способ получения n-ацилбифенилаланина

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (2-а),

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а),

,

где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),

,

и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).

2. Способ по п.1, в котором взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

3. Способ по п.1, где соединение формулы (1-а)

,

предпочтительно, где соединение формулы (1-а) отвечает формуле (1)

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил, получено взаимодействием



с соединением формулы (А), или его солью

,

в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а), и (R2CO)₂O, в котором R2 представляет собой (C₁-C₇)алкил, предпочтительно, метил или пропил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).

4. Способ по п.3, в котором щелочные условия включают применение основания, выбранного из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия и пропионата калия.

5. Способ по п.3 или 4, в котором взаимодействие с целью получения соединения формулы (1) осуществляют при температуре от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником.

6. Способ получения соединения формулы (3) или его соли,

,

где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил,

включающий обработку соединения формулы (2-а) или его соли,

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно является соединением формулы (2)

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил, в условиях гидрирования с целью получения соединения формулы (3).

7. Способ по п.6, в котором условия гидрирования включают применение водорода и палладия, предпочтительно, палладия на активированном угле.

8. Способ по п.6 или 7, в котором соединение формулы (2-а) или его соль

,

предпочтительно, где соединение формулы (2-а) отвечает формуле (2),

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил,

получено согласно способу, определенному в п.п.1-5.

9. Способ по п.8, в котором взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.

10. Способ по п.8, в котором соединение формулы (1-а)

,

предпочтительно, где соединение формулы (1-а) отвечает формуле (1),

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил, получено взаимодействием



с соединением формулы (А), или его солью

,

в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а), и (R2CO)₂O, в котором R2 представляет собой (C₁-C₇)алкил, предпочтительно, метил или пропил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).

11. Способ по п.10, в котором щелочные условия включают применение основания, выбранного из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия и пропионата калия.

12. Способ по п.10, в котором взаимодействие с целью получения соединения формулы (1) осуществляют при температуре от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником.

13. Способ получения соединения формулы (3), или его соли

,

где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил, включающий стадии:

1) получения соединения формулы (2-а),

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆-C ₁₀)арил, предпочтительно, фенил,

согласно способу, определенному в п.1 или 2, предпочтительно, согласно способу, определенному в п.1, и

2) взаимодействия полученного соединения формулы (2-а),, согласно способу, определенному в п.6 или 7, с целью получить соединение формулы (3).

14. Соединение формулы (2-а) или его соль,

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),

,

где R1 представляет собой (C₁-C ₇)алкил, предпочтительно, метил.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу, новым стадиям способа и новым промежуточным соединениям, применимым в синтезе фармацевтически активных соединений, в частности ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Предпосылки к созданию изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения N-ацильных производных бифенилаланина. N-ацильные производные бифенилаланина являются ключевыми промежуточными соединениями в синтезе фармацевтически активных соединений, в частности, ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП), таких как описанные в патенте США US 4722810, патенте США US 5223516, патенте США US 4610816, патенте США US 4929641, Южно-Африканской заявке на изобретение 84/0670, как соединение UK. 69578, как описанные в патенте США US 5217996, Европейском патенте EP 00342850, патенте Великобритании GB 02218983, международной заявке на изобретение WO 92/14706, Европейском патенте EP 00343911, патенте Японии JP 06234754, EP 00361365, международной заявке на изобретение WO 90/09374, патенте Японии JP 07157459, международной заявке на изобретение WO 94/15908, патенте США US 5273990, патенте США US 5294632, патенте США US 5250522, Европейском патенте ЕР 00636621, международной заявке на изобретение WO 93/09101, Европейском патенте ЕР 00590442, международной заявке на изобретение WO 93/10773, международной заявке на изобретение WO 2008/031567 и патенте США US 5217996.

Как правило, способы синтеза для получения производных бифенилаланина используют дорогие исходные вещества, такие как неприродный D-тирозин. Более того, подобные способы требуют применения ангидрида трифторметансульфокислоты, который также дорог, для активации фенольного гидроксила, с целью осуществления реакции сочетания с арилом, приводящей к искомой бифенильной структуре. Один из примеров подобного синтетического подхода описан в Journal of Medicinal Chemistry 1995, т.38 № . 10. На схеме 1 проиллюстрирован один из таких способов:

Схема 1

Таким образом, имеется большая нужда в разработке недорогих способов получения производных бифенилаланина. Было обнаружено, что настоящее изобретение удовлетворяет данной цели и, как следствие, предлагает способ, обеспечивающий преимущества в промышленном отношении.

Краткое описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является способ получения N-ацилбифенилаланина формулы (3), как он определен в контексте. Новый способ получения соединений формулы (3) согласно настоящему изобретению представлен в целом на схеме 2. Посредством взаимодействия бифенилформальдегида, как он определен в контексте, N-ацилглицина (А), как он определен в контексте, и ангидрида (В), как он определен в контексте, в щелочных условиях получают соединение формулы (1), как оно определено в контексте. После этого таковое соединение формулы (1) преобразуют в соединение формулы (2), как оно определено в контексте, которое, в свою очередь, гидрируют с помощью, например, водорода и палладия на активированном угле с целью получения соединения формулы (3). Соединение формулы (3) может быть преобразовано в ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП), например, как это описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, т.38, № 10, 1691, а также патентных публикациях, процитированных здесь выше, каждая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.

Способ синтеза, представленный в целом на схеме 2, использует недорогие исходные вещества и реагенты и, вследствие этого, подходит для промышленного производства.

Схема 2

Подробное описание изобретения

Стадия а)

В первом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (1-а) или его соли

,

где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие

или его соли с соединением формулы (А),

,

или его солью, в котором R1 отвечает определению для соединения формулы (1-а),

и (R2CO)₂ O, в котором R2 представляет собой (C₁-C₇ )алкил, предпочтительно, метил или пропил, наиболее предпочтительно, метил или этил, в щелочных условиях с целью получения соединения формулы (1-а).

Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем I), выбранного из бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, гептана, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, изомасляной кислоты, н-масляной кислоты, уксусного ангидрида или пропионового ангидрида.

Предпочтительно, ангидрид (В) представляет собой уксусный ангидрид или пропионовый ангидрид.

Термин «в щелочных условиях» означает, что стадия требует присутствия основания. Предпочтительно, данное основание выбрано из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия или пропионата калия.

Предпочтительно, стадию а) осуществляют при температуре взаимодействия от 80°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, при времени взаимодействия от 0,5 до 48 часов.

Предпочтительно, на стадии а) мольное соотношение упомянутого бифенилформальдегида, упомянутого N-ацилглицина (А), упомянутого ангидрида (В) и упомянутого основания составляет 1,0: (от 0,7 до 5,0): (от 1,0 до 6,0): (от 0,05 до 2,00), а количество упомянутого растворителя I составляет от 0- до 20-кратного по массе по отношению к загружаемому количеству упомянутого бифенилформальдегида.

Стадия б)

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (2-а) или его соли,

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а) или его соли,

,

где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1),

,

и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).

Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем II), выбранного из воды, этанола, метанола, изопропанола, пропанола, этилацетата, изопропилацетата, этилпропионата, ацетона, бутанона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида или N-метилпиррола. Предпочтительно, масса загружаемого количества упомянутого растворителя II составляет от 2- до 50-кратной по отношению к количеству соединения формулы (1) [именуемого продуктом 1] на стадии а), а масса загружаемого количества воды составляет от 0,5- до 20-кратной по отношению к количеству продукта 1 на стадии а).

Предпочтительно, стадию б) осуществляют при температуре взаимодействия от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия в)

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3) или его соли,

,

где соединение формулы (3) предпочтительно отвечает формуле (3-а),

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил, включающий обработку соединения формулы (2-а) или его соли,

,

где соединение формулы (2-а) предпочтительно является соединением формулы (2).

,

и где R1 представляет собой (C₁ -C₇)алкил, предпочтительно, метил, или (C₆ -C₁₀)арил, предпочтительно, фенил, в условиях гидрирования с целью получения соединения формулы (3).

Условия гидрирования хорошо известны в соответствующей области и, соответственно, относятся к применению водорода и катализатора на основе переходного металла, например, как это описано в разделе В.3.3 международной заявки на изобретение WO 2009/090251, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть. Предпочтительно, катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий, предпочтительно, палладий на активированном угле, предпочтительно, содержащий от 1% до 20% палладия по массе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения гидрирование происходит в присутствии катализатора на основе переходного металла, включающего металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например, как это описано в разделе С.2 международной заявки на изобретение WO 2009/090251, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.

Вышеописанные взаимодействия могут быть осуществлены в растворителях, общеизвестных в соответствующей области, например, в присутствии растворителя (именуемого растворителем III), выбранного из этанола, метанола, этилацетата, N,N-диметилформамида, N-метилпиррола и тетрагидрофурана.

Предпочтительно на стадии в) масса загружаемого количества упомянутого растворителя III составляет от 5- до 50-кратной по отношению к количеству соединения формулы (1) [именуемого продуктом 1] на стадии а). Предпочтительно, количество палладия на активированном угле составляет от 0,1% до 20% по массе по отношению к соединению формулы(2) [именуемому продуктом 2] на стадии б).

Предпочтительно, на стадии в) также добавляют ледяную уксусную кислоту с целью поддержания кислотных условий.

Предпочтительно, температура взаимодействия лежит в пределах от 20°C до 150°C.

Предпочтительно, давление водорода составляет от 0,2 МПа до 10,0 МПа.

Дальнейшие варианты осуществления изобретения

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3), как оно определено в контексте, или его соли, включающий

1) стадию а), как она описана выше,

2) стадию б), как она описана выше, и

3) стадию в) как она описана выше.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения формулы (3), как оно определено в контексте, или его соли, включающий

1) стадию б), как она описана выше, и

2) стадию в) как она описана выше.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Вариант осуществления [1]: Способ получения N-ацилбифенилаланина,

отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

a.

б.

в.

Здесь R1 представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил или арил, a R2 представляет собой метил или этил.

Вариант осуществления [2]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии а) мольное соотношение упомянутого бифенилформальдегида, упомянутого N-ацилглицина, упомянутого ангидрида и упомянутого основания составляет 1,0:(от 0,7 до 5,0): (от 1,0 до 6,0):(от 0,05 до 2,00), а количество упомянутого растворителя I составляет от 0- до 20-кратного по массе по отношению к загружаемому количеству упомянутого бифенилформальдегида.

Вариант осуществления [3]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии а) упомянутый растворитель I выбран из бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, гептана, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, изомасляной кислоты, н-масляной кислоты, уксусного ангидрида или пропионового ангидрида, упомянутый ангидрид представляет собой уксусный ангидрид или пропионовый ангидрид, а упомянутое основание выбрано из триэтиламина, пиридина, N-метилпиррола, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната калия, ацетата натрия, ацетата калия, пропионата натрия или пропионата калия.

Вариант осуществления [4]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что стадию а) осуществляют при температуре взаимодействия от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником при времени взаимодействия от 0,5 до 48 часов.

Вариант осуществления [5]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии б) упомянутый растворитель II выбирают из воды, этанола, метанола, изопропанола, пропанола, этилацетата, изопропилацетата, этилпропионата, ацетона, бутанона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида или N-метилпиррола.

Вариант осуществления [6]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии б) масса загружаемого количества упомянутого растворителя II составляет от 2- до 50-кратной по отношению к количеству продукта (1) на стадии а), а масса загружаемого количества воды составляет от 0,5- до 20-кратной по отношению к количеству продукта 1 на стадии а).

Вариант осуществления [7]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что стадию б) осуществляют при температуре взаимодействия от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Вариант осуществления [8]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии в) упомянутый растворитель III выбран из этанола, метанола, этилацетата, N,N-диметилформамида, N-метилпиррола или тетрагидрофурана, а упомянутый палладий на активированном угле содержит от 1% до 20% палладия по массе.

Вариант осуществления [9]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что на стадии в) масса загружаемого количества упомянутого растворителя III составляет от 5- до 50-кратной по отношению к количеству продукта (1) на стадии а), количество упомянутого палладия на активированном угле составляет от 0,1% до 20% по массе по отношению продукту (2) на стадии б).

Вариант осуществления [10]: Способ получения N-ацилбифенилаланина согласно варианту осуществления [1], отличающийся тем, что в процессе осуществления стадии в) также добавляют ледяную уксусную кислоту с целью регулировки pH и поддержания кислотных условий, диапазон температур взаимодействия составляет от 20°C до 150°C, а упомянутое давление водорода составляет от 0,2 МПа до 10,0 МПа.

Общие термины

Ниже перечислены определения различных терминов, употребляемых для описания настоящего изобретения. Данные определения, заменяя одно, более одного или же все общие выражения или символы, употребляемые в настоящем описании, и формируя таким образом предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предпочтительно применяются к терминам, как они употребляются на протяжении настоящего описания, если только последние не ограничены иным образом в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть большей группы.

Термин «алкил», относящийся к радикалу или части радикала, означает неразветвленную или разветвленную (один или, если то требуется и возможно, более раз) углеродную цепь и, в особенности, (C₁-C₇)алкил, такой как (C₁-C₄)алкил, в частности, разветвленный (C₁-C₄)алкил, такой как изопропил. Термин «низший» или «C₁-C₇» означает остаток, содержащий до, как максимум, 7 атомов углерода, включительно, в особенности, до, как максимум, 4 атомов углерода, включительно, причем таковой остаток может быть разветвленным (один или более раз) или неразветвленным и связанным через концевой или неконцевой атом углерода. Низший или (C₁-C ₇) алкил может, например, являться, н-пентилом, н-гексилом или н-гептилом, или же, предпочтительно, (С₁-С ₄)алкилом, таким как, в особенности, метил, этил, н-пропил, втор-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, в частности, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Весьма предпочтительным является метил или этил.

Арил, в качестве радикала или части радикала, представляет собой, например, моно- или бициклический арил, содержащий от 6 до 22 атомов углерода, такой как фенил, инденил, инданил или нафтил, в частности, фенил.

В выше- и нижеприведенных формулах обозначение " " означает ковалентную связь и включает (E)-стереоизомер, равно как и (Z)-стереоизомер.

Термин «кипение с обратным холодильником» относится к температуре, при которой реакционная смесь кипит, предпочтительно, при температуре до 180°C, предпочтительно, до 140°C.

Термин «комнатная температура» или «температура внешней среды», как он употребляется в контексте, означает температуру от 20 до 35°C, такую как от 20 до 25°C.

Термины «катализатор на основе переходного металла», «металлоорганический комплекс» и «хиральный лиганд» соответствуют описанию в международной заявке на изобретение WO 2009/090251, причем таковые определения включены в настоящую заявку в качестве ссылки и составляют ее часть.

В формулах настоящей заявки обозначение «Ph» означает фенил.

Ввиду тесной связи между соединениями и промежуточными соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, например, в очистке или идентификации соединений или их солей, всякую ссылку на «соединения», «исходные вещества» и «промежуточные соединения», присутствующую в контексте выше и далее, следует понимать как относящуюся также к одной или более их солям или смеси соответствующего соединения, промежуточного соединения или исходного вещества в свободной форме и одной или более их солей, где подразумевается, что каждое из перечисленного также включает любой сольват, метаболический предшественник, такой как сложный эфир или амид, или соль любого одного или нескольких из перечисленных веществ, как то будет уместно и целесообразно, если иное не оговорено специально. Могут быть получены различные кристаллические формы, которые, таким образом, тоже включены. Соли могут быть образованы в тех случаях, когда присутствуют солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые могут, по крайней мере, частично, существовать в диссоциированном состоянии, например, в диапазоне pH от 4 до 10 в водных растворах, или могут быть выделены, в особенности, в твердом, в особенности, кристаллическом, виде. В присутствии основных групп (например, иминогрупп или аминогрупп) соли могут быть образованы, предпочтительно, с органическими или неорганическими кислотами. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты, фосфокислоты, сульфокислоты или сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфокислота, этан-1,2-дисульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или же другие протонные органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота. В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбоксильные или сульфогруппы, соли могут быть образованы с основаниями, как, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или же соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклические основания, например, N-этилпиперидин или N,N'-диметилпиперазин. Когда в одной и той же молекуле присутствуют основная группа и кислотная группа, могут быть образованы внутренние соли. Особенно полезные соли включают соли соединений формулы (1), (1-а), (2), (2-а), (3), (3-а) с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, молочной кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, винной кислотой, толиливинной кислотой, бензоилвинной кислотой, оротовой кислотой, никотиновой кислотой, метансульфокислотой или 4-метилбензолсульфокислотой и им подобные, полученные в результате взаимодействия с вышеуказанными реагентами. Способы получения кислотно-аддитивных солей описаны в литературе, например, в соответствующих главах справочника "CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation" (Справочник CRC по оптическому разделению через посредство образования диастереомерных солей), D. Kozma, CRC Press 2002, в журнале Acta Cryst, 2006, B62, 498-505 и в журнале Synthesis, 2003, 13, 1965-1967.

В тех случаях, когда для соединений, исходных веществ, промежуточных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и им подобных употребляется форма множественного числа, подразумевается, что это означает одно (предпочтительное) или несколько отдельных соединений, солей фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и тому подобного, когда же употребляется форма единственного числа, это не подразумевает исключения множественного числа, однако предпочтительно означает «одно».

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения даны в нижеследующих примерах. Данные примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его объем, однако, с другой стороны, они представляют собой предпочтительные варианты осуществления стадий взаимодействия, промежуточных веществ и/или способов по настоящему изобретению.

Пример 1: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-метилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Me)

В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 28 г ацетилглицина, 56 г уксусного ангидрида и 6 г безводного ацетата натрия. Нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Затем прекращают поддерживать нагревание и охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом при температуре от 30 до 40°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

1Н ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl₃) 8,16 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 2,43 (s, 3H). M=263.

Пример 2: Синтез 2-ацетамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Me)

В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 40 г 4-(4-бифенилметилен)-2-метилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Me), 450 мл ацетона и 60 мл водопроводной воды. Нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем прекращают поддерживать нагревание. Добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. После этого фильтруют и промывают 50 мл ацетона. Отгоняют с водяным паром около 300 мл ацетона, после чего добавляют 200 мл воды. Охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)) 12,69 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,81-7,64 (m, 6H), 7,49 (dd, J=10,4, 4,7 Гц, 2Н), 7,39 (dd, J=8,2, 6,5 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). М=281, М+=280.

Пример 3: Синтез 3-бифенил-2-ацетамидоаланина (3. R1=Me)

В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 20 г 2-ацетамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Me), 300 мл безводного этанола, 2 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г палладия на активированном угле, содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 70 до 80°C, затем доводят давление водорода до 6 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMCO-d6):1,82, 2,89-2,93, 3,08-3,12, 4,45-4,50, 7,33-7,37,7,44-7,47, 7,58-7,60, 7,64-7,66, 8,26~8,28, 12,75; Масс-спектр (МС) (m/z): 224,07 (100), 167,14 (56), 165,16 (26), 282,94 ([MH+], 1).

Пример 4: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph)

В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 33 г N-бензоилглицина, 52 г пропионового ангидрида, 20 г N-метилморфолина и 182 г хлорбензола. Нагревают до температуры 100°C. Поддерживают нагревание в течение 24 часов, затем охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом, что приводит к указанному в заглавии продукту.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 8,29 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,49 (dd, J=10,2, 4,8 Гц, 2H), 7,44-7,37 (m, 1Н), 7,29 (s, 1H). M=325.

Пример 5: Синтез 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph)

В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 60 г 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph), 1000 мл тетрагидрофурана и 150 мл водопроводной воды. Нагревают до комнатной температуры и поддерживают нагревание в течение 24 часов. Затем добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. Фильтруют и 20 промывают 50 мл тетрагидрофурана. После отгонки с водяным паром около 600 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,61 (s, 1H), 8,00 (t, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,36 (m, 13H), 7,33 (t, J=7,2 Гц, 1H). М=343, М+=342.

Пример 6: Синтез 3-бифенил-2-бензамидоаланина (3, R1=Ph)

В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 10 г 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph), 350 мл метанола, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г палладия на активированном угле (Pd/C), содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 140 до 150°C, затем доводят давление водорода до 0,2 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают примерно 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 3,12-3.17, 3,23-3,27, 4,65-4,70, 7,31-7,33, 7,34-7,45, 7,46-7,48, 7,58-7,60, 7,62-7,64, 7,83-7,84, 8,77-8,79, 12,85; MC (m/z): 224,0 (100), 167,1 (34), 165,1 (15), 105,1 (10), 77,2 (18), 344,8 ([MH+], 1).

Пример 7: Синтез 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5(4Н)-кетона (1, R1=Ph)

В сухой и чистый реакционный сосуд добавляют 36,4 г бифенилформальдегида (Japan, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, промышленной чистоты, содержание >98%), 33 г N-бензоилглицина, 52 г пропионового ангидрида, 10 г безводного пропионата натрия и 200 г дихлорбензола. Нагревают до температуры 80°C. Поддерживают нагревание в течение 48 часов, затем охлаждают до температуры 80°C. Добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение 30 минут. После этого фильтруют и используют 100 мл воды для двукратного промывания осадка на фильтре. Сушат сырой продукт под вакуумом продукт при температуре от 30 до 40°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

Спектральные данные соответствуют примеру 4.

Пример 8: Синтез 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph)

В реакционный сосуд объемом 1000 мл добавляют 50 г 4-(4-бифенилметилен)-2-фенилоксазол-5 (4Н)-кетона (1, R1=Ph), 550 мл бутанона и 120 мл водопроводной воды. Нагревают до температуры 40°C и поддерживают нагревание в течение 24 часов. Затем добавляют 3 г активированного угля и обесцвечивают в течение 1 часа. Фильтруют и промывают 50 мл тетрагидрофурана. После отгонки с водяным паром около 600 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры 20°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

Спектральные данные соответствуют примеру 5.

Пример 9: Синтез 3-бифенил-2-бензамидоаланина (3, R1=Ph)

В автоклав высокого давления объемом 1 л добавляют 15 г 2-бензамидо-3-бифенилпропеновой кислоты (2, R1=Ph), 300 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 4 г палладия на активированном угле (Pd/C), содержащего 5% палладия. Закупоривают реакционный автоклав и вытесняют воздух азотом. Нагревают до внутренней температуры от 100 до 110°C, затем доводят давление водорода до 10,0 МПа. Осуществляют взаимодействие в течение 20 часов, поддерживая нагревание. Затем охлаждают реакционный автоклав до температуры 60°C. Выпускают газ, фильтруют и промывают примерно 10 мл этанола. После этого конденсируют фильтрат до объема примерно 60 мл. Охлаждают до температуры от 0 до 5°C. После этого фильтруют и сушат сырой продукт при температуре 60°C, что приводит к указанному в заглавии продукту.

Спектральные данные соответствуют примеру 6.