противомалярийные соединения
| Классы МПК: | C07C317/22 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, присоединенными к атомам углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета C07C317/32 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета C07C233/77 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного аминогруппами C07C321/28 сульфиды, гидрополисульфиды или полисульфиды C07C279/04 с атомами азота гуанидиновых групп, связанными с ациклическими атомами углерода углеродного скелета C07D295/112 с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, связанными двойными связями, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами C07D335/12 тиоксантены C07D209/82 карбазолы; гидрированные карбазолы C07D333/76 дибензотиофены C07D307/91 дибензофураны; гидрированные дибензофураны C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D409/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца C07D409/04 связанные непосредственно C07D207/08 с углеводородными радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода кольца C07D239/28 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца A61K31/10 сульфиды; сульфоксиды; сульфоны A61K31/343 конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон A61K31/381 содержащие пятичленные кольца A61K31/382 содержащие шестичленные кольца, например тиоксантены A61K31/4427 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61P33/06 противомалярийные средства |
| Автор(ы): | СКОТ Ричард В. (US), ГРИНБАУМ Дорон (US), ЛЮ Дахой (US), ФАНЬ Сяодун (US), СЮЙ Юнцзян (US), ТАН Хайчжун (US), ХАЛИЛ Ихаб (US) |
| Патентообладатель(и): | СЕЛЛСЬЮТИКС КОРПОРЕЙШН (US), ДЗЕ ТРАСТИЗ ОФ ДЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ ПЕНСИЛЬВАНИЯ (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2009-07-28 публикация патента:
20.10.2014 |
Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям:
(I) 
(III) 
(VIII) 
(II)
(IV) 
(V)
где: Z представляет собой 
, 
или фенил; D представляет собой 
или 
; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой 
или 
; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и композиции на их основе, которые могут найти применение для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. 25 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 23 пр.
Формула изобретения
1. Соединение формулы III:
где:
Z представляет собой , или фенил;
каждый Q независимо представляет собой 
или - C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b представляет собой 4;
каждый X независимо представляет собой O или N;
каждый R1 независимо представляет собой H или CF3;
каждый R3 независимо представляет собой H, -(CH 2)r-NH2, -NH-(CH2) w-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w представляет собой 2 и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)p-NH-C(=NH)-NH 2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 4 и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и
каждый R 5 независимо представляет собой H или CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
2. Соединение по п.1, выбранное из:
, 
,
,
,
,
, 
,
и 
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.1 или п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или п.2 или композиции по п.3.
5. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.1 или п.2 или композиции по п.3.
6. Соединение формулы VIII:
где:
D представляет собой или ;
каждый B независимо представляет собой -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или 
; и
каждый X независимо представляет собой O или S;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, выбранное из:
,
,
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.6 или п.7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.6 или п.7 или композиции по п.8.
10. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.6 или п.7, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п.8.
11. Соединение формулы I:
где:
X представляет собой N(R9 ), O, S, S(=O) или S(O)2;
R9 представляет собой H или C1-C8алкил;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1 -C8алкокси;
R3 и R4 независимо представляют собой фенил(R5)(R6 ) или пиридил(R5)(R6);
каждый R 5 и каждый R6 независимо представляют собой пиперазинил,
-(CH2)n-NH2, или -(CH2)n-NH-(CH2)n -NH2, или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11, выбранное из:
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
или их фармацевтически приемлемой соли.
13. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.11 или п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.11 или п.12 или композиции по п.13.
15. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.11 или п.12 или композиции по п.13.
16. Соединение формулы II:
где:
X представляет собой O;
каждый Y независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой пирролидинил или -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или
каждый R1 независимо вместе с Y представляет собой 5 пиперазинил;
каждый R 2 независимо представляет собой CF3 или C(CH 3)3; и
каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.16, выбранное из:
,
,
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
18. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.16 или п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.16 или п.17 или композиции по п.18.
20. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п16 или п.17 или композиции по п.18.
21. Соединение формулы IV:
где:
G представляет собой или ;
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой 
или -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R 2 независимо представляет собой C1-C8 алкил или (CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R3 представляет собой CF3; и
каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
.
22. Соединение по п.21, выбранное из:
,
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
23. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.21 или п.22 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.21 или п.22 или композиции по п.23.
25. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.21 или п.22 или композиции по п.23.
26. Соединение формулы V
где:
каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2;
каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и
каждый R4 независимо представляет собой H или -(CH2 ) р-NH2; где каждый p независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; и
каждый V2 представляет собой H, и
каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
a) 
;
b) 
;
c) 
; или
d) 
27. Соединение, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
28. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.26 или п.27 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.26 или п.27 или композиции по п.28.
30. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.26 или п.27 или композиции по п.28.
Описание изобретения к патенту
2420-174665RU/011
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Описание
Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. §119(e) предварительной заявки США серийный номер 61/162467, поданной 23 марта 2009, и предварительной заявки США серийный номер 61/083972, поданной 28 июля 2008, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение отчасти относится к трициклическим соединениям, ариламидным соединениям и другим соединениям, и содержащим их композициям, для лечения малярии, и способам лечения малярии, включающим введение данных соединений животному.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В международном масштабе 41% населения живут в областях, в которых передается малярия, таких как части Африки, Азии, Среднего Востока, Центральной и Южной Америки, Гаити и Океания. Каждый год по всему миру наблюдаются от 350 до 500 миллионов случаев малярии, и приблизительно один миллион людей умирает, большинство из которых маленькие дети в странах Африки южнее Сахары. В областях Африки с высоким распространением малярии, примерно 990000 людей умерли от малярии в 1995. В 2002 малярия представляла собой четвертую причину смерти детей в развивающихся странах. Кроме того, малярия была причиной 10,7% смертностей всех детей в развивающихся странах.
Противомикробные пептиды (AMP) представляют собой компонент врожденной иммунной системы, который отвечает за устойчивость к ряду патогенных бактерий. AMP также обеспечивают новыми направлениями для разработки антибиотиков, т.к. они играют центральную роль во врожденной иммунной системе. Некоторые AMP проявляют очень широкий спектр действия против бактерий, дрожжей, грибков и даже вирусов. Также сообщается, что ряд пептидов иммунной защиты организма обладают противопаразитической активностью. Наиболее изученные организмы включают Plasmodium, Leishmania, и Trypanosoma (Vizioli et al., Trends in Pharmacol., 2002, 18, 475-476; Jacobs et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 607-613; и Brand et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 49332-49340), паразитические агенты малярии, лейшманиоза и болезни Шагаса, соответственно. Сообщалось, что дополнительными простейшими паразитами, уничтожаемыми пептидами иммунной защиты организма, являются Cryptosporidium (Giacometti et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 3473-3475) и Giardia (Aley et al., Infect. Immun., 1994, 62, 5397-5403), человеческие болезнетворные организмы, передаваемые в загрязненной питьевой воде. Оказывается, что пептиды уничтожают простейшие микроорганизмы взаимодействием с цитоплазматической мембраной, вызывая повышенную проницаемость, лизис и смерть; механизм которых является аналогичным их механизму действия против бактерий. Специфичность относительно паразитирующих организмов по сравнению с клетками хозяина можно приписать различиям в фосфолипидном составе и отсутствию холестерина в мембране простейших. Так как местом действия является мембрана и не какой-то специфический рецептор или внутримолекулярная мишень, развитие устойчивости к цитотоксичным свойствам противомикробных пептидов представляется чрезвычайно маловероятным.
Что касается противомалярийной активности, показано, что природные белки иммунной защиты организма и их аналоги ингибируют развитие ооцистов нескольких видов Plasmodium у различных хозяев, являющихся комарами (Gwadz et al., Infect. Immun., 1989, 57, 2628-2633; и Possani et al., Toxicon, 1998, 36, 1683-1692) и являются непосредственно цитотоксичными против ранних стадий спорогонии Plasmodium в клеточной культуре (Arrighi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2104-2110). Кроме того, обнаружено несколько противомикробных пептидов, которые селективно уничтожают паразиты, развивающиеся в эритроцитах ( Plasmodium развиваются в красных кровяных клетках) или при атаке инфицированных эритроцитов при «спарринге» нормальных эритроцитов (Feder et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 4230-4238; и Krugliak et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2442-2451) или при взаимодействии и уничтожении внутриклеточного паразита без нанесения вреда инфицированной красной кровяной клетке (Dagan et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 1059-1066; и Efron et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 24067-24072). После обнаружения важных терапевтических ограничений пептидов, разработка непептидных миметиков данных противоплазмодиевых пептидов могла бы представлять собой новую и мощную терапию для борьбы с малярией.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
где: X представляет собой C(R7 )C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(O) 2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C 8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2 )n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
где: X представляет собой C(R7 )C(R8), C(=О), N(R9), O, S, S(=О) или S(O) 2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C 8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2 )n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium , включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы I:
где: X представляет собой C(R7 )C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(=O) 2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C 8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, CF3 ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2 )n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II:
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R 1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R 1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium , включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы II:
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R 1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III:
где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2) r-NH2, -NH2, -NH-(CH2) W-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3 и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH 2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим их и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2) r-NH2, -NH2, -NH-(CH2) W-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH 2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы III:
где: Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2) r-NH2, -NH2, -NH-(CH2) W-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH 2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV:
где: G представляет собой 
или 
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 
или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4, или их фармацевтически приемлемой солью, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
где: G представляет собой или 
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 
или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium , включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы IV:
где: G представляет собой 
или 
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 
или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=0)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что соединение не представляет собой:
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=О)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения малярии у животного, включающему введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VII:
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII:
где: D представляет собой , каждый B независимо представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, 
или 
; и каждый X независимо представляет собой O или S, или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
где: D представляет собой 
; каждый B независимо представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, 
или ; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VIII:
где: D представляет собой или ; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, 
или 
; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.
Описание вариантов осуществления
Совместно и отдельно каждое из соединений, описанных в настоящем изобретении, называют также в настоящем изобретении как "противомалярийные соединения".
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "животное" включает, но не ограничивается, людей и позвоночных, не являющихся людьми, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "приблизительно" обозначает ± 5% величины, которая изменяется. Таким образом, приблизительно 100 обозначает 95-105.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной или нормальной цепью, имеющие конкретное число атомов углерода. Например, предполагается, что C1-C8, как в "C1-C 8 алкиле" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C1-C6 алкил" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C1-C3 алкил" включает группы, содержащие 1, 2 или 3 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет -бутил, изобутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, изопентил, неопентил, гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил- 1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, гептил и октил или любую их комбинацию. Алкильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями. Те же алкильные группы можно применять по отношению к "алкокси" группам, "галогеналкильным" группам, "алкенильным" группам, "алкинильным" группам и "циклоалкильным" группам, в случае необходимости.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "5- или 6-членный гетероцикл" обозначает моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода, атомы водорода и один или более гетероатомов, таких как 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 5-Членные гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, фурил, 2-фурил, 3-фурил, пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил и пиразолинил. 6-членный гетероциклы включают, но не ограничивают этим, пиранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил. 5- и 6-членный гетероциклы могут быть не замещены или замещены одним, двумя или тремя подходящими заместителями.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "карбоцикл" обозначает 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, необязательно содержащее O, S, или N атомы в качестве части кольца. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопентил, циклогексил, циклопента-1,3-диен, фенил и любой из гетероциклов, перечисленных выше.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "фенил" обозначает -C6H5. Фенильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "терапевтически эффективное количество" композиции или соединения измеряется терапевтической эффективностью вводимого соединения, в которой, по меньшей мере, один неблагоприятный эффект облегчается или частично снимается. Терапевтический эффект зависит от заболевания, которое лечат, или требуемого биологического эффекта. Сам по себе, терапевтический эффект может представлять собой снижение тяжести симптомов, связанных с заболеванием, и/или ингибирование (частичное или полное) развития заболевания, или улучшенное лечение, излечивание, предотвращение или устранение заболевания или побочных эффектов. Необходимое для того чтобы вызвать терапевтический ответ количество можно определить, исходя из возраста, состояния здоровья, размеров и пола субъекта. Оптимальные количества можно также определить на основе наблюдения восприимчивости субъектом лечения.
При введении млекопитающему (например, животному для ветеринарного применения или человеку для клинического применения) противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в выделенном виде. Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "выделенный" обозначает то, что противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, выделяют от других компонентов или (a) природного источника, такого как растение или клетки, такие как бактериальная культура, или (b) выделяют из реакционной смеси при синтезе методами органической химии, способами, такими как стандартные способы.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "очищенное" обозначает то, что при выделении, выделенное вещество содержит, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 98% или, по меньшей мере, 99% противомалярийного соединения, описанного в настоящем изобретении, относительно веса выделенного вещества.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "фармацевтически приемлемая соль (соли)" включает, но не ограничивается, соли кислотных или основных групп. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать большой ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь, соли серной, лимонной, малеиновой, уксусной, щавелевой, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, серной, гидросульфатной, фосфорной, гидрофосфорной, изоникотиновой, уксусной, молочной, салициловой, лимонной кислот, кислый цитрат; соли винной, олеиновой, дубильной, пантотеновой кислот; битартрата соли, аскорбиновой, янтарной, малеиновой, гентизиновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, сахарной, муравьиной, бензойной, глутаминовой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и памоевой кислот (т.е., 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в добавление к кислотам, упомянутым выше. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры данных солей включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "подходящий заместитель" обозначает группу, которая не сводит на нет синтетическую или фармацевтическую полезность противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении, или промежуточных соединений, пригодных для их получения. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются: (C1-C6)алкил, (C 1-C6)алкенил, (C1-C6)алкинил, (C5-C6)арил, (C3-C5 )гетероарил, (C3-C6)циклоалкил, (C 1-C6)алкокси, (C5-C6)арилокси, -CN, -OH, оксо, галоген, -NO2, -CO2H, -NH 2, -NH((C1-C8)алкил), -N((C1 -C8)алкил)2, -NH((C6)арил), -N((C5-C6)арил)2, -CHO, -CO((C 1-C6)алкил), -CO((C5-C6 )арил), -CO2((C1-C6)алкил) и -CO2((C5-C6)арил). Специалисты в данной области техники легко выберут подходящий заместитель, исходя из стабильности и фармакологической и синтетической активности противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термины "лечение" или "лечить" относится к облегчению малярии, или, по меньшей мере, ее одного различимого симптома. В другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к облегчению, по меньшей мере, одного измеряемого физически параметра, необязательно различимого пациентом. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к ингибированию развития малярии, или физически, например, стабилизации различимого симптома, физиологически, например, стабилизации физического параметра, или обоими. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к задержке появления малярии.
В некоторых вариантах осуществления противомалярийное соединение или содержащую его композицию вводят пациенту, такому как человек, в качестве превентативного средства против малярии. Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, "предотвращение" или "предотвратить" относится к снижению риска приобретения малярии.
Противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Следовательно, противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, включают все энантиомеры и стереомеры соответствующих соединений, т.е. и стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистая, энантиомерно чистая или диастереомерно чистая) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно разделять на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса, или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и стереоизомеры можно также получить из стереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметрического синтеза.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9 ), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7 , R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2 )n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8;
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой N(R9 ), O, S или S(=О)2; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R 2 независимо представляют собой H, C1-C 3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1 -C3алкил, C1-C3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил или галоген; или R 1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R 5)(R6), где R5 и R6 могут быть расположены в любом положении карбоцикла. В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF 3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R 4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z представляют собой C, или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, -(CH2)n-NH-(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3 алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1 -C3алкил, галоген или OH; и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 5 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, галоген или OH; и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген; и каждый R6 представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляет собой H, C 1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=O)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
где: каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C 1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R 4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9 ), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7 , R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6);
каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH 2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N(R9), O, S или S(=О)2 ; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C 3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C 3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3 алкил или галоген; или R1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF 3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R 4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z представляют собой C; или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, -(CH2)n-NH-(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3 алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1 -C3алкил, галоген или OH, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 5 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, галоген, или OH, и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 представляет собой H, C 1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=О)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; и каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C 1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R 4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы I:
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9 ), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7 , R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C 8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6);
каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH 2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N(R9), O, S или S(=О)2 ; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C 3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C 3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3 алкил или галоген; или R1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8 алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF 3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R 4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z представляют собой C; или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8 алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, -(CH2)n-NH-(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3 алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1 -C3алкил, галоген или OH, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 5 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, галоген, или OH, и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C 3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 представляет собой H, C 1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=О)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; и каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C 1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R 4 представляют собой
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II:
где:
X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл;
каждый R2 независимо представляет собой H, CF 3, C(CH3)3, галоген, или OH; и
каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген. В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3) 3; и каждый R3 представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R 2 представляет собой CF3 или C(CH3 )3; и каждый R3 представляет собой -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R 1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R 1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R 3 независимо представляет собой -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
и
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы II:
где:
X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R 1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R 3 независимо представляет собой -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III:
где:
Z представляет собой 
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3 )3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2) r-NH2, -NH2, -NH-(CH2) W-NH2, или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3 )3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R 5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R 2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H, или -NH-C(=O)-(CH2 )P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH 2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R 3 независимо представляет собой -(CH2)r -NH2, -NH2, -NH-(CH2)W -NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3 .
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
или фенил; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой 
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
где:
Z представляет собой 
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N;
каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 , C(CH3)3, галоген, или OH;
каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R 2, -(CH2)r-NH2, -NH 2, -NH-(CH2)W-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH 2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3 )3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R 5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R 2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H или -NH-C(=O)-(CH2 )P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH 2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R 3 независимо представляет собой -(CH2)r -NH2, -NH2, -NH-(CH2)W -NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3 .
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
или фенил; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой 
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы III:
где:
Z представляет собой 
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой 
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH 2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S, или N;
каждый R1 независимо представляет собой H, CF 3, C(CH3)3, галоген, или OH;
каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R 2, -(CH2)r-NH2, -NH 2, -NH-(CH2)W-NH2 или 
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2) P-NH-C(=NH)-NH2 или 
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и
каждый R5 независимо представляет собой H или CF3 ; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой 
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3 )3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R 5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R 2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
; каждый Q независимо представляет собой 
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H или -NH-C(=O)-(CH2 )P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH 2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой ; каждый Q независимо представляет собой
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R 3 независимо представляет собой -(CH2)r -NH2, -NH2, -NH-(CH2)W -NH2, или
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3 .
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой или фенил; каждый Q независимо представляет собой
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3 ; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV:
где:
G представляет собой 
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой , или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, G представляет собой , и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где n представляет собой 1-4; или каждый R 2 независимо представляет собой C1-C3 алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF 3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 , C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C 1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3 ; и каждый R4 представляет собой -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждое n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 представляет собой ; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
где:
G представляет собой 
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой , или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой , и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2, где n представляет собой 1-4; или каждый R 2 независимо представляет собой C1-C3 алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF 3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 , C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C 1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3 ; и каждый R4 представляет собой -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 представляет собой ; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы IV:
где:
G представляет собой 
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой , или свободное основание или солевую форму группы -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH 3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой , и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n -NH2,где n представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой C1 -C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 3 независимо представляет собой CF3, C(CH 3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 , C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C 1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3 ; и каждый R4 представляет собой -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R 3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой ; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой
; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и
каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли; при условии, что соединение не представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4 , где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R 5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R 4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R 3 представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=0)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2 ; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2 )H-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4 , где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH 2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3 ; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF 3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V 2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V 2 представляет собой -S-R5, где каждый R 5 представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V 1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R 4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R 3 представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2 ; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы V:
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2 )P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4 , где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4 , где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R 5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n -NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R 5 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF 3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R 4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R 3 представляет собой -(CH2)n-NH 2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 , где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2 )n-NH2 или -(CH2)n -NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R 3, где каждый R3 представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2 ; каждый R1 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2) n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2) n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF 3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2) n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF 3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Соединение 100
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VI:
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3 ; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R 1 независимо представляет собой -(CH2)n -NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2) n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF 3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3 )3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; или каждый R1 представляет собой метил или галоген; или каждый R1 представляет собой Br, F или Cl.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 1-4; или каждый R 2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; и каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 представляет собой метил или галоген; и каждый R2 представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Соединение 115
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VII:
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C 1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH 2)n-NH2 или -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; или каждый R1 представляет собой метил или галоген; или каждый R1 представляет собой Br, F или Cl.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R 2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 1-4; или каждый R 2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; и каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH 2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 представляет собой метил или галоген; и каждый R2 представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII:
где:
каждый D представляет собой 
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, 
каждый X независимо представляет собой O или S; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой .
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH2) n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; каждый B независимо представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4, или
; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой 
; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
и
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
где:
D представляет собой
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; каждый B независимо представляет собой
; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VIII:
где:
D представляет собой
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый X независимо представляет собой O или S; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH 2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; каждый B независимо представляет собой -(CH2 )n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4, или
; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой ; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Должно быть ясно, что в любой конкретной формуле, любой один вариант осуществления можно комбинировать с любым другим вариантом осуществления (вариантами осуществления), если это целесообразно.
В некоторых вариантах осуществления противомалярийное соединение (соединения) выбирают из одного или более соединений (т.е., классов, подклассов и конкретных соединений), описанных в опубликованных патентных заявках США № US 2005/0287108 и/или US 2006/0041023, каждая из которых вводится в настоящее изобретение с помощью ссылки. Способы, описанные в настоящем изобретении, можно также осуществлять, применяя одно или более из соединений, описанных в виде класса, подкласса или конкретных соединений опубликованной патентной заявки США № US 2005/0287108 и/или US 2006/0041023.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут быть способны принимать амфифильную конформацию, что создает возможность для разделения полярных и неполярных областей молекулы на отдельные пространственные области и обеспечивает основу для ряда применений. Например, некоторые противомалярийные соединения могут принимать амфифильную конформацию, которая способна нарушать целостность клеточной мембраны микроорганизмов, что приводит в результате к ингибированию роста или гибели, например, видов Plasmodium .
Противомалярийные соединения могут быть пригодны в качестве противомалярийных агентов в ряде применений. Например, противомалярийные соединения можно применять терапевтически для лечения малярии у животных, включая людей и позвоночных, не являющихся людьми, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные. Малярийную инфекцию у животного можно лечить введением животному эффективного количества противомалярийного соединения или содержащей его фармацевтической композиции. Противомалярийное соединение или его композицию можно вводить системно или местно и можно вводить в любую часть тела или ткань.
Хотя противомалярийные соединения являются пригодными, другие функциональные группы можно вводить в соединение, ожидая подобные результаты. В частности, предполагается, что тиоамиды и тиоэфиры имеют очень похожие свойства. Расстояние между ароматическими кольцами может оказывать воздействие на геометрическое строение соединения, и данное расстояние можно изменять введением алифатических цепей различной длины, которые можно необязательно замещать или которые могут содержать аминокислоту, дикарбоновую кислоту или диамин. Расстояние между мономерами и относительное расположение мономеров в соединении можно также изменять, замещая амидную связь заместителем, имеющим дополнительные атомы. Таким образом, замещение карбонильной группы дикарбонильной изменяет расстояние между мономерами и свойство дикарбонильного фрагмента принимать антирасположение двух карбонильных функциональных группировок и изменяет периодичность соединения. Ангидрид пиромеллитовой кислоты представляет еще одну альтернативу простым амидным связям, которая может изменять конформацию и физические свойства соединения. Современные способы твердофазной органической химии (E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) в настоящее время позволяют осуществлять синтез гомодисперсных соединений с молекулярными весами, достигающими 5000 дальтон. Другие типы замещения являются равно эффективными.
Термин "противомалярийный", как применяют в настоящем изобретении, обозначает то, что соединение ингибирует, предотвращает или полностью останавливает рост или пролиферацию видов Plasmodium.
Противомалярийные соединения можно вводить в средства для полировки, краски, спреи или детергенты, составленных для применения на поверхностях для ингибирования роста находящихся на них видов Plasmodium. Данные поверхности включают, но не ограничиваются ими, поверхности, такие как кухонный столы, письменные столы, кресла, лабораторные рабочие столы, столы, полы, стойки кроватей, инструменты или оборудование, ручки дверей и окна. Противомалярийные соединения можно также вводить в мыло и крем для рук. Представленные моющие средства, средства для полировки, краски, спреи, мыло или детергенты содержат противомалярийное соединение, которое придает им противомалярийное свойство. Противомалярийные соединения могут необязательно содержать подходящий растворитель (растворители), носитель (носители), загустители, красители, ароматизирующие вещества, дезодоранты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, смачивающие добавки, воски или масла. Например, в некоторых аспектах, противомалярийные соединения можно вводить в композицию для наружного применения в качестве фармацевтически пригодного средства для очищения кожи, в частности для поверхности рук человека. Моющие средства, средства для полировки, краски, спреи, мыло, крема для рук или детергенты и подобные, содержащие противомалярийные соединения, могут быть пригодны в домах и учреждениях, в частности, но не исключительно, в больничных условиях для предотвращения внутрибольничной инфекции. В некоторых аспектах, противомалярийные соединения включают производные, называемые пролекарствами. Выражение "пролекарство" обозначает производное известного лекарственного средства прямого действия, где производное улучшает доставку и терапевтическую ценность по сравнению с лекарственным средством, и превращается в активное лекарственное средство ферментативным или химическим способом.
Должно быть ясно, что настоящее изобретение включает применение, где стереоизомеры, диастереомеры и оптические изомеры противомалярийных соединений, а также их смеси, применимы для лечения малярийной инфекции, и/или для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium . Дополнительно, должно быть ясно, что стереоизомеры, диастереомеры и оптические изомеры противомалярийных соединений и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Посредством неорганичивающего примера, смесь может представлять собой рацемат, или смесь может содержать неравное количество одного конкретного стереоизомера относительно другого. Дополнительно, противомалярийные соединения могут предоставляться в виде практически чистых стереоизомеров, диастереомеров и оптических изомеров.
В другом аспекте, противомалярийные соединения можно предоставлять в виде приемлемой соли (т.е., фармацевтически приемлемой соли) для лечения малярийной инфекции, и/или для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. Соли можно предоставлять для фармацевтического применения или в виде промежуточного соединения при получении фармацевтически требуемой формы противомалярийных соединений. Одна соль, которая может считаться приемлемой, представляет собой соль присоединения хлористоводородной кислоты. Соли присоединения хлористоводородной кислоты часто представляют собой приемлемые соли, где фармацевтически активный агент содержит аминогруппу, которая может протонироваться. Т.к. противомалярийное соединение может быть полиионным, таким как полиамин, приемлемую соль можно предоставлять в форме поли(аминогидрохлорида). Полиамиды и полиэфиры, которые являются пригодными, можно получить стандартными способами конденсационной полимеризации и аддитивной полимеризации. Смотри, например, G. Odian, Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, Third Edition (1991), M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999). Чаще всего полиамиды получают (a) термическим разложением аминовых солей карбоновых кислот, (b) реакцией хлорангидрида карбоновой кислоты с амином и (c) аминолизом эфиров. Способы (a) и (c) имеют ограниченное применение при полимеризации анилиновых производных, которые обычно получают, применяя хлорангидриды карбоновых кислот. Опытному химику, однако, ясно, что существуют много альтернативных активных ацилирующих агентов, например, фосфорильные ангидриды, активные эфиры или азиды, которые могут заменять хлоронгидрид карбоновой кислоты и которые, в зависимости от конкретного полимера, который получают, могут быть более подходящими, чем хлорангидрид карбоновой кислоты. Способ с применением хлорангидрида карбоновой кислоты, вероятно, является наиболее гибким и может применяться в больших масштабах для синтеза ароматических полиамидов.
Гомополимеры, полученные из замещенных производных аминобензойной кислоты, можно также получать постадийным способом. Постадийный способ включает конденсацию N-защищенной аминокислоты с амином (или гидроксильной группой) и последующее удаление защитной группы аминогруппы и повторение способа. Данные способы значительно улучшены для синтеза конкретных пептидов, допуская синтез конкретных последовательностей, и твердофазные способы и способы в растворе для синтеза пептидов являются непосредственно применимыми в настоящем изобретении. Альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соответствующие полисульфонамиды, которые можно получить аналогичным способом заменой хлорангидридов карбоновых кислот сульфонилхлоридом.
Самый распространенный способ получения полимочевин представляет собой реакцию диамина с диизоцианатом (Yamaguchi, et al, Polym. Bull., 2000, 44, 247). Данную экзотермическую реакцию можно проводить способом в растворе или способом разграничивающих фаз. Специалистам в органической химии и химии полимеров ясно, что диизоцианат можно заменять рядом других бис-ацилирующих агентов, например, фосгеном или N,N'-(диимидазолил)карбонилом, с получением аналогичных результатов. Полиуретаны получают аналогичными способами, применяя диизоцианат и диоловый спирт или реакцией диамина с бис-хлорформиатом.
Синтез противомалярийных соединений можно проводить стандартными и/или известными способами, такими как те, что описаны, например, в опубликованной патентной заявка США № 2005/0287108 и US 2006/0041023, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. Множество путей являются пригодными для введения полярных и неполярных боковых цепей. Фенольные группы в мономере можно алкилировать. Алкилирование имеющегося в продаже фенола будет осуществляться стандартным синтезом эфиров по Уильямсону для неполярной боковой цепи с этилбромидом в качестве алкилирующего агента. Полярные боковые цепи можно вводить с помощью бифункциональных алкилирующих агентов, таких как BOC-NH(CH2)2Br. Альтернативно, фенольную группу можно алкилировать для введения требуемой полярной боковой цепи, применяя реакцию Мицунобу с применением BOC-NH(CH 2)2-OH, трифенилфосфина и диэтилацетилендикарбоксилата. Стандартные условия для восстановления нитрогрупп и гидролиз эфира дают аминокислоту. При наличии анилина и бензойной кислоты, конденсацию можно осуществлять при ряде условий. Альтернативно, гидроксильную группу (ди)нитрофенола можно превращать в уходящую группу, и вводить в условиях нуклеофильного ароматического замещения ароматических молекул функциональную группу. Другими потенциальными остовами, которые можно получить с аналогичными последовательностями, являются метил 2-нитро-4-гидроксибензоат и метил 2-гидрокси-4-нитробензоат.
Противомалярийные соединения можно также создавать, применяя способы расчета с применением ЭВМ, такие как de novo методы конструирования, для придания амфифильных свойств. Обычно de novo конструирование противомалярийных соединений проводят определением трехмерного строения остова, составленного из повторяющейся последовательности мономеров, применяя расчеты молекулярной динамики и квантовые расчеты силовых полей. Затем, боковые группы переносят с помощью компьютера на остов для максимального разнесения и сохранения свойств, подобных свойствам лекарственных средств. Затем, лучшую комбинацию функциональных групп выбирают с помощью компьютерных вычислений для получения катионных, амфифильных структур. Репрезентативные соединения можно синтезировать из данной отобранной библиотеки для проверки структур и исследования их биологической активности. Новые моделирующие молекулярную динамику программы и крупномодульные моделирующие программы также разработаны для данной цели, т.к. существующие силовые поля, разработанные для биологических молекул, таких как пептиды, являются ненадежными в данных олигомерных применениях (Car, R., and Parrinello, M., Phys. Rev. Lett., 55:2471-2474 (1985); Siepmann, J. L, and Frenkel, D., Mol. Phys. 75:59-70 (1992); Martin, M. G., and Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Brooks, B. R., et al, J. Comp. Chem. 4: 187-217 (1983)). Получено несколько серий соединений с различной химической структурой. Смотри, например, WO 02/100295 A2, который вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. Противомалярийные соединения можно получить аналогичным способом. Моделирующие молекулярную динамику программы и крупномодульные моделирующие программы можно применять в подходе с конструированием. Смотри, например, патентную заявку США № US 2004-0107056 и патентную заявку США № US 2004-0102941, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
После проверки пригодности силового поля сравнением расчетных предсказаний структуры и термодинамических свойств с молекулами, которые имеют аналогичную торсионную модель и для которых доступны экспериментальные данные, подобранные торсионные углы можно комбинировать с растяжением связи, искривлением связи, ван-дер-ваальсовыми силами и электростатическими потенциалами, заимствованными из CHARMM (Brooks, B. R., et al., J. Comp. Chem. 4: 187-217 (1983)) и TraPPE (Martin, M. G., и Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Wick, C. D., et al., J. Phys. Chem. B 104:3093-3104 (2000)) силовых полей молекулярной динамики. Для установления конформаций, которые могут принимать модели с периодической укладкой с полярными группами и неполярными группами, расположенными на противоположных сторонах, первичные структуры можно получить с помощью программы Гауссиан (Frisch, M., et al., Gaussian 98 (revision A,7) Gaussian Inc., Pittsburgh, Pa. 1998). Затем, CP-MD программу с применением метода Кара-Парринелло с распараллеленными плоскими волнами (Car, R., and Parrinello, M., Phys. Rev. Lett. 55:2471-2474 (1985)) (сравните Röthlisberger, U., et al., J. Chem. Phys. 3692-3700 (1996)) можно применять для получения минимальных энергий и заторможенной пространственной стуктуры. Конформации соединений без боковых цепей можно исследовать в газовой фазе. И MD и MC способы можно применять для выбора конформаций. Первый является пригодным для общего движения соединения. Со смещающими способами (Siepmann, J. L, и Frenkel, D., Mol. Phys. 75:59-70 (1992); Martin, M. G., и Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Vlugt, T. J. H., et al. Mol. Phys. 94:727-733 (1998)), последний позволяет эффективно отбирать соединения с множеством конфигураций с локальными минимумами, которые разделены относительно большими энергетическими барьерами.
Возможные конформации исследуют на положения для присоединения боковых групп, которые могут придавать амфифильный характер вторичной структуре. Соединения, отобранные при исследованиях в газовой фазе, с подходящими конформациями остова и с боковыми цепями в оптимальных положениях для придания амфифильности можно дополнительно оценить в модельной межфазной системе, могут быть выбраны н-гексан/вода, т.к. данная смесь является простой и дешевой для расчетов, притом, что она хорошо имитирует бислойную среду липид/вода. Вторичные структуры соединений, которые требуют взаимодействий внутри соединения, можно идентифицировать, повторяя вышеупомянутые расчеты, применяя периодически повторяющиеся серии единичных элементов различных симметрий (так называемая молекулярная динамика с переменным шагом или способ Монте-Карло) с или без растворителя. Результаты данных расчетов могут определять выбор кандидатов для синтеза.
Один пример конструирования, синтеза и исследования ариламидных полимеров и олигомеров, родственной группы соединений настоящего изобретения, представлен в Tew, G. N., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5110-5114 (2002), который вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
Противомалярийные соединения можно получить твердофазными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники. Смотри, например, Tew et al. (Tew, G. N., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5110-5114 (2002)). Смотри также Barany, G., et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 30:705-739 (1987); Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., и Albericio, F., eds., Marcel Dekker, New York (2000); и Dörwald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim (2002).
Специалистам в данной области техники ясно, что противомалярийные соединения можно испытывать на противомалярийную активность способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Любое соединение, которое, как было обнаружено, является активным, можно очистить до требуемой степени гомогенности и повторно испытывать для получения точной IC50.
Противомалярийные соединения можно вводить любым стандартным способом любым путем, при котором они являются активными. Ввведение может быть системным, местным или пероральным. Например, введение может быть, но не ограничиваться, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным, пероральным, буккальным или через глаза, или внутривлагалищным, ингаляцией, депо инъекцией или с помощью имплантатов. Таким образом, способ введения противомалярийных соединений (или отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) может быть, но не ограничиваться, сублингвальным, инъецируемым (включая быстродействующие, медленно действующие формы и имплантаты, пеллеты, вводимые подкожно или внутримышечно) или с применением вагинальных кремов, суппозиториев, пессариев, влагалищного кольца, ректальных суппозиториев, внутриматочных устройств и трансдермальных форм, таких как пластыри и крема. Выбор конкретного пути введения и режима дозирования должен быть осуществлен или определен практикующим врачом согласно способам, известным лечащему врачу для получения требуемой клинической эффективности.
Количество конкретного противомалярийного соединения, которое будет вводиться, представляет собой количество, которое является терапевтически эффективным. Доза, которую будут вводить, будет зависеть от характеристик субъекта, которого лечат, например, конкретного вылечиваемого животного, возраста, веса, состояния здоровья, типов сопутствующего лечения, если оно присутствует, и частоты лечения, и она может быть легко определена специалистом в данной области техники (например, практикующим врачом). Количество противомалярийного соединения, описанного в настоящем изобретении, которое будет эффективным при лечении малярии, будет зависеть от особенностей малярии, и его можно определить стандартными клиническими способами. Кроме того, in vitro или in vivo анализы можно необязательно применять для того, чтобы облегчить нахождение оптимальных диапазонов доз. Точная доза, которую будут применять в композициях, будет также зависеть от пути введения и тяжести заболевания, и она должна быть выбрана согласно решению практикующего врача и состоянию каждого пациента. Однако подходящий диапазон доз для перорального введения обычно составляет от приблизительно 0,001 миллиграмм до приблизительно 200 миллиграмм на килограмм веса тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза составляет от приблизительно 0,01 миллиграмм до 100 миллиграмм на килограмм веса тела, от приблизительно 0,01 миллиграмм до приблизительно 70 миллиграмм на килограмм веса тела, от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 50 миллиграмм на килограмм веса тела, от 0,5 миллиграмм до приблизительно 20 миллиграмм на килограмм веса тела, или от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 10 миллиграмм на килограмм веса тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза составляет приблизительно 5 миллиграмм на килограмм веса тела.
Фармацевтические композиции и/или препараты, содержащие противомалярийные соединения и подходящий носитель, могут представлять собой твердые дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, таблетки, капсулы, крахмальные капсулы, пеллеты, пилюли, порошки и гранулы; местные дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели и желе и пены; и парентеральные дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, растворы, суспензии, эмульсии и сухой порошок; содержащие эффективное количество противомалярийного соединения. Также в данной области техники известно, что активные ингредиенты могут содержаться в данных препаратах с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, дезинтегрантами, связующими, лубрикантами, поверхностно-активными веществами, гидрофобными средами, водорастворимыми средами, эмульгаторами, буферами, смачивающими агентами, увлажнителями, солюбилизаторами, консервантами и подобными. Средства и способы введения являются известными в данной области техники, и изобретатель может сослаться для руководства на различные фармакологические ссылки. Например, можно обратиться за справкой в Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); и Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980).
Противомалярийные соединения можно составлять для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией. Противомалярийные соединения можно вводить непрерывной инфузией подкожно в течение от приблизительно 15 минут до приблизительно 24 часов. Препараты для инъекции могут присутствовать в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в контейнерах с множественными дозами, с добавленными консервантами. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной среде, и они могут содержать агенты для получения препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Что касается перорального введения, противомалярийные соединения можно легко составлять смешением данных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Данные носители позволяют получить противомалярийные соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, густых суспензий, суспензий и подобных, для перорального приема пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить, например, добавлением твердого эксципиента, необязательно, размалыванием полученной в результате смеси, и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих эксципиентов, при желании, для получения сердцевин таблеток или драже. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как сахара, включая, но не ограничиваясь этим, лактозу, сахарозу, маннит и сорбит; целлюлозные препараты, такие как, но не ограничиваясь этим, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и поливинилпирролидон (PVP). При желании, можно добавлять дезинтегранты, такие как, но не ограничиваясь, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, агар, или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.
Сердцевины драже можно предоставлять с подходящим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие вещества или пигменты можно добавлять к сердцевинам таблеток или драже для маркировки или для придания отличительных признаков различным комбинациям доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают, но не ограничиваются, твердые («push-fit») капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые («push-fit») капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как, например, лактоза, связующими, такими как, например, крахмал, и/или лубрикантами, такими как, например, тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в подходящей жидкости, такой как жирные масла, жидкий парафин, или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны содержать дозы, подходящие для данного введения.
Для буккального введения, композиции могут принимать форму, например, таблеток или пастилок, составленных общепринятым способом.
Для введения ингаляцией противомалярийные соединения для применения согласно настоящему изобретению удобно доставлять в форме распыляемого аэрозоля из упаковки, находящейся под давлением или ингалятора, с применением подходящего распыляющего вещества, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или других подходящих газов. В случае аэрозоля под давлением дозированную единицу можно определить присоединением клапана для доставки отмеренного количества. Можно получать капсулы и ампулы, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Противомалярийные соединения можно также составлять в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятую основу для суппозитория, такую как масло какао или другие глицериды.
В добавление к препаратам, описанным ранее, противомалярийные соединения можно также составлять в виде депо препарата. Данные препараты с пролонгированным действием можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Депо инъекции могут быть введены приблизительно на 1 до приблизительно на 6 месяцев или на более продолжительные интервалы. Таким образом, например, противомалярийные соединения можно составлять с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсий в подходящем масле) или ионнообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
При трансдермальном введении противомалярийные соединения можно наносить на пластырь или можно наносить с помощью трансдермальных, терапевтических систем, которые впоследствии поставляются в организм.
Фармацевтические композиции, содержащие противомалярийные соединения, также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или эксципиенты. Примеры данных носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмал, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли.
В другом варианте осуществления противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно доставлять в везикуле, в частности липосоме (смотри, Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease и Cancer, Lopez-Berestein и Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; смотри в основном там же).
В еще другом варианте осуществления противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно применять насос (смотри Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). В другом варианте осуществления можно применять полимерные материалы (смотри Medical Applications of Controlled Release, Langer и Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen и Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; смотри также Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol, 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). В еще другом варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно помещать вблизи мишени противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении, например, печени, таким образом, что требует только часть общей дозы (смотри, например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533).
Противомалярийные соединения можно также вводить в комбинации с другими активными ингредиентами, такими как, например, антибиотики, включая, но не ограничиваясь этим, ванкомицин, ципрофлоксацин, мерапенем, оксициллин и амикацин. Противомалярийные соединения можно также вводить в комбинации с другими противомалярийными соединениями, такими как, например, любой один или более из артемизинина, хинина, артезуната, сульфадоксин-пириметамина, гидроксихлорохина, хлорохина, амодиахина, пириметамина, сульфадоксина, прогуанила, мефлохина, атоваквона, примахина, галофантрина, доксициклина, клиндамицина.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение нуждающемуся в лечении животному эффективного количества противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение нуждающемуся в лечении животному композиции, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, чувствительных к хлорохину или устойчивых к действию хлорохина, включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, чувствительных к хлорохину или устойчивых к действию хлорохина, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам разрушения пищевой вакуоли видов Plasmodium , включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам разрушения пищевой вакуоли видов Plasmodium, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль.
«Нуждающееся в лечении животное» представляет собой животное, которому поставлен диагноз малярии, животное, у которого предполагается малярия, и/или животное, которое находится в среде или будет путешествовать в среде, в которой распространена малярия.
Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям, для применения в лечении малярийной инфекции у животного. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям, или их соли, или содержащим их композициям для применения для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям для применения в получении лекарственного средства для лечения малярийной инфекции у животного. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям, для применения в получении лекарственного средства для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium.
Противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно смешивать с одним, двумя или тремя другими противомалярийными соединениями, описанными в настоящем изобретении, для получения коктейля. Данный коктейль может также содержать другие противомалярийные соединения.
Для того чтобы настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, могло быть более успешно понято, ниже приводятся примеры. Должно быть ясно, что данные примеры приведены только с целью иллюстрации и не рассматриваются в качестве ограничивающих настоящее изобретение каким-либо способом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение соединений 142 и 149
Стадия 1: Диамин (0,1 ммоль) и ({[( трет-бутоксикарбонил)амино][(трет- бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентановую кислоту (4 эквивалента) растворяли в 3 мл пиридина и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли по каплям POCl3 (4 экв.) и перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Реакцию гасили ледяной водой. Растворитель удаляли на роторном вакуумном испарителе.
Стадия 2: Продукт стадии 1 обрабатывали 50% трифторуксусной кислотой (TFA) в дихлорметане (DCM). Продукт очищали обращено-фазовой хроматографией.
Пример 2: Получение соединений 109, 111 и 144
Стадия 1: 319,6 мг 4,4-дигидроксифенила в 4,0 мл диметилформамида (DMF) последовательно добавляли к 839,0 мг K2CO3 и 1,3166 г 3,5-динитробензотрифторида. Реакционную смесь нагревали при 125°C с перемешиванием в течение ночи. ТСХ анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакцию гасили водой и экстрагировали дважды этилацетатом (EtOAc). Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 865,6 мг (69%).
Стадия 2: 312,3 мг продукта, полученного на стадии 1, в 5,0 мл MeOH последовательно добавляли к 365,3 мг NH4Cl и 400,2 мг цинковой пыли. Реакционную смесь облучали микроволнами при 115°C в течение 20 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток гасили водой и экстрагировали EtOAc дважды. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт выдерживали при повышенном давлении в течение 6 часов и применяли без дополнительной очистки.
Стадия 3: 44,9 мг диамина, полученного на стадии 2, добавляли к трет-бутиловому эфиру (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (2 экв. для соединения 109 и 111, 1 экв. для соединения 144) в 1,5 мл безводного EtOH. К реакционной смеси последовательно добавляли 3 капли HOAc и 78,6 мг NaCNBH3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили водой и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 72,3 мг (97%).
Стадия 4: К 41,3 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 3, в 1,5 мл DCM добавляли 1,5 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белые твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при высоком давлении в течение 12 часов. Выход составлял 39,6 мг.
Пример 3: Получение соединений 148 и 147
Стадия 1: К 1,1071 г бис(4,4-дигидроксифенил)-бис(трифторметил)метана в 4,0 мл DMF последовательно добавляли 1,36 г K2CO 3 и 1,2777 г 4-фтор-3-трифторметилбензальдегида. Реакционную смесь нагревали при 130°C и перемешивали в течение 6 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 400,0 мг.
Стадия 2: К 71,4 мг диальдегида, полученного на стадии 1, в 3,0 мл дихлорэтана последовательно добавляли 241,8 мг трет -бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты и 257,8 мг NaBH(OAc) 3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили раствором Na2CO3 и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 113,7 мг (91%).
Стадия 3: К 73,0 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 2, в 2,0 мл DCM добавляли 2,0 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белый твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при повышенном давлении в течение 12 часов. Выход составлял 70,3 мг.
Пример 4: Получение соединений 145 и 146
Соединение 145 получали, применяя методику, аналогичную для получения соединения 147. Исходными соединениями для стадии 1 являются 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол и 3-фтор-4- трифторметилбензальдегид.
| | ||
| 3-фтор-5-трифторметилбензальдегид | 3-фтор-4-трифторметилбензальдегид | 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол |
Соединение 146 получали, применяя методику, аналогичную для получения соединения 147. Исходными соединениями для стадии 1 являются 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол и 3-фтор-5- трифторметилбензальдегид.
Пример 5: Получение соединения 143
Стадия 1: Исходное соединение получали, применяя ту же методику, как на стадии 1 получения соединения 145. К 60,6 мг диальдегида, образовавшегося в реакции конденсации, в 2,0 мл EtOH последовательно добавляли 220,3 мг NH2 OH·HCl, 0,5 мл воды и 0,1 мл пиридина. Реакционную смесь облучали микроволнами при 120°C в течение 30 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили 2 мл воды. Неочищенный продукт фильтровали и применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Неочищенный продукт, полученный на стадии 1 выше, растворяли в 4 мл HOAc. Добавляли двумя порциями цинковую пыль (321,3 мг). Полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли 5 мл тетрагидрофурана (THF), 0,3 мл триэтиламина (TEA) и 100,6 мг Boc ангидрида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и гасили раствором Na2CO3 и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 67,8 мг (82%, две стадии).
Стадия 3: К 42,1 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 2, в 2,0 мл DCM добавляли 2,0 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белый твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при повышенном давлении в течение 12 часов. Выход составлял 30,2 мг.
Пример 6: Получение соединений 101, 102, 107, 113, 114, 121, 123 и 124
Стадия 1: Дианилин (0,15 моль) и дикарбоновую кислоту (0,062 моль) объединяли с пиридином (121 мл) и магнитной мешалкой в продутой азотом 2 л RBF и перемешивали до суспензии с маленькими кусочками в течение 15 минут. Затем, добавляли EDCI (0,185 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Реакцию гасили водой (810 мл). Продукт очищали колоночной хроматографией или растиранием, применяя гептан и этилацетат.
Стадия 2: Продукт стадии 1 (0,179 моль) и ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][(трет- бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентановую кислоту (0,734 моль) растворяли в 2,1 л сухого пиридина. Раствор охлаждали до -20°C-0°C. К раствору медленно добавляли POCl3 (0,716 моль) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -20°C-0°C и, затем, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 2 часов. Для того, чтобы остановить реакцию добавляли ледяную воду (8 л). Выпавший твердый осадок собирали и очищали или колоночной хроматографией или растиранием.
Стадия 3: Продукт стадии 2 (98,4 ммоль) растворяли в 465 мл муравьиной кислоты. К раствору добавляли 246 мл 4M HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К данной реакционной смеси добавляли 1-бутанол (2,5 л). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 7: Получение соединений 122 и 126-129
Стадия 1: Исходный диамин получают, применяя аналогичную методику, как на стадии 1 общего синтеза 2. Диамин обрабатывали 50% трифторуксусной кислотой в дихлорметане в течение 2 часов. Полученный в результате раствор концентрировали до масла и растирали с охлажденным диэтиловым эфиром. Твердый остаток собирали фильтрацией.
Стадия 2: Продукт стадии 1 (1 ммоль) и N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразол (2 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, с последующим добавлением 2 эквивалентов диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед удалением растворителя на вакуумном роторном испарителе. Продукт очищали колоночной хроматографией.
Стадия 3: Данную стадию проводили аналогично стадии 2 общего синтеза 2, применяя продукт стадии 2 и N-трет-бутоксикарбониламинопентановую кислоту.
Стадия 4: Данная стадия является аналогичной стадии 3 в общем синтезе 2.
Пример 8: Получение соединения 108
Соединение 108
Получение является аналогичным общему синтезу 2 за исключением того, что на стадии 3 применяют ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][( трет-бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пропановую кислоту.
Пример 9: Получение соединения 125
Стадия 1 и 2 являются аналогичными стадиям 1 и 2 получения соединения 101.
Стадия 3: Продукт стадии 2 обрабатывали 20% пиперидином в DMF. После разбавления этилацетатом и промывки 10% лимонной кислотой и соляным раствором, органическую фазу концентрировали и растирали с гексаном.
Стадия 4: Продукт стадии 3 (0,03 ммоль) смешивали с 4-нитрофенилформиатом (2 экв.) в 3 мл DMF, с последующим добавлением DIEA (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов перед разбавлением этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным K2CO3, 10% лимонной кислотой и водой перед концентрированием до твердого остатка. Твердый остаток обрабатывали 50% TFA в DCM и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 10: Получение соединения 152
Исходное соединение получали на стадиях 1-2 при получении соединения 123. Исходный Boc-защищенный амид (0,023 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (MCPBA, 42,3 мг) растворяли в DCM (0,8 мл) и перемешивали под Ar в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным Na 2S2O3, насыщенным NaHCO3 и водой. Органический слой сушили и концентрировали до твердого остатка. Твердый остаток обрабатывали 50% TFA в DCM. Конечный продукт очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 11: Получение соединения 153
Соединение 153
Стадия 1: Соединение 124 (0,29 ммоль) растворяли в 10 мл воды и затем добавляли N-метилморфолин (NMM, 2,7 экв.) и 5 мл DMF. Добавляли к раствору по каплям N-Boc-Gly-Osu (2,2 ммоль) в 5 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут перед концентрированием до твердого остатка.
Стадия 2: Продукт стадии 1 обрабатывали 4 н HCl в диоксане и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 12: Получение соединений 103-105 и 150
Стадия 1: Бисанилин и карбонилдиимидазол (CDI) смешивали в сухом DMSO (с мольным отношением бисанилин:CDI=4:1). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После охлаждения, добавляли к реакционной смеси воду. Осадок фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов.
Стадии 2 и 3 являются аналогичными стадиям 2 и 3 синтетической методики для соединения 101.
Пример 13: Получение соединения 151
Стадия 1: Бисанилин (4 экв.) и 1,4-бензолдиизоцианат (1 экв.) смешивали в сухом DMSO. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После охлаждения добавляли к реакционной смеси воду. Осадок фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов.
Стадии 2 и 3 являются аналогичными стадиям 2 и 3 синтетической методики для соединения 101.
Пример 14: Получение соединения 112
Соединение 112
2-Хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин перемешивали в безводном THF. Добавляли N-метилморфолин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли анилин и пиримидин-4,6-дикарбоновую кислоту. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем, растворитель полностью упаривали в вакууме. Добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Твердый осадок собирали и очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов. Boc-защищенное соединение деблокировали, применяя 4 н HCl диоксановый раствор в течение ночи при комнатной температуре для получения конечного продукта.
Пример 15: Получение соединения 116
Соединение 116 получали, применяя три схемы синтеза.
Схема 1
Стадия 1: 8-(дигидроксиборил)дибензо[b,d]тиофен-2-илбороновую кислоту (4 ммоль, 1,08 г) и 3-(3-бромфенил)пропаннитрил (8,8 ммоль, 1,875 г) добавляли в ампулу для СВЧ под аргоном. Добавляли диоксан (10 мл), Pd(PPh3)4 (0,4 ммоль, 0,46 г) и K2CO3 (16 ммоль, 4 мл, 4M). Смесь облучали микроволнами (120°C, 15 минут) с перемешиванием. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc и соляным раствором. Органический слой сушили над NaSO 4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc/гексан = 1/2, об/об). Желтый твердый остаток (1,18 г, 70%) получали в качестве продукта. 1H-ЯМР был приемлемым.
Стадия 2: 2,8-ди(3-фенилпропаннитрил)бензотиофен (1,33 ммоль, 0,59 г) и гидрат оксида платины (80 мг) смешивали в смеси MeOH (10 мл)/EtOAC (40 мл). Добавляли HCl (2 моль, 0,5 мл 4M в диоксане). После удаления воздуха вводили водород при 60 ф/кв.дюйм. Смесь встряхивали в течение ночи. Затем, водород удаляли. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ. Твердый остаток (70 мг, 12%) получали в качестве продукта. LC-MS и 1 H-ЯМР были приемлемыми.
Схема 2
Стадия 1, 2 и 3: Получение 2,8-ди( трет-бутил 3-фенилпропилкарбамат)бензотиофена. трет -Бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбаматное промежуточное соединение получали из 3-(3-бромфенил)пропаннитрила восстановлением с помощью BH3 и последующей Boc защитой. трет-Бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбамат (2,2 ммоль, 0,69 г), 8-(дигидроксиборил)дибензо[b,d]тиофен-2-илбороновую кислоту (1 ммоль, 0,272 г) смешивали в ампуле для СВЧ под аргоном. Добавляли диоксан (4 мл), Pd(PPh3)4 (0,1 ммоль, 0,115 г) и K2CO3 (2 ммоль, 2 мл, 4M). Смесь облучали микроволнами (120°C, 15 минут) с перемешиванием. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc и соляным раствором. Органический слой сушили над Na 2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc/гексан = 1/100-1/2, об/об). Желтый твердый остаток (1,0 г, 76,9%) получали в виде продукта. 1H-ЯМР был приемлемым.
Стадия 4: Желтый твердый остаток из вышеуказанной реакции перемешивали в 10 мл HCl в диоксане (4 M) при комнатной температуре в течение ночи. Затем, смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали эфиром. Твердый остаток очищали с помощью обращено-фазовой колоночной хроматографии. Получали белый осадок (0,376 г, 46,6%). LC-MS и 1H-ЯМР были приемлемыми.
Схема 3
Промежуточное соединение 2,8-ди( трет-бутил 3-фенилпропилкарбамат)бензотиофен получали реакцией Сузуки 2,8-дибромдибензотиофена и трет-бутил 3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропилкарбамата, который получали из трет-бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбамата. Соединение 116 получали, следуя аналогичным условиям реакции деблокирования в схеме 2.
Пример 16: Получение соединения 106
Следуя аналогичной методике схемы 2 соединения 116, соединение 106 получали с суммарным выходом 45% в виде белого твердого остатка.
Пример 17: Получение соединений 110, 117, 118, 119, 131 и 132
Следуя аналогичной методике схемы 3 соединения 116, соединения 110, 117, 118, 119, 131 и 132 получали с суммарными выходами 68%, 40%, 20%, 22%, 71 % и 15%, соответственно.
Пример 18: Получение соединения 130
Следуя аналогичной методике схемы 1 соединения 116, соединение 130 получали с суммарным выходом 7%.
Пример 19: Получение соединения 120
2,8-дибромдибензо[b,d]фуран получали бромированием с выходом 29%. Следуя аналогичной методике схемы 3, соединение 120 получали с выходом 69% после двухстадийной реакции.
Осознавая существенные терапевтические ограничения пептидов, была разработана серия непептидных миметиков данных AMP (SMAMP), которые представляют собой новую и эффективную терапию против многих микробов, включая, например, малярию. В настоящем изобретении создан ряд малых молекул, сайт-специфических олигомеров и полимеров SMAMP, которые обладают сильной in vivo активностью против Staphyococcal aureus в моделях мышей, предлагая новый подход к разработке новых терапевтических средств. Шесть из данных SMAMP испытывали, и они показали, что способны уничтожать паразитов вида P. falciparum в культуре с диапазоном IC50 от 50 нМ до 3 мкМ.
Настоящий подход обладает рядом преимуществ. Противомикробные пептиды остаются эффективным средством борьбы с бактериальной инфекцией в процессе эволюции, показывая, что их механизм действия препятствуют бактериальной ответной реакции, которая приводит к устойчивости к токсичным веществам. Данная предпосылка поддерживается прямыми экспериментальными данными, показывая, что существенная устойчивость к действию противомикробных пептидов не наблюдается после множества серийных пассажей бактерии в присутствии сублетальных концентраций пептидов. Таким образом, мишени-мембраны паразитов, а не белки, представляют весьма новаторский и новый подход для лечения паразитарных болезней и отличают настоящее изобретение от большинства других в данной области.
Для более полной оценки эффектов SMAMP ингибиторов на рост паразитов в течение полного жизненного цикла, проводят анализы на рост в цитотоксических и цитостатических условиях. Синхронизированную популяцию паразитов можно подвергать импульсам с помощью активных SMAMP в течение 8 часов на «кольцевой», трофозоитной или шизонтной стадиях. Затем, ингибиторы можно удаляли промыванием паразитов, и затем паразитам можно позволить закончить свой цикл. Для оценки успешного роста паразитов, можно применять количественный анализ роста, применяя паразитов, экспрессирующих люциферазу. Статический эффект можно отличить от токсических эффектов и можно определить время действия данных соединений.
Можно определить морфологические фенотипы, возникшие в результате ингибирования. Все ингибиторы можно оценить, применяя P. falciparum паразиты в культуральной модели эритроцитарного цикла. Фенотипы для всех обработанных паразитов можно анализировать, применяя окрашивание по Гимзу и стандартный световой микроскоп. После определения момента смерти паразитов, можно применять DIC микроскоп с замедленной съемкой/флуоресцентный микроскоп для определения того, что после добавления SMAMP, плазматические мембраны становятся нарушенными. P. falciparum паразиты, экспрессирующие цитоплазматический GFP, можно применять для того, чтобы сделать возможным визуализацию утечки содержащихся в цитоплазме веществ после добавления SMAMP.
Для исследования возможности паразитов развивать устойчивость против противопаразитной активности AMP соединений, P. falciparum можно последовательно перевивать в 0,25× EC50, 0,5× EC50 и EC50 концентрациях лучших трех AMP соединений. Полученные в результате EC50 величины можно определять при каждом пассаже для каждого ингибитора. В качестве контроля параллельные культуры можно также подвергать 0,5 EC50 концентрациям антифолата WR99210 и/или пириметамина, двух признанных противопаразитических агентов, для которых сообщается об устойчивости. Если паразиты, которые являются устойчивыми к SMAMP, развиваются, можно применять «тилинг» микроматрицы (REF) для того, чтобы способствовать определению любых генов, которые способствуют возникновению устойчивости.
Можно конструировать SMAMP, которые можно применять для исследования механизмов действия и возникновения устойчивости, и можно получить соединения, которые являются активными in vivo. Наблюдалась очень хорошая корреляция между токсичностью относительно клеток млекопитающего и суммарной гидрофобностью молекулы. Активность относительно конкретных бактерий коррелировала с суммарной амфифильностью молекулы, а также гидрофобностью, поскольку заряд молекулы сохранялся постоянным.
Пример 20: Противопротозойная активность против малярийных паразитов
Семь соединений с различной структурой испытывали in vitro против малярийного агента Plasmodium falciparum. P. falciparum представляет собой простейший паразит и является инфекционным агентом для самых распространенных и смертельных форм малярии. Он является причиной 80% всех малярийных инфекций у человека и 90% смертей. Более чем 120 миллионов клинических случаев малярии и от 1 до 1,5 миллиона смертей наблюдается по всему миру каждый год. Не существует вакцины против малярии, и осовремененные способы терапии страдают от быстрого возникновения устойчивости к ним, которая стала эндемической в некоторых регионах мира. Несколько противомикробных пептидов обладают противопаразитическими активностями и, по-видимому, уничтожают паразитов взаимодействием с плазматической мембраной, вызывая повышенную проницаемость, лизис и гибель. Специфичность к клеткам паразитов по сравнению с клетками хозяина, являющегося млекопитающим, приписывают различиям в фосфолипидном составе и отсутствию холестерина в мембране простейших.
Противопаразитические активности измеряют in vitro, применяя анализ с применением красных кровяных клеток человека. Один P. falciparum организм обычно заражает эритроцит и производит 24 потомка в течение 48 часов после заражения. Потомство высвобождается и быстро заражает соседние красные кровяные клетки. Семь соединений (Таблица 1) сначала испытывали при одной концентрации и 6 из 7 соединений уничтожили P. falciparum потомство при 10 мкм концентрации. Четыре из активных соединений дополнительно испытывали для определения IC50 и IC 100 величин, или минимальных концентраций, приводящих в результате к 50% и 100% уничтожению, соответственно. Наблюдения также проводили в течение 48 часового периода инкубирования для оценки восприимчивости паразитов в течение стадий жизненного цикла внутри и снаружи эритроцита хозяина. Два соединения, соединение 116 и соединение 107, обладают суб-мкМ уничтожающей активностями и соединение 116 эффективно уничтожает с IC50 0,05 мкМ. Наблюдения, проведенные в процессе цикла заражения, показали, что только паразитические организмы внутри эритроцита были видны в присутствии активного соединения, и не было видно организмов вне клеток. Вместе, эти данные показывают, что соединения быстро уничтожает простейшие между моментом высвобождения и перед повторным заражением. Одна цель действия на мембраны паразитов, а не на белки или метаболические пути, представляет чрезвычайно новаторскую и новую стратегию для лечения паразитарных болезней и отличает данный подход от большинства других в данной области.
| Таблица 1 Восприимчивость P. falciparum к соединениям | |||
| Соединение | % уничтоженных @ 10 мкМ | IC50 (мкМ) | IC100 (мкМ) |
| 116 | 100 | 0,050 | 0,850 |
| 107 | 100 | 0,200 | 0,850 |
| 102 | 100 | 1,5 | 3,5 |
| 103 | 100 | 0,200 | 1,5 |
| 101 | 100 | NT | NT |
| 108 | 100 | NT | NT |
| 102 | <10 | NT | NT |
Пример 21: Противомалярийная активность
Несколько соединений испытывали в культурах P. falciparum при концентрации 1,0 или 1,5 мкМ, и они показали высокую эффективность. Из испытуемых соединений, соединения 106 и 107 показали наилучшие результаты. Соединение 106 имело IC50 в 3D7 клетках 150 нМ с цитотоксичностью, приблизительно равной 40-50 мкМ в HepG2 клетках человека. Соединение 107 имело IC50 в 3D7 клетках 275 нМ с цитотоксичностью, приблизительно равной 50-100 мкМ в HepG2 клетках человека. Уничтожение паразитов обычно имело место между 6 и 9 часами (данные не показаны). Ни одно из двух соединений, однако, не было гемолитическим, как определено обработкой незараженных красных кровяных клеток, применяя стандартный анализ на поглощение для высвобождения гемоглобина (данные не показаны). Кроме того, оба соединения разрушали пищевые вакуоли, как испытано на паразитах, экспресиирующих маркер для пищевой вакуоли (плазмепсин II-YFP), с целостностью пищевой вакуоли, измеренной с помощью стандартного флуоресцентного микроскопа.
Пример 22: Противомалярийная активность
Соединения 106 и 107 также испытывали в культурах P. falciparum 3D7 и DD2 и сравнивали с хлорохином. Проточную цитометрию применяли для количественного определения наличия паразитов в крови, применяя SYOX Green на LSRII. Результаты показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Соединение | IC50 (3D7) | IC50 (DD2) |
| хлорохин | 20 нМ | 80 нМ |
| Соединение 107 | 275 нМ | 200 нМ |
| Соединение 106 | 150 нМ | 100 нМ |
DD2 штамм P. falciparum является в 4 раза более устойчивым к хлорохину, чем 3D7 штамм. Оба соединения 106 и 107 были эффективны относительно штамма DD2. Таким образом, данные соединения являются эффективными по отношению к чувствительным к хлорохину и/или устойчивым к хлорохину штаммам.
Пример 23: Противомалярийная активность
Многие соединения первоначально испытывали, применяя количественный анализ роста с высокой пропускной способностью, в котором применяют паразитов, экспрессирующих цитоплазматическую люциферазу светлячка (полученных у Dr. Kirk Deitsch, Cornell Medical College). Данные паразиты трансфецируют вектором, содержащим ген люциферазы светлячка, применяя малярийный HRPII промотор. Для выращивания паразитов, применяют чашки для культивирования, от 96 луночных планшетов до 30 мл чашек. Первоначально применяли 3D7 штамм P. falciparum для анализов и трансфекции, т.к. он стал чувствительным к хлорохину стандартным штаммом и применялся в проекте сиквенса генома. Паразиты культивировали в человеческих RBC в атмосфере 5% O2/7% CO2/88% N 2 в RPMI 1640 среде, снабженной 25 мМ Hepes, 30 мг/л гипоксантина, 0,225% (в/об) NaHCO3 и 0,5% (в/об) Albumax II (Life Technologies, Grand Island, NY). Рост паразитов обычно синхронизировали комбинированием последовательной обработкой D-сорбитолом для отбора паразитов на «кольцевой» стадии, с последующей селективной очисткой зрелых шизонтов, применяя Super Macs II магнитный сепаратор (Miltenyi Biotec).
Стандартное устройство для регистрации люминисценции применяли для измерения роста паразитов. Паразитов выращивали в нормальных условиях, лизировали в присутствии люминисцентных реагентов (Bright GIo, Promega), и затем измеряли. Для первоначального испытания на рост, паразитов, экспрессирующих люциферазу, синхронизировали, применяя последовательную обработку сорбитолом, и затем наличие паразитов в крови, процент RBC, зараженных паразитами, согласовывали, применяя незараженные RBC. 100 мкл полной среды применяли в 96-луночном формате. Зараженные RBC инкубировали в 96-луночных планшетах при 37°C и насыщали газом с помощью 5% CO2, 5% O2, 90% N2. Паразитов выращивали в течение приблизительно 60 часов до того, как они успешно делились, выходили из клетки и заражали новые RBC. Через 10-15 часов после заражения клетки лизировали, и измеряли концентрации люциферазы, применяя Analyst HT люминометр (Molecular Devices). Результаты показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Соединение | IC50 мкМ |
| Артезунат | 0,009 |
| Соединение 106 | 1,153 |
| Соединение 118 | 0,364 |
| Соединение 119 | 1,858 |
| Соединение 110 | 0,584 |
| Соединение 117 | 0,301 |
| Соединение 104 | >10 |
| Соединение 111 | 0,587 |
| Соединение 113 | 0,241 |
| Соединение 112 | >10 |
| Соединение 120 | 0,604 |
| Соединение 121 | 1,505 |
| Соединение 114 | >10 |
| Соединение 102 | 5,376 |
| Соединение 103 | 0,783 |
| Соединение 107 | 0,314 |
| Соединение 116 | 0,318 |
| Соединение 101 | 0,308 |
| Соединение 122 | 0,260 |
| Соединение 123 | 1,366 |
| Соединение 124 | 1,582 |
| Соединение 129 | 0,832 |
| Соединение 128 | 1,725 |
| Соединение 127 | 1,765 |
| Соединение 126 | 1,420 |
| Соединение 125 | 0,286 |
| Соединение 130 | 2,559 |
| Соединение 131 | 0,235 |
| Соединение 132 | 0,236 |
| Соединение 133 | 2,028 |
| Соединение 134 | 2,438 |
| Соединение 135 | 0,108 |
| Соединение 136 | 0,958 |
| Соединение 137 | 0,604 |
| Соединение 138 | 0,213 |
| Соединение 139 | 1,169 |
| Соединение 140 | 1,674 |
| Соединение 142 | 0,063 |
| Соединение 154 | 0,200 |
| Соединение 149 | 0,357 |
| Соединение 141 | 1,344 |
| Соединение 143 | 0,258 |
| Соединение 144 | 3,399 |
| Соединение 145 | 0,369 |
| Соединение 146 | 0,127 |
| Соединение 155 | 0,535 |
| Соединение 152 | 0,783 |
| Соединение 153 | 0,925 |
| Соединение 150 | 6,608 |
| Соединение 151 | 2,784 |
| Соединение 147 | 0,221 |
| Соединение 148 | 0,704 |
| Соединение 156 | 0,107 |
Различные модификации настоящего изобретения, в добавление к модификациям, описанным в настоящем изобретении, будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего описания. Также предполагается, что данные модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка (включая, но не ограничиваясь, статьи из журналов, патенты США и других стран, опубликованные патентные заявки, международные опубликованные патентные заявки, номера доступа генетических банков и подобные), цитируемая в настоящей заявке, вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
Класс C07C317/22 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, присоединенными к атомам углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
- и er
-эстрогеновых рецепторов - патент 2345981Класс C07C317/32 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
Класс C07C233/77 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного аминогруппами
-фенилпиперазино)этил] бензамида, обладающий нейролептической активностью, и 3- метил-n-[2-(4-фенилпиперазино)этил]бензамид в качестве исходного соединения для его синтеза - патент 2052456Класс C07C321/28 сульфиды, гидрополисульфиды или полисульфиды
Класс C07C279/04 с атомами азота гуанидиновых групп, связанными с ациклическими атомами углерода углеродного скелета
Класс C07D295/112 с атомами азота кольца и атомами кислорода или серы, связанными двойными связями, разделенными карбоциклическими кольцами или углеродными цепями, прерываемыми карбоциклическими кольцами
Класс C07D209/82 карбазолы; гидрированные карбазолы
Класс C07D333/76 дибензотиофены
Класс C07D307/91 дибензофураны; гидрированные дибензофураны
Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D409/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс C07D409/04 связанные непосредственно
Класс C07D207/08 с углеводородными радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D239/28 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс A61K31/10 сульфиды; сульфоксиды; сульфоны
Класс A61K31/343 конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
Класс A61K31/381 содержащие пятичленные кольца
Класс A61K31/382 содержащие шестичленные кольца, например тиоксантены
Класс A61K31/4427 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
Класс A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61P33/06 противомалярийные средства
