способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина

Формула изобретения

Способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина, заключающийся в приготовлении солянокислого раствора олова(II) хлорида дигидрата с концентрацией олова 7 мг/мл, для чего медленно смешивают 0,07 г олова(II) хлорида дигидрата и 0,2 мл 1 М соляной кислоты, растворение проводят в среде инертного газа (аргона), по окончании растворения добавляют дистиллированную воду и доводят объем раствора до 10 мл, затем отбирают 0,015-0,025 мл приготовленного раствора и смешивают его с 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида, отличающийся тем, что полученный раствор замораживают при температуре жидкого азота, помещают в камеру сублиматора и подвергают лиофильной сушке при температуре -50°С, вакууме 0,09 Торр в течение 24 часов, затем перемещают в верхнюю лиофильную камеру и досушивают при температуре +15°С в течение 4,5 часов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к способам получения реагентов для приготовления радиофармпрепаратов (РФП), применяемых для диагностики бактериальных воспалений.

Известен способ получения реагента для приготовления меченного технецием-99м ципрофлоксацина [1], заключающийся в приготовлении солянокислого раствора олова(II) хлорида дигидрата, который упаривают во флаконах досуха при температуре 100°C, смешивают с порошком ципрофлоксацина, помещают во флаконы, укупоривают, стерилизуют в автоклаве и хранят в холодильнике.

Данный способ является наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком способа прототипа является упаривание раствора олова(II) хлорида дигидрата досуха при температуре 100°C, что снижает стабильность и срок годности реагента для приготовления радиофармпрепарата за счет изменения химических свойств олова(II) хлорида дигидрата вследствие воздействия высокой температуры.

Цель изобретения - увеличение срока годности реагента за счет повышения его стабильности.

Поставленная цель достигается следующим образом. Способ включает приготовление раствора SnCl₂. В пробирку вносят навеску олова(II) хлорида дигидрат (SnCl₂·2H ₂O) массой 0,7 г, медленно приливают 0,2 мл 1 М HCl. По окончании растворения доводят объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение ведут в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имеет концентрацию олова 7 мг/мл. Во флакон вместимостью 10 мл вносят 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Флакон подвергают лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,09 Торр. Продолжительность лиофилизации - 24 ч. Затем флакон перемещают в верхнюю лиофильную камеру и проводят досушивание в течение 4,5 ч при +15°C.

Новым в предлагаемом способе является лиофилизация раствора хлорида олова, включающая в себя заморозку раствора при Т=-50°C, выдерживание в вакуумной камере при давлении 0,09 Торр, где происходит возгонка растворителя и удаление основной массы H₂ O с последующим удалением связанной влаги при температуре при +15°C (досушивание).

Лиофилизация раствора хлорида олова увеличивает стабильность и срок годности реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина, а также не влияет на качество и радиохимическую чистоту указанного радиофармпрепарата.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в известных технических решениях не обнаружено.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности при разработке новых радиофармпрепаратов на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим критериям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему рисунка.

На рис.1 изображена сцинтиграмма тела крысы через 1 ч после внутривенного введения радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина, который был получен из реагента, приготовленного по предлагаемому способу.

В мерную пробирку вносят навеску олова(II) хлорида дигидрата (SnCl₂·2H₂O) массой 0,07 г, медленно приливают 0,2 мл 1 М соляной кислоты (HCl). По окончании растворения доводят объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение ведут в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имеет концентрацию олова 7 мг/мл. Использовали только свежеприготовленный раствор.

Во флакон вместимостью 10 мл вносят 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова (количество SnCl₂·2H₂O составляет 0,105-0,175 мг) и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора и подвергают лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,09 Торр. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 24 часов. Затем флакон перемещают в верхнюю лиофильую камеру и проводят досушивание в течение 4,5 ч при +15°C.

Пример 1.

В мерную пробирку внесли навеску олова(II) хлорида дигидрата (SnCl₂·2H₂O) массой 0,07 г, медленно прилили 0,2 мл 1 М соляной кислоты (HCl). По окончании растворения довели объем кипяченой дистиллированной водой до 10 мл. Растворение вели в среде инертного газа (аргона). Полученный раствор имел концентрацию олова 7 мг/мл. Использовали свежеприготовленный раствор.

Во флакон вместимостью 10 мл внесли 0,015-0,025 мл приготовленного раствора олова (количество SnCl₂ ·2H₂O составляет 0,105-0,175 мг) и 5-6 мг субстанции ципрофлоксацина гидрохлорида. Содержимое флаконов заморозили при температуре жидкого азота и поместили их в камеру сублиматора и подвергли лиофильной сушке при заданных параметрах лиофилизатора: Т=-50°C, вакуум - 0,09 Торр. При этих условиях провели лиофильную сушку в течение 24 часов. Затем флакон переместили в верхнюю лиофильную камеру и провели досушивание в течение 4,5 ч при +15°C.

Затем из приготовленного реагента получили радиофармпрепарат путем внесения во флакон с реагентом 5 мл раствора натрия пертехнетата, ^99mTc с активностью 110-1480 МБк/мл с последующим инкубированием в течение 20 мин до полного растворения. Радиохимическая чистота полученного радиофармпрепарата составила 98,9% на момент приготовления и через 4 часа после приготовления. Испытания, проведенные на экспериментальных животных, показали, что после внутривенного введения накопление радиофармпрепарата в печени меньше, чем в почках (рис.1), что соответствует должному и свидетельствует о сохранении качества радиофармпрепарата.

Определение срока хранения реагентов проводилось на опытной партии из 24 флаконов. Образцы хранились при температуре от +2 до +10°C. Для определения срока хранения из приготовленных образцов реагента получали радиофармпрепарат с последующим определением в нем радиохимической примеси (РХП) невосстановленного ^99mTc (IV), которая по существующим нормам не должна превышать 1%. Изготовление радиофармпрепарата с последующим определением в нем радиохимической примеси невосстановленного ^99mTc (IV) проводили с интервалом 30 суток. Было показано, что реагенты сохраняют свои свойства в течение 1 года, что соответствует требованиям, предъявляемым к сроку хранения лиофилизатов (табл.1).

Таблица 1
Определение радиохимической примеси в РФП «Ципрофлоксацин, 99mTc» при определении срока хранения реагента
№ пробы	Срок испытаний реагента, сутки	РХП, %
1	30	0,42
2		0,49
3	60	0,57
4		0,51
5	90	0,52
6		0,59
7	120	0,70
8		0,69
9	160	0,53
10		0,61
11	180	0,55
12		0,61
13	210	0,69
14		0,66
15	240	0,58
16		0,61
17	270	0,65
18		0,59
19	300	0,68
20		0,65
21	330	0,72
22		0,71
23	360	0,66
24		0,63

Описанный выше способ по сравнению с известными ранее имеет преимущество, заключающееся в увеличении срока годности реагентов для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина.

Используемая литература

1. В.С. Скуридин. Н.В. Варламова, М.Л. Белянин и др. Получение и биологическое исследование меченного технецием-99м ципрофлоксацина // Химико-фармацевтический журнал, 2009. - Т.43, № 9. - С.35-37.