новые производные пиримидина
| Классы МПК: | C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | ХЕГБЕРГ Марита (SE), ЙОХАННСОН Томми (SE), ДАХЛЬСТЕДТ Эмма (SE), СМИТТ Олоф (SE) |
| Патентообладатель(и): | КЕМИЛИА АБ (SE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2011-05-20 публикация патента:
20.09.2014 |
Изобретение относится к производным пиримидина формулы I, где Z представляет собой атом углерода или атом азота; Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота; A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота; R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода; R2 представляет собой водород или аминогруппу; R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1 ) алкиларил; R5 представляет собой водород или метил; L-R4 выбирают из:
и 
R6 выбирают из водорода и метила; R7 выбирают из водорода, метила, (C1 -C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3, R7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила; R 8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН 3, О(C1-C4) алкила, О(C1 -С4)алкил(С6-С10)арила, O(C 1-С4)алкила(С2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С4)алкила и OCF 3; и R11 выбирают из водорода, метила и О(С 1-С4) алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей соединения формулы I, применению соединений формулы I для получения лекарственного средства и фармацевтической композиции и способу лечения рака. Технический результат - соединения формулы I, предназначенные для лечения рака. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 109 пр.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1 ) алкиларил;
R5 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбирают из:
и
R6 выбирают из водорода и метила;
R7 выбирают из водорода, метила, (C1 -C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3,
R 7a и R7b независимо выбирают из водорода и метила;
R8 выбирают из галогена, водорода, гидрокси, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C4) алкила, О(C1-С4)алкил(С6-С10 )арила, O(C1-С4)алкила(С2-С 9)гетероциклила, О(EtO)1-3(С1-С 4)алкила и OCF3; и
R11 выбирают из водорода, метила и О(С1-С4) алкила.
2. Соединение по п.1, где Z, D и Е представляют собой атом углерода; и Y и А представляют собой атом азота.
3. Соединение по п.1, где Z и Е представляют собой атом углерода; и Y, D и А представляют собой атом азота.
4. Соединение по п.1, где Z и D представляют собой атом углерода; и Y, Е и А представляют собой атом азота.
5. Соединение по п.1, где Z, А и D представляют собой атом углерода; и Y и Е представляют собой атом азота.
6. Соединение по п.1, где Y, D и Е представляют собой атом углерода; и Z и А представляют собой атом азота.
7. Соединение по п.1, где Y и Е представляют собой атом углерода; и Z, D и А представляют собой атом азота.
8. Соединение по п.1, где Y и D представляют собой атом углерода; и Z, Е и А представляют собой атом азота.
9. Соединение по п.1, где Y, А и D представляют собой атом углерода; и Z и Е представляют собой атом азота.
10. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R5 представляет собой водород.
11. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R5 представляет собой метил.
12. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой аминогруппу.
13. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой водород.
14. Соединение по любому одному из пп.1-9, где R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или бензил.
15. Соединение по п.1, где L представляет собой связь или (С2) алкил.
16. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-6-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил]-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин;
N2-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-2,4,5-триамин;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин;
N 2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4 -(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-6-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил-5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
4-[4-(1H-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-метил-N 4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N 4-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N 2-метилпиримидин-2,4-диамин и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
17. Соединение по п.1 для применения в лечении рака.
18. Применение соединения по любому одному из пп.1-17 при получении лекарственного средства и фармацевтических композиций для лечения рака.
19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-17 в сочетании с фармацевтически приемлемыми разбавителями и носителями.
20. Способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
Описание изобретения к патенту
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина формулы I, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений при лечении заболеваний, включая рак.
Уровень техники
Рак является обширным и часто смертельным заболеванием. Поэтому проводящаяся в настоящее время разработка новых терапевтических средств для лечения рака является процессом, который имеет огромное значение. Большинство онкологических заболеваний представлено в виде солидных опухолей, таких как рак легких, рак груди и рак предстательной железы, тогда как другие представляют собой гематологические и лимфоидные злокачественные заболевания, такие как лейкозы и лимфомы.
В последнее десятилетие большое внимание уделялось лекарственным средствам, направленным на специфические молекулы-мишени. Молекулы, регулирующие пролиферацию и гибель клеток, такие как рецепторы факторов роста с тирозинкиназной активностью (Tyrosine Kinase Receptors - RTK), относятся к мишеням терапевтического способа лечения данного типа. В настоящее время в клинической практике используются два класса соединений, направленных на RTK: моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы. Первыми разрешенными к применению терапевтическими средствами направленного действия стали трастузумаб, моноклональное антитело против HER2 для лечения метастатического рака молочной железы, и иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, мишенью которого является BCR-Abl при хроническом миелоидном лейкозе. Несмотря на хорошие результаты лечения, у многих пациентов, получавших такое лечение, развивалась резистентность к лекарственному средству, которая зачастую обусловлена активацией альтернативных путей метаболизма RTK. В настоящее время общая идея заключается в том, что молекулы, интерферирующие с множеством RTK, могли бы быть более эффективными, чем лекарственные средства, направленные на единственную мишень. На сегодняшний день в распоряжении имеется несколько разрешенных к применению лекарственных средств, таких как сорафениб и сунитиниб, мишенью которых, по-видимому, является множество путей метаболизма и которые могут служить представителями такого нового поколения противораковых лекарственных средств (см., например, Gossage and Eisen, Targeting multiple kinase pathways: a change in paradigm. Clin Cancer Res (2010) vol. 16(7) pp.1973-8).
Другим примером важной мишени химиотерапии рака является тубулин. Лекарственные средства направленного действия при таком терапевтическом лечении прерывают разделение хромосом, опосредуемое микротрубчатыми веретенами, останавливают деление опухолевых клеток в митозе и впоследствии индуцируют апоптоз. Существующие препараты нацелены на микротрубочки посредством двух основных механизмов, например, молекулы класса таксана (которые стабилизируют тубулины) и некоторые растительные алкалоиды барвинка (дестабилизаторы). Активность, эффективность и широкое клиническое применение этих средств природного происхождения для лечения различных видов рака, например, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака легких, лейкозов и лимфом, свидетельствуют о важности тубулина и его роли в развитии рака. Для изыскания новых более эффективных противораковых лекарственных средств постоянно выделяют или синтезируют новые производные и аналоги этих растительных соединений. Примеры новых ингибиторов полимеризации тубулина приводятся в WO 2009/070645 и заявке на патент США 2010/0279410.
В клинике химиотерапия рака используется для лечения или облегчения этой болезни. В большинстве случаев такое терапевтическое лечение предоставляется в виде комбинированной химиотерапии, т.е. когда для оптимизации воздействия на раковые клетки и сведения к минимуму побочных эффектов совместно используют два или более лекарственных средств с различными механизмами действия. Результаты, получаемые с помощью химиотерапии, зависят от типа опухоли. Некоторые опухоли очень чувствительны, и лечение с высокой вероятностью приводит к положительным результатам лечения, включая излечение от этой болезни. Примерами опухолей этого типа являются острые лейкозы, злокачественные лимфомы, рак яичек, хориокарциномы и опухоль Вильмса. Другие типы химиотерапии рака могут привести к эффективному временному облегчению течения заболевания и более продолжительному периоду выживания. Примерами таких опухолей являются рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, множественная миелома и хронические лейкозы лимфатического и миелоидного типа. Опухоли первичной лекарственной резистентности, которые слабо реагируют на классическую химиотерапию, включают злокачественную глиому, меланому, рак предстательной железы, саркомы и опухоли желудочно-кишечного тракта, за исключением колоректального рака (см., например, DeVita, Hellman, and Rosenberg: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition 978-0-7817-7207-5).
Некоторые производные пиридина и их возможное применение для лечения рака раскрываются, например, в WO 2003/030909, WO 2003/063794, WO 2004/056807, WO 2004/056786, US 2004/220177, WO 2005/013996, WO 2006/133426, WO 2007/085833, WO 2008/128231 и WO 2009/063240.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в лекарственных средствах направленного действия, которые действуют особым образом, являясь селективными при уничтожении субпопуляций клеток, вовлеченных в выживание и развитие опухоли. Настоящее изобретение предоставляет новые производные пиридина, обладающие неожиданно эффективной и селективной антипролиферативной активностью. Следовательно, эти новые соединения применимы для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или
где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атомы азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атомы углерода;
L представляет собой связь или (C 1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;
R3 представляет собой водород, (C1-С 3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C 1)алкиларил;
R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и
R5 представляет собой водород или метил.
В первом аспекте изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, амид, сольват или соль,
где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота; где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
L представляет собой связь или (C 1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу, когда Y или Z представляет собой атом углерода;
R3 представляет собой водород, (C1-С 3)алкил, аминогруппу, трифторметил или (C0-C 1)алкиларил;
R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; и
R5 представляет собой водород или метил;
при условии, что исключено соединение N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, D и Е представляют собой атом углерода; и Y и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ia, где R1, R2, R3, R4 , R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и Е представляют собой атом углерода; и Y, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ib, где R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z и D представляют собой атом углерода; и Y, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ic, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода; и Y и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Id, где R1, R2, R3, R4 , R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, D и Е представляют собой атом углерода; и Z и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ie, где R1, R2, R3, R4 , R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и Е представляют собой атом углерода; и Z, D и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой If, где R, R, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y и D представляют собой атом углерода; и Z, Е и А представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ig, где R1, R2, R3, R4, R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Y, А и D представляют собой атом углерода; и Z и Е представляют собой атом азота. Это иллюстрируется формулой Ih, где R1, R2, R3, R4 , R5 и L такие, как определено для формулы I выше:
В другом аспекте изобретения R 4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4 )алкил, (C1-C4)алкил(С2-С 9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C 4)алкил, (C1-C4)алкил-ОН, (C 1-C4)алкил-О(С6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C 4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(С 6-С10)арил, (C1-C4)алкил-NH 2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C 4)алкил, (C1-C4)алкил-N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C 1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4 )алкил, (C1-C4)алкил(CN), (C1 -C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)алкил, (СО)(C1-C 4)алкил, (С6-С10)арил, (С6 -С10)арил-галоген, (С6-С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C1-C4 )алкил, (C1-C9)гетероарил, (C1 -С9)гетероарил-галоген, (C1-C9 )гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO) 1-3(C1-C4)алкил, О(С6-С 10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(С 6-С10)арил, OSO2OH, NH(C1 -C4)алкил, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4 )алкил, NH(CO)(С6-С10)арил и CF3 .
В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, (C1-C4 )алкил, (C1-C4)алкил(С2-С 9)гетероциклил, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C 4)алкил, (C1-C4)алкил(СО)NH(C 1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(С 6-С10)арил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арил, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкил, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арил, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арил, (CO)OH, (CO)О(C 1-C4)алкил, (CO)NH2, (CO)NH(C 1-C4)алкил, (CO)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкил, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арил, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9 )гетероарил, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклил, (СО)(C2-C9 )гетероциклил, (СО)(С6-С10)арил, (СО)(C 1-С9)гетероарил, (С6-С10 )арил, (С6-С10)арил-галоген, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкил, (C1-C9)гетероарил, (С 1-С9)гетероарил-галоген, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкил, (C1-C9)гетероарил-O(C 1-C4)алкил, (С2-С9)гетероциклил, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкил, (C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкил, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арил, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарил, O(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклил, О(C1 -C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил, О(C1-C4)алкил(C 2-C9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкил, О(С6-С10)арил, О(СО)(C1-C4)алкил, О(СО)(C1-C 4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С10 )арил, OSO2(C1-C4)алкил, OSO 2OH, NH(C1-C4)алкил, N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], NH(СО)(C 1-C4)алкил, NH(СО)(C1-C4 )алкил-NH2, NH(СО)(С6-С10) арил, NHSO2(C1-C4)алкил, SO2 NH2 и CF3.
В другом аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9 )гетероциклила, (C1-С4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-С4)алкил(СО)NH(С1 -С4)алкил(СО)ОН, (С1-С4)алкил-ОН, (С1-С4)алкил-O(С1-С4 )алкила, (С1-С4)алкил-O(С6-С 10)арила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С 1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-O(СО)(С 1-С4)алкил-NH2, (С1-С 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (С 1-С4)алкил-NH2, (С1-С 4)алкил-NH(С1-С4)алкила, (С1 -С4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(С 1-С4)алкил], (С1-С4)алкил-NH(СО)(С 1-С4)алкила, (С1-С4)алкил-NH(СО)(С 1-С4)алкил-NH2, (С1-С 4)алкил-NH(CO)(С6-С10)арила, (С 1-С4)алкил(CN), (С1-С4 )алкил(С1-С4)арила, (СО)ОН, (СО)О(С 1-С4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(С 1-С4)алкила, (СО)NH(С1-С4 )алкил(СО)ОН, (СО)(С1-С4)алкила, (СО)(С 1-С4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(С1-С4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(С1-С4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(С1-С 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-С 9)гетероарил-ОН, (C1-С9)гетероарил-NH 2, (C1-С9)гетероарил(С1 -С4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(С 1-С4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (C2-C9)гетероциклил(С1-С 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(С 1-С4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(С 1-С4)алкил-NH2, О(С1-С 4)алкила, О(С1-С4)алкил(С6 -С10)арила, О(С1-С4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(С1-С4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(С1 -С4)алкил(С2-С9)гетероциклил(С 1-С4)алкила, О(С1-С4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(С1-С4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(С 1-С4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(С1-С4)алкила, О(СО)(С1 -С4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(С1 -С4)алкила, OSO2OH, NH(С1-С 4)алкила, N[(С1-С4)алкил][(С 1-С4)алкил], NH(CO)(С1-С4 )алкила, NH(СО)(С1-С4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (С1-С4)алкила, SO2NH2 и CF3.
В еще одном аспекте изобретения R4 представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы.
В другом аспекте изобретения L представляет собой связь.
В еще одном аспекте изобретения L представляет собой C1-алкил (метилен).
В другом аспекте изобретения L представляет собой С2-алкил (этилен).
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
и 
где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;
R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2 , (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C 1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH 2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C 1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1 -C4)алкил(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С 10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C 1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1 -C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1 -C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C 1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С 6-С10)арила, (СО)(C1-C4 )алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1 -C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)арила, О(C1-C4)алкил (C1-C9)гетероарила, О(C1-C 4)алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C 1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С 6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1 -C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3 , (С6-С10)арила, (С6-С10 )арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С 6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C 9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C 4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1 -C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C 1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C 1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C 4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C 4)алкила и (С6-С10)арила;
R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4) алкила и О(C1-C4) алкила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и O(C1-C4 )алкила.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
и
где R6 выбран из водорода и (C1-C4) алкила;
R7 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(CO)NH2 , (C1-C4)алкил(CO)NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C 1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH 2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C 1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1 -C4)алкил(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С 10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C 1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C9)гетероарил-галогена, (C1 -C9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила и (C2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH2, (C1 -C4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C 1-C4)алкил-NH(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С 6-С10)арила, (СО)(C1-C4 )алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1 -C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C 1-C9)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С 6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1 -C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3 , (С6-С10)арила, (С6-С10 )арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С 6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C 9)гетероарил-галогена, (С1-С9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C1-C 4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (C 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1 -C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C 1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C 1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C 4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C 4)алкила и (С6-С10)арила;
R10 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4)алкила и О(C1-C4)алкила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4)алкила и О(C1-C4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 выбран из:
и
где
R6 представляет собой водород;
R7 выбран из водорода и (C1-C4)алкила, предпочтительно представляет собой метил;
R8, R9 и R 10 представляют собой водород; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1-C4 )алкила, предпочтительно метила, и О(C1-C4 )алкила, предпочтительно метоксигруппы.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R 4 выбран из:
где R6 выбран из водорода и (C1-C4)алкила;
R выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, (C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2 , (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-ОН, (C 1-C4)алкил-O(С6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-NH 2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C 1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(CN), (C1 -C4)алкил(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(С2-С9)гетероциклила, (СО)ОН, (CO)O(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкила, (С6-С10)арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6-С 10)арил-ОН, (С6-С10)арил-O(C 1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-С9)гетероарил-галогена, (C1 -C9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила и (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1 -C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил;
R8 выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, (C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (C1-C4)алкил-NH 2, (C1-C4)алкил-NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил-N[(C1 -C4)алкил][(C1-C4)алкил], (C 1-C4)алкил-NH(СО)(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(С6 -С10)арила, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C4)алкила, (CO)NH 2, (CO)NH(C1-C4)алкила, O(C1 -C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)арила, О(C1-C4)алкил(C 1-C9)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(C2-C9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(C 2-C9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, О(EtO)1-3Н, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, O(С6-С10)арила, OCF3, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(С 6-С10)арила, OSO2OH, NH(C1 -C4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(СО)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(С6-С10)арила, CF3 , (С6-С10)арила, (С6-С10 )арил-галогена, (С6-С10)арил-ОН, (С 6-С10)арил-O(C1-C4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C1-C 9)гетероарил-галогена, (C1-С9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-O(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкила и (С2-С9)гетероциклил(C1 -C4)алкил-ОН;
R9 выбран из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, (C 1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C 1-C4)алкила, (СО)ОН, (СО)О(C1-C 4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C 4) алкила и (С6-С10)арила; и
R11 выбран из водорода, гидроксигруппы, (C1 -C4)алкила и O(C1-C4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L-R4 представляет собой
где
R6 и R 8 представляют собой водород;
R7 a и R7b независимо выбраны из водорода и (C1 -C4)алкила, предпочтительно представляют собой метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой водород.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R5 представляет собой метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой аминогруппу.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или бензил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-С 2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, (C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH 2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C 1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (CO)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(C2 -C9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (C 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (C2-C9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, O(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(C 2-C9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и Е представляют собой атом углерода;
Y, D, и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(С2-С9 )гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С 10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (СО)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-C9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-С9)гетероарила, (C 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (С1-С9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-C9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (C2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, O(CO)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(CO)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и D представляют собой атом углерода;
Y, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R 2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R 4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9 )гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С 10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода;
Y и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C 1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4 )алкил(C2-C9)гетероциклила, (C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH 2, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C 1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9 )гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С 10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и Е представляют собой атом углерода;
Z, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9 )гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С 10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и D представляют собой атом углерода;
Z, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы (C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(C2-C 9)гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил(СО)О(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2 , (C1-C4)алкил(СО)NH(C1-C 4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C 1-C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4 )алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1 -C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(С 6-С10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, А и D представляют собой атом углерода;
Z и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R 2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R 4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила, бензимидазолила и индолинонила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(C2-C9 )гетероциклила, (C1-C4)алкил(СО)ОН, (C 1-C4)алкил(СО)О(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH2, (C 1-C4)алкил(СО)NH(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил(СО)NH(C1 -C4)алкил(СО)ОН, (C1-C4)алкил-ОН, (C1-C4)алкил-O(C1-C4 )алкила, (C1-C4)алкил-O(С6-С 10)арила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-O(СО)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-O(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(C1-C4)алкила, (C1 -C4)алкил-N[(C1-C4)алкил][(C 1-С4)алкил], (C1-C4)алкил-NH(СО)(C 1-C4)алкила, (C1-C4)алкил-NH(CO)(C 1-C4)алкил-NH2, (C1-C 4)алкил-NH(СО)(С6-С10)арила, (C 1-C4)алкил(CN), (C1-C4 )алкил(С6-С10)арила, (СО)ОН, (СО)О(C 1-C4)алкила, (CO)NH2, (СО)NH(C 1-C4)алкила, (СО)NH(C1-C4 )алкил(СО)ОН, (СО)(C1-C4)алкила, (СО)(C 1-C4)алкил(С6-С10)арила, (СО)(C1-C4)алкил(C1-С9 )гетероарила, (СО)(C1-C4)алкил(С2 -С9)гетероциклила, (СО)(С2-С9 )гетероциклила, (СО)(С6-С10)арила, (СО)(C 1-C9)гетероарила, (С6-С10 )арила, (С6-С10)арил-галогена, (С6 -С10)арил-ОН, (С6-С10)арил-NH 2, (С6-С10)арил-O(C1-C 4)алкила, (C1-C9)гетероарила, (С 1-С9)гетероарил-галогена, (C1-C 9)гетероарил-ОН, (C1-C9)гетероарил-NH 2, (C1-C9)гетероарил(C1 -C4)алкила, (C1-С9)гетероарил-O(C 1-C4)алкила, (С2-С9)гетероциклила, (С2-С9)гетероциклил(C1-C 4)алкила, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-ОН, (С2-С9)гетероциклил(C 1-C4)алкил-NH2, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 6-С10)гетероарила, О(C1-C4 )алкил(С2-С9)гетероциклила, О(C1 -C4)алкил(C2-C9)гетероциклил(C 1-C4)алкила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклил(C1-C4 )алкил-ОН, O(EtO)1-3H, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила, О(С6-С10)арила, О(СО)(C1-C4)алкила, О(СО)(C1 -C4)алкил-NH2, О(СО)(С6-С 10)арила, OCF3, OSO2(C1 -C4)алкила, OSO2OH, NH(C1-C 4)алкила, N[(C1-C4)алкил][(C 1-C4)алкил], NH(CO)(C1-C4 )алкила, NH(СО)(C1-C4)алкил-NH2 , NH(CO)(С6-С10)арила, NHSO2 (C1-C4)алкила, SO2NH2 и CF3; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение
формулы I, где
Z и Е представляют собой атом углерода;
Y, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C 2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z и D представляют собой атом углерода;
Y, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C 1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где Z, А и D представляют собой атом углерода;
Y и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и Е представляют собой атом углерода;
Z, D и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y и D представляют собой атом углерода;
Z, Е и А представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, А и D представляют собой атом углерода;
Z и Е представляют собой атом азота;
L представляет собой связь или (C1-C2)алкил;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
R4 представляет собой гетероарил, выбранный из индолила, индазолила и бензимидазолила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z, D и Е представляют собой атом углерода;
Y и А представляют собой атом азота;
R1 представляет собой водород или метил;
R2 представляет собой водород;
R 3 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
R7 представляет собой водород или метил;
R6 представляет собой водород или метил;
R8 выбран из водорода, метила, фтора, метоксигруппы, этоксигруппы и OCF3;
R11 выбран из водорода, метила и метоксигруппы; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Y, D и Е представляют собой атом углерода;
Z и А представляют собой атом азота;
R1, R2 и R 3 представляют собой водород;
L-R4 выбран из:
и
R6 представляет собой водород или метил;
R8 представляет собой водород;
R7 выбран из водорода, метила, (C 1-C4)алкил-ОН и СООСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила; и
R5 представляет собой водород или метил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0-C1)алкиларил;
R5 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
и
R6 выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, метила, (C 1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила;
R8 выбран из галогена, водорода, гидроксигруппы, (СО)ОН, (СО)ОСН3, О(C1-C 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(C 2-C9)гетероциклила, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила и OCF3;
R9 и R10 представляют собой водород; и R11 выбран из водорода, метила и О(C1-C 4)алкила. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где
Z представляет собой атом углерода или атом азота;
Y представляет собой атом углерода или атом азота, где один из Z и Y представляет собой атом азота;
A, D и Е выбраны из атома углерода и атома азота, где А представляет собой атом азота и D и Е представляют собой атом углерода; или А и D представляют собой атом азота и Е представляет собой атом углерода; или А и Е представляют собой атом азота и D представляет собой атом углерода; или Е представляет собой атом азота и А и D представляют собой атом углерода;
R1 представляет собой водород или метил, когда D представляет собой атом углерода;
R2 представляет собой водород или аминогруппу;
R3 представляет собой водород, метил, трифторметил или (С0 -C1)алкиларил;
R4 представляет собой водород или метил;
L-R4 выбран из:
и
R6 выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, метила, (C 1-C4)алкил-ОН и (СО)ОСН3;
R7a и R7b независимо выбраны из водорода и метила;
R8 выбран из галогена, водорода, гидроксигруппы, (СО)ОН, (СО)ОСН3, O(С1-С 4)алкила, О(C1-C4)алкил(С6 -С10)арила, О(C1-C4)алкил(С 2-С9)гетероциклила, О(EtO)1-3(C 1-C4)алкила и OCF3; и
R11 выбран из водорода, метила и О(C1-C 4)алкила.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где L представляет собой связь или (С2)алкил.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2, 4-диамин;
N4-(1H-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N 4-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(1H-индол-6-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-ди амин;
N2 -(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4 -(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-бензилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)пиридин-2,4,5-триамин; и
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4,5-триамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
5-{[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]метил}индолин-2-он;
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2 -(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1H-индол-6-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1H-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил) пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1H-индол-4-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-5-ил) пиридин-2, 4-диамин;
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин; и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил) этил]-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиридин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин; и
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
В предпочтительном аспекте изобретения предложено соединение формулы I, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N4 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2, 4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N 4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил) пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индазол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил) пиридин-2,4-диамин;
N 4-(1H-индол-6-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N2 -(1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиридин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диамин;
N2 -(1Н-индол-4-ил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиридин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N4 -(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N 4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1H-индол-6-ил)пиридин-2,4,5-триамин;
N 4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N 4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиридин-2,4-диамин;
N2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диамин;
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1н-индол-6-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2, 4-диамин;
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2, 4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2-,4-диамин;
N 2-(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота;
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин;
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол;
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4 -метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин;
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4 -(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамин;
N4-(1H-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин;
N4-(1н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин; и
N4-(1H-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N2-метилпиримидин-2,4-диамин.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I для применения в терапии.
В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I для применения в лечении рака.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы I при получении лекарственного средства и фармацевтических композиций для лечения рака.
В еще одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемые разбавители и носители.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с другим соединением формулы I, в комбинации с лучевой терапией или в комбинации с другим противораковым средством, выбранным из алкилирующих агентов, антиметаболитов, противораковых производных камптотецина, противораковых средств растительного происхождения, антибиотиков, ферментов, координационных комплексов платины, ингибиторов тирозинкиназы, гормонов, антагонистов гормонов, моноклональных антител, интерферонов и модификаторов биологического ответа.
Во всех перечнях и в примерах названия соединений даны в соответствии с IUPAC, ChemBioDraw Ultra version 11.0.
В еще одном аспекте изобретения предложен ряд промежуточных соединений, включающий следующие соединения:
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин;
N-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-индол-6-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1H-индол-6-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин;
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин;
N-(1Н-индол-4-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-2-хлорпиримидин-4-амин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-5-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1H-индол-6-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин;
N-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1,2-диметил-1Н-индол-5-амин;
метил 5-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-карбоксилат;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2, 3-диметил-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-амин;
2-хлор-6-метил-N-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-4-амин;
2-[(трет-бутилдиметилсилилокси)метил]-N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,2-диметил-1Н-индол-5-амин;
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,1,2-триметил-1Н-индол-5-амин;
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2-амин; и
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2-амин.
Эти промежуточные соединения могут быть использованы в способах получения соединений формулы I. Кроме того, указанные промежуточные соединения могут быть активными сами по себе в терапии в целом, а также в способах применения и синтеза, представленных в описании.
В зависимости от заместителей, присутствующих в соединениях формулы I, соединения могут образовывать сложные эфиры, амиды и/или соли, которые включены в объем настоящего изобретения. Соли и сольваты соединений формулы I, которые подходят для применения в медицине, представляют собой соли и сольваты, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, включены в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных. Термин «физиологически функциональное производное» означает химическое производное соединения формулы I, обладающее такой же физиологической функцией, как и свободное соединение формулы I, например, будучи способным превращаться в него в организме. Сложные эфиры и амиды являются примерами физиологически функциональных производных.
Соединение, которое после введения реципиенту способно превращаться в соединение формулы I, описанное выше, или его активный метаболит или остаток, известно как «пролекарство». Пролекарство может, например, превращаться в организме, например, посредством гидролиза в крови, в активную форму, которая обладает лечебными эффектами. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в публикациях Т.Higuchi and V.Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, содержание которых включено в данное описание путем ссылок.
Подходящие соли согласно изобретению включают соли, образованные органическими или неорганическими кислотами или основаниями. В частности, подходящие соли согласно изобретению, образованные кислотами, включают соли, образованные минеральными кислотами, сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, галогеном, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как оксикарбоновые кислоты, аминокислоты, или органическими сульфокислотами, такими как (C1-C4)алкил- или арилсульфоновые кислоты, которые являются замещенными, например галогеном. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, надхлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, молочной, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой, изетионовой, аскорбиновой, яблочной, фталевой, аспарагиновой и глутаминовой кислотами, лизином и аргинином. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Фармацевтически приемлемые основные соли включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, например, соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния, и соли, образованные органическими основаниями, например, дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низшим алкиламином, например, этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламином, или моно-, ди- или тригидрокси низшим алкиламином, например, моно-, ди- или триэтаноламином. Кроме того, могут быть образованы соответствующие внутренние соли.
Специалистам в области органической химии понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они подвергаются взаимодействию или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат».
Следующие ниже определения применяются к терминам, которые используются в данном описании, за исключением особо оговоренных случаев.
Как используется в данном описании, термин «алкил» означает насыщенные углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Среди неразветвленных алкильных групп предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и н-бутил. Среди разветвленных алкильных групп можно упомянуть изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Как используется в данном описании, термин «алкокси» означает группу O-алкил, где «алкил» такой, как описано выше. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси- и этоксигруппу. Другие примеры включают пропокси- и бутоксигруппу.
Как используется в данном описании, термин «арил» означает моноциклическую или бициклическую ароматическую карбоциклическую группу. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Нафтильная группа может быть присоединена в положении 1 или 2. В бициклической ароматической группе одно из колец может быть, например, частично насыщенным. Примеры таких групп включают инданил и тетрагидронафтил. В частности, термин «(С6-С10)арил» используется в данном описании для обозначения группы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в моноциклической или бициклической ароматической группе. Особенно предпочтительной (С6 -С10)арильной группой является фенил.
Как используется в данном описании, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Фтор, хлор и бром являются особенно предпочтительными.
Как используется в данном описании, термин «гетероарил» означает ароматическую циклическую группу, состоящую из атомов углерода, где от одного до трех атомов углерода замещен(ы) одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из атомов азота, кислорода или серы. Гетероарильная группа может быть, например, моноциклической, бициклической или трициклической.
Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил и пиримидинил.
Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, хиноксалинил, хиназолинил, пиридопиразинил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензимидазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензофуранил, индолил, индазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил и изохинолинил.
Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, карбазол, дибензофуран, ксантен и акридин.
Как используется в данном описании, термин «гетероциклил» означает циклическую группу, состоящую из атомов углерода, в которой от одного до трех атомов углерода замещен(ы) одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из атомов азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диоксанил.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения сами по себе или, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции. Хотя активный ингредиент может быть введен сам по себе, предпочтительным для него является введение в форме фармацевтического препарата или фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение предоставляет фармацевтический препарат, содержащий соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель (которые в данном описании обозначаются общим термином «материалы носителя»). Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть представлены в форме фармацевтического препарата, как описано ниже. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I вместе со стандартными эксципиентами.
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания композиции объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве добавки, повышающей вязкость, и подсластители или вкусовые добавки, которые известны в данной области техники; и таблетки немедленного высвобождения действующего вещества, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, сульфат кальция, сорбит, глюкозу и/или лактозу и/или другие эксципиенты, связующие вещества, экстендеры, дезинтегрирующие добавки, разбавители и добавки, повышающие скольжения, которые известны в данной области техники. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Дезинтегрирующие добавки включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Соединения формулы I также могут быть доставлены через ротовую полость посредством подъязычного и/или трансбуккального введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизованные таблетки являются примерами форм, которые также могут быть использованы. Примеры композиций включают композиции, составленные из соединения(и) согласно настоящему изобретению с быстро растворяющими разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие препараты могут быть включены высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полилэтиленгликоли (ПЭГ). Такие препараты могут также включать эксципиент для способствования его адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) натрийкарбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ), сополимер ангидрида малеиновой кислоты (например, Gantrez) и добавки для контроля высвобождения действующего вещества, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Добавки, повышающие скольжение, смазки, вкусовые добавки, окрашивающие вещества и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения. Добавки, повышающие скольжение, используемые в данных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Для перорального введения в жидкой форме компоненты лекарственного средства для перорального введения могут быть объединены с любым нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п.
Фармацевтические препараты согласно изобретению включают фармацевтические препараты, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное [болюсное или вливанием], внутрисуставное), ингаляционного (включая порошки тонкого помола или аэрозоли, которые могут генерироваться посредством аэрозольных баллончиков различного типа под давлением определенной дозы, распылителями или инсуффляторами), ректального, интраперитонеального и местного (включая кожное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее походящий способ введения может зависеть, например, от состояния и расстройства реципиента.
Препараты согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше, пилюли или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, например, в виде эликсиров, настоек, суспензий или сиропов; или в виде жидкой эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле». Активный ингредиент также может быть представлен в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента в подходящем аппарате в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим ингредиентом, добавкой, повышающей скольжение, инертным разбавителем, смазывающими веществами, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены отливкой в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или насечки и могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Соединения согласно изобретению можно, например, вводить в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для замедленного высвобождения действующего вещества. Немедленного высвобождения или замедленного высвобождения можно достигать за счет использования подходящих фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно изобретению, или, особенно в случае замедленного высвобождения, путем использования устройств, таких как подкожные импланты или осмотические насосы. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом.
Предпочтительными препаратами стандартной дозы являются препараты, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как указано выше, или ее соответствующую часть.
Следует понимать, что помимо ингредиентов, подробно перечисленных выше, препараты согласно данному изобретению могут включать другие ингредиенты, традиционно применяемые в данной области техники и соответствующие типу рассматриваемого препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.
Препараты могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты получают однородным и тщательным смешением активного ингредиента с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями, или и теми и другими и, если это необходимо, последующим формованием продукта в желательный препарат.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина (цефалин), фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, дифосфатидилглицерина (кардиолипин) или фосфатидилхолина (лецитин).
Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные добавки, бактериостатические добавки и растворы, которые придают препарату изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в контейнерах стандартной дозы или множественных доз, например, в виде герметичных ампул и пузырьков, и могут храниться в условиях лиофилизации (лиофилизированными), когда непосредственно перед применением необходимо только добавление стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или воды для инъекции. Готовые для немедленного введения инъекцией растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток, виды которых описаны выше. Примеры композиций для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекции, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как полиэтиленгликоль, этанол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту или кремафор.
Типичные примеры композиций для назального, аэрозольного или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биологической доступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, которые известны в данной области техники.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с традиционными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные эфиры глицерида или полиэтиленгликоль. Такие носители при обычных температурах являются твердыми, но плавятся и/или тают в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Препараты для местного введения в полость рта, например, трансбуккально или подъязычно, включают пастилки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в основном вкусовом компоненте, таком как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик. Типичные примеры композиций для местного введения включают носитель для местного применения, такой как Platibase (минеральное масло, желатинированное с полиэтиленом).
Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта, подлежащего лечению, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, и почечной, и печеночной функции субъекта, а также конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению, а также его тяжести. Квалифицированный врач, ветеринар или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения состояния, противодействия ему или подавления его развития.
Дозы для перорального введения согласно настоящему изобретению, при использовании для достижения указанных эффектов, будут находиться в интервале от примерно 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день для взрослых людей. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставлены в форме таблеток или в других формах, обеспечивающих дискретные частицы, содержащие 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг от активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в интервале от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минуту при вливании с постоянной скоростью. Преимущественно, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в разовой суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или чрескожными способами с использованием трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. При введении в виде чрескожной системы доставки введение дозы будет, разумеется, непрерывным, а не дробным по схеме приема лекарственного средства.
В изобретении также предлагается применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака.
Соединения и фармацевтические композиции согласно изобретению можно использовать для предотвращения и лечения таких заболеваний, как рак, заболевания, вызванные паразитами, аллергические заболевания, болезнь Крона, ревматические заболевания, туберкулез, диабет, болезнь Альцгеймера, воспалительные заболевания, рассеянный склероз (PC), амиотрофический латеральный склероз (АЛС), болезнь Паркинсона и заболевания, вызванные бактериями, вирусами и грибами.
Соединения согласно изобретению находят особое применение в лечении или предотвращении рака различных типов, включая, но не ограничиваясь ими, рак кости, рак молочной железы, рак дыхательных путей, рак мозга, рак половых органов, рак костного мозга, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочевыводящих путей, рак глаз, рак печени, рак кожи, рак головы, рак шеи, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы и их метастатические формы. Пролиферативные расстройства молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивный протоковый рак, инвазивный дольчатый рак, протоковый рак, дольчатый рак in situ и метастатический рак молочной железы. Пролиферативные нарушения кожи включают, но не ограничиваются ими, базалиому, плоскоклеточный рак, злокачественную меланому и саркому Капоши. Пролиферативные расстройства дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, рак легких, резистентный к доксорубицину рак легких, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, аденому бронхов, плевролегочную бластому и злокачественную мезотелиому. Пролиферативные расстройства мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола головного мозга и гипоталамическую глиому, церебеллярную и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимальные опухоли, олигодендроглиальные опухоли, менингиомы и опухоли неврального зачатка и шишковидной железы. Пролиферативные расстройства мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы, яичка и пениса. Пролиферативные расстройства женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак матки, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища, рак наружных женских половых органов, саркому матки, опухоль зародышевых клеток яичника, рак яичника, резистентный к доксорубицину рак яичника и резистентный к цисплатину рак яичника. Пролиферативные расстройств пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, анальный рак, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак тонкой кишки и рак слюнных желез.
Пролиферативные расстройства печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и первичный рак печени. Пролиферативные расстройства глаза включают, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому, ретинобластому и рабдомиосаркому. Пролиферативные заболевания головы включают, но не ограничиваются ими, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак, рак губы, рак ротовой полости и метастатический рак придаточных пазух носа. Пролиферативные расстройства лимфомы включают, но не ограничиваются ими, Т-клеточную и В-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфому кожи, болезнь Ходжкина, резистентную к винкристину лимфому и лимфому центральной нервной системы. Лейкемия включает, но не ограничивается ими, острый миелоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, резистентный к тепонизиду лейкоз и злокачественный ретикулоэндотелиоз. Пролиферативные расстройства щитовидной железы включают, но не ограничиваются ими, рак щитовидной железы, тимому и злокачественную тимому. Пролиферативные расстройства костного мозга включают, но не ограничиваются ими, миелому и резистентную к доксорубицину миелому. Пролиферативные расстройства мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, рак почки и рак мочевого пузыря. Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому. Хотя соединение согласно изобретению может быть использовано само по себе, оно также может быть использовано для соединений, применяемых в сочетании друг с другом, в сочетании с лучевой терапией или в сочетании с другими противораковыми средствами. Различные классы противораковых и противоопухолевых соединений включают, но не ограничиваются ими, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые производные камптотецина, противораковые средства растительного происхождения, антибиотики, ферменты, координационные комплексы платины, ингибиторы тирозинкиназы, гормоны и антагонисты гормонов, моноклональные антитела, интерфероны, модификаторы биологического ответа и другие противораковые средства. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, митобронитол, ранимустин, нимустин, темозоломид и кармустин; примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, фторурацил, цитарабин, гемцитабин, флударабин, меркаптопурин, тиогуанин и азатиоприн; примеры производных камптотецина включают, но не ограничиваются ими, иринотекан, топотекан и камптотецин; примеры противораковых средств растительного происхождения включают, но не ограничиваются ими, алкалоиды барвинка, например, винбластин и винкристин, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, и колхицины; примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, актиномицин D, даунорубицин и блеомицин. Одним из примеров фермента, эффективного в качестве противоракового средства, является L-аспарагиназа. Примеры координационных соединений включают, но не ограничиваются ими, цисплатин и карбоплатин; примеры ингибиторов тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, гефитиниб, иматиниб, сунитиниб, нилотиниб, дазатиниб, эрлотиниб и пазопаниб; примеры гормонов и родственных гормонам соединений включают, но не ограничиваются ими, преднизолон, дексаметазон, форместан, аминоглутетимид, анастрозол, гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон и тамоксифен; примеры интерферонов, включают, но не ограничиваются ими, интерферон , интерферон
-2а, интерферон
-2b, интерферон
, интерферон
-1a и интерферон
-n1; примеры модификаторов биологического ответа включают, но не ограничиваются ими, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил и убенимекс. Примеры других противораковых средств включают, но не ограничиваются ими, митоксантрон, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, лейпрорелин, флутамид и алдеслейкин.
Специалистом в данной области техники может быть разработано множество путей синтеза соединений согласно настоящему изобретению, и описанные ниже возможные пути синтеза не ограничивают область данного изобретения.
Методика синтеза соединений общей формулы I
Соответствующий амин (II) растворяли в изопропаноле (0,2 г/мл). К раствору добавляли 1,1 экв. пиримидина (III) и 1,2 экв. N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) и смесь перемешивали при 50-120°С в течение 1-3 часов. Реакционную смесь растворяли в EtOAc/MeOH (5:1) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гептан/EtOAc или EtOAc/MeOH, получая в качестве основного продукта промежуточный продукт (IV') и в качестве минорного продукта промежуточный продукт (IV'').
Промежуточный продукт (IV' или IV'') растворяли в этиленгликоле (0,2 г/мл) и к раствору добавляли 1,1 экв. амина (V). Смесь затем перемешивали при 100-150°С в течение 1-3 часов. Реакционную смесь растворяли в смеси EtOAc/MeOH (5:1) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc или EtOAc/MeOH/TEA в качестве элюента, получая соединение формулы I. Данная методика проиллюстрирована на схеме 1.
Схема 1
Соединения примеров 1-22, 24, 26-28, 30-37, 62, 64, 66, 68, 69, 71-91, 97-103 и 109 синтезировали по этой общей методике реакции (как показано на схеме 1). Следует отметить, что соединение примера 102 получали в результате конечной стадии гидролиза сложного эфира с использованием гидроксида калия в 75 метаноле. Переменные A, D, E, R1-R5 и L такие, как определено в формуле I.
Общая методика синтеза соединений общей формулы I, представленных формулой VII, исходя из соединений формулы VI.
Промежуточный продукт VI, который синтезировали по общей методике, представленной на схеме 1, растворяли в МеОН (1,5 мг/мл) и к полученному раствору добавляли 10% Pd/C (20 мол.%). Колбу с помощью насоса продували аргоном и затем водородом. Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая чистый продукт VII, как проиллюстрировано на схеме 2.
Схема 2
Соединения примеров 38-41 синтезировали по этой общей методике реакции (как показано на схеме 2). Переменные А, D, E, R1, R4, R5 и L такие, как определено в формуле I.
Альтернативная методика синтеза соединений общей формулы I
В некоторых случаях соответствующие амины вводили в обратном порядке для получения соединений формулы I более эффективно через промежуточный продукт VIII. Условия этой методики аналогичны условиям, описанным на схеме 1, и проиллюстрированы на схеме 3.
Схема 3
Методику, представленную на схеме 3, использовали для синтеза соединений примеров 23, 25, 29, 63, 65, 67, 70, 92-96 и 104-108. Следует отметить, что соединение примера 104 получали в результате конечной стадии десилилирования путем действия фторида тетрабутиламмония. Переменные A, D, Е, R1-R5 и L такие, как определено в формуле I.
Методика синтеза промежуточных продуктов общей формулы IX, где R5=Me и/или R6=Me
Для получения некоторых метилированных аналогов соответствующий монозамещенный пиримидин (VIII) растворяли в диметилформамиде (0,1 г/мл). К полученному раствору добавляли 2 экв. CS2 CO3 и 2 экв. йодметана и смесь перемешивали при 20-40°С в течение 2-5 дней. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали водой. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/EtOAc в качестве элюента, получая соединение (IX). Методика проиллюстрирована на схеме 4.
Монометилированное соединение IX'a (промежуточный продукт 117) получали в качестве основного продукта в данных условиях реакции и использовали для синтеза соединения примера 105. Минорный компонент получали в результате дополнительного метилирования атома азота индола. Полученное диметилированное соединение IX'b (промежуточный продукт 118) использовали для синтеза соединения примера 106.
В этих же условиях реакции монометилирование атома азота индола приводит к получению соединения IX''a (промежуточный продукт 119), которое использовали в синтезе соединения примера 107. В качестве минорного продукта получали диметилированное соединение IX''b (промежуточный продукт 120), которое использовали в синтезе соединения примера 108.
Схема 4
Промежуточные соединения 117-120 синтезировали по данной методике реакции (как показано на схеме 4). Переменные R1-R3 такие, как определено в формуле I.
Методика синтеза алкилированных серотониновых производных формулы XIII, используемых в синтезе соединений примеров 73, 74 и 87
Стадия 1: Гидрохлорид серотонина (X) растворяли в воде (20 мг/мл). К полученному раствору добавляли 3 экв. карбоната калия и 1 экв. ди-трет-бутилдикарбоната и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Водную реакционную смесь экстрагировали EtOAc и органическую фазу промывали водой, 1М HCl (водн.) и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CH2Cl2 /MeOH в качестве элюента, получая трет-бутил 2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этилкарбамат (XI).
Стадия 2: В 2-бутаноле (25 мг/мл) смешивали трет-бутил 2-(5-гидрокси-1Н-индол-3 ил)этилкарбамат (XI), 3-9 экв. карбоната калия и 0,1-1 экв. NaI. Через 5 минут к полученной смеси добавляли 3-5 экв. алкилгалогенида (R'-X=4-(2-хлорэтил)морфолин*HCl или 2-бромэтилметиловый эфир или бромэтан) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3-5 дней. Реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 . Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси CH2 Cl2/ацетон, получая алкилированное производное (XII).
Стадия 3: Алкилированное производное (XII) растворяли в смеси CH2Cl2/трифторуксусная кислота (2:1) (25 мг/мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 3-90 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, выпаривали совместно с толуолом и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/MeOH/TEA в качестве элюента, получая целевой амин (XIII).
Данная методика проиллюстрирована на схеме 4
Схема 4
Алкилированные производные серотонина (XIIIa использовали в синтезе соединения примера 73, XIIIb использовали в синтезе соединения примера 74 и XIIIc использовали в синтезе соединения примера 87) синтезировали по этой методике реакции (как показано на схеме 4).
Ниже представлены следующие примеры синтеза соединений согласно данному изобретению, которые не являются ограничивающими область данного изобретения.
Пример 1
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,58 (уш.с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 2
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,49 (уш.с, 1Н), 7,34-7,28 (м, ЗН), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 3
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,89 (д, 1Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+ .
Пример 4
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CD3 OD) 8,01 (с, 1Н), 7,80 (уш.с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,64 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+ .
Пример 5
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, ЗН), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,75 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н]+ .
Пример 6
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N 4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,92 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 7,92 (уш.с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 4,51 (д, 4Н).
MS (ESI+) m/z 370,3 [М+Н] +.
Пример 7
N2 -(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,10 (уш.с, 1Н), 10,83 (уш.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48-7,46 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,00 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 4,54 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 8
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,98 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29-7,24 (м, 4Н), 7,03 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (уш.с, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 4,50 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 9
N2-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N 4-(1Н-индол-5-илметил)Пиримидин-2, 4-диамин
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl 3) 8,20 (уш.с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,38-6,91 (м, 7Н), 6,53 (уш.с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,94 (м, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 3,73 (кв, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+ .
Пример 10
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,58 (дд, 1Н), 6,34 (уш.с, 2Н), 5,75 (уш.с, 1Н), 4,52 (уш.с, 2Н), 3,46 (кв, 2Н), 2,81 (т, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 399,3 [M+H]+.
Пример 11
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,64 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,26 (уш.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,74 (дд, 1Н), 4,54 (уш.с, 2Н), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 12
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,26 (уш.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10-7,06 (м, 3H), 6,69 (дд, 1Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 13
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,95 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,54 (уш.с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,97 (м, 3H), 6,80 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,58 (уш.с, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+ ) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 14
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,95 (с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,26 (дд, 2Н), 7,23 (уш.с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 4,49 (д, 4Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 15
N2,N4-бис-(2-метил--1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O, 75°С) 7,63 (д, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,01 (д, 2Н), 5,75 (д, 1Н), 4,49 (с, 4Н), 2,36 (с, 6Н).
MS (ESI+) m/z 397,4 [M+H +].
Пример 16
N2 -(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CD 3OD) 7,85 (уш.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (уш.с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 384,3 [M+H] +.
Пример 17
N2 -(2-(1H-индол-3-ил)этил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,80 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 7,64 (уш.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,34 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 18
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4 -(1Н-индазол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,97 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,75 (уш.с, 1Н), 7,68 (уш.с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 4,62 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+.
Пример 19
N4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,16 (уш.с, 1Н), 10,79 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,54 (уш.с, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,72 (уш.с, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 4,66 (д, 2Н).
MS (ESI +) m/z 356,2 [M+H]+.
Пример 20
N4-(1H-индол-6-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,63 (уш.с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,98-6,91 (2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,00 (уш.с, 1Н), 4,65 (уш.с, 2Н).
MS (ESI +) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 21
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,97 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 5Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,55 (уш.с, 2Н), 4,48 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 22
N2,N4-бис-(1H-индол-6-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,96 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31 (м, 3H), 7,27 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,87 (уш.с, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI +) m/z 369,3 [М+Н]+.
Пример 23
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,05 (уш.с, 1Н), 10,94 (уш.с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 3H), 6,95 (т, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,3 [M+H]+.
Пример 24
N2-(1H-индол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,95 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,00 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,88 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+ .
Пример 25
N4-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-N 2-(1н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,95 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,33-7,26 (м, 3H), 7,14 (с, 1Н), 7,08-6,92 (м, 4Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI +) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 26
3-{2-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,75 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,24-7,23 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,62 (уш.с, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,41 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,50 (кв, 2Н), 2,85 (т, 2Н).
MS (ESI +) m/z 399,2 [M+H]+.
Пример 27
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,93 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,93 (уш.с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,77 (уш.с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,51 (уш.с, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,33 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 397,3 [М+Н]+.
Пример 28
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,93 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93 (уш.с, 1Н), 6,74 (уш.с, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,69 (с, 3H), 3,51 (уш.с, 2Н), 2,88 (т, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 29
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 12,94 (уш.с, 1Н), 11,07 (уш.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н).
MS (ESI +) m/z 356,3 [М+Н]+.
Пример 30
N2-(1Н-индол-4-ил)-N4 -(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,90 (уш.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,59 (уш.с, 2Н), 2,12 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 31
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (300 МГц, CD 3OD) 7,49 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,07 (дт, 2Н), 6,35 (д, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 4,62-4,60 (м, 4Н), 2,11 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [M+H]+ .
Пример 32
3-{2-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]этил}-1Н-индол-5-ол
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl 3+CD3OD) 7,51 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,43 (д, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,50 (уш.с, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 2,93-2,87 (м, 2Н), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 33
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 11,01 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,64 (д, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 437,3 [M+H]+.
Пример 34
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
1Н -ЯМР (300 МГц, CD 3OD) 7,53 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,37 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,66 (с, 4Н).
MS (ESI+) m/z 437,3 [M+H]+.
Пример 35
N2-(2-(1H-индол-3-ил)этил)-N 4-(1Н-индол-5-илметил)-6-трифторметилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl 3) 8,20 (уш.с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,26-7,09 (м, 4Н), 7,00 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,15 (уш.с, 2Н), 4,63 (уш.с, 2Н), 3,75 (kb, 2Н), 3,04 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 451,3 [M+H]+.
Пример 36
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-6-бензилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,97 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,28-7,25 (м, 4Н), 7,22 (м, 4Н), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,82 (уш.с, 1Н), 6,30 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,49 (д, 4Н), 3,58 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 459,3 [M+H]+.
Пример 37
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6): 12,98 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (уш.с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н), 2,13 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 370,2 [М+Н]+.
Пример 38
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -(1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 7,87 (уш.с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 39
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,22 (уш.с, 1Н), 4,72 (д, 2Н), 3,99 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 40
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1H-индол-6-ил)пиримидин-2,4,5-триамин
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3 OD) 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,33 (дд, 1Н), 4,81 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 41
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4,5-триамин
1H-ЯМР (500 МГц, CD 3OD) 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,26 (дд, 2Н), 7,17 (дд, 2Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 384,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 42
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, CD3 OD) 7,81 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,40 (д, 2Н), 4,61 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 43
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, CD3 OD) 8,13 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 4,61 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 44
N-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,86 (с, 1Н), 8,27 (уш.с, 1Н), 7,90 (уш.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,51 (уш.с, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+ ) m/z 273,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 45
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 13,03 (с, 1Н), 8,37 (уш.с, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н),4,58 (уш.с, 2Н).
Промежуточный продукт 46
N-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,22 (уш.с, 1Н), 8,21 (уш.с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,59 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 260,2 [M+H]+ .
Промежуточный продукт 47
N-(1H-индол-6-илметил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,86 (уш.с, 1Н), 8,18 (уш.с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 4,56 (д, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 259,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 48
N-(1H-индол-6-илметил)-4-хлорпиримидин-2-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (уш.с, 1Н), 8,23-8,20 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,36 (уш.с, 1Н), 4,57 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 259,0 [M+H]+.
Промежуточный продукт 49
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3 ) 8,23 (уш.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,45 (уш.с, 1Н), 4,58 (уш.с, 2Н), 2,32 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 273,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 50
N-(1Н-индол-5-илметил)-4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,04 (с, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 2,17 (с, 3H).
Промежуточный продукт 51
N-(1Н-индазол-5-илметил)-2-хлор-6-метилпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) 10,37 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,62 (уш.с, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 2,32 (с, 3H).
Промежуточный продукт 52
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-6-трифторметилпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3 , 75°С) 8,16 (уш.с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,58 (м, 2Н), 5,62 (уш.с, 1Н), 4,69 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+ .
Промежуточный продукт 53
N-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-2-хлорпиримидин-4-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°C) 10,86 (уш.с, 1Н), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,31-7,28 (м, 3H), 7,24-7,20 (м, 3H), 7,03 (д, 1Н), 6,38 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,80 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 349,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 54
N-(1Н-индол-5-илметил)-2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,06 (с, 1Н), 9,53 (т, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 4,80 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 304,1 [М+Н] +.
Промежуточный продукт 55
N-(1Н-индол-4-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3 ) 8,39 (уш.с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,23 (т, 1Н), -7,18 (уш.с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,44 (уш.с, 1Н).
MS (ESI+) m/z 245,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 56
N-[2-(1H-индол-3-ил)этил]-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,66 (уш.с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,79 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 57
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,13 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 7,44 (уш.с, 1Н), 7,29-7,25 (м, 4Н), 7,21 (д, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,68 (уш.с, 1Н), 6,26 (уш.с, 1Н), 4,70 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400,3 [М+Н] +.
Промежуточный продукт 58
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индол-5-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,85 (с, 2Н), 9,97 (уш.с, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,28 (дт, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,33 (д, 2Н), 4,85 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 400,2 [M+H]+.
Промежуточный продукт 59
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(lH-индол-6-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,86 (уш.с, 2Н), 10,07 (уш.с, 1Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 6,31 (уш.с, 1Н), 4,88 (д, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 400,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 60
N2,N4-бис(1Н-индол-5-илметил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 105°С) 10,76 (м, 2Н), 8,86 (уш.с, 2Н), 8,35 (уш.с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,10 (дд, 2Н), 6,35 (с, 2Н), 4,83 (д, 2Н), 4,66 (д, 2Н).
MS (ESI +) m/z 414,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 61
N-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,76 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
MS (ESI+) m/z 259,1 [М+Н] +.
Пример 62
5-{[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]метил}индолин-2-он
1H-ЯМР (500 МГц, CD3 OD) 7,59 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,07 (уш.с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 385,3 [M+H]+ .
Пример 63
N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-N 2-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,73 (д, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 6,01 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 5,51 (д, 2Н), 2,34 (д, 6Н).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н] +.
Пример 64
N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N4-(2-метил-1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,60 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,07 (дд, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,05 (уш.с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,5 [M+H]+ .
Пример 65
N2-(1Н-индазол-5-илметил)-N 4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,93 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,95 (уш.с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 2,35 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 66
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,97 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37 (уш.с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,04 (уш.с, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,41 (уш.с, 1Н), 5,76 (уш.с, 1Н), 4,56 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,47 (кв, 2Н), 2,87 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 414,4 [M+H]+.
Пример 67
N2-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,1 (уш.с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,01 (уш.с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,4 [M+H]+.
Пример 68
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-5-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,14 (уш.с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,60-7,40 (м, 3H), 7,26 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,15 (уш.с, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,47 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 370,3 [M+H]+.
Пример 69
N4-(1H-бензо[d]имидазол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CDsOD) 5 8,10 (с, 1Н), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 5,81 (д/ 1Н), 4,66 (уш.с, 2Н), 3,72 (с, 3H), 3,60 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI +) m/z 414,3 [M+H]+.
Пример 70
N2-(1H-индол-6-илметил)-N4 -(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CD 3OD) 7,68 (д, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,02 (дд, 2Н), 6,38 (дд, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,95 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 369,4 [M+H]+.
Пример 71
N4-(1Н-индол-6-илметил-N2 -[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,98 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,32 (уш.с, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,36 (м, 2Н), 5,76 (уш.с, 1Н), 4,56 (уш.с, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,87 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 72
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-{2-[5-(бензилокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,80 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,53 (д, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 489,4 [M+H]+.
Пример 73
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-{2-[5-(2-морфолиноэтокси)-1Н-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,80 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10-7,07 (м, 3H), 7,02 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,51-2,46 (м, 4Н).
MS (ESI+) m/z 512,4 [М+Н]+
Пример 74
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-{2-[5-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 3,32 (с, 3H), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 457,5 [M+H]+.
Пример 75
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,00 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,59 (уш.с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,36 (уш.с, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,61 (уш.с, 2Н), 3,73 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 369,4 [M+H]+
Пример 76
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индазол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,68 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,3 [M+H]+.
Пример 77
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 5Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,83 (уш.с, 1Н), 6,33 (уш.с, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 4,50 (м, 4Н), 3,74 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,4 [M+H]+ .
Пример 78
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-(1Н-индол-4-илметил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,99 (д, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,43 (уш.с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 5Н), 7,02 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,78 (уш.с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,70 (д, 2Н), 4,49 (уш.с, 2Н).
MS (ESI+) m/z 369,3 [M+H]+.
Пример 79
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,15 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,98 (уш.с, 1Н), 7,63 (уш.д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 6Н), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,32 (уш.с, 1Н), 5,75 (уш.д, 1Н), 4,59 (д, 2Н), 4,54 (уш.с, 2Н).
MS (ESI +) m/z 419,3 [M+H]+.
Пример 80
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4 -[(9Н-карбазол-3-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,17 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,46-7,44 (м, 2Н), 7,41-7,32 (м, 4Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,84 (уш.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 4,60 (уш.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 419,3 [M+H]+.
Пример 81
Метил 4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1Н-индол-6-карбоксилат
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,38 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 8,85 (уш.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,57 (уш.с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,99 (уш.с, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,02 (д, 1H), 4,73 (уш.с, 2Н), 3,70 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [M+H] +.
Пример 82
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,76 (с, 2Н), 8,59 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,30 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,67 (уш.с, 1H), 6,33 (уш.с, 2Н), 5,93 (д, 1H), 4,57 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 355,2 [M+H] +.
Пример 83
N2 -(1Н-индол-5-илметил)-6-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,77 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,06 (д, 1H), 6,53 (уш.с, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 4,57 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,4 [M+H]+.
Пример 84
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,98 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,14-7,03 (м, 4Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,53 (уш.с, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,48 (кв, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,01 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 85
N4-(1Н-индол-5-илметил)-6-бензил-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 10,79 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,30-7,16 (м, 8Н), 7,07-7,03 (м, 3H), 6,94 (м, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,07 (уш.с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,63 (с, 2Н), 3,54 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 503,4 [М+Н]+.
Пример 86
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,40 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 87
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-этокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09-7,06 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,99 (кв, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 1,30 (т, 3H).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Пример 88
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-{2-[5-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]этил}пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,90 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01-7,00 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 3,53 (kb, 2Н), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 467,2 [M+H]+.
Пример 89
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,28 (м, 3H), 7,26 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,09 (уш.с, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,52 (кв, 2Н), 2,90 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 401,3 [М+Н]+.
Пример 90
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 4,55 (д, 2Н), 3,75 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,89 (т, 2Н).
MS (ESI+ ) m/z 413,3 [M+H]+.
Пример 91
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,81 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,53 (кв, 2Н), 2,92 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 92
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,77 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,65 (уш.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 3,63 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,2 [M+H]+ .
Пример 93
Метил 5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-карбоксилат
1H-ЯМР (500 МГц, CD 3OD) 7,87 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3H), 7,18 (д, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,90 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 94
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N 4-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,77 (уш.с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,13-7,07 (м, 3H), 6,57 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 2,28 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 383,3 [М+Н]+.
Пример 95
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N 4-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,07 (уш.с, 1Н), 10,77 (уш.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,71 (уш.с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,59 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 356,1 [M+H]+.
Пример 96
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N 4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 11,78 (уш.с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 8,76 (уш.с, 1Н), 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34-7,23 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 2,44 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,2 [М+Н] +.
Пример 97
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-(1Н-индазол-4-ил)-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,66 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 8,70 (уш.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 2,16 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 370,2 [M+H]+.
Пример 98
N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,59 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,85 (уш.с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,53 (дд, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,03 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 441,4 [M+H]+.
Пример 99
N4-(1Н-индазол-5-илметил)-N 2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,79 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,02 (уш.с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,03 (уш.с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 3,74 (с, 3H), 3,52 (дд, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,04 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 428,4 [М+Н]+.
Пример 100
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-6-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,84 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,56 (уш.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,47 (дд, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,29 (с, 3H), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 441,3 [M+H]+.
Пример 101
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N 2-[2-(4-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,80 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,05-6,91 (м, 4Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 4,51 (д, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,54 (дд, 2Н), 3,06 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 413,3 [М+Н]+.
Пример 102
4-[4-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-2-иламино]-1H-индол-6-карбоновая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,12 (уш.с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 9,70 (уш.с, 1Н), 8,69 (уш.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,69 (д, 2Н).
MS (ESI+) m/z 399,3 [М+Н]+ .
Пример 103
N2-(1Н-индол-4-ил)-6-метил-N 4-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,78 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,00-6,94 (м, 3H), 6,74 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 383,3 [M+H]+.
Пример 104
{5-[2-(1Н-индол-5-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-1Н-индол-2-ил}метанол
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,77 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,64 (уш.м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,61-4,56 (м, 4Н).
MS (ESI+) m/z 385,3 [М+Н]+.
Пример 105
N2-(1H-индол-5-илметил)-N 4-метил-N4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,03 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 3H), 7,25 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,99 (уш.с, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 3,38 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
MS (ESI +) m/z 383,2 [M+H]+.
Пример 106
N2-(1Н-индол-5-илметил)-N 4-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CD 3OD) 7,54 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).
MS (ESI+ ) m/z 397,3 [M+H]+.
Пример 107
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2 -[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°C) 10,83 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (уш.с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 3,74 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,54 (дд, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 108
N4-(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]- 2N-метилпиримидин-2,4-диамин
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl 3) 8,21 (уш.с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,19-7,12 (м, 3H), 6,85 (дд, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 4,89 (уш.с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,86 (дд, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,11 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 441,40 [M+H] +.
Пример 109
N4 -(1Н-индол-5-илметил)-N2-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2,4-диамин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,80 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,15-7,04 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,93 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 110
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1,2-диметил-1Н-индол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 9,57 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,66 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,0 [М+Н] +.
Промежуточный продукт 111
Метил 5-(2-хлорпиримидин-4-иламино)-1Н-индол-2-карбоксилат
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 11,76 (уш.с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,89 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 303,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 112
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,52 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 2,32 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H] +.
Промежуточный продукт 113
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 12,38 (уш.с, 1Н), 10,00 (уш.с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,94 (уш.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н).
MS (ESI+) m/z 246,1 [M+H] +.
Промежуточный продукт 114
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 12,01 (с, 1Н), 9,75-9,68 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,46-7,36 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,68-6,64 (м, 1Н), 2,48 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 260,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 115
2-Хлор-6-метил-N-[(2-метил-1Н-индол-5-ил)метил]пиримидин-4-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,66 (уш.с, 1Н), 7,93 (уш.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 2,37 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
MS (ESI+ ) m/z 287,1 [M+H]+.
Промежуточный продукт 116
2-[(трет-Бутилдиметилсилилокси)метил]-N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 10,86 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
MS (ESI +) m/z 389,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 117
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,2-диметил-1Н-индол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 11,14 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,07 (уш.с, 1Н), 3,39 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 273,2 [M+H] +.
Промежуточный продукт 118
N-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N,1,2-триметил-1Н-индол-5-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) 7,86 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,06 (уш.с, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
MS (ESI+) m/z 287,1 [M+H] +.
Промежуточный продукт 119
4-хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]пиримидин-2-амин
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6, 75°С) 8,23 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 3,78 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,54 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
MS (ESI+) m/z 317,3 [M+H]+.
Промежуточный продукт 120
4-Хлор-N-[2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-N-метилпиримидин-2-амин
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl 3) 8,17 (д, 1Н), 7,18-7,16 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,88-3,85 (м, 5Н), 3,71 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,00 (м, 2Н).
MS (ESI+) m/z 331,2 [M+H]+.
Биологические испытания
Флуоресцентное испытание цитотоксичности микрокультуры (The Fluorometric Microculture Cytotoxicity Assay - FMCA) представляет собой трехдневное неклональное биологическое испытание жизнеспособности клеток на микропланшете, которое используют для количественного определения цитотоксического и/или цитостатического действия соединений в условиях in vitro (Lindhagen, E., et al. Nat Protoc, 2008. 3(8): p.1364-9). FMCA (Larsson, R. and P. Nygren, Anticancer Res, 1989. 9(4): p.1111-9) является полноценным способом количественного определения цитотоксичности для многих типов клеток, как клеточных линий, так и первичных клеток от пациентов (Larsson, R., et al., Int. J. Cancer, 1992. 50(2): p.177-85; Fridborg, H., et al., Eur. J. Cancer, 1999. 35(3): p.424-32; Dhar, S., et al., Br. J. Cancer, 1996. 74(6): p.888-96).
FMCA основан на способности диацетата флуоресцеина (FDA) под действием эстераз в плазменных мембранах живых клеток превращаться во флуоресцентный флуоресцеин, который может служить датчиком. Для экспериментов подготавливают 96 или 384-луночные микропланшеты с соединениями и хранят их при -70°С до использования. Затем клетки высевают на микропланшеты, предварительно обработанные лекарственными средствами, и помещают в инкубатор на 72 часа. В последний день инкубации планшеты промывают, добавляют буфер, содержащий FDA, и инкубируют с клетками в течение 45 минут. В заключение, флуоресценцию каждой лунки определяют с использованием флуорометра и для каждой лунки, обработанной соединением, вычисляют показатель выживания (%) (Sutvival Index - SI) в соответствии с уравнением: флуоресценция клеток, обработанных соединением, минус флуоресценция чистых лунок, деленная на флуоресценцию контрольных клеток за вычетом флуоресценции чистых лунок. Высокое значение SI указывает на большой процент живых клеток, и наоборот.
Для проведения биологических испытаний соединений согласно изобретению 96-луночные микропланшеты подготавливали следующим образом:
Соединения растворяли в ДМСО до концентрации 10 мМ и хранили при -20°С. Для подготовки 96-лучноных микропланшетов в каждую лунку добавляли 297 мкл стерильного PBS. Испытуемые соединения размораживали, защищали от света, перемешивали и 3 мкл исходного раствора добавляли на 96-луночный микропланшет для получения концентрации 100 мкМ. Затем опытный микропланшет подготавливали перенесением 20 мкл раствора соединения на 96-луночный микропланшет с V-образным дном. Растворы соединений с концентрацией 100 мкМ разбавляли PBS до 10 мкМ и получали опытный микропланшет, содержащий 20 мкл раствора соединений. Микропланшеты хранили при -70°С до использования.
В день высева клеток 180 мкл клеточной суспензии добавляли в каждую лунку на двух опытных микропланшетах. Таким образом, конечная концентрация испытуемых соединений составляла 10 мкМ и 1 мкМ.
В последующих экспериментах соединения испытывали вместе с ингибиторами киназы (дазатиниб, пазопаниб, сорафениб и сунитиниб), как описано выше. Сначала использовали клеточную линию острого лимфобластного лейкоза CCRF-CEM (см., например, Foley GE, et al. Cancer 1965, 18, 522-529). На опытных микропланшетах питательную среду добавляли в шесть пустых лунок (пустые лунки), лунки заполняли PBS и клеточной суспензией, и они служили в качестве контрольных лунок. SI-значения вычисляли для каждой лунки, обработанной соединением, как описано выше. Все эксперименты проводили дважды и для каждого эксперимента подготавливали новую партию микропланшетов. Полученные данные показали активность соединений примеров по сравнению с активностью соединений, используемых для сравнения.
Для экспериментов по определению зависимости «доза-эффект» 384-луночные микропланшеты подготавливали следующим образом. Соединения согласно изобретению, а также ингибиторы киназы: сорафениб, сунитиниб, дазатиниб и пазопаниб (ссылочные соединения) разбавляли PBS до концентрации, которая в десять раз выше желательной исходной концентрации. Затем, для серийного разбавления соединений в 384-луночных микропланшетах, использовали жидкостную манипуляционную систему Biotek 2000. Из растворов этого микропланшета с использованием Biotek 2000 подготавливали опытные микропланшеты, содержащие 5 мкл соединения на лунку. Некоторые соединения при разбавлении PBS выпадали в осадок, поэтому в этом случае подготовку 96-луночного микропланшета проводили вручную, как описано выше, с использованием культуральной среды RPMI 1640 вместо PBS.
Соединения также испытывали при пяти концентрациях, с пятикратным серийным разбавлением на следующих типах клеток: CCRF-CEM, hTERT-RPE1 (нормальные клетки эпителия сетчатки), hRPTEpiC (нормальные клетки почечного эпителия) и РВМС (одноядерные клетки периферической крови). Каждый эксперимент проводили трижды, за исключением экспериментов с РВМС и hRPTEpiC, которые проводили дважды. Вычисляли SI-значения, строили графики с использованием GraphPadPrism 5.0 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA) и с помощью полученных кривых определяли значения EC50 для каждого типа клетки и соединения.
Соединения примеров согласно изобретению проявляли активность в экспериментах с клетками CCRF-CEM, показывая значения ЕС50 менее 10 мкМ. Предпочтительные соединения согласно изобретению имели значения EC50 менее 1 мкМ. Более предпочтительные соединения согласно изобретению имели значения ЕС50 менее 0,1 мкМ, и ссылочные соединения: сорафениб, сунитиниб, дазатиниб и пазопаниб в данном испытании имели значения ЕС50 8,3 мкМ, 14,1 мкМ, 9,7 мкМ и 25,9 мкМ, соответственно. Большинство соединений согласно изобретению показывали более низкие значения ЕС50, чем ссылочные соединения. Полученные данные представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| ЕС50 (50 мкМ) в отношении раковых клеток CCRF-CEM лейкоза | |||
| Номер примера | CCRF-CEM ЕС50 (мкМ) | Номер примера | CCRF-CEM ЕС50 (мкМ) |
| 1 | 0,33 | 76 | 0,23 |
| 2 | 4,83 | 81 | <10 |
| 3 | 4,25 | 82 | 0,49 |
| 4 | 4,07 | 83 | <10 |
| 9 | 8,73 | 84 | 0,04 |
| 10 | 10,2 | 85 | <10 |
| 11 | 2,88 | 86 | tbt.ndy |
| 12 | 0,76 | 87 | tbt.ndy |
| 13 | 0,55 | 88 | tbt.ndy |
| 17 | 7,28 | 89 | tbt.ndy |
| 18 | 0,71 | 90 | tbt.ndy |
| 19 | 1,02 | 91 | tbt.ndy |
| 20 | 1,01 | 92 | tbt.ndy |
| 23 | 1,62 | 93 | tbt.ndy |
| 24 | 0,38 | 94 | tbt.ndy |
| 25 | 3,16 | 95 | 0,90 |
| 26 | 7,01 | 96 | 0,68 |
| 27 | 4,17 | 97 | tbt.ndy |
| 28 | 3,10 | 98 | tbt.ndy |
| 29 | 2,78 | 99 | tbt.ndy |
| 30 | 0,30 | 100 | tbt.ndy |
| 32 | 7,81 | 101 | tbt.ndy |
| 33 | 9,55 | 102 | tbt.ndy |
| 35 | 10,1 | 103 | tbt.ndy |
| 37 | 0,42 | 104 | tbt.ndy |
| 38 | 4,33 | 105 | tbt.ndy |
| 39 | 2,84 | 106 | tbt.ndy |
| 40 | 4,17 | 107 | tbt.ndy |
| 63 | 0,59 | 108 | tbt.ndy |
| 64 | 0,05 | 109 | tbt.ndy |
| 65 | 0,92 | Ref. 1 | 8,3 |
| 66 | 0,21 | Ref. 2 | 14,1 |
| 67 | 0,21 | Ref. 3 | 9,7 |
| 69 | <10 | Ref. 4 | 25,9 |
| 70 | <10 | | |
| 71 | <10 | ||
| 72 | <10 | ||
| 73 | <10 | ||
| 74 | <10 | ||
| 75 | 0,61 | ||
| "tbt.ndy" означает «испытывается, но данные пока не получены»; "Ref.1" означает «ссылочное соединение сорафениб»; "Ref.2" означает «ссылочное соединение сунитиниб»; "Ref.3" означает «ссылочное соединение дазатиниб»; "Ref.4" o3Ha4aeT «ссылочное соединение пазопаниб». | |||
Кроме того, первичные результаты также показали, что соединения согласно изобретению проявляют повышенную селективность в отношении клеток CCRF-CEM по сравнению с испытанными клетками hTERT-RPE1 (нормальные клетки эпителия сетчатки), hRPTEpiC (нормальные клетки эпителия почки) и РВМС (одноядерные клетки периферической крови)
Соединения согласно изобретению также испытывали на дополнительные линии клеток рака, относящиеся к раку ободочной кишки (НСТ116; см., например, Brattain M.G., et al. Cancer Res. 1981, 41, 1751-1756), раку молочной железы (MCF7; см., например, Soule H.D., et al. J. Natl. Cancer Inst. 1973, 51, 1409-1416), тенипозид-резистентному лейкозу (CEM/VM1; см., например, Danks М.К. et al. Cancer Res. 1987, 47, 1297-1301), раку легких (Н69; см., например, Gazdar A.F., et al. Cancer Res. 1980, 40, 3502-3507), доксорубицин-резистентному раку легких (H69AR; см., например, Mirski S.E., et al. Cancer Res. 1987, 47, 2594-2598), миеломе (RPMI 8226; см., например, Matsuoka Y., et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1967, 125, 1246-1250), доксорубицин-резистентной миеломе (8226/Dox40; см., например, Dalton W.S. et al. Blood 1989, 15, 747-752), лимфоме (U-937, см., например, Sundstrom С., et al. Int. J. Cancer 1976, 17, 565-577), винкристин-резистентной лимфоме (U-937-vcr; см., например, Botling J., et al. Int. J. Cancer 1994, 15; 58(2), 269-274), раку яичника (А2780; см., например, Hamilton Т.С., et al. Semin Oncol. 1984, 11, 285-298), доксорубицин-резистентному раку яичника (A2780/Adr), цисплатин-резистентному раку яичника (A2780/Cis; см., например, Behrens B.C., et al. Cancer Res. 1987, 47, 414-418), раку почек (ACHN; см., например, Borden Е.С., et al. Cancer Res. 1982, 42(12), 4948-4953), раку поджелудочной железы (PANC-1, ВхРС-3 и MIA РаСа-2; см., например, Lieber M., et al. Int. J. Cancer 1975, 15, 741-747; Loor R., et al. Clin. Lab. Med. 1982, 2, 567-578; and Yunis A.A, et al. Int. J. Cancer 1977, 19, 128-135). Репрезентативные результаты этих испытаний представлены в таблице 2 и таблице 3.
| Таблица 2 | ||||||||
| Значения ЕС50 (мкМ) в отношении различных клеточных линий рака | ||||||||
| Пр. | НСТ116 | MCF7 | CEM/VM1 | Н69 | Н69 AR | RPMI 8226 | 8226/Dox40 | ACHN |
| 1 | 6,70 | 9,0 | 0,12 | 10,8 | nt | 0,50 | 0,37 | 2,54 |
| 12 | 0,63 | 3,88 | 0,17 | 7,84 | 0,27 | 0,53 | 1,81 | 1,90 |
| 19 | 9,83 | 28,5 | 1,33 | 30,7 | nt | 12,80 | 46,3 | 25,2 |
| 24 | 0,51 | 4,43 | 0,21 | 9,35 | 0,46 | 0,23 | 0,41 | 1,26 |
| 30 | 2,62 | 11,0 | 0,35 | 7,14 | nt | 0,34 | 0,34 | 3,30 | ||||||||
| 37 | 6,20 | 4,92 | 0,23 | 11,6 | nt | 0,81 | 2,02 | 3,08 | ||||||||
| 64 | 1,33 | 2,33 | 0,05 | 4,18 | 0,29 | 0,23 | 1,19 | 1, 60 | ||||||||
| 66 | 2,45 | 3,35 | 0,27 | 11,6 | 0,64 | 1,83 | 10,0 | 3,32 | ||||||||
| 67 | 2,47 | 12,4 | 0,33 | 37,2 | 0,71 | 5,01 | 24,4 | 5,43 | ||||||||
| 76 | 3,09 | 3,08 | 0,22 | 12,7 | 0,34 | 0,70 | 1,10 | 1,59 | ||||||||
| 84 | 1,16 | 2,06 | 0,19 | 5,47 | 0,35 | 0,45 | 2,58 | 1, 62 | ||||||||
| «nt» означает «пока не испытано» | ||||||||||||||||
| Таблица 3 | ||||||||||||||||
| Значения ЕС50 (мкм) в отношении различных клеточных линий рака | ||||||||||||||||
| Пр. | U-937 | U-937-ver | A2780 | A2780/Adr | A2780/Cis | BxPC-3 | PANC-1 | MIA PaCa-2 | ||||||||
| 1 | 0,07 | 0,07 | 0,70 | 2,40 | 0,35 | nt | nt | nt | ||||||||
| 12 | 0,27 | 0,30 | 0,47 | 1,90 | 0,61 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||||||||
| 19 | 1,47 | 1,81 | 1,59 | 12,6 | 1,99 | <1 | <1 | <1 | ||||||||
| 24 | 0,19 | 0,19 | 0,28 | 0,60 | 0,22 | nt | nt | nt | ||||||||
| 30 | 0,32 | 0,19 | 0,30 | 1,62 | 0,25 | nt | nt | nt | ||||||||
| 37 | 0,29 | 0,34 | 0,45 | 1/71 | 0,32 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||||||||
| 64 | 0,08 | 0,32 | 0,29 | nt | nt | nt | nt | nt | ||||||||
| 66 | 0,35 | 0,99 | 0,78 | nt | nt | nt | nt | nt | ||||||||
| 67 | 0,22 | 1,74 | 1,37 | nt | nt | nt | nt | nt | ||||||||
| 76 | 0,19 | 0,40 | 0,34 | nt | nt | nt | nt | nt | ||||||||
| 84 | 0,21 | 0,27 | 0,33 | nt | nt | nt | nt | nt | ||||||||
| «nt» означает «пока не испытано» | ||||||||||||||||
Соединения, полученные в примерах, дополнительно испытывали в наборе от Cytoskeleton Inc. (Denver, CO, USA) для испытаний тубулиновой полимеризации. Полимеризация сопровождается повышением флуоресценции вследствие введения репортера флуоресценции в микротрубочки. Винкристин и паклитаксел при 3 мкМ использовали в качестве положительного контроля для ингибирования и стабилизации тубулиновой полимеризации, соответственно. Все соединения растворяли в ДМСО, который использовали в качестве контрольного растворителя. Для проведения экспериментов соединения, полученные в примерах, и контрольные соединения инкубировали с тубулиновым белком крупного рогатого скота в не содержащей клеток окружающей среде и затем проводили количественное определение флуоресценции с помощью флуорометра (Fluostar Optima, BMG Labtech, Offenburg, Germany) при 360/450 нм каждую минуту в течение 60 минут. Некоторые выбранные соединения, полученные в примерах, проявляли ингибиторное действие на полимеризацию тубулина.
Соединения примеров также испытывали на индукцию апоптоза в установке отображения живой клетки (Live cell imaging setup). Использовали NucView 488 Caspase-3 Assay Kit для живых клеток (Biotium, Inc. Hayward, CA, USA). За день до эксперимента клетки НСТ116 помещали на планшеты PerkiElmer с черным стеклянным дном и затем добавляли соединения с выбранными концентрациями. В конце добавляли субстрат DEVD-NucView488 Caspase-3 и планшеты помещали в IncuCyteFLR для визуализации живой клетки. Когда субстрат расщепляется активированной каспазой-3, высвобождается краситель, который после связывания с ДНК становится флуоресцентным (Cen H et al. DEVD-NucView488: a novel class of enzyme substrates for real-time detection of caspase-3 activity in live cells. FASEB J. 2008 Jul: 22(7):2243-52). Стауроспорин в концентрации 1 мкМ использовали в качестве положительного контроля апоптоза. Испытывали выбранные соединения, полученные в примерах, и все они вызывали апоптоз при выбранных концентрациях в различные периоды времени.
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
