композиции в суточной дозе определяют в вариантах осуществления 17 или 18.

Настоящее изобретение поясняется следующими примерами

Примеры

На основе следующих примеров создают композиции, в размере суточной дозы каждая.

Пример 1

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2000 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния	1037 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид железа*	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	4227 мг
* в расчете на Fe(O)OH

От композиции примера 1 можно логически придти к следующим композициям, заменяя более низкие мольные доли одного компонента на более высокие мольные доли других компонентов.

Пример 2

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1500 мг	15,0 ммоль
Карбонат магния	1298 мг	15,4 ммоль
Оксигидроксид железа*	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	3989 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 3

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2500 мг	25,0 ммоль
Карбонат магния	776 мг	9,2 ммоль
Оксигидроксид железа*	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	4466 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 4

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1000 мг	10,0 ммоль
Карбонат магния	1560 мг	18,5 ммоль
Оксигидроксид железа *	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	3750 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 5

Соединение	Количество	Соответствующее количество (Ca2+ /Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2000 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния	1383 мг	16,4 ммоль
Оксигидроксид железа*	800 мг	9,0 ммоль
Сумма	4182 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 6

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2500 мг	25,0 ммоль
Карбонат магния	1298 мг	15,4 ммоль
Оксигидроксид железа*	595 мг	6,7 ммоль
Сумма	4393 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 7

В случае использования оксигидроксида железа, фосфатсвязывающая активность которого в 2 раза ниже, композиция представляет собой следующее:

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2500 мг	25,0 ммоль
Карбонат магния	1298 мг	15,4 ммоль
Оксигидроксид железа *	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	4989 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Дополнительно композицию примера 1 можно изменять уменьшением содержания кальция, магния или железа до минимума, например до 10-50% содержания примера 1, и компенсацией данного снижения повышением содержания остальных компонентов с целью достижения той же фосфатсвязывающей активности, что и в примере 1.

Более того, вместо карбонатов можно использовать также ацетаты, в силу этого можно избежать алкалоза.

Кроме того, вместо обычного оксигидроксида железа можно использовать стабилизированный оксигидроксид железа, как, например, описанный в ЕР 0868125 В1 или US 6174442 В1. Такие оксигидроксиды железа обладают преимуществом, характеризующимся более высокими адсорбционными емкостями. Поэтому общая дозировка железа будет ниже, например вместо 750 мг всего 500 мг, что будет компенсировать пониженное содержание железа, например всего 20-40% такого ингредиента. В последующих примерах формируются такие сочетания, содержащие оксигидроксид железа, стабилизированный тростниковым сахаром (сахарозой).

Пример 8

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2000 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния	1037 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	1523 мг	9,0 ммоль
Сумма	4560 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 9

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1330 мг	13,3 ммоль
Карбонат магния	1037 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	2268 мг	13,4 ммоль
Сумма	4635 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 10

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1670 мг	16,7 ммоль
Карбонат магния	868 мг	10,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	2268 мг	13,4 ммоль
Сумма	4806 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 11

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	2000 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O)	1194 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	1523 мг	9,0 ммоль
Сумма	4717 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 12

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1330 мг	13,3 ммоль
Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O)	1194 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	2268 мг	13,4 ммоль
Сумма	4692 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 13

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Карбонат кальция	1670 мг	16,7 ммоль
Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O)	1000 мг	10,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	2268 мг	13,4 ммоль
Сумма	4938 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Пример 14

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Ацетат кальция ×H2O	3163 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния	1037 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа	1191 мг	13,4 ммоль
Сумма	5391 мг
* в расчете на Fe(O)OH

Пример 15

Соединение	Количество	Соответствующее количество металла (Ca 2+/Mg2+/Fe3+)
Ацетат кальция ×H2O	3163 мг	20,0 ммоль
Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(ОН)2 5H2O)	1194 мг	12,3 ммоль
Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%)	1523 мг	9,0 ммоль
Сумма	5881 мг
* в расчете на Fe(O)OH
** стабилизированный тростниковым сахаром

Количества, указанные в примерах с 1 по 15, соответствуют средней нормальной суточной дозировке, которую можно разделить на несколько отдельных доз, вводимых с приемами пищи. Предпочтительно, суточную дозу разделяют на четыре части: 2 раза по одной части, например на завтрак и на ужин, и 2 части во время основного приема пищи, например в обед.

Все смеси можно получать в форме галеновых препаратов, такой, например, как капсулы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, мешочки, гранулы и порошки с использованием общепринятых формообразующих компонентов, таких как, например, красители и ароматизаторы.

Смеси можно сочетать с другими веществами, в которых существует особая или повышенная потребность при лечении пациентов, страдающих гиперфосфатемией и/или различными видами хронической почечной недостаточности. Веществами, представляющими интерес, являются, например, витамин D и/или его производные, антиоксиданты, такие как витамин Е и/или его производные, аминокислоты, как, например, цистеин, пептиды, такие как глютатион, флавоны и/или флавоноиды или их смеси и т.д.

Пример 16

Исследование влияния композиции по примеру 11 на усвояемость фосфора у кошек

Фосфорсвязывающая активность композиции по настоящему изобретению в кишечнике кошек была испытана в отношении снижения потребления фосфора из пищи.

Интервалы приема доз и экспериментальные группы

Исследование включало в себя четыре временных интервала экспериментов, при этом каждый из них длился по 14 суток, составляя, таким образом, суммарное время исследования, равное 4×2 недель (8 недель).

Экспериментальные группы животных состояли из четырех групп кошек, причем каждая из них содержала по две кошки, в которой животные были выбраны с учетом фактических размеров тела и пола. Средний возраст кошек составлял 2,5 года, все животные были здоровы и находились вне клинических условий. Распределение схемы применения по группам осуществляли произвольно. Каждую группу из двух животных кормили в соответствии с размером дозировки в течение всего хода эксперимента.

Таблица 1
Животное	Пол	Исходная масса тела (BW)	Дозировка1) композиции 11 / 4 кг BW	Дозировка композиции 11 / животное2)
1	женский	2162 г	0 мг (дозировка I / контрольная группа)	0 мг
2	мужской	4720 г	0 мг (дозировка I / контрольная группа)	0 мг
3	мужской	5368 г	600 мг (дозировка II)	805,2 мг
4	женский	3018 г	600 мг (дозировка II)	452,7 мг
5	женский	3166 г	1200 мг (дозировка III)	949,8 мг
6	мужской	5824 г	1200 мг (дозировка III)	1747,2 мг
7	женский	3516 г	1800 мг (дозировка IV)	1582,2 мг
8	мужской	6875 г	1800 мг (дозировка IV)	3093,75 мг
1) суточное количество, вводимое с двумя порциями пищи в день
2)в расчете на исходную массу тела

Первому временному интервалу экспериментов предшествовала фаза адаптации продолжительностью 2 недели. В течение данной фазы адаптации фосфатсвязывающую композицию не добавляли в кошачий корм.

В течение следующих четырех временных интервалов экспериментов, каждый из которых длился две недели, кошки получали композицию по примеру 11, смешанную с их кормом, по следующей схеме применения:

Таблица 2
Дозировка	Временной интервал 1	Временной интервал 2	Временной интервал 3	Временной интервал 4
I	группа 1	группа 1	группа 1	группа 1
II	группа 2	группа 2	группа 2	группа 2
III	группа 3	группа 3	группа 3	группа 3
IV	группа 4	группа 4	группа 4	группа 4

Питание

Кошкам давали кошачий корм со сравнительно низким, но покрывающим потребности в фосфоре содержанием данного элемента согласно таблице 3.

Таблица 3
Состав кошачьего корма (%)
Влажность на сухой вес	82,0%
Общий белок	31,6%
Общий жир	20,0%
Общая зола	6,1%
Фосфор	0,5%

Каждую кошку кормили дважды в сутки индивидуальным количеством пищи, рассчитанным по нормам NRC 2006 (Национального научно-исследовательского совета 2006). Композицию по примеру 11 смешивали с пищей во время каждого приема в количестве согласно таблице 1.

Результаты

Масса тела оставалась в основном стабильной в течение периода испытания. Состояние здоровья сохранялось без изменений.

Эффективность композиции по примеру 11 в отношении активности связывания фосфата, извлекаемого из пищи, оценивали по следующим показателям:

- потребление пищи (г/сут),

- потребление фосфора (мг/сут),

- объем мочи (мл/сут),

- концентрация фосфора в моче (мг/мл),

- выведение фосфора с мочой (мг/сут),

- выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%).

Таблица 4
Получены следующие результаты по группам
	Группа 1		Группа 2		Группа 3		Группа 4
	среднее	разовая доза	среднее	разовая доза	среднее	разовая доза	среднее	разовая доза
Потребление пищи (г/сут)	126	11,10	152	5,3	185	35,48	131	8,2
Потребление фосфора (мг/сут)	115	10,07	138	4,8	168	32,18	119	7,4
Объем мочи (мл/сут)	52	3,81	55	17,5	94	8,34	66	1,0
Концентрация фосфора в моче (мг/мл)	0,72	0,01	0,55	0,2	0,44	0,13	0,25	0,1
Выведение фосфора с мочой (мг/сут)	37	2,14	25	0,3	41	14,38	15	5,9
Выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%)	33	1,26	19	0,9	25	3,65	13	5,9

Стало очевидно, что при увеличении дозировки фосфатсвязывающей композиции по примеру 11 концентрация фосфора в моче (фиг.1) и выведение фосфора с мочой (фиг.2 и 3) уменьшались. На потребление пищи не влияли размеры дозировки, что приводило к сопоставимому потреблению фосфора по всем группам.

Группа 3 характеризуется повышенным потреблением пищи и фосфора (фиг.4 и 5). При сравнении индивидуальных данных всех животных из таблицы 5 (фиг.6-10) стало очевидным, что такая ситуация объясняется отклонением данных животного № 6.

Таблица 5
	Группа 1		Группа 2		Группа 3		Группа 4
	Животное 1	Животное 2	Животное 3	Животное 4	Животное 5	Животное 6	Животное 7	Животное 8
Потребление пищи (г/сут)	115,3±9,1	137,5±6,1	146,5±30,1	157,0±6,7	149,8±23,3	220,7±12,3	122,8±22,1	139,2±3,3
Потребление фосфора (мг/сут)	104,6±8,2	124,7±5,5	132,9±27,3	142,4±6,1	135,8±21,1	200,2±11,2	111,4±20,1	123,2±2,9
Объем мочи (мл/ сут)	48,2±5,2	55,8±2,2	72,2±10,5	37,1±13,0	85,9±9,7	102,6±11,0	67,0±10,6	65,0±8,2
Концентрация фосфора в моче (мг/мл)	0,7±0,1	0,7±0,1	0,4±0,1	0,7±0,2	0,3±0,2	0,6±0,3	0,3±0,2	0,1±0,0
Выведение фосфора с мочой (мг/сут)	35,3±5,0	39,6±5,0	24,9±1,6	25,6±7,9	26,1±12,6	54,9±21,6	21,3±9,7	9,4±2,9
Выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%)	34,3±7,5	31,8±5,0	19,9±5,3	18,1±6,5	21,0±12,4	28,3±13,0	19,3±8,2	7,4±2,1

Обсуждение

Цель данного исследования заключалась в проверке эффективности композиции по настоящему изобретению в адсорбировании фосфата.

Адсорбция фосфора в кишечнике приводит к повышенному выведению данного элемента с фекалиями и пониженному выведению его с мочой. Данный аспект имеет важное значение, особенно для лечения пациентов, страдающих почечной недостаточностью, вследствие того, что, с одной стороны, пониженное выведение фосфора с мочой означает меньшую нагрузку на орган с ограниченной функцией, и, с другой стороны, таким образом противодействует гиперфосфатемии. В результате, применение эффективного средства для связывания фосфата способствует лечению пациентов с почечной недостаточностью.

На основе результатов исследований авторам удалось показать эффективность фосфатсвязывающих композиций по настоящему изобретению в отношении уменьшения выведения фосфора с мочой. Более того, можно было наблюдать дозозависимый эффект в виде повышения эффективности в смысле сравнительно меньшего выведения фосфора с мочой, становившегося заметным по мере увеличения дозировки фосфатсвязывающей композиции (фиг.9). Как правило, повышенная дозировка фосфатсвязывающей композиции не влияла на потребление корма, и, таким образом, можно принять сопоставимое суточное потребление фосфора. Исключение необходимо сделать в отношении животного 6 из группы 3, которое характеризовалось потреблением корма выше среднего и, соответственно, потреблением фосфора выше среднего, что обусловливало аномальные результаты в группе 3, однако при исключении из рассмотрения животного 6 описанные дозозависимые эффекты отчетливо заметны.

На основе аномальных результатов животного 6 становится очевидным, что индивидуальные условия и воздействия могут также оказывать влияние. При выбранной схеме исследования такие индивидуальные условия выявляются, особенно группированием сопоставимых испытуемых животных и повторением циклов измерений в количестве трех раз.

В конечном итоге, можно утверждать, что в рамках одной группы испытуемых были получены устойчивые результаты, которые показывают эффективность фосфатсвязывающей активности композиции.

Кроме того, при увеличении дозировки становится очевидным повышение эффективности. Поскольку возрастающие количества фосфатсвязывающей композиции не оказывают влияния на потребление корма, можно полагать, что рекомендации по сопоставимой дозировке могут привести к значительному снижению выведения фосфора с мочой, хотя даже в меньших дозировках фосфатсвязывающая композиция уже обеспечивала понижение выведения фосфора с мочой и, таким образом, демонстрировала эффективность. В результате, при определении применяемой дозировки фосфатсвязывающей композиции также необходимо учитывать суточное потребление фосфора, поскольку повышенное потребление фосфора с кормом обеспечивает возможность применения более значительных количеств фосфатсвязывающей композиции для эффективного уменьшения выведения фосфора с мочой. На суточное потребление фосфора влияет питание, а также индивидуальное потребление корма. Следовательно, оценку эффективности фосфатсвязывающей композиции и определение рекомендации по дозировке необходимо осуществлять на основе суточного потребления фосфора. Таким образом, с учетом данных аспектов оказывается, что на основе результатов исследования фосфатсвязывающая композиция является подходящей для снижения усвояемости фосфора из корма и, следовательно, выведения фосфора с мочой у кошек.

Чертежи

Фиг.1. Концентрация фосфора в моче кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.

Фиг.2. Выведение фосфора с мочой у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.

Фиг.3. Выведение фосфора с мочой относительно потребления фосфора (%) у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.

Фиг.4. Суточное потребление корма у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.

Фиг.5. Суточное потребление фосфора у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.

Фиг.6. Суточное потребление корма у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).

Фиг.7. Суточное потребление фосфора у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).

Фиг.8. Концентрация фосфора в моче кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).

Фиг.9. Выведение фосфора с мочой у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).

Фиг.10. Выведение фосфора с мочой относительно потребления фосфора (%) у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).