новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике

Формула изобретения

1. Соединение, его аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивная соль с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры соединения, где соединение выбрано из группы следующих соединений:

1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид

8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

11) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид

14) гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

15) дифторацетат трет-бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат

16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид и

27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид.

2. Соединение по п.1, где соединение является ингибитором продуцирования TNF .

3. Соединение по п.1, где соединение является ингибитором TNF -конвертирующего фермента (ТАСЕ).

4. Лекарственное средство, обладающее активностью в отношении TNF -конвертирующего фермента (ТАСЕ), включающее соединение по п.1, его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Лекарственное средство по п.4 для лечения ревматоидного артрита, сахарного инсулиннезависимого диабета или болезни Крона.

6. Лекарственное средство по п.4 для лечения воспалительного заболевания кожи.

7. Лекарственное средство по п.6, где воспалительное заболевание кожи выбрано из псориаза, псориатического артрита или атопического дерматита.

8. Композиция, обладающая активностью в отношении TNF -конвертирующего фермента (ТАСЕ), включающая соединение по п.1, его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры соединения, и носитель.

9. Композиция по п.8, которая является фармацевтической композицией.

10. Композиция по п.8, которая является косметической композицией.

11. Способ лечения заболевания, включающий введение субъекту композиции по любому из пп.8-10, где заболевание выбрано из ревматоидного артрита, сахарного инсулиннезависимого диабета или болезни Крона.

12. Способ по п.11, где субъектом является человек или животное.

13. Способ ингибирования активности ТАСЕ, включающий взаимодействие ТАСЕ с композицией по любому из пп.8-10.

14. Способ по п.13, где ТАСЕ находится внутри субъекта.

15. Способ ингибирования продуцирования TNF , включающий введение субъекту композиции по любому из пп.8-10.

16. Соединение, его аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивная соль с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомер соединения, где соединение представляет собой (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении TNF -конвертирующего фермента (ТАСЕ), включающая соединение по п.16, или его соль, или его энантиомер, и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Способ лечения воспалительного заболевания кожи, где способ включает введение нуждающемуся субъекту фармацевтической композиции по п.17.

19. Способ по п.18, где воспалительное заболевание кожи представляет собой псориаз, псориатический артрит или атопический дерматит.

20. Способ лечения заболеваний или расстройств, в которых задействовано продуцирование TNF , включающий введение нуждающемуся субъекту фармацевтической композиции по п.17 для ингибирования продуцирования TNF у субъекта, где заболевание или расстройство выбирают из ревматоидного артрита, сахарного инсулиннезависимого диабета, болезни Крона и воспалительного заболевания кожи.

21. Способ по п.20, где воспалительное заболевание кожи выбрано из псориаза, псориатического артрита и атопического дерматита.

22. Способ ингибирования активности ТАСЕ, включающий взаимодействие ТАСЕ с фармацевтической композицией по п.17.

23. Способ по п.22, где ТАСЕ находится внутри субъекта.

24. Способ ингибирования продуцирования TNF , включающий взаимодействие TNF с фармацевтической композицией по п.17.

25. Способ по п.24, где TNF находится внутри субъекта.

26. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с продуцированием TNF , где способ включает введение субъекту фармацевтической композиции с целью ингибирования продуцирования TNF у субъекта, где фармацевтическая композиция включает соединение, его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивную соль с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры соединения, где соединение выбрано из группы следующих соединений:

1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид

8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

11) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид

14) гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

15) дифторацетат трет-бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат

16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, и

27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид,

и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Способ по п.26, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание кожи.

28. Способ по п.27, где воспалительное заболевание представляет собой псориаз, псориатический артрит или атопический дерматит.

29. Способ по п.26, где заболевание или расстройство выбирают из ревматоидного артрита, инсулиннезависимого диабета и болезни Крона.

30. Способ ингибирования ММР, включающий взаимодействие ММР с композицией по п.8 или 17.

31. Способ по п.30, где ММР представляет собой ММР1 или ММР3.

32. Способ по п.30, где ММР находится внутри субъекта.

33. Способ лечения заболевания, включающий введение субъекту композиции по любому из пп.8-10, где заболевание выбрано из воспалительного заболевания кожи.

34. Способ по п.33, где воспалительное заболевание кожи выбрано из псориаза, псориатического артрита или атопического дерматита.

35. Способ по п.33 или 34, где субъектом является человек или животное.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым бензолсульфонамидным соединениям, отвечающим следующей общей формуле (I):

а также к способу их получения и использования в фармацевтических композициях, предназначенных для применения в медицине или ветеринарии.

Соединения согласно изобретению действуют как ингибиторы THF -конвертирующего фермента, обозначаемого также ТАСЕ. В этой связи они полезны для лечения заболеваний, при которых снижение продуцирования THF представляет большой интерес.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений, отвечающих общей формуле (I), в косметических композициях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Адамализины («ADAM» или A Disintegrin and Metalloproteinase (дезинтегрин и металлопротеиназа)) составляют семейство цинксодержащих металлоэндопептидазных ферментов. Их эктодомен содержит протеазный домен, активность которого зависит от цинка, дезинтегриновый домен и домен, обогащенный цистеинами. На сегодняшний день идентифицировано не менее 30 различных ADAMов, из которых первым был описан ADAM17, обозначаемый также ТАСЕ (THF -конвертирующий фермент) [Gueydan С et al. Med. Sci 1997, 13, 83-88; Black R.A. et al. Nature 1997, 385:729-733; Moss et al. Nature 1997, 385:733-736]. мРНК ТАСЕ находится во многих тканях, в частности, на уровне моноцитов, макрофагов, лимфоцитов Т, а также на уровне, например, кератиноцитов.

ТАСЕ ответственен за отщепление про-THF , мембранного белка 26 Да, приводящего к высвобождению растворимой формы THF , биологически активного белка 17 кДа [Schlondorff et al. Biochem. J. 2000, 347, 131-138]. Высвободившийся из клетки растворимый THF способен воздействовать на сайты, очень удаленные от сайта, ответственного за синтез.

THF вовлечен в многочисленные биологические провоспалительные процессы [Aggarwal et al., Eur. Cynokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Многие фармакологические и клинические исследования со всей очевидностью показали, что блокирование эффектов THF специфическими или биологическими антителами против THF (Этанерцепт, Адалимумаб, Инфликсимаб) дает хороший результат при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105), сахарный инсулиннезависимый диабет [Lohmander L.S. et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], болезнь Крона [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301].

THF играет также ведущую роль в течении воспалительного процесса, развивающегося в местах поражения псориазом. У больных псориазом наблюдается высокое содержание THF в сыворотке крови [Mussi A et а1. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; высокое содержание THF наблюдается также в самих псориатических бляшках [Bonifati С. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Ключевыми клетками в физиопатологии псориаза являются кератиноцы, дендритные клетки и некоторые лимфоциты Т. Взаимодействие между этими группами клеток приводит к каскаду воспалительных реакций, приводящих к характерным поражениям при псориазе с высвобождением THF [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Клинические исследования при лечении от умеренной до тяжелой форм бляшковидного псориаза с помощью биологических анти-THF препаратов (Etanecept, Adalimumab, Infliximab) доказали их эффективность как в отношении псориатических поражений, так и в отношении качества жизни пациентов [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de venereologie, 2005, 132 (8-9, часть 2), 4S6-9 и 2005, 132, 9S01-9S70].

Таким образом, соединения, которые ингибируют продуцирование THF , представляют большой интерес для лечения воспалительных заболеваний и болезней, связанных с высвобождением THF .

Описание изобретения

Настоящее изобретение описывает новые соединения, которые ингибируют фермент ТАСЕ (THF -конвертирующий фермент) и, следовательно, ингибируют секрецию клетками растворимой формы THF (активная форма THF ). Следовательно, эти новые соединения представляют собой потенциальные действующие начала для лечения патологий, вызывая уменьшение или ингибирование продуцирования THF .

В качестве примеров, но не ограничиваясь ими, такими патологиями являются, например, септический шок, гемодинамический шок, малярия, воспалительные заболевания кишечника (IBD), такие как болезнь Крона и язвенные колиты, воспалительные заболевания костей, микобактерийные инфекции, менингит, фибротические заболевания, сердечные заболевания, ишемический инсульт, отторжение трансплантата, рак, атеросклероз, ожирение, заболевания, в которых задействованы явления ангиогенеза, аутоиммунные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, ювенильный хронический артрит, рассеянный склероз, ВИЧ, сахарный инсулиннезависимый диабет, аллергические заболевания, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), воспаление глаз, воспалительные заболевания кожи, псориаз, атопический дерматит и псориатический ревматизм.

Эти соединения представляют собой также потенциальные действующие начала для лечения неврологических патологий с явлениями воспалительного характера, при которых наибольший интерес представляло бы снижение продуцирования THF . Таким патологиями, перечисленными ниже, но не ограничивающимися ими, являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания нервной системы, заболевания автономной нервной системы, боли в спине, отек мозга, цереброваскулярные нарушения, деменция, аутоиммунные заболевания, обусловленные демиелинизацией нервных волокон нервной системы, диабетические нейропатии, энцефалит, энцефаломиелит, эпилепсия, синдром хронической усталости, артериит гигантоклеточный, синдром Гийена-Барре, головные боли, рассеянный склероз, невралгия, заболевания периферической нервной системы, полинейропатии, полирадикулонейропатия, радикулопатия, паралич дыхательных мышц, болезни позвоночного столба, синдром Туретта, васкулит центральной нервной системы, болезнь Хантингтона и геморрагический инсульт.

Уже известно большое количество разнообразных ингибиторов ТАСЕ, как будет показано ниже. Однако среди этого множества ингибиторов нет ни одного, который действовал бы избирательно на фермент ТАСЕ относительно других ферментов из семейства ADAM и/или металлопротеиназного матрикса (ММР).

Кроме того, неселективное ингибирование представителей этого семейства ферментов приводит к вторичным нежелательным эффектам, наблюдаемым in vivo. Например, ингибирование ММР-1 (коллагеназы-1) ассоциируется с проблемами токсикации мышечно-скелетной ткани.

В качестве неселективного ингибитора можно назвать также Апратастат, известный ингибитор, который прошел химическое тестирование в фазе 2, для лечения ревматоидного артрита (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7(11), 1014-1019). Этот ингибитор не показал себя селективным к ферменту ТАСЕ относительно некоторых ММР ферментов (WO 00/44709; стр.251, таблица 10, пример 61).

Другие известные ингибиторы ТАСЕ, относящиеся к тому же семейству, что и Апратастат, а именно, к семейству производных циклических бензолсульфонамидов, описаны в WO 00/44709 и WO 97/18194. Другие патенты (WO 96/00214, WO 97/22587) защищают ингибиторы ММР и/или ТАСЕ, у которых бензолсульфонамидная часть отделена от гидроксаминовой кислотной функции только одним атомом углерода. Публикациями, описывающими этот тип ингибиторов ММР более глубоко, являются публикации MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2525 и публикация Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640. Другие примеры ингибиторов ММР/ТАСЕ, у которых сульфонамидная функция отделена от гидроксаминовой кислоты последовательностью двух атомов углерода, образующей цикл, описаны в патентах WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514 и WO 98/16520. Другие примеры ингибиторов ММР, у которых сульфонамидная функция отделена от гидроксаминовой кислоты последовательностью двух атомов углерода, образующей цикл, описаны также в патенте WO 2008/045671.

В настоящее время неожиданным и непредсказуемым образом заявителем были обнаружены новые соединения общей формулы (I), которые обладают очень хорошей ингибирующей активностью в отношении ТАСЕ и, в частности, они селективно ингибируют фермент ТАСЕ относительно других ферментов ADAM и ММР.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям следующей общей формулы (I):

в которой:

R₁ означает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, аралкил, замещенный аралкил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил, C(O)-R₄, -SO₂-R₄, C(O)OR₄, где R ₄ имеет значения, указанные ниже;

R ₂ представляет собой водород или низший алкил;

R₃ представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил;

R₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил;

n может принимать значения 0, 1, 2 или 3;

а также к аддитивным солям соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивным солям соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием и к энантиомерам соединений общей формулы (I).

Среди аддитивных солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой можно предпочтительно назвать соли с органической или неорганической кислотой.

Походящими неорганическими кислотами являются, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота.

Подходящими органическими кислотами являются, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, сукциновая кислота, бензойная кислота, циннаминовая кислота, манделовая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, пикриновая кислота, лимонная кислота, оксалиновая кислота, винная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, камфорсульфоновая кислота и фумаровая кислота.

Среди аддитивных солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием можно назвать, предпочтительно, соли с органическим или неорганическим основанием.

Неорганическими основаниями являются, например, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид кальция.

Подходящие органические основания включают в себя амины и аминокислоты. Среди аминов можно назвать, например, первичные, вторичные или третичные алифатические или ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, этаноламин, пропиламин, изопропиламин, 4 изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, диэтанолфениламин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин или изохинолин.

Среди аминокислот можно назвать, например, лизин, аргинин и орнитин.

Согласно настоящему изобретению под низшим алкилом понимают насыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 1-4 атома углерода.

Согласно настоящему изобретению под алкилом понимают насыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 1-10 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под алкенилом понимают ненасыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 2-10 атомов углерода и содержащую одну или несколько двойных связей.

Согласно настоящему изобретению под алкинилом понимают ненасыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 2-10 атомов углерода и содержащую одну или несколько тройных связей.

Согласно настоящему изобретению под замещенным алкилом понимают насыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 1-10 атомов углерода и замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена, алкоксила, гидроксила.

Согласно настоящему изобретению под замещенным алкенилом понимают ненасыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 2-10 атомов углерода и содержащую одну или несколько двойных связей и замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена, алкоксила и гидроксила.

Согласно настоящему изобретению под замещенным алкинилом понимают ненасыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую 2-10 атомов углерода, содержащую одну или несколько тройных связей и замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена, алкоксила и гидроксила.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилом понимают насыщенную циклическую углеводородную цепь, содержащую 3-7 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под замещенным циклоалкилом понимают насыщенную циклическую углеводородную цепь, содержащую 3-7 атомов углерода и замещенную одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена, алкоксила и гидроксила.

Согласно настоящему изобретению под арилом понимают один ароматический углеводородный цикл или два сконденсированных ароматических углеводородных цикла.

Предпочтительные арильные радикалы выбирают из фенила и нафтила.

Согласно настоящему изобретению под замещенным арилом понимают один цикл или два сконденсированных цикла ароматический(их) углеводородный(ых), замещенный(ых) одной или несколькими группами атомов, выбранными из алкила, алкоксила, арила, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

Согласно настоящему изобретению под аралкилом понимают алкил, замещенный арилом.

Согласно настоящему изобретению под замещенным аралкилом понимают алкил, замещенный замещенным арилом.

Согласно настоящему изобретению под гетероциклическим радикалом понимают циклическую или полициклическую углеводородную цепь, насыщенную или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Согласно настоящему изобретению под замещенным гетероциклическим радикалом понимают гетероциклический радикал, замещенный одной или несколькими группами атомов, выбранными из алкила, алкоксила, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

Согласно настоящему изобретению под гетероарильным радикалом понимают ароматический гетероциклический радикал, т.е. ароматическую циклическую или полициклическую углеводородную цепь, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Согласно настоящему изобретению под замещенным гетероарилом понимают гетероарил, замещенный одной или несколькими группами атомов, выбранными, например, из алкила, алкоксила, арила, замещенного арила, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

Согласно настоящему изобретению под гетероаралкилом понимают алкил, замещенный гетероарилом.

Согласно настоящему изобретению под замещенным гетероаралкилом понимают гетероаралкил, замещенный одной или несколькими группами атомов, выбранными из алкила, алкоксила, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

Согласно настоящему изобретению под алкоксилом понимают атом кислорода, замещенный алкилом.

Согласно настоящему изобретению под атомом галогена понимают атом фтора, хлора, брома или иода.

Среди соединений общей формулы (I), входящих в объем настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие соединения:

1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид

8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

11) (S)-N-гидрокси-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид

14) Гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

15) Дифторацетат трет.бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат

16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил] -пропионамид

21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

28) (S)-2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

29) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-{пропил-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфонил]-амино}-пропионамид

30) (S)-2-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4(пиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

31) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

32) (S)-2-[4-(4-фторбензоил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4(3-м-толилпропокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

33) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилнафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-пропионамид

34) (S)-N-гидрокси-3-[4-(4-метилпентилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-фенилацетилпиперазин-1-ил)-пропионамид

35) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

36) (S)-2-(3-ацетилимидазолидин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

37) (S)-3-[4-(3,5-диметилбензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-имидазолидин-1-ил-пропионамид

38) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

39) (S)-2-(4-бензил-[1,4]диазепан-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

40) (S)-2-[1,4]диазокан-1-ил-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

41) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилбензофуран-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

42) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-изопропил-1Н-индол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Соединения общей формулы (I) получают согласно реакционной схеме фиг.1, представленной ниже.

Согласно фиг.1 соединения (3) получают путем реакции аминокислоты (1) H-DAP(Boc)-OMe.HCl или Н-(D)-DAP(Boc)-ОМе.HCl с соединением (2) (коммерчески доступным или предварительно полученным) в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, при температуре между 60°С и 120°С. Соединения (4) получают посредством снятия защиты с аминофункции соединений (3) согласно классическим способам, таким как, например, использование раствора соляной кислоты в изопропаноле.

Реакция между соединением (4) и 4-гидроксибензолсульфонилхлоридом, O-защищенным бензильной группой, например, (P=CH₂-Ph) (5), в присутствии третичного основания, такого как например, триэтиламин, в дихлорметане приводит к соединению (6). Последующее N-алкилирование сульфонамидной группы может быть осуществлено путем взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, для получения производного (7). Соединение (8) получают путем снятия защиты известными специалисту способами снятия защиты с фенольной группы. Соединение (9) получают путем алкилирования фенольной группы соединения (8) в результате взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, карбонат цезия, в ацетоне или в результате реакции Мицунобу с производным первичного спирта в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата, например. Соединение (10) получают путем реакции омыления в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в присутствии, например, воды и тетрагидрофурана. На последней стадии соединение (11) получают реакцией сочетания между, например, O-(трет.бутилдиметилсилил)гидроксиламином и производным (10) в условиях классического пептидного сочетания, используя, например, в качестве агентов сочетания гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, гидроксибензотриазол или TBTU, а в качестве основания триэтиламин или диизопропилэтиламин в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Снятие защиты с силилированной гидроксаминовой кислоты, полученной на промежуточной стадии, осуществляется in situ или путем промывки водным слабокислым раствором с получением соединения (11).

Другой альтернативный вариант получения соединения (11) представлен на фиг.2.

Следуя схеме синтеза на фигуре 2, производное (3) необязательно может быть подвергнуто алкилированию в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и алкилгалогенида, например, в диметилформамиде для получения соединения (12), из которого получают соединение (13) согласно классическим способам снятия защиты с аминов, как, например, использованием раствора соляной кислоты в изопропаноле.

Соединение (14) заранее получают из коммерчески доступной натриевой соли 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты путем алкилирования с помощью алкилгалогенида в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия, в смеси растворителей, таких как, например, изопропанол и вода. Тогда соединение (15) получают путем взаимодействием производного (14) с оксалилхлоридом в присутствии диметилформамида, например, в дихлорметане.

Производное (9) получают в результате реакции между соединениями (13) и (15) в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, в дихлорметане.

Еще один альтернативный вариант синтеза соединения (11) представлен на фиг.3.

Согласно фиг.3 соединение (17) получают путем взаимодействия аминокислоты (1) H-DAP(Boc)-ОМе.HCl или H-(D)-DAP(Boc)-ОМе.HCl с соединением (16) (предварительно полученным взаимодействием между бис (2-хлорэтил)амином, например, и бензилбромидом в присутствии карбоната калия в ацетонитриле) в присутствии органического третичного основания, такого как диизопропилэтиламин, при температуре примерно 120°С. После снятия защиты в аминофункции соединение (18) конденсируют с сульфонилхлоридом (15) для получения производного (19). Тогда N-алкилирование сульфонамидной группы может быть осуществлено реакцией с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, для получения производного (20). Согласно классическим условиям гидрирования соединения (20) в присутствии палладия на угле в растворителе, таком как, например, этанол, получают соединение (21). Соединение (9) получают согласно классическим способам синтеза, например, взаимодействием соединения (21) с ацилхлоридом или сульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина, или взаимодействием с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия. Дальнейшее омыление в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в присутствии, например, воды и тетрагидрофурана приводит к соединению (10). На последней стадии получают соединение (11) путем сочетания, например, O-(трет.бутилдиметилсилил)гидроксиламина с производным (10) в условиях классического пептидного сочетания, используя, например, в качестве агентов сочетания гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, гидроксибензотриазол или TBTU, а в качестве основания триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Снятие защиты с силилированной гидроксаминовой кислоты, полученной на промежуточной стадии, осуществляется in situ или путем промывки водным слабокислым раствором с получением соединения (11).

Альтернативный вариант синтеза, предусмотренный для получения соединений, в которых R1 означает радикал -(CO)-R ₄, описан на фиг.4.

После снятия защиты с аминофункции соединения (17) согласно классическим условиям гидрирования в присутствии палладия на угле, в растворителе, таком как, например, этанол, получают соединение (22). После взаимодействия с ацетилхлоридом R₄COCl в присутствии основания, такого как триэтиламин, получают соединение (23). Если R₂ означает низший алкил, то N-алкилирование карбамата осуществляют путем взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, для получения производного (24). Путем омыления в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в присутствии, например, воды и тетрагидрофурана, получают соединение (25). Сочетание между, например, гидрохлоридом O-аллилгидроксиламина и производным (25) позволяет получить соединение (26) в классических условиях пептидного сочетания. Для этого используют, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, гидроксибензотриазол или TBTU в качестве агентов сочетания, и триэтиламин или диизопропилэтиламин в качестве основания. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. После снятия защиты с аминофункции соединения (26) согласно классическим способам, получают соединение (27). Его подвергают конденсации с сульфонилхлоридом (15) для получения соединения (28). На последней стадии получают соединение (29) путем снятия защиты с гидроксиламинной функции соединения (28) согласно классическим способам, таким как, например, обработка тетракис(трифенилфосфином)палладия (0) и карбонатом калия в метаноле.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых:

R₁ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, аралкил, замещенный аралкил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил, радикал -C(O)-R ₄, -SO₂-R₄, C(O)OR₄, где R₄ имеет значения, указанные ниже;

R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R₃ представляет собой арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил;

R₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил,

n может принимать значения 0, 1, 2;

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых:

R₁ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, аралкил, замещенный аралкил, радикал -C(O)-R₄, -SO ₂-R₄, где R₄ имеет значения, указанные ниже;

R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R₃ представляет собой арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил;

R₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил,

n может принимать значения 1 или 2;

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению особенно более предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых:

R₁ обозначает алкил, замещенный алкил, аралкил, замещенный аралкил, радикал -C(O)-R₄, -SO₂-R₄, где R ₄ имеет значения, указанные ниже;

R ₂ представляет собой атом водорода;

R ₃ представляет собой арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил;

R₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил,

n обозначает 1;

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению особенно еще более предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых:

R₁ обозначает алкил, замещенный алкил, аралкил, замещенный аралкил, радикал -C(O)-R₄, -SO₂-R₄, где R₄ имеет значения, указанные ниже;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероаралкил, замещенный гетероаралкил;

R ₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил,

n обозначает 1;

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, у которых:

R₁ обозначает алкил, замещенный алкил, аралкил, замещенный аралкил, радикал -C(O)-R₄, -SO₂-R₄ , где R₄ имеет значения, указанные ниже;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой гетероарил, замещенный гетероарил;

R₄ представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил,

n обозначает 1;

а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры указанных соединений.

Соединения согласно изобретению обладают очень хорошей ингибирующей активностью в отношении ТАСЕ, в частности, они селективно ингибируют фермент ТАСЕ относительно других ферментов ADAM и ММР. Эта ингибирующая активность в отношении фермента ТАСЕ измерялась в ферментативном тесте и количественно оценивалась показателем ИК₅₀ (ингибирующая концентрация, необходимая для достижения 50% ингибирования фермента ТАСЕ), как это описано в примере 28. Соединения согласно изобретению имеют ИК₅₀ в отношении ТАСЕ, ниже или равную 10 мкМ, более конкретно, ниже или равную 1 мкМ. Преимущественно, соединения согласно настоящему изобретению имеют ИК₅₀ в отношении ТАСЕ, ниже или равную 0,5 мкМ.

Преимущественно, эти соединения также высоко селективны в отношении ТАСЕ относительно других ферментов ADAM и ММР (тест описан в примере 29): их ингибирующая активность по меньшей мере в 10 раз выше в отношении ТАСЕ, чем в отношении других ADAM и ММР (т.е. значение ИК₅₀ ТАСЕ по меньшей мере в 10 раз ниже, чем этот же показатель у других ADAM и ММР), преимущественно выше, по меньшей мере, в 100 раз.

ТАСЕ (TNF -Converting Enzyme) катализирует образование растворимой формы TNF-альфа из протеина-предшественника (трансмембранного TNF ), связанного с мембранами некоторых клеток. TNF является провоспалительным цитокином, который известен тем, что играет определенную роль в многочисленных патологиях, имеющих воспалительный характер.

Поэтому изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения общей формулы (I), которая определена выше, для лечения патологий или нарушений, связанных с высвобождением TNF . Ингибитор фермента ТАСЕ общей формулы (I) снижает продуцирование TNF . Следовательно, он полезен для лечения патологий, связанных с высвобождением TNF .

Изобретение относится также к применению, по меньшей мере, одного соединения общей формулы (I), которое определено выше, для получения фармацевтической или косметической композиции, в которой упомянутое соединение имеет активность, ингибирующую фермент ТАСЕ.

Следовательно, изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения общей формулы (I), которое определено выше, для лечения патологий или нарушений, которые облегчаются ингибированием фермента ТАСЕ.

Изобретение относится также к способу терапевтического лечения (человека или животного) или косметического лечения, заключающемуся в том, что вводят или наносят фармацевтическую или косметическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) в качестве ингибитора ТАСЕ и, следовательно, в качестве ингибитора продуцирования растворимого THF .

Таким образом, изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения общей формулы (I), которое определено выше, для лечения патологий или нарушений, связанных с продуцированием TNF .

Изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, в которых снижение продуцирования TNF представляло бы большой интерес.

В самом деле, используемые соединения согласно изобретению особенно хорошо подходят для лечения и профилактики нарушений/заболеваний, таких как воспалительные заболевания, перечисленные ниже, но не ограничиваются ими, такие как септический шок, гемодинамический шок, малярия, воспалительные заболевания кишечника (IBD), такие как болезнь Крона и язвенные колиты, воспалительные заболевания костей, микобактерийные инфекции, менингит, фибротические заболевания, сердечные заболевания, атеросклероз, ожирение, ишемический инсульт, отторжение трансплантата, рак, заболевания, в которых задействованы явления ангиогенеза, аутоиммунные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, ювенильный хронический артрит, рассеянный склероз, ВИЧ, сахарный инсулиннезависимый диабет, аллергические заболевания, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), воспалительные заболевания кожи, псориаз, атопический дерматит и псориатический артрит.

Эти молекулы также представляют собой потенциальные действующие начала для лечения неврологических патологий, имеющих воспалительный характер, при которых снижение продуцирования THF представлял бы большой интерес. Такими патологиями являются перечисленные ниже патологии, но не ограничивающиеся ими, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания нервной системы, заболевания автономной нервной системы, боли в спине, отек мозга, цереброваскулярные нарушения, деменция, аутоиммунные заболевания, обусловленные демиелинизацией нервных волокон нервной системы, диабетические нейропатии, энцефалит, энцефаломиелит, эпилепсия, синдром хронической усталости, артериит гигантоклеточный, синдром Гийена-Барре, головные боли, рассеянный склероз, невралгия, заболевания периферической нервной системы, полинейропатии, полирадикулонейропатия, радикулопатия, паралич дыхательных мышц, болезни позвоночного столба, синдром Туретта, васкулит центральной нервной системы, заболевания Хантингтона и геморрагический инсульт.

Изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, имеющих воспалительный характер, в которых задействован TNF .

Изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний кожи, псориаза, атопического дерматита или псориатического артрита.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной, в частности, для лечения перечисленных выше расстройств, и отличающейся тем, что она содержит, в фармацевтически приемлемом носителе, совместимом с выбранным способом введения этой композиции, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I). Указанное соединение общей формулы (I) может находиться также в одной из его энантиомерных форм или в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Далее представлены в качестве иллюстрации, не имеющей ограничительного характера, некоторые примеры получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также приведены результаты биологической активности этих соединений.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Соединения общей формулы (I) охарактеризованы спектром ЯМР протона на аппарате Advanced 400 МГц фирмы Bruker.

ПРИМЕР 1: 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид.

1-1: диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малонат

Прибавляют 19,5 г (141 ммол) карбоната калия, затем 19,5 мл (134 ммол) диметилброммалоната к раствору 25 г (134 ммол) трет.бутилпиперазин-1-карбоксилата в 300 мл ацетонитрила. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем фильтруют для удаления нерастворимых солей и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 70/30. Получают 41 г (97%) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малоната в виде светлого масла.

1-2: диметил-2- (4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(1, 3-диоксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-илметил)-малонат

Прибавляют порциями 3,5 г (87 ммол) гидрида натрия к раствору 25 г (87 ммол) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малоната в 250 мл тетрагидрофурана, охлажденному до 2°С. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем доводят до 2°С и прикапывают 21 г (87 ммол) 2-бромметилизоиндол-1,3-диона в 200 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, обрабатывают введением 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 70/30. Получают 27,5 г (73%) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-малоната в виде белого твердого вещества.

1-3: диметил-2-аминометил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малонат

Раствор 2,9 мл (64 ммол) гидразингидрата в 8 мл метанола прибавляют к раствору 27,5 г (58 ммол) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-малоната в 300 мл метанола, предварительно охлажденному до -5°С. Реакционную среду перемешивают при температуре от -5°С до комнатной температуры в течение 3 часов. После выпаривания и добавления 300 мл воды реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 8/2, затем увеличивают полярность использованием смеси этилацетат/метанол 90/10. Получают 10 г (50%) диметил-2-аминометил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малоната в виде светлого масла.

1-4: диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-малонат

Прибавляют 1,1 мл (8 ммол) триэтиламина, затем 1,8 мл (7 ммол) 4-бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида к раствору 2,5 г (7 ммол) диметил-2-аминометил-2-(-4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-малоната в 30 мл дихлорметана. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 70/30. Получают 2,1 г (51%) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-малоната в виде белого твердого вещества.

1-5: диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-пиперазин-1-илмалонат

Прибавляют 2,8 мл трифторуксусной кислоты к раствору 2,1 г (4 ммол) диметил-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-малоната, разбавленного в 30 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до достижения рН 8 и реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Объединяют органические слои, промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и выпаривают. Получают 1,7 г (98%) диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-пиперазин-1-илмалоната в виде белого твердого вещества.

1-6: диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малонат

Прибавляют 0,6 мл (4 ммол) триэтиламина, затем 0,3 мл (4-ммол) метансульфонилхлорида к раствору 1,6 г (4 ммол) диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-пиперазин-1-илмалоната, разведенного в 30 мл дихлорметана. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривают досуха. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 99/1. Получают 1,1 г (58%) диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малоната в виде твердого вещества белого цвета.

1-7: диметил-2-{[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-метил}-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малонат

Прибавляют 120 мг (0,9 ммол) карбоната калия, затем 56 мкл (0,9 ммол) метилиодида к раствору 400 мг (0,8 ммол) диметил-2-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-метил]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малоната в 10 мл диметилформамида. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем гидролизуют добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 410 мг (100%) диметил-2-{[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-метил}-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малоната в виде белого твердого вещества.

1-8: 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Прибавляют 1,7 мл (1,7 ммол) водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1М к раствору 270 мг (0,5 ммол) диметил-2-{[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-метил}-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-малоната в 7 мл тетрагидрофурана и 2 мл метанола. Реакционную среду перемешивают при 40°С в течение 15 часов, затем доводят до рН 6 добавлением водного раствора соляной кислоты с концентрацией 1М. После выпаривания в вакууме растворителей продукт осаждается. Полученный остаток обрабатывают 5 мл воды и перемешивают 30 минут до выпадения осадка. Продукт фильтруют, промывают водой, затем сушат в вакууме. Получают 200 мг (87%) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

1-9: 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

Прибавляют 63 мг (0,5 ммол) 1-гидроксибензотриазола, затем 88 мг (0,5 ммол) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида к раствору 200 мг (0,4 ммол) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в 6 мл диметилформамида. После этого реакционную среду перемешивают 10 минут при комнатной температуре, затем прибавляют 68 мг (0,5 ммол) O-трет.бутилдиметилсилилгидроксиламина. Реакционную среду затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, гидролизуют добавлением 2 мл 5%-го водного раствора лимонной кислоты и перемешивают дополнительно 30 минут. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 95/5. Получают 100 мг (50%) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде твердого белого вещества с температурой плавления 86°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 1,91 (с, 1Н); 2,63-2,68 (м, 2Н); 2,72 (с, 2Н); 2,72-2,75 (м, 2Н); 2,92 (с, 3Н); 3,05-3,15 (м, 5Н); 3,30-3,38 (м, 2Н); 4,93 (с, 2Н); 7,24 (д, J=6,8 Гц, 2Н); 7,79 (д, J=6,8 Гц, 2Н); 9,06 (с, 1Н); 10,77 (с, 1Н).

ПРИМЕР 2: (S)-3-(4-бут-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

2-1: Натриевая соль 4-бут-2-инилоксибензолсульфоновой кислоты

Прибавляют 50 г (370 ммол) 1-бромбут-2-ина к раствору 43 г (185 ммол) коммерчески доступной натриевой соли 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты и 185 мл (185 ммол) водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1М в 800 мл изопропанола. Реакционную среду нагревают при 70°С в течение 18 часов.

После выпаривания изопропанола полученный продукт фильтруют, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме. Получают 46 г (100%) натриевой соли 4-бут-2-инилоксибензолсульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

2.2: 4-Бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорид

Прибавляют по каплям 30 г (107 ммол) натриевой соли 4-бут-2-инилоксибензолсульфоновой кислоты в 120 мл диметилформамида к раствору 28 мл (321 ммол) оксалилхлорида в 120 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до -10°С, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов.

Прибавляют 800 мл льда и среду экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 22 г (84%) 4-бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

2.3: N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамид

Прибавляют 8,6 мл (62 ммол) триэтиламина к раствору 5 г (28 ммол) гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)-амина в 60 мл дихлорметана. Соли триэтиламмонийхлорида выпадают в осадок и затем их отфильтровывают. После этого к полученному фильтрату прибавляют 2,4 мл (31 ммол) метансульфонилхлорида и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 5,8 г (94%) N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамида в виде твердого вещества бежевого цвета.

2.4: метил-(S)-3-трет.бутилоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

В сосуде Шленка нагревают при 127°С раствор 5 г (20 ммол) гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 4,3 г (20 ммол) N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамида в 65 мл N,N-диизопропилэтиламина при интенсивном перемешивании в течение 18 часов. После добавления воды продукт экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 3,3 г (46%) метил-(S)-3-трет.бутилоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

2.5: Гидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата

Прибавляют по каплям 15 мл 5-6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле к раствору 2,7 г (7,4 ммол) метил-(S)-3-трет.бутилоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в 30 мл метанола. Реакционную среду перемешивают при 40°С в течение 2 часов, концентрируют в вакууме, затем обрабатывают 20 мл метанола и 150 мл диэтилового эфира. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают в вакууме, промывают диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме. Получают 2,3 г (100%) гидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

2.6: метил-(S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

0,3 мл (2 ммол) триэтиламина и 270 мг (1 ммол) 4-бут-2-инилоксибензолсульфонилхлорида (полученного как описано в 2.2) прибавляют к раствору 300 мг (1 ммол) гидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного как описано в 2.5) в 8 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов добавляют воду и реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 400 мг (85%) метил-(S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого вещества белого цвета.

2. 7: (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

1,3 мл (1,3 ммол) 1М водного раствора гидроксида лития прибавляют к раствору 400 мг (0,8 ммол) метил-(S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, разведенного в 10 мл тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После выпаривания досуха добавляют 1,5 мл 1М водного раствора уксусной кислоты для доведения до рН 6. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, затем диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 340 мг (89%) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

2.8: (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропанамид

120 мг (0,9 ммол) 1-гидроксибензотриазола и 170 мг (0,9 ммол) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида прибавляют к раствору 340 мг (0,7 ммол) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в 8 мл диметилформамида. Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 120 мг (0,8 ммол) O-трет.бутилдиметилсилилгидроксиламина в 3 мл диметилформамида. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, затем гидролизуют 2 мл воды и 2 мл 5%-ного водного раствора лимонной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до достижения рН 8, затем реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают дихлорметаном, фильтруют, затем сушат в вакууме. Получают 80 мг (23%) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 150°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 1,86 (с, 3Н); 2,55 (м, 4Н); 2,83 (с, 3Н); 2,85-2,88 (м, 1Н); 2,97-3,00 (м, 3Н); 3,00-3,06 (м, 2Н); 3,10-3,12 (т, J=4,8 Гц, 1Н); 4,86 (с, 2Н); 7,15 (д, J=9,2 Гц, 2Н); 7,51 (с, 1Н); 7,75 (д, J=9,2 Гц, 2Н); 8,94 (с, 1Н); 10,6 (с, 1Н).

ПРИМЕР 3: (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

3.1: N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамид

14,3 мл (185 ммол) метансульфонилхлорида медленно прибавляют к раствору 15 г (84 ммол) коммерчески доступного гидрохлорида бис (2-хлорэтиламина) и 26 мл (185 ммол) триэтиламина в 200 мл дихлорметана и 70 мл тетрагидрофурана, предварительно перемешанному в течение 15 минут, затем фильтруют для удаления хлорида триэтиламмония. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром, фильтруют, затем сушат в вакууме. Получают 15,3 г (82%) N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамида в виде твердого вещества.

3.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Раствор 9,6 г (44 ммол) N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамида и 11,1 г (44 ммол) гидрохлорида метил-2-амино-3-трет.бутоксипропаноата в 90 мл диизопропилэтиламина нагревают при 127°С в течение 18 часов. Реакционную среду выпаривают досуха. Получают 31 г сырого остатка, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гептан/этилацетат 9/1, затем увеличивают полярность, доводя соотношение растворителей до 4/6. Получают 5,5 г (35%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата.

3.3: дигидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата

Раствор 4 г (11 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 2.4) в 40 мл метанола и 20 мл раствора соляной кислоты в изопропаноле с концентрацией 5 или 6М перемешивают при 40°С в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 200 мл диэтилового эфира, фильтруют, затем сушат в вакууме. Получают 3,5 г (94%) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

3.4: натриевая соль 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты

64 мл (539 ммол) бензилбромида прибавляют к раствору 50 г (215 ммол) дигидратной натриевой соли 4-гидроксибезолсульфоновой кислоты в 700 мл изопропанола и 250 мл (250 ммол) 1М водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревают при 70°С в течение 20 часов. После концентрирования в вакууме изопропанола продукт выпадает в осадок и затем его отфильтровывают. Получают 61 г (100%) натриевой соли 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты в виде твердого белого вещества.

3.5: 4-бензилоксибензолсульфонилхлорид

Раствор 55 мл (639 ммол) оксалилхлорида в 250 мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору 61 г (213 ммол) натриевой соли 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты в 200 мл диметилформамида, поддерживая температуру между -20°С и -10°С. После окончания добавления реакционную среду медленно доводят до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 18 часов, выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрируют в вакууме. Получают 54 г (89%) 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида в виде белого твердого вещества.

3.6: метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

1,1 мл (7,8 ммол) триэтиламина, затем 730 мг (2,6 ммол) 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида в 8 мл дихлорметана прибавляют к раствору 800 мг (2,4 ммол) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в 20 мл дихлорметана и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.

Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гептан/этилацетат 8/2. Получают 0,9 г (75%) метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

3.7: (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Прибавляют 2,6 мл (2,6 ммол) водного раствора гидроксида лития с концентрацией 1М к раствору 900 мг (1,8 ммол) метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в 20 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл воды. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем выпаривают ТГФ в вакууме. Прибавляют 2,8 мл водного раствора уксусной кислоты с концентрацией 1М, затем прибавляют 30 мл воды и продукт осаждается. Суспензию перемешивают 30 минут при 100°С, затем доводят до комнатной температуры, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 750 мг (86%) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде твердого белого вещества.

3.8: (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

224 мг (1,7 ммол) 1-гидроксибензотриазола и 318 мг (1/7 ммол) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида последовательно прибавляют к 750 мг (1,5 ммол) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в 20 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут прибавляют раствор 244 мг (1,7 ммол) O-трет.бутилдиметилсилилгидроксиламина в 3 мл диметилформамида. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после этого прибавляют 2 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 2 мл воды. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток обрабатывают 15 мл этилацетата, нагревают при 70°С, затем доводят до комнатной температуры, фильтруют, сушат в вакууме.

Получают 300 мг (34%) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде твердого белого вещества с температурой плавления 165°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,40-2,50 (м, 2Н); 2,50-2,60 (м, 2Н); 2,84 (с, 3Н); 3,00-3,05 (м, 4Н); 3,06-3,09 (м, 2Н); 3,34 (с, 1Н); 5,19 (с, 2Н); 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,30-7,34 (м, 1Н); 7,35-7,47 (м, 5Н); 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 8,93 (с, 1Н); 10,65 (с, 1Н).

ПРИМЕР 4: (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

4.1: метил-(S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

300 мг (1,9 ммол) карбоната калия, затем 0,2 мл (3,1 ммол) метилиодида прибавляют к раствору 800 мг (1,6 ммол) метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 3.6) в 15 мл диметилформамида. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, гидролизуют и разбавляют этилацетатом. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют.

Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 820 мг (100%) метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

4.2: (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, но исходят из 820 мг (1,6 ммол) метил-(S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата и получают 720 мг (90%) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде твердого белого вещества.

4.3: (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

Работают согласно способу, описанному в примере 3.8, но исходят из 720 мг (1/4 ммол) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты и получают 360 мг (49%) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде твердого белого вещества с температурой плавления 110°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,58-2,63 (м, 2Н); 2,65 (с, 3Н); 2,67-2,73 (м, 2Н); 2,86 (с, 3Н); 2,98-3,05 (м, 4Н); 3,05-3,09 (м, 1Н); 3,24-3,25 (м, 1Н); 3,28-3,31 (м, 1Н); 5,21 (с, 2Н); 7,24 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,34-7,44 (м, 3Н); 7,48 (д, J=7,2 Гц, 2Н); 7,72 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 8,99 (с, 1Н); 10,69 (с, 1Н).

ПРИМЕР 5: (S)-N-гидрокси-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

5.1: метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Раствор 2,0 г (3,9 ммол) метил-(S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 3.6) в 60 мл этанола, 30 мл диоксана и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты дегазируют в потоке азота, затем добавляют 200 мг (10% по массе) 10%-ного палладия на угле, суспензированного в 3 мл диоксана. Реакционную среду помещают в атмосферу водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После фильтрации через целит фильтрат гидролизуют, затем продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 1,65 г (100%) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

5.2: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Прибавляют 280 мг (0,85 ммол) карбоната цезия, затем 160 мг (0,85 ммол) 4-хлорметил-2-метилхинолина и 15 мг иодида калия к раствору 300 мг (0,71 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в 10 мл ацетона. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 40/60. Получают 130 мг (32%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

5.3: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, но, исходя из 130 мг (0,2 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперидин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, получают 120 мг (99%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперидин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

5.4: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, но, исходя из 123 мг (0,2 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, получают 90 мг (69%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,54-2,60 (м, 4Н); 2,72 (с, 3Н); 2,88 (с, 3Н); 2,88-2,93 (м, 1Н); 3,01-3,05 (м, 1Н); 3,06-3,12 (м, 4Н); 3,13-3,16 (т, J=7 Гц, 1Н); 5,76 (с, 2Н); 7,38 (д, J=8 Гц, 2Н); 7,57 (с, 1Н); 7,61-7,66 (м, 2Н); 7,78-7,85 (м, 3Н); 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 10,71 (с, 1Н).

ПРИМЕР 6: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

6.1: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, но, исходя из 160 мг (0,9 ммол) 4-хлорметил-2-метилхинолина и 300 мг (0,7 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1), получают 130 мг (32%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

6.2: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 240 мг (0,6 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 210 мг (91%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

6.3: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3- [4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 210 мг (0,4 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 70 мг (33%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде бежевого твердого вещества с температурой плавления 148°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,45 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 2,85 (с, 3Н); 2,90-3,05 (м, 4Н); 3,06-3,15 (м, 2Н); 3,35 (с, 1Н); 5,66 (с, 2Н); 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,50-7,60 (м, 4Н); 7,70 (д, J=6,2 Гц, 1Н); 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,95-8,05 (м, 2Н); 8,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н); 8,94 (с, 1Н); 10,71 (с, 1Н).

ПРИМЕР 7: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид

7.1: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 0,1 мл (1,3 ммол) 1-бромпропана и 400 мг (0,95 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1), и получают 220 мг (50%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропаноата в виде бесцветного масла.

7.2: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 220 мг (0,5 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропаноата, и получают 190 мг (90%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

7.3: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 190 мг (0,4 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропановой кислоты, и получают 30 мг (16%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 137°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3Н); 1,63-1,73 (м, 2Н); 2,45 (м, 2Н); 2,55 (м, 2Н); 2,77 (с, 3Н); 2,82 (м, 1Н); 2,83-2,95 (м, 4Н); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,94 (т, J=6, 4 Гц, 2Н); 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 8,85 (с, 1Н); 10,58 (с, 1Н).

ПРИМЕР 8: (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

8.1: метил-(S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 205 мг (1 ммол) 3-(бромметил) бензонитрила и 400 мг (0,95 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1), и получают 295 мг (58%) метил-(S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

8.2: (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 295 мг (0,5 ммол) метил-(S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, и получают 270 мг (94%) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

8.3: (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 264 мг (0,5 ммол) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты, и получают 107 мг (40%) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде бежевого порошка с температурой плавления 108°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,55 (м, 4Н); 2,84 (с, 3Н); 2,95-3,05 (м, 4Н); 3,10 (т, J=6,4 Гц, 1Н); 3,34 (м, 2Н); 5,26 (с, 2Н); 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,50 (с, 1Н); 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 7,76 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,83 (т, J=8 Гц, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 10,66 (с, 1Н).

ПРИМЕР 9: (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

9.1: метил-(S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 400 мг (1 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1) и 205 мг (1,1 ммол) 4-(бромметил)бензонитрила, и получают 229 мг (45%) метил-(S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

9.2: (S)-3-14-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 229 мг (0,4 ммол) метил-(S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, и получают 202 мг (91%) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

9.3: (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 197 мг (0,4 ммол) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты, и получают 81 мг (40%) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде бежевого порошка с температурой плавления 109°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,50-2,60 (м, 4Н); 2,84 (с, 3Н); 2,96-3,01 (м, 4Н); 3,09 (т, J=7 Гц, 1Н); 3,34 (с, 2Н); 5,32 (с, 2Н); 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,50 (м, 1Н); 7,66 (д, J=8,l Гц, 2Н); 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,89 (д, J=8,l Гц, 2Н); 8,93 (с, 1Н); 10,66 (с, 1Н).

ПРИМЕР 10: бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

10.1: бензил-бис-(2-хлорэтил)-карбамат

13,2 мл (92 ммол) бензилхлорформиата медленно прибавляют к раствору, охлажденному до 0°С, 15 г (84 ммол) гидрохлорида бис-(2-хлорэтиламина), 26 мл (185 ммол) триэтиламина в 200 мл дихлорметана и 70 мл тетрагидрофурана, предварительно перемешанному в течение 15 минут для удаления хлорида триэтиламмония. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления воды реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают 20 г сырого остатка и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 8/2. Получают 6 г (26%) бензил-бис-(2-хлорэтил)карбамата.

10.2: бензил-4-(S)-2-трет.бутоксикарбониламино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилат

Раствор 5,5 г (20 ммол) бензил-бис-(2-хлорэтил)-карбамата и 5,1 г (20 ммол) гидрохлорида метил-2-амино-3-трет.бутоксипропаноата в 40 мл диизопропилэтиламина нагревают при 127°С в течение 18 часов. После охлаждения реакционную среду выпаривают досуха. Получают 17 г сырого остатка, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат в отношении от 9/1 до 4/6. Получают 1,6 г (19%) бензил-4-((S)-2-трет.бутоксикарбониламино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилата.

10.3: дигидрохлорид бензил-4-(2-амино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилата

Раствор 1,45 г (3,4 ммол) бензил-4-((S)-2-трет.бутоксикарбониламино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилата в 3,5 мл 5-6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле и 10 мл метанола нагревают при 40°С в течение 3 часов, затем выпаривают. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют. Получают 1,2 г (90%) дигидрохлорида бензил-4-(2-амино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.

10.4: бензил-4-[(S)-2-(4-гидроксибензолсульфониламино)-1-метоксикарбонилэтил]-пиперазин-1-карбоксилат

Прибавляют по каплям 2,1 мл (15 ммол) триэтиламина, затем 920 мг (5 ммол) 4-гидроксибензолсульфонилхлорида в 20 мл дихлорметана к раствору 1,1 г (3 ммол) дигидрохлорида бензил-4-(2-амино-1-метоксикарбонилэтил)-пиперазин-1-карбоксилата в 30 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления воды реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 60 мг (46%) бензил-4-[(S)-2-(4-гидроксибензолсульфониламино)-1-метоксикарбонилэтил]-пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

10.5: бензил-4-{(S)-1-метоксикарбонил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 260 мг (1,4 ммол) 4-хлорметил-2-метилхинолина и 600 мг (1,3 ммол) бензил-4-[(S)-2-(4-гидроксибензолсульфониламино)-1-метоксикарбонилэтил]-пиперазин-1-карбоксилата, и получают 320 мг (40%) бензил-4-{(S)-1-метоксикарбонил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

10.6: бензил-4-{(S)-1-карбокси-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 160 мг (0,25 ммол) бензил-4-{(S)-1-метоксикарбонил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата, и получают 135 мг (87%) бензил-4-{(S)-1-карбокси-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата в виде бежевого твердого вещества.

10.7: бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 135 мг (0,2 ммол) бензил-4-{(S)-1-карбокси-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата, и получают 115 мг (82%) бензил-4-{ (S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества с температурой плавления 162°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,35-2,45 (м, 4Н); 2,70 (с, 3Н); 2,80-2,90 (м, 1Н); 2,95-3,05 (м, 1Н); 3,05-3,10 (м, 1Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 5,05 (с, 2Н); 5,74 (с, 2Н); 7,29-7,40 (м, 7Н); 7,55 (м, 1Н); 7,60-7,70 (м, 2Н); 7,79 (д, J=8,8 Гц, 3Н); 8,01 (д, J=8 Гц, 1Н); 8,14 (д, J=8 Гц, 1Н); 8,91 (с, 1Н); 10,67 (с, 1Н).

ПРИМЕР 11: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

6.1: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

0,23 мл (1,4 ммол) диэтилазодикарбоксилата медленно прибавляют к раствору 400 мг (0,9 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1), 193 мг (1,0 ммол) (2-фенилпиридин-4-ил)-метанола и 373 мг (1,4 ммол) трифенилфосфина в 4 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают один час при комнатной температуре, затем выпаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле смесью гептан/этилацетат 60/40. Получают 318 мг (57%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде белого порошка.

11.2: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 317 мг (0,5 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 298 мг (96%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

11.3: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 293 мг (0,5 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 64 мг (21%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиридин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде бежевого порошка с температурой плавления 100°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,52-2,59 (м, 4Н); 2,84 (с, 3Н); 2,85-2,90 (м, 1Н); 2,90-3,00 (м, 1Н); 3,00-3,08 (м, 4Н); 3,10 (т, J=7,0 Гц, 1Н); 5,35 (с, 2Н); 7,26 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,42 (м, 1Н); 7,45-7,55 (м, 4Н); 7,78 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 8,03 (с, 1Н); 8,10 (д, J=7,0 Гц, 2Н); 8,69 (д, J=5,0 Гц, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 10,66 (с, 1Н).

ПРИМЕР 12: (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

12.1: метил-(R)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.2, исходя из 3,8 г (17 ммол) N,N-бис-(2-хлорэтил)-метансульфонамида (полученного, как описано в примере 3.1) и 4 г (16 ммол) коммерчески доступного гидрохлорида метил-2-(R)-амино-3-трет.бутоксипропаноата, и получают 2,6 г (46%) метил-(R)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде тведого вещества светло-желтого цвета.

12.2: дигидрохлорид метил-(R)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.3, исходя из 2,5 г (7 ммол) метил-(R)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, и получают 2,3 г (100%) дигидрохлорида метил-(R)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата.

12.3: метил-(R)-3-(4-бензилоксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 2,4 г (8,4 ммол) 4-бензилоксибензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 3.5) и 2,3 г (7,6 ммол) дигидрохлорида метил-(R)-3-амино-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, и получают 3 г (77%) метил-(R)-3-(4-бензилоксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого вещества.

12.4: метил-(R)-3-(4-гидроксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.1, исходя из 3 г (5,9 ммол) метил-(R)-3-(4-бензилоксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата, и получают 2 г (80%) метил-(R)-3-(4-гидроксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого белого вещества.

12.5: метил-(R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 1 г (2,4 ммол) метил-(R)-3-(4-гидроксибензолсульфаниламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата и 500 мг (2,6 ммол) 4-хлорметил-2-метилхинолина, и получают 740 мг (53%) метил-(R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде твердого вещества.

12.6: (R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 740 мг (1,3 ммол) метил-(R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 622 мг (86%) (R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты.

12.7: (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 620 мг (1,1 ммол) (R)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 465 мг (73%) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества.

ЯМР ¹ H ( , ДМСО): 2,53 (м, 4Н); 2,68 (с, 3Н); 2,84 (с, 3Н); 2,85 (м, 2Н); 2,95-3,05 (м, 4Н); 3,10 (м, 1Н); 5,72 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,57-7,62 (м, 2Н); 7,75-7,82 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н); 8,11 (д, J=8,16 Гц, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 10,70 (с, 1Н).

ПРИМЕР 13: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид

13.1: бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 135 мг (0,2 ммол) бензил-4-{(S)-1-карбокси-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата (полученного, как описано в примере 10.6), и получают 115 мг (82%) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества с температурой плавления 162°С.

13.2: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид

90 мг (0,15 ммол) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилата растворяют в 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты. Затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов. После выпаривания трифторуксусной кислоты остаток обрабатывают 5 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют н-бутанолом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт обрабатывают смесью гептан/этилацетат 50/50, перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют и сушат в вакууме. Получают 50 мг (70%) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамида в виде твердого продукта бежевого цвета с температурой плавления 225°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,35-2,45 (м, 4Н); 2,67 (с, 3Н); 2,70 (м, 4Н); 2,80-3,00 (м, 2Н); 3,15 (с, 1Н); 5,72 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,70-7,80 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н); 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 14: гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида

0,2 мл (1,3 ммол) 5-6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле прибавляют к раствору 301 мг (0,5 ммол) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида (полученного, как описано в примере 14) в 10 мл изопропанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа продукт осаждается. После фильтрации получают 927 мг гидрохлорида (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого порошка. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанол-вода 30 мл/5 мл. Получают 176 мг (52%) гидрохлорида (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого порошка с температурой плавления 209°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,67 (м, 4Н); 2,87 (с, 3Н); 2,93 (с, 3Н); 3,00-3,15 (м, 4Н); 3,22 (м, 1Н); 3,35-3,90 (м, 2Н); 5,94 (с, 2Н); 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,64 (м, 1Н); 7,83-7,90 (м, 3Н); 7,98 (м, 1Н); 8,05 (м, 1Н); 8,30 (д, J=7, 6 Гц, 1Н); 8,38 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 9,00 (м, 1Н); 10,75 (м, 1Н).

ПРИМЕР 15: дитрифторацетат трет.бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата

15.1: трет.бутил-3-{4-[(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-метоксикарбонилэтилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 11.1, исходя из 400 мг (0,95 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1) и 248 мг (0,95 ммол) коммерчески доступного трет.бутил-3-гидроксиметил-2-метилиндол-1-карбоксилата и получают 326 мг (53%) трет.бутил-3-{4-[(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-метоксикарбонилэтилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата в виде бежевого порошка.

25.2: трет.бутил-3-{4-[(S)-2-карбокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 325 мг (0,5 ммол) трет.бутил-3-{4-[(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-метоксикарбонилэтилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата получают 179 мг (100%) трет.бутил-3-{4-[(S)-2-карбокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата в виде порошка желтого цвета.

15.3: дитрифторацетат трет.бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата

Раствор 45 мг (0,3 ммол) O-трет.бутилдиметилсилилгидроксиламина в 1 мл диметилформамида прибавляют к раствору 179 мг (0,3 ммол) трет.бутил-3-{4-[(S)-2-карбокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата, 41 мг (0,3 ммол) 1-гидроксибензотриазола и 58 мг (0,3 ммол) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в 3 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После добавления воды и экстрагирования этилацетатом органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini C6 фенил, 150×3 мм, 3 мкм; УФ-детектор: 190-420 нм; скорость потока 0,3 мл/мин; растворитель А: CH₃CN + 0,02% трифторуксусная кислота; растворитель В: вода + 0,02% трифторуксусная кислота).

Градиент:

Время	Состав
0,0 мин	А=5% В=95%
20,0 мин	А=98% В=2%
30,0 мин	А=98% В=2%
Время удерживания: 14,6 мин, М+1=666,1.

После концентрирования различных фракций получают 21 мг (10%) дитрифторацетата трет.бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилата.

ПРИМЕР 16: (S)-N-гидрокси-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

16.1: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 5.2, исходя из 440 мг (2,5 ммол) 4-хлорметилхинолина и 950 мг (2,2 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1), и получают 550 мг (43%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде бесцветного масла.

16.2: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси) -бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 550 мг (1,0 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 450 мг (83%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

16.3: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 450 мг (0,8 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 260 мг (56%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 180°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,52-2,54 (м, 4Н); 2,84 (с, 3Н); 2,87 (м, 1Н); 2,97 (м, 1Н); 2,98-3,05 (м, 4Н); 3,11 (т, J=7 Гц, 1Н); 5,78 (с, 2Н); 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,66-7,72 (м, 2Н); 7,78-7,84 (м, 3Н); 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 8,19 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 8,94 (с, 1Н); 10,67 (с, 1Н).

ПРИМЕР 17: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

17.1: соль натрия 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфоновой кислоты

100 г (438 ммол) гидрохлорида 4-хлорметил-2-метилхинолина прибавляют к раствору 77 г (395 ммол) соли натрия 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты и 84 мл (84 ммол) 1 М водного раствора гидроксида натрия в 800 мл изопропанола. Реакционную среду нагревают при 70°С в течение 5 часов, затем при 40°С в течение 18 часов.

После испарения изопропанола полученный продукт фильтруют, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром, затем сушат в вакууме. Получают 114 г (75%) соли натрия 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфоновой кислоты в виде твердого белого вещества.

17.2: 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорид

76 г (216 ммол) натриевой соли 4-(2-метилхинолин-4-иилметокси)-бензолсульфоновой кислоты в 500 мл диметилформамида прибавляют по каплям к предварительно охлажденному до -10°С раствору 55 мл (649 ммол) оксалилхлорида в 100 мл дихлорметана. После добавления реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную среду выливают в 1 л льда и после этого экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 77 г (92%) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида в виде твердого вещества бежевого цвета.

17.3: бензил-бис(2-хлорэтил)-амин

21 г (152 ммол) карбоната калия, затем 8 мл (67 ммол) бензилбромида прибавляют к раствору 10 г (56 ммол) гидрохлорида бис(2-хлорэтил)-амина в 130 мл ацетонитрила, затем реакционную среду нагревают при 60°С в течение 24 часов. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 90/10 с получением 8,5 г (65%) бензил-бис(2-хлорэтил)-амина.

17.4: метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноат

Раствор 5,9 г (23 ммол) коммерчески доступного гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 9,6 г (23 ммол) бензил-бис(2-хлорэтил)-амина в 50 мл N,N-диизопропилэтиламина нагревают при 127°С в течение 3 часов 30 минут. После выпаривания N,N-диизопропилэтиламина реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 8,9 г (64%) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата в виде желтого масла.

17.5: тригидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-(4-бензилпиперазин-1-ил) -пропаноата

8,9 г (23,5 ммол) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата растворяют в 60 мл метанола и в 20 мл 5-6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Реакционную среду перемешивают при 40°С в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме. Получают 9,0 г (100%) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

17. 6: метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 1,0 г (2,6 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-пропаноата и 1,1 г (2,8 ммол) 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида в форме гидрохлорида, и получают 750 мг (50%) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

17.7: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 750 мг (1,3 ммол) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 680 мг (93%) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

17.8: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 680 мг (1,2 ммол) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 250 мг (36%) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 188°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,33 (м, 4Н); 2,49 (м, 4Н); 2,73 (с, 3Н); 2,80-2,90 (м, 1Н); 3,00-3,10 (м, 2Н); 2,46 (м, 2Н); 5,77 (с, 2Н); 7,25-7,40 (м, 7Н); 7,50 (м, 1Н); 7,61-7,67 (м, 2Н); 7,78-7,85 (м, 3Н); 8,04 (д, J=8 Гц, 1Н); 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 10,65 (с, 1Н).

ПРИМЕР 18: (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

18.1: бис(2-хлорэтил)-(4-фторбензил)-амин

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.3, исходя из 5 г (28 ммол) гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)-амина и 3,8 мл (31 ммол) 1-бромметил-4-фторбензола, и получают 6,9 г (98%) бис-(2-хлорэтил)-(4-фторбензил)-амина.

18.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.4, исходя из 7,1 г (28 ммл) гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 6,9 г (28 ммол) бис(2-хлорэтил)-(4-фторбензил)-амина, и получают 5,3 г (48%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

18.3: тригидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.5, исходя из 5,3 г (13,4 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 5,4 г (100%) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

18.4: метил-(S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 1,5 г (3,7 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата и 1,6 г (4,1 ммол) 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида в форме гидрохлорида (полученного, как описано в примере 17.2), и получают 1,0 г (46%) метил-(S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил] -3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

18.5: (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 1,1 г (1,7 ммол) метил-(S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 1,0 г (100%) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

18.6: (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 990 мг (1,7 ммол) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил] -3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 330 мг (33%) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 180°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,20-2,30 (м, 4Н); 2,35-2,45 (м, 4Н); 2,66 (с, 3Н); 2,72-2,80 (м, 1Н); 2,87-3,00 (м, 2Н); 3,38 (с, 2Н); 5,70 (с, 2Н); 7,10 (т, J=8,8 Гц, 2Н); 7,26-7,33 (м, 4Н); 7,56-7,60 (м, 2Н); 7,73-7,78 (м, 3Н); 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н); 8,10 (д, J=8,2 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 19: (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

19.1: бис(2-хлорэтил)-этиламин

Прибавляют по каплям 24 мл (330 ммол) тионилхлорида к раствору 20 г (150 ммол) 2-[этил-(2-гидроксиэтил)-амино]-этанола в 200 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до 0°С, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия продукт экстрагируют дихлорметаном. Затем полученный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 19,5 г (76%) бис(2-хлорэтил)-этиламина в виде масла.

19.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-этилпиперазин-1-ил]-пропаноат

Раствор 5,0 г (19,6 ммол) гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 3,3 г (19,6 ммол) бис-(2-хлорэтил)-этиламина в 50 мл N,N-диизопропилэтиламина нагревают при 127°С в течение 5 часов. После максимального выпаривания диизопропилэтиламина реакционную среду разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Затем полученный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 30/70. Получают 2,5 г (40%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-этилпиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

19.3: тригидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-пропаноата

2,5 г (7,9 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-этилпиперазин-1-ил]-пропаноата помещают в 20 мл метанола и 10 мл 5-6 н. изопропанольного раствора соляной кислоты. Реакционную среду нагревают при 40°С в течение 3 часов, затем сушат досуха. Остаток обрабатывают 50 мл этанола, перемешивают 1 час при комнатной температуре и фильтруют. Получают 1,4 г (54%) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

19.4: метил-(S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 700 мг (2,1 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-пропаноата и 900 мг (2,3 ммол) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2), и получают 740 мг (67%) метил-(S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

19.5: ((S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 740 мг (1,4 ммол) метил-(S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 630 мг (87%) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

19.6: (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 630 мг (1,2 ммол) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 60 мг (8%) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 150°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,49 (с, 3Н); 2,55-2,65 (м, 2Н); 2,69 (с, 3Н); 2,70-2,90 (м, 6Н); 2,90-3,00 (м, 2Н); 3,13 (т, J=7,3 Гц, 1Н); 3,20-3,35 (м, 2Н); 3,36 (с, 2Н); 5,72 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,58-7,62 (м, 3Н); 7,74-7,81 (м, 3Н); 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1Н); 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 10,82 (с, 1Н).

ПРИМЕР 20: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

20.1: бис(2-хлорэтил)-(4-трифторметилбензил)-амин

Работают аналогично способу, описанному в примере 32.3, исходя из 5,0 г (28 ммол) гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)-амина и 7,4 г (31 ммол) 1-бромметил-4-трифторметилбензола, и получают 5 г (59%) смеси бис-(2-хлорэтил)-(4-трифторметилбензил)-амина в виде бесцветного масла.

20.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Раствор 4,2 г (16,5 ммол) гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 4,95 г (16,5 ммол) бис-(2-хлорэтил)-(4-трифторметилбензил)-амина в 25 мл N,N-диизопропилэтиламина нагревают при 127°С в течение 6 часов. После максимального выпаривания диизопропилэтиламина реакционную среду разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Полученный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 60/40. Получают 4,0 г (55%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

20.3: тригидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.5, исходя из 4 г (9,1 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 3,8 г (93%) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде твердого вещества бежевого цвета.

20.4: метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4- (4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 1,0 г (2,2 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата и 1,2 г (3,1 ммол) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2), и получают 910 мг (65%) метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси) -бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

20.5: (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил] -пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 910 мг (1,4 ммол) метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 790 мг (88%) (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

20.6: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил] -пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 790 мг (1/2 ммол) (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропановой кислоты, и получают 550 мг (68%) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 148°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,21 (м, 4Н); 2,38 (м, 4Н); 2,58 (с, 3Н); 2,69-2,75 (м, 1Н); 2,85-2,93 (м, 1Н); 2,93-2,98 (м, 1Н); 3,42 (с, 2Н); 5,63 (с, 2Н); 7,25 (д, J=9 Гц, 2Н); 7,40 (д, J=8 Гц, 3Н); 7,47-7,53 (м, 2Н); 7,57 (д, J=8,l Гц, 2Н); 7,65-7,72 (м, 3Н); 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1Н); 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 10,56 (с, 1Н).

ПРИМЕР 21: (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

21.1: бис(2-хлорэтил)-(4-метилбензил)-амин

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.3, исходя из 5,0 г (28 ммол) гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)-амина и 5,7 г (31 ммол) 1-бромметил-4-метилбензола, и получают 4,9 г (71%) бис-(2-хлорэтил)-(4-метилбензил)-амина.

21.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.4, исходя из 5,1 г (20 ммол) коммерчески доступного гидрохлорида метил-(S)-2-амино-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата и 4,9 г (20 ммол) бис-(2-хлорэтил)-(4-метилбензил)-амина, и получают 4,1 г (53%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

21.3: тригидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата

Работают аналогично способу, описанному в примере 19.3, исходя из 4,1 г (10,5 ммол) метил-(3)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 3,95 г (94%) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде твердого вещества кремового цвета.

21.4: метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 1,0 г (2,5 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата и 1,3 г (3,5 ммол) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2), и получают 950 мг (63%) метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси) -бензолсульфониламино]-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде белого твердого вещества.

21.5: ((S)-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 950 мг (1,6 ммол) метил-(S)-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 880 мг (95%) ((S)-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.

21.6: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 880 мг (1,5 ммол) (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропановой кислоты, и получают 150 мг (17%) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 170°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,25 (м, 4Н); 2,25 (с, 3Н); 2,43 (м, 4Н); 2,67 (с, 3Н); 2,80 (м, 1Н); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,37 (м, 2Н); 5,71 (с, 2Н); 7,10 (кв, J=8 Гц, 4Н); 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,43 (м, 1Н); 7,56-7,61 (м, 2Н); 7,73-7,79 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 10,59 (с, 1Н).

ПРИМЕР 22: (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

22.1: бензоизоксазол-3-илметанол

Раствор 589 мг (3,0 ммол) этил-1,2-бензоизоксазол-3-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют к суспензии 129 мг (3,5 ммол) литийалюминийгидрида в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают один час при 60°С, затем обрабатывают добавлением по каплям 2 мл метанола, фильтруют через целит, промывают этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 60/40. Получают 180 мг (39%) бензоизоксазол-3-илметанола в виде белого твердого вещества.

22.2: метил-(S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 11.1, исходя из 494 мг (1,2 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1) и 175 мг (1,2 ммол) бензоизоксазол-3-илметанола, и получают 459 мг (71%) метил-(S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

22.3: (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2- (4-метансульфонилпиперазин-1-ил]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 458 мг (0,8 ммол) метил-(S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 283 мг (63%) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил]-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

22.4: (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 283 мг (0,5 ммол) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил]-пропановой кислоты, и получают 231 мг (80%) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде бежевого твердого вещества с температурой плавления 107°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,53-2,55 (м, 4Н); 2,88 (с, 3Н); 2,90-2,93 (м, 2Н); 3,00-3,10 (м, 4Н); 3,13 (т, J=6, 9 Гц, 1Н); 5,77 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 7,49 (т, J=7, 5 Гц, 1Н); 7,57 (м, 1Н); 7,75 (т, J=7,4 Гц, 1Н); 7,78-7,87 (м, 3Н); 8,01 (д, J=8 Гц, 1Н); 8,96 (м, 1Н); 10,67 (м, 1Н).

ПРИМЕР 23: (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

23.1: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-пиперазин-1-илпропаноат

2 г (25% по массе) 10%-ного палладия на угле прибавляют к раствору 8 г (21 ммол) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-трет.бутоксикарбониламинопропаноата (полученного, как описано в примере 17.4) в 120 мл этанола, предварительно дегазированному током азота. Затем реакционную среду выдерживают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 24 часов, затем фильтруют через целит и обильно промывают дихлорметаном. После концентрирования в вакууме получают 6,1 г (100%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-пиперазин-1-илпропаноата.

23.2: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропаноат

Прибавляют 1,2 мл (8,3 ммол) триэтиламина, затем 0,8 мл (7,6 ммол) изобутирилхлорида к раствору 2,0 г (6,9 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-пиперазин-1-илпропаноата в 20 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут добавляют воду. Реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50. Получают 2,0 г (81%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропаноата в виде бесцветного масла.

23.3: (S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропановая кислота

Прибавляют 10 мл (10 ммол) 1 н. водного раствора гидроксида лития к раствору 2,0 г (5,6 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропаноата в 40 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды, затем реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После добавления 1 н. водного раствора уксусной кислоты продукт экстрагируют н-бутанолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 1,5 г (78%) (S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

23.4: трет.бутил-[(S)-2-аллилоксикарбамоил-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-этил]-карбамат

Прибавляют 1,4 г (4,4 ммол) О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората, затем 2,3 мл (13,1 ммол) диизопропилэтиламина к раствору 1,5 г (4,4 ммол) (S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропановой кислоты в 20 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют раствор 500 мг (4,6 ммол) гидрохлорида O-аллилгидроксиламина и 0,8 мл (4,6 ммол) диизопропилэтиламина в 10 мл диметилформамида. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, гидролизуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 1,45 г (83%) трет.бутил-[(S)-2-аллилоксикарбамоил-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-этил]-карбамата в виде бесцветного масла.

25.5: дигидрохлорид (S)-N-аллилокси-3-амино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропионамида

Работают аналогично способу, описанному в примере 19.3, исходя из 1,45 г (3,6 ммол) трет.бутил-[(S)-2-аллилоксикарбамоил-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-этил]-карбамата, и получают 1,4 г (100%) дигидрохлорида (S)-N-аллилокси-3-амино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета.

23.6: (S)-N-аллилокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

1,9 г (5,1 ммол) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2) прибавляют к раствору 1,3 г (3,6 ммол) дигидрохлорида (S)-N-аллилокси-3-амино-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-пропионамида, 2,0 г (14,5 ммол) триэтиламина в 15 мл дихлорметана и 15 мл диметилформамида, предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную среду перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 3 часов. После добавления воды реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 97/3. Получают 900 мг (41%) (S)-N-аллилокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета.

23.7: (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Прибавляют 33 мг (0,06 ммол) тетракис-трифенилфосфинпалладия, затем 920 мг (6,6 ммол) карбоната калия к раствору 670 мг (1,1 ммол) (S)-N-аллилокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в 15 мл метанола, затем реакционную среду нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. После добавления этилацетата реакционную среду промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают 6 мл этанола и 12 мл воды, затем нагревают при 80°С до солюбилизации. После охлаждения кристаллизация начинается при испарении минимального количества этанола. Получают 120 мг продукта после фильтрации и очистки препаративной хроматографией в тонком слое диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол 97/3.

Окончательно получают 20 мг (3%) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 0,84 (с, 3Н); 0,85 (с, 3Н); 2,30-2,44 (м, 2Н); 2,52 (м, 2Н); 2,67 (с, 3Н); 2,77 (м, 1Н); 2,85 (м, 2Н); 2,95 (м, 1Н); 3,35 (м, 4Н); 5,71 (с, 2Н); 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,43 (м, 1Н); 7,55-7,62 (м, 2Н); 7,72-7,82 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н); 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,96 (м, 1Н); 10,67 (м, 1Н).

Пример 24: (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

24.1: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

479 мг (3,0 ммол) 2-метилпропан-1-сульфонилхлорида прибавляют к раствору 800 мг (2,8 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-пиперазин-1-илпропаноата (полученного, как описано в примере 23.1) и 775 мкл (5,5 ммол) триэтиламина в 8 мл дихлорметана, предварительно охлажденному до 0°С. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавляют воду и среду экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 5/5. Получают 785 мг (71%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде бесцветного масла.

24.2: дигидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.3, исходя из 785 мг (1,9 ммол) метил-(3)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 621 мг (85%) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде твердого вещества белого цвета.

24.3: метил-(S)-2-[4-(2-метилпролан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 621 мг (1,6 ммол) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата и 876 мг (2,3 ммол) гидрохлорида 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2), и получают 643 мг (64%) метил-(S)-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде масла.

24.4: (S)-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3- [4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 643 мг (1,0 ммол) метил-(S)-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 395 мг (63%) (S)-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

24.5: (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 390 мг (0,6 ммол) (S)-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 12 мг (3%) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6Н); 2,05 (м, 1Н); 2,49 (м, 4Н); 2,67 (с, 3Н); 2,86 (д, J=6,6 Гц, 2Н); 3,00-3,10 (м, 6Н); 3,31 (м, 1Н); 5,71 (с, 2Н); 7,34 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,76-7,80 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 10,66 (м, 1Н).

ПРИМЕР 25: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

25.1: этил-2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-карбоксилат

Раствор 2,1 г (38 ммол) КОН в 20 мл воды, затем 6,7 г (30 ммол) иодида 1-аминопиридиния прибавляют к раствору 2,5 г (15 ммол) этил-4,4,4-трифторбут-2-иноата в 25 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов добавляют воду и реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 8/2. Получают 2,8 г (73%) этил-2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.

25.2: (2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-ил)-метанол

Раствор 2,8 г (11 ммол) этил-2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-карбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к суспензии 0,5 г (12 ммол) литийалюминийгидрида в 45 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную среду перемешивают при 70°С в течение 3 часов. После прикапывания 2,5 мл метанола, затем 1,8 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия реакционную среду перемешивают 20 минут при комнатной температуре, затем фильтруют. Фильтрат сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 2,3 г (100%) (2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-ил)-метанола в виде твердого вещества.

25.3: метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 11.1, исходя из 800 мг (1/9 ммол) метил-(S)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 5.1) и 540 мг (2,5 ммол) 2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-ил)-метанола, и получают 380 мг (32%) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде твердого вещества белого цвета.

25.4: (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 380 мг (0,6 ммол) метил-(S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 237 мг (64%) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

25.5: (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4- (2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 230 мг (0,4 ммол) (S)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 9 мг (4%) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,51-2,54 (м, 4Н); 2,84 (с, 3Н); 2,95 (м, 1Н); 2,97-3,04 (м, 4Н); 3,10 (м, 1Н); 3,32 (м, 1Н); 5,45 (с, 2Н); 7,20-7,25 (м, 3Н); 7,49-7,51 (м, 2Н); 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2Н); 8,04 (м, 1Н); 8,87 (д, J=7 Гц, 2Н); 8,90 (м, 1Н).

ПРИМЕР 26: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

26.1: метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 20.2, исходя из 800 мг (2,8 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-пиперазин-1-илпропаноата (полученного, как описано в примере 23.1) и 342 мкл (3,1 ммол) пропан-2-сульфонилхлорида, и получают 700 мг (64%) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

26.2: дигидрохлорид метил-(S)-3-амино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.3, исходя из 700 мг (1,8 ммол) метил-(S)-3-трет.бутоксикарбониламино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 620 мг (86%) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде масла.

26.3: метил-(S)-3-14-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 17.6, исходя из 620 мг (1,5 ммол) дигидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата и 830 мг (2,1 ммол) 4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфонилхлорида (полученного, как описано в примере 17.2). Получают 505 мг (54%) метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата в виде твердого вещества белого цвета.

26.4: (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 505 мг (0,8 ммол) метил-(S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропаноата, и получают 135 мг (27%) (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

26.5: (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4- (пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 135 мг (0,2 ммол) (S)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропановой кислоты, и получают 24 мг (17%) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамида в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н); 2,45 (м, 4Н); 2,68 (с, 3Н); 2,80-2,90 (м, 1Н); 2,95-3,15 (м, 6Н); 3,29 (м, 1Н); 5,72 (с, 2Н); 7,34 (д, J=8, 9 Гц, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,67-7,80 (м, 3Н); 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1Н); 8,10 (д, J=8,l Гц, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 10,66 (с, 1Н).

ПРИМЕР 27: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

27.1: 4-гидроксибензолсульфонилхлорид

Прибавляют по каплям 7 г (30 ммол) дигидратной натриевой соли 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты в 40 мл диметилформамида к раствору 15,5 мл (181 ммол) оксалилхлорида в 120 мл дихлорметана, охлажденному до -30°С. Реакционную среду медленно доводят до комнатной температуры, затем перемешивают при комнатной температуре- в течение 18 часов. После добавления 200 мл льда реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 6,2 г (100%) 4-гидроксибензолсульфонилхлорида в виде бесцветного масла.

27.2: метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.6, исходя из 5,8 г (30 ммол) 4-гидроксибензолсульфонилхлорида и 7,7 г (20 ммол) тригидрохлорида метил-(S)-3-амино-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-пропаноата (полученного, как описано в примере 17.5), и получают 2,25 г (27%) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-пропаноата в виде белого твердого вещества.

27.3: метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноат

Работают аналогично способу, описанному в примере 11.1, исходя из 500 мг (1,1 ммол) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-(4-гидроксибензолсульфониламино)-пропаноата и 370 мг (1,7 ммол) (2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-ил)-метанола (полученного, как описано в примере 25.2), и получают 350 мг (50%) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата в виде бесцветного масла.

27.4: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановая кислота

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.7, исходя из 350 мг (0,5 ммол) метил-(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4- (2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропаноата, и получают 165 мг (48%) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.

27.5: (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид

Работают аналогично способу, описанному в примере 3.8, исходя из 165 мг (0,3 ммол) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропановой кислоты, и получают 50 мг (29%) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5- ]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 138°С.

ЯМР ¹H ( , ДМСО): 2,20 (м, 4Н); 2,38 (м, 4Н); 2,65-2,75 (м, 1Н); 2,65-2,98 (м, 2Н); 3,35 (м, 2Н); 5,37 (с, 2Н); 7,10-7,25 (м, 8Н); 7,35-7,44 (м, 2Н); 7,68 (д, J=8,9 Гц, 2Н); 7,98 (д, J=9 Гц, 1Н); 8,81 (м, 2Н); 10,52 (с, 1Н).

ПРИМЕР 28: Ферментативный тест на ингибирование ТАСЕ

Описание теста

Продукты солюбилизировали в ДМСО до концентрации 10 мМ. Серийные 10-кратные разведения из расчета 1:3 осуществляли таким образом, чтобы диапазон конечной концентрации установился от 10 мкМ до 0,5 нМ.

Фермент ТАСЕ являлся результатом внутреннего продуцирования (осуществленного по публикации «protein Eng Des Sel 2006, 19, 155-161») и был введен таким путем, чтобы получить сигнал, эквивалентный 6-кратному фоновому шуму, в течение 2 часов при 37°С. Реакцию вели в среде, забуференной буфером Трис 50 мМ, содержащим 4% глицерина, рН 7,4. Флуоресцирующий субстрат представлял собой MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (R&D система, номер по каталогу ES003). Субстрат расщепляли ферментом между аланином и валином, высвобождая таким путем флуоресцирующий пептид (экстинкция: 320 нм, эмиссия: 420 нм). Используемый субстрат находился в концентрации 40 мкМ. Реакцию осуществляли в конечном объеме 10 мкл (4 мкл ингибитор, 4 мкл субстрат, 2 мкл фермент) на 384-луночном планшете малого объема (Corning, номер по каталогу: 3676). Планшет инкубировали 2 часа при комнатной температуре, затем подсчитывали флуоресценцию на приборе Pherastar (BMG labtech). Величину ИК₅₀ определяли с помощью программного обеспечения с математической обработкой (XLfit).

№ Примера	% ингибирования ТАСЕ при 10 мкМ	ИК50-ТАСЕ (нМ)
Пр.1	100	87
Пр.2	100	32
Пр.4	95	497
Пр.5	99	21
Пр.6	99	52
Пр.8	100	127
Пр.9	100	147
Пр.10	93	47
Пр.11	93	24
Пр.13	96	108
Пр.14	98	64
Пр.16	96	168
Пр.17	91	62
Пр.18	90	67
Пр.19	92	41
Пр.21	97	63
Пр.23	97	53
Пр.24	98	86
Пр.26	98	33

На основании результатов, полученных в ферментативном тесте ТАСЕ, описанном выше, соединения согласно изобретению являются ингибиторами THF-альфа-конвертирующего фермента (ТАСЕ), и вследствие этого они могут служить потенциальными активными началами для лечения патологий, при которых снижение продуцирования THF-альфа представляло бы большой интерес.

ПРИМЕР 29: тест на селективность

Принцип теста:

Соединения оценивали в тесте доза-ответ со следующими ферментами ММР1, ММР3, ММР9, ADAM9 и ADAM10 согласно такому же протоколу, который описан для фермента ТАСЕ в примере 28, но с использованием разных субстратов (ММР от компании R&D system, номер по каталогу: Р126-990 и ADAM от компании R&D system номер по каталогу: ES003).

Ферменты приобретались от фирмы Calbiochem

Тест осуществлен с продуктами:

ИК50 (нМ)
Пример	MMP1	MMP3	MMP9	ADAM9	ADAM10	TACE
5	5100	3200	>10000	>10000	>10000	21
18	670	849	>10000	9254	>10000	67
19	2303	1770	>10000	3054	>10000	41
20	3935	4775	>10000	>10000	>10000	140
21	1166	887	>10000	>10000	>10000	63
23	2221	1065	>10000	>10000	>10000	53
24	2059	1878	>10000	>10000	>10000	86
26	969	574	>10000	>10000	>10000	16
Apratastat	145	10	82	85	71	5

На основании результатов, полученных в описанном тесте на селективность, указанные соединения показали себя также очень избирательными к TACE относительно других ADAM и ММР, т.е. величина ИК₅₀ в отношении других ADAM и ММР, по меньшей мере, в 10 раз выше, чем эта же величина, полученная в отношении TACE, преимущественно, превышает даже в 100 раз.

Кроме того, поскольку известно, что неселективное ингибирование этого семейства ферментов приводит к нежелательным побочным эффектам, наблюдаемым in vivo, то селективное ингибирование TACE относительно других ферментов должно позволить снизить нежелательные побочные эффекты при введении этих молекул для лечения патологий, при которых снижение продуцирования THF-альфа представляло бы большой интерес.