биоинтегрируемый композитный материал и способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала

Формула изобретения

1. Биоинтегрируемый композитный материал для доставки лекарственных средств, включающий полимерный матрикс, функциональное вещество, биологически активные вещества, растворитель, отличающийся тем, что в качестве полимерного матрикса используется коллаген, в качестве функционального вещества - полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами галогенов, в качестве биологически активного вещества - водная дисперсия субмикронных агрегатов флавоноидов, а в качестве растворителя используется вода при следующем соотношении компонентов, мас.%

Коллаген	5-10
Полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами
галогенов	0,5-4
Водная дисперсия субмикронных агрегатов флавоноидов	0,5-1
Вода	остальное

2. Способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала по п.1, заключающийся в нанесении биологически активного композитного материала методом погружения или напыления с последующей лиофильной сушкой, отличающийся тем, что процесс сушки проводят однократно при температуре 3-5°C и при давлении 5×10^-1 Па.

3. Способ введения биоинтегрируемого композитного материала по п.1 в костную лунку, заключающийся в подготовке костного ложа путем отслоения слизисто-надкостничного лоскута оперируемой части альвеолярного отростка, при помощи специальных метчиков, боров и сверл создании костного ложа, которое заполняют веществом для направленной интеграции кости, установке имплантата, возврате лоскута и ушивании раны, отличающийся тем, что в качестве вещества для направленной регенерации кости используется биоинтегрируемый композитный материал, распределяющийся между стенкой костного ложа и имплантатом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинским композитам, предназначенным для депонирования и доставки лекарственных средств, в качестве покрытий медицинских устройств, самостоятельных пленочных изделий, матрикса для культивирования клеток и т.д.

Известна пористая биологически активная полимерная композиция на основе 3-полигидроксибутирата (3-ПГБ) с поликапролактоном или полиэтиленгликолем в смеси с протеолитическим ферментом и антимикробным веществом (патент РФ № 2318535, МПК A61K 38/43, опубликован 10.03.2008 г.), используемая в качестве раневых покрытий, покрытий шовных волокон, полимерных пленок.

Недостаток: низкие технологические свойства, низкая ударная прочность, жесткость и повышенная хрупкость изделий ввиду высококристалличной структуры 3-ПГБ.

Известна композиция для получения микрочастиц, получаемая из полимера группы альфа-гидроксикислот (типа полигидроксимасляной, поликапролактона) и сложного детергента, одна часть которого связана с полимером, а также адсорбированного на поверхности микрочастиц комплекса, состоящего из биологически активной молекулы и этого же детергента или другого детергента (Патент РФ № 2257198, МПК F61K 9/16, опубликован 27.08.2004 г.). Микрочастицы предназначены для депонирования и доставки биологически активных соединений, антител, лекарственных средств. Микрочастицы характеризуются улучшенной адсорбцией на их поверхности биологически активных молекул.

Недостаток - сложная структура микрочастиц, использование высококристалличного 3-ПГБ для их получения, высокая стоимость, технологическая сложность изготовления.

Известна композиция для покрытия стента (Патент РФ № 2380059, МПК E61A 2/06, опубликован 27.01.2010 г.), включающая полимерный материал с активным антипролиферативным веществом, где в качестве полимерного материала используют сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, а в качестве активного антипролиферативного вещества - антибиотик рубомицин гидрохлорид.

Недостаток композиции - узкая область действия, так как композиция содержит только одно биологически активное вещество и предназначена только для нанесения пленочных покрытий.

Известна композиция для покрытия имплантируемого медицинского устройства и способ нанесения покрытия на такое устройство (Патент РФ, № 2308295, МПК A61L 33/04, опубликован 10.07.2005 г.), содержащая по меньшей мере один полимер, в частности сополимер 3-гидроксибутирата с 3-гидроксивалериатом, и по меньшей мере одно биологически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из нафтазарина и производного нафтазарина, причем полимер и по меньшей мере одно биологически активное вещество растворено по меньшей мере в одном растворителе.

Недостаток - композиция узкого действия и применения.

Наиболее близка к изобретению биологически активная полимерная медицинская композиция (Патент РФ № 2447902, МПК A61L 31/08, опубликован 20.04.2012 г.), включающая сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина, или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина, а в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ	1-6
биологически активное вещество	1-5
растворитель	остальное

Недостаток - длительное время высвобождения внесенных препаратов, применение материалов, не подлежащих биодеградации.

Технической задачей является создание биологически активного полимерного медицинского композита широкого спектра действия и применения, обладающего биосовместимостью и гемосовместимостью, оптимальными физико-механическими свойствами, а также способностью быстро биорезорбироваться in vivo без образования токсичных продуктов и негативных реакций в процессе использования.

Техническим результатом изобретения является создание биологически активного полимерного медицинского композита широкого спектра действия и применения, обладающего биосовместимостью и гемосовместимостью, оптимальными физико-механическими свойствами, а также способностью быстро биорезорбироваться in vivo без образования токсичных продуктов и негативных реакций в процессе использования.

Технический результат достигается тем, что в биологически активном композите, включающем полимерный матрикс, функциональное вещество, биологически активные вещества, растворитель, в качестве полимерного матрикса используется коллаген, в качестве функционального вещества - полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами галогенов, в качестве биологически активного вещества - водная дисперсия субмикронных агрегатов флавоноидов, а в качестве растворителя используется вода при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Коллаген	10-5
Полиазолидинаммоний модифицированный гидрат-ионами	4-0,5
Субмикронные агрегаты флавоноидов	1-0,5
Вода	остальное

Антимикробная активность заявленного композита тестировалось на различных культурах микроорганизмов посевом в чашки Петри на плотную агаризованную среду. На поверхности среды после засева микроорганизмов наносили каплю из заявляемого композита. Антимикробная активность материала оценивалась по величине зоны отсутствия роста тест-организмов на плотной среде вокруг капли диаметром 1 см, меняя содержание функционального вещества, определялись минимальные подавляющие концентрации для различных групп микроорганизмов (таблица 1).

Табл.1
Антимикробная активность композита (минимальная подавляющая концентрация по плиазолидинаммонию, модифицированному гидрат-ионами галогенов)
Наименование / дозировка, мкг/мл	1000	500	250	125	62,5	32	16	8	4	2	K
S. aureus 209 P	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+
S. aureus № 2	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+
S. aureus № 6	-	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	+
S. aureus № 430	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+
S. aureus № 21	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	+	+
S. aureus № 23	-	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	+	+
E. coli M-17	-	-	-	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+	+
P. aerugenosa	-	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+	+	+	+
B. cereus	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
Candida sp.	-	-	-	-	ед.к	ед.к	+	+	+	+	+
Aspergillus	-	-	-	ед.к	ед.к	+	+	+	+	+	+
Mucor	-	-	-	-	-	ед.к	+	+	+	+	+
Penicillium	-	-	-	-	ед.к	+	+	+	+	+	+
ед.к. - единичные колонии
- отсутствие роста
+ сплошной рост

Биотестирование заявляемого композита осуществлено в эксперименте на фибробластах, а также на лабораторных животных, которым в костную ткань были имплантированы штифты с нанесенным биоинтегрируемым покрытием.

В ходе эксперимента на фибробластах оценивались оптимальные дозировки компонент композита, не оказывающие угнетающего влияния на данные клетки. Измерения проводились методом последовательных титрований по стандартным микробиологическим методикам. В таблице 2 представлены результаты эксперимента по разным концентрациям функционального и биологически активного веществ на первые и вторые сутки эксперимента.

Табл.2
Оценка токсического действия на фибробласты
БАВ - суспензия агрегатов флавоноидов
ФВ - полиазолидинаммоний модифицированный гидрат-ионами галогенов.
1 сутки			2 сутки
№	Образец	Оценка	№	Образец	Оценка
1	К	+	1	К	+
2	БАВ 10 мг/мл	+	2	БАВ 10 мг/мл	+/-
3	БАВ 5 мг/мл	++	3	БАВ 5 мг/мл	++/-
4	БАВ 2,5 мг/мл	++	4	БАВ 2,5 мг/мл	+/-
5	БАВ 1,25 мг/мл	++	5	БАВ 1,25 мг/мл	+
6	ФВ 1%	---	6	ФВ 1%	--
7	ФВ 0,1%	---	7	ФВ 0,1%	--
8	ФВ 0,01%	--	8	ФВ 0,01%	+/-
9	ФВ 0,001%	+/-	9	ФВ 0,001%	+/-
10	ФВ 0,0001%	+	10	ФВ 0,0001%	+/-
+ норма
++ хорошо
- частичная гибель
-- преимущественная гибель
--- полная гибель
+/- в наличии и живые и мертвые фибробласты

Пример 1

Для приготовления биоинтегрируемого композита в 93 г дистиллированной воды вводят 1 г субмикронных агрегатов флавоноидов и 2 г полиазолидинаммония, модифицированного гидрат-ионами галогенов. Смесь подогревают до 60°C и тщательно перемешивают. Затем в раствор вводят 5 г желатина и тщательно перемешивают до полного растворения кристаллов.

Заявляемый биоинтегрируемый композит предназначен для покрытий эндопротезов, для закрытия дефектов костных тканей, а также в качестве:

- барьерного средства для направленной тканевой регенерации,

- противоспаечного средства,

- матрикса для культивирования клеток с целью конструирования биоискусственных органов и тканей,

- матрикса для депонирования и доставки лекарственных средств и биологически активных препаратов.

Способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала

Изобретение относится к медицине, а именно к способам формирования композитного биоинтегрируемого покрытия на поверхности изделий медицинского назначения.

Известен способ формирования биосовместимого покрытия на поверхностях имплантатов (Патент РФ № 2448741, МПК A61L 27/30, опубликован 27.04.2012 г.), который заключается в осаждении на поверхность имплантата пленки поликремния в реакторе. Полученную пленку поликремния подвергают химическому травлению для образования наноструктурированного приповерхностного слоя пористого поликремния. Травление пленки поликремния осуществляют при погружении имплантата в смесь, содержащую 50-55% водный раствор тетрафтороборной кислоты (HBF₄), 70-90% водный раствор азотной кислоты (HNO₃) и анионное поверхностно-активное вещество на основе аммонийной соли перфторсульфокислоты (R _fPSO₃NH₄) в количестве 5·10 ^-3-10^-2 (мас.%), где R_f - C₈ F₁₇, или C₂ F₅OC₃ F₆OC₂F₄, или C₆F ₁₃CH₂CH₂. Используют водные растворы кислот при соотношении их объемных частей: (HBF₄):(HNO ₃) как (100-800):(1:1,1), с последующей промывкой имплантата деионизованной водой и сушкой. Расширяются технологические возможности способа вне зависимости от используемых материалов и конструктивных особенностей имплантатов.

К недостаткам данного изобретения следует отнести высокую сложность изготовления покрытия и необходимость наличия дорогостоящего оборудования.

Известен способ нанесения на имплантат покрытия (Патент РФ № 2234880, МПК A61B 17/80, опубликован 27.08.2004 г.), в котором покрытие, представляющее тот или иной лекарственный препарат (обезболивающее средство, антибиотик и т.п.), наносится на металлическую поверхность изделия в один или несколько слоев и удерживается на ней с помощью биологически совместимых клеевых составов.

Недостатком таких твердофазных лекарственных покрытий является повышенная длительность рассасывания препарата в окружающих имплантат биосредах, что обусловливает снижение эффективности лечебного воздействия, высокая интенсивность которого необходима на ранней, наиболее опасной стадии имплантации.

Наиболее близким к изобретению является способ нанесения пленочного покрытия на поверхностно-пористые и шероховатые имплантаты (Патент РФ № 2414870, МПК A61F 2/00, опубликован 27.03.2011 г.). Изобретение относится к медицине и может быть применимо для нанесения пленочного покрытия на поверхностно-пористые и шероховатые имплантаты. Наносят покрытие на имплантат путем вращения вокруг него объема лекарственного раствора или биологически совместимого раствора, содержащего твердые микрочастицы элементов с бактерицидными и антикоагулянтными свойствами, с возможностью создания в растворе вихревого движения с центростремительными силами. Способ позволяет уменьшить трудоемкость, улучшить приживление имплантатов.

Недостатком этого способа является то, что покрытие наносится непосредственно перед внесением имплантата в костную ткань, а данный процесс маловероятен в большинстве клинических случаев.

Технической задачей данного изобретения является создание способа нанесения покрытия из биоинтегрируемого полимерного медицинского композита широкого спектра действия, при этом имплантаты с данным покрытием должны сохранять свойства повышенной биоитегрируемости как сразу после нанесения, так и после высушивания.

Технический результат, заключающийся в нанесении биологически активного композитного материала методом погружения или напыления с последующей лиофильной сушкой, отличается тем, что процесс сушки проводят однократно при температуре 3-5°C при давлении 5·10^-1 Па.

Сущность изобретения поясняется фотографиями.

На фиг.1 приведен снимок поверхности титанового штифта без нанесения биоитегрируемого покрытия, полученный методом растровой электронной микроскопии (РЭМ). Маркер 10 мкм.

На фиг.2 приведен РЭМ-снимок поверхности титанового штифта с нанесенным биоитегрируемым покрытием. Маркер 10 мкм.

На фиг.3 приведен РЭМ-снимок поверхности титанового штифта с нанесенным биоитегрируемым покрытием, внесенный в костные ткани кролика по истечении 3 суток. Маркер 10 мкм.

На фиг.4. приведен РЭМ-снимок поверхности титанового штифта с нанесенным биоитегрируемым покрытием, внесенный в костные ткани кролика по истечении 7 суток. Маркер 10 мкм.

На фиг.5 приведен РЭМ-снимок поверхности титанового штифта с нанесенным биоитегрируемым покрытием, внесенный в костные ткани кролика по истечении 14 суток. Маркер 10 мкм.

Для проведения эксперимента на животных биоинтегрируемое композитное покрытие наносилось из раствора на поверхность имплантата методом погружения с последующим высушиванием при температуре 3-5°C и давлении 5×10^-1 Па. Изображение имплантата без покрытия приведено на фигуре 1, имплантат с биоинтегрируемым композитным покрытием представлен на фигуре 2.

В ходе опыта на лабораторных животных оценивали общее самочувствие, динамику веса, а также реакцию тканей на имплантацию. Нагноения и выраженного воспаления в месте введения штифта с покрытием из биоинтегрируемой композиции не отмечалось в течение всего срока наблюдений. По истечении 3-х суток у нескольких лабораторных животных извлекались штифты и подвергались РЭМ-анализу. Аналогичные извлечения проводились через 7 и 14 суток проведения эксперимента. Из сравнения РЭМ-изображений штифтов (фиг.2-5) можно сделать вывод о высокой скорости зарастания штифта сосудистой тканью и, как следствие, высокой биологической интеграцией штифтов с покрытием из композитного материала.

Получение и применение заявляемого биоинтегрируемого композита иллюстрируется следующими вариантами примеров.

Пример 2

Для приготовления биоинтегрируемого композита в 93 г дистиллированной воды вводят 1 г субмикронных агрегатов флавоноидов и 2 г полиазолидинаммония модифицированного гидрат-ионами галогенов. Смесь подогревают до 60°C и тщательно перемешивают. Затем в раствор вводят 5 г желатина и тщательно перемешивают до полного растворения кристаллов. Далее композит наносят на поверхность изделий медицинского назначения и подвергают высушиванию при +5°C и давлении 5×10^-1 Па.

Пример 3

Для приготовления биоинтегрируемого композита в 90 г дистиллированной воды вводят 1 г субмикронных агрегатов флавоноидов и 2 г полиазолидинаммония модифицированного гидрат-ионами галогенов. Смесь подогревают до 60°C и тщательно перемешивают. Затем в раствор вводят 7 г желатина и тщательно перемешивают до полного растворения кристаллов. Далее композит вносится в костную лунку, куда в последствие вносится имплантат.

Способ введения биоинтегрируемого композитного материала в костную лунку

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в хирургической и ортопедической стоматологии для протезирования с помощью имплантатов. Имплантаты в этом случае могут применяться как винтовой, так и цилиндрической форм.

Формирование костного ложа при стоматологической имплантации является одним из важнейших этапов операции и от качества выполнения этой манипуляции во многом зависит исход операции и лечения в целом. Качество подготовки костного ложа наряду с качеством костной ткани в значительной степени влияет на первичную стабилизацию процесса остеоинтеграции и окончательной стабилизации имплантатов. Атравматичное препарирование костной ткани, обеспечение сокращения периода репаративного остеогенеза и предотвращение процесса деструкции костной ткани во многом определяются качеством инструментов, хирургической техникой и использованием материалов для направленной регенерации кости. Это делает актуальным разработку новых способов, направленных на решение этой задачи.

Известен способ непосредственной дентальной имплантации, включающий удаление зуба, отслаивание слизисто-надкостничного лоскута с вестибулярной стороны оперируемой части альвеолярного отростка, обработку лунки инструментально и медикаментозно, формирование костного ложа, установку имплантата, возвращение лоскута и ушивание раны, в котором дополнительно удаляют грануляционные ткани слизисто-надкостничного лоскута и альвеолярного отростка челюсти, одномоментно в обработанные лунки вводят одноэтапные внутрикостные дентальные имплантаты и создают нагрузку на имплантаты, обеспечивая сокращение периода репаративного остеогенеза и предотвращение процесса деструкции костной ткани (Заявка на изобретение РФ № 2006134529, МПК A61C 8/00, опубликовано 10.04.2006 г.).

Способ характеризуется тем, что одновременно после введения имплантатов существует необходимость установления временных ортопедических конструкций, создающих нагрузку, что является недостатком способа.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ непосредственного дентального протезирования, заключающийся в подготовке зубной лунки после удаления зуба, установке в ней и первичным фиксированием имплантата - опорного цоколя зубного протеза с образованием и заполнением объема между стенкой зубной лунки и опорным цоколем, ушиванием десневого края зубной лунки. Опорный цоколь выполняется из никелида титана в виде решетчатого каркаса с заполнением пористым никелидом титана, а объем между стенкой зубной лунки и опорным цоколем заполняют мелко гранулированным пористым никелидом титана (Патент РФ № 2254096, МПК A61C 8/00, опубликовано 20.06.2004 г.).

Недостаток способа: несмотря на положительные характеристики никелида титана улучшение процесса его остеоинтеграции проходит при условии применения богатой тромбоцитами плазмы. Таким образом, несмотря на удобство заполнения объемов нерегулярной геометрии способ характеризуется также постоянным присутствием во вновь образованных тканях мелких гранул никелида титана. А так как механизм остеоинтеграции, связанный с химическими и биохимическими процессами, достаточно сложен, то в практическом плане важна констатация благоприятной особенности остеоинтеграции по скорости репарации кости и ее биомеханической добротности, т.е. надежности функционирования на длительные сроки.

Технической задачей заявленного изобретения является создание технологически простого способа повышения эффективности непосредственной дентальной имплантации и обеспечение первичной стабильности имплантатов.

Поставленная техническая задача решена путем внесения в подготовленное костное ложе, перед установкой имплантата, биоинтегрируемого композитного материала, включающего полимерный матрикс (коллаген), функциональное вещество - полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами галогенов, биологически активное вещество - водную дисперсию субмикронных агрегатов флавоноидов, а в качестве растворителя воду при следующем соотношении компонентов, мас.%

Коллаген	10-5
Полиазолидинаммоний модифицированный гидрат-ионами	4-0,5
Водная дисперсия субмикронных агрегатов флавоноидов	1-0,5
Вода	остальное

Сущность изобретения поясняется фотографиями.

На фиг.6 представлена нижняя челюсть собаки с отсутствующим нижним клыком справа.

На фиг.7 представлено внесение биоинтегрируемого композитного материала в подготовленное костное ложе.

На фиг.8 представлена слизистая оболочка после установки имплантата с наложенными швами.

На фиг.9 представлено клиническое определение установки имплантата.

Пример 4

В ветеринарную клинику обратилась владелица собаки породы «бульмастиф» с жалобами на перелом нижней челюсти и полный вывих правого клыка нижней челюсти. После проведенного остеосинтеза и заполнения костного дефекта вновь образованной костной тканью в течение 4-х последующих месяцев было принято решение об установке на место отсутствующего зуба имплантата (фиг.6). На момент операции возраст собаки составлял 1 год 2 месяца. Сопутствующие заболевания не отмечались. Слизистая оболочка бледно-розового цвета, без патологических изменений. Альвеолярный отросток в области отсутствующего зуба имеет седловидную форму высотой 16 мм, шириной 12 мм. Клинические анализы крови - в пределах нормы.

Лечение:

1) имплантация винтового имплантата D 3,5 L 13 в области правого клыка нижней челюсти;

2) протезирование клыка нижней челюсти металлокерамической коронкой с опорой на имплантат.

Владелец собаки с планом лечения ознакомлен, о возможных осложнениях предупрежден.

Получено согласие на оперативное вмешательство.

12.05.2011. Операция.

Под общей и инфильтрационной анестезией выполнен разрез слизистой по гребню альвеолярного отростка между 3-м резцом и 1-м премоляром нижней челюсти справа, отслоены слизисто-надкостничные лоскуты, взяты на держалки из кетгута. Шаровидным бором намечено место установки имплантата. Пилотным сверлом выполнен направляющий канал глубиной 13 мм. С помощью направляющей фрезы кортикальная часть ложа расширена до диаметра 3 мм, сверлом 3 мм отверстие углублено до 13 мм. Фрезой для зенкования проведена подготовка пришеечной части сформированного ложа. Кюретажной ложкой проведена ревизия сформированного ложа, удалена стружка, лунка промыта стерильным 0,9% раствором хлорида натрия. В подготовленную лунку внесен биоинтегрируемый композитный материал (фиг.7), введен имплантат и установлена заглушка. После антисептической обработки раствором 0,02% фурацилина лоскуты уложены на место, наложены швы «Polysorb» (фиг.8).

Клинически и рентгенологически определяются одинаковые промежутки между имплантатом, симметричным клыком нижней челюсти и 3-ми резцами и 1-ми премолярами нижней челюсти, что свидетельствует о правильной установке (фиг.9).