суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла

Формула изобретения

1. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии;

где суспензия содержит активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;

активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):



активный ингредиент находится в форме частиц, имеющих средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм;

причем способ включает смешивание активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.

2. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является арипипразол.

3. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II)

4. Суспензия для инъекционного или перорального применения, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;

где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):



причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и

силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.

5. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является арипипразол.

6. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):

7. Затвердевшая композиция для приготовления суспензии для инъекционного или перорального применения, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла;

где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):



причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер частиц от 0,1 мкм или больше и менее чем 200 мкм; и

силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в затвердевшей композиции.

8. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является арипипразол.

9. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к суспензии и затвердевшей (брикетированной) композиции, которые содержат силиконовое масло и/или производное силиконового масла в конкретно определенном количестве и производное карбостирила в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Фармацевтические композиции используют в различных формах. Например, при использовании в форме суспензий и затвердевших композиций фармацевтические композиции содержат, в дополнение к лекарственному препарату, содержащемуся в качестве активного ингредиента, добавки, такие как противопенная добавка, эксципиент, суспендирующее вещество, буфер, наполнитель, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество (разрыхлитель), вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и вещество, регулирующее тоничность. Противопенную добавку добавляют для подавления вспенивания жидкости и обычно используют для получения фармацевтических композиций в формах, включая суспензии и затвердевшие композиции (см, например, JP-A-2002-114674, WO/2005/032569 и JP-A-2010-13364).

Силиконовое масло, используемое в фармацевтических композициях, используют в качестве основ и противопенных добавок, и из-за их небольшого поверхностного натяжения, подавляющего пенообразование, и очень низкой токсичности силиконовое масло представляет собой особенно полезную добавку для фармацевтических композиций (см., например, Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007, International Pharmaceutical Excipients Council Japan, July 25, 2007, p.143, и JP-A-6-116170, и JP-A-2003-81882).

Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, имеет следующую структурную формулу (I):

Арипипразол известен как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении (Патент США № 5006528).

Кроме того, соединение (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), представленное структурной формулой (II):

которое используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, также известно как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении (JP-A-2006-316052).

Сущность изобретения

Техническая проблема

Однако было обнаружено, что в суспензиях или затвердевших композициях, которые содержат в качестве активного ингредиента арипипразол или соединение, представленное структурной формулой (II) (далее называемое соединение (II) ), которые известны как атипичные антипсихотические средства:

другие добавки могут оказывать нежелательные эффекты на активные ингредиенты, содержащиеся в них, и такие силиконовые масла и производные силиконового масла, содержащиеся в добавках, таких как основы и противопенные добавки, обладают агломерирующим действием в отношении активного ингредиента. Когда развивается агломерация, контактирующие области частиц активного ингредиента не участвуют в растворении частиц, и это приводит к замедлению скорости растворения. Когда изменяется скорость растворения, профиль концентрации в крови отличается от такового, когда активные ингредиенты не агломерированы, и это оказывает значительное влияние на эффективность фармацевтической композиции. Следовательно, при использовании в формах, таких как суспензии и затвердевшие композиции, арипипразола и соединения (II) имеет место проблема, когда они неспособны в достаточной степени проявлять свою эффективность.

Более того, при использовании в инъекционной форме агломерация активных ингредиентов вызывает закупорку или усиленную физическую стимуляцию в месте инъекции из-за увеличенного размера частиц.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеуказанных проблем и обнаружили, что агломерация активных ингредиентов может быть подавлена без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком, когда количество силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащегося в суспензии или затвердевшей композиции, которая содержит арипипразол или соединение (II) в качестве активного ингредиента, установлено в определенном конкретном диапазоне. Настоящее изобретение было осуществлено посредством дополнительных исследований, основанных на указанном открытии.

Настоящее изобретение, основанное на указанном открытии, включает следующее.

Пункт 1. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии;

причем суспензия содержит активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;

активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):

активный ингредиент находится в форме частиц, имеющих средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм;

способ включает смешивание активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.

Пункт 2. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является арипипразол.

Пункт 3. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):

Пункт 4. Суспензия, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;

причем активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):

активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и

силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.

Пункт 5. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является арипипразол.

Пункт 6. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):

Пункт 7. Затвердевшая композиция, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла;

причем активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):

активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и

силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в затвердевшей композиции.

Пункт 8. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является арипипразол.

Пункт 9. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):

Далее конкретно описана суспензия и затвердевшая композиция по настоящему изобретению.

1. Суспензия

Суспензия по настоящему изобретению содержит специфический активный ингредиент со специфическим средним размером частиц и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде (жидкой среде).

Активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II).

1-1. Суспензия, содержащая арипипразол в качестве активного ингредиента

Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. С помощью силиконового масла или производного силиконового масла, содержащегося в указанных конкретных диапазонах, агломерация частиц арипипразола может быть подавлена.

Силиконовое масло представляет собой таковое, используемое в известных медицинских применениях, а конкретно линейный полимер, имеющий основную цепь с силоксановыми связями и с боковыми цепями алкильных групп из 1-6 атомов углерода. В частности, силиконовым маслом может быть таковое с повторяющимися звеньями, представленными следующей формулой (1).

В формуле (1) R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или углеводородную группу из 1-6 атомов углерода, где n является целым числом от 1 до 1000.

Специфические примеры углеводородной группы, представленной R1 и R2, включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу.

Когда n составляет 2 или более, повторяющиеся единицы могут быть одинаковыми или различными.

Специфические примеры силиконового масла включают диметилполисилоксан и, в частности, диметилполисилоксан, имеющий триметилсилильную группу на концах.

Производным силиконового масла может быть таковое, в котором заместитель на боковой цепи силиконового масла и/или несколько из концевых Si заместителей заменены, например, полиоксиалкиленовой группой или винильной группой.

Силиконовое масло и производное силиконового масла могут быть получены из коммерчески доступных продуктов, например силиконов Shin-Etsu KM72 и KF96ADF, оба доступные от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., и Dow Corning® (производимые Dow Corning Corporation). Эмульсия (Dow Corning® 365, 35% Dimethicone NF Emulsion (производимая Dow Corning Corporation)), которая содержит поверхностно-активное вещество и воду, также может быть использована в качестве силиконового масла.

Средняя молекулярная масса силикона специально не ограничена и составляет предпочтительно от 10 до 100000000, более предпочтительно от 100 до 10000000 и еще более предпочтительно от 200 до 10000.

Дисперсионная среда, используемая для суспензии по настоящему изобретению, включает воду, водный растворитель, содержащий воду, и органический растворитель и др., и стерильную воду (дистиллированную воду). Органическим растворителем является таковой, который смешивается с водой. Примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; диметилформамид; и их смеси. Из них этанол является особенно предпочтительным. Количество воды, используемой для водного растворителя, не является специально ограниченным и составляет, например, предпочтительно, по меньшей мере, 10 масс.% растворителя.

Средний размер первичных частиц арипипразола в суспензии составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше, более предпочтительно 0,5 мкм или больше и еще более предпочтительно 1,5 мкм или больше в инъекционных препаратах длительного высвобождения, так как в таких диапазонах может быть получено желаемое длительное высвобождение, продолжающееся 1 месяц. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупоривания иглы при проведении инъекций, средний размер первичных частиц арипипразола в суспензии составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм, более предпочтительно меньше чем 10 мкм, еще более предпочтительно от около 2 до около 4 мкм, и наиболее предпочтительно около 2,5 мкм.

Здесь средний размер частиц означает объемный средний диаметр, измеряемый методом рассеяния лазерного излучения. Распределение частиц измеряют с использованием метода дифракции лазерного излучения и используют для расчета среднего размера частиц. Термин "размер первичных частиц" означает размер каждой отдельной частицы, а не размер агломерированных частиц. "Средний размер первичных частиц" означает средний размер первичных частиц.

Арипипразол с желаемым средним размером первичных частиц может быть получен с использованием предпочтительно, например, метода кристаллизации сталкивающихся струй (см. JP-T-2007-509153, поданный Bristol-Myers Squibb) или методом влажной пульверизации, в котором используют гомогенизатор высокого давления (см. Японскую патентную заявку № 2007-200088, поданную Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

Известно, что Арипипразол в суспензии существует во множестве кристаллических форм, включая моногидраты (арипипразол гидрат А), и множестве безводных форм, а конкретно таких, как безводный кристалл B, безводный кристалл C, безводный кристалл D, безводный кристалл E, безводный кристалл F и безводный кристалл G. Все такие формы могут быть использованы в препарате по настоящему изобретению.

С точки зрения уменьшения дозы насколько это возможно, содержание твердого вещества арипипразола в суспензии составляет предпочтительно около 1 масс.% или более, более предпочтительно около 5 масс.% или более и еще более предпочтительно около 10 масс.% или более. Кроме того, в отношении текучести и желаемой вязкости для плавного перехода через иглу, содержание твердого вещества арипипразола в суспензии составляет предпочтительно около 40 масс.% или меньше, более предпочтительно около 35 масс.% или меньше и еще более предпочтительно около 30 масс.% или меньше.

Суспензия по настоящему изобретению может также в подходящем случае содержать другие компоненты, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизатор, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, и средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность, в добавление к арипипразолу, силиконовому маслу и/или производному силиконового масла и дисперсионной среде.

Добавки могут быть таковыми, описанными в JP-T-2007-509148.

Содержание суспендирующего средства составляет предпочтительно от около 0,2 до 10 масс.%, более предпочтительно от около 0,5 до 5 масс.% относительно общей массы суспензии. Суспендирующее средство может быть выбрано из карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона или смеси двух или более из них. Однако суспендирующее средство ими не ограничено и предпочтительно могут быть использованы карбоксиметилцеллоза натрия и поливинилпирролидон.

Примеры других суспендирующих средств, подходящих для применения в качестве носителя арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества (и неионогенные, и ионогенные). Специфические примеры включают хлорид цетилпиридина, желатин, казеин, лецитин (фосфатид), декстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, воск, эмульгированный цетомакроголом, сложный эфир сорбита, полиоксиэтиленалкиловый эфир (например, макроголовый эфир, такой как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтиленового касторового масла, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот (например, коммерчески доступные Tweens®, включая Tween20® и Tween80® (ICI Specialty Chemicals)).

Другие примеры включают полиэтиленгликоли (например, Carbowaxes 3350® и 1450®, и Carbopol 934® (Union Carbide)), бромид додецилтриметиламмония, стеарат полиоксиэтилена, коллоидный диоксид кремния, фосфат, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу (например, HPC, HPC-SL и HPC-L), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимеры этиленоксид-формальдегид 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола (также известные как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68® и F108®, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); полоксамин (также известный как, например, Tetronic 908® и Poloxamine 908®, которые являются тетрафункциональными блок-сополимерами, полученными при непрерывном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (производимого BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин и диоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508; производимый BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые эфиры сульфосукцината натрия (например, Aerosol OT®, который представляет собой диоктиловый эфир сульфосукцината натрия (производимый American Cyanamid)); Duponol P® (лаурилсульфат натрия; производимый DuPont); Tritons X-200® (сульфонат алкиларилполиэфира; производимый Rohm and Haas); Crodestas F-110® (смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы; производимая Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи(глицидол) (также известный как Olin-10G® или Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (производимый Croda, Inc.); SA9OHCO (C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (производимый Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил -D-глюкопиранозид; н-децил -D-мальтопиранозид; н-додецил -D-глюкопиранозид; н-додецил -D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил- -D-глюкопиранозид; н-гептил -D-тиоглюкозид; н-гексил -D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил -D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октил- -D-глюкопиранозид и октил -D-тиоглюкопиранозид.

Большинство таких суспендирующих средств представляют собой известные фармацевтические вспомогательные вещества и подробно описаны в Руководстве фармацевтических вспомогательных веществ, совместно опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Сообществом Великобритании (The Pharmaceutical Press, 1986), которое специально включено в настоящее описание в виде ссылки. Суспендирующие средства являются коммерчески доступными и могут быть получены методиками, известными в области техники.

Содержание наполнителя (также называемого криогенным/защищающим при лиофилизации средством) составляет предпочтительно от около 1 до 20 масс.%, более предпочтительно от около 2 до 10 масс.%, и еще более предпочтительно от около 3 до 8 масс.% относительно общей массы суспензии. Наполнитель может быть выбран из, например, маннита, сахарозы, мальтозы, ксилита, глюкозы, крахмала и сорбита или смеси двух или более из них. Однако наполнитель ими не ограничен и предпочтительно может быть использован маннит.

Буфер используют в количестве, чтобы урегулировать рН суспензии на уровне от около 6 до 8 и предпочтительно около 7. С целью достижения такого pH, содержание буфера обычно находится в диапазоне предпочтительно от около 0,02 до 2 масс.%, более предпочтительно от около 0,03 до 1 масс.% и еще более предпочтительно около 0,1 масс.% относительно общей массы суспензии, в зависимости от типа используемого буфера.

Предпочтительный буфер может быть выбран из, например, фосфата натрия, кислого фосфата натрия, кислого фосфата динатрия, фосфата калия и буфера TRIS, или смеси двух или более из них. Однако буфер ими не ограничен и предпочтительно используют фосфат натрия, кислый фосфат натрия и кислый фосфат динатрия.

Регулятор pH используют в количестве, которое регулирует рН водной суспензии арипипразола на уровне от около 6 до 7,5, предпочтительно около 7. Регулятор pH является или кислотой, или основанием, в зависимости от того, необходимо ли pH лиофилизированной водной суспензии арипипразола повышать или снижать для достижения желаемого нейтрального уровня pH около 7. Когда рН необходимо снизить, используют кислый регулятор pH, такой как соляная кислота, уксусная кислота или предпочтительно соляная кислота. Когда pH необходимо повышать, используют основной регулятор рН, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния или гидроксид магния или предпочтительно гидроксид натрия.

Способ, используемый для получения суспензии по настоящему изобретению, специально не ограничен. Например, суспензию получают путем смешивания арипипразола, заранее определенных количеств силиконового масла и/или производного силиконового масла, дисперсионной среды и, необязательно, добавок. Предпочтительно используют методику влажной пульверизации, и диспергированные частицы арипипразола подвергают пульверизации в присутствии пульверизационной среды для получения желаемого среднего размера первичных частиц.

Предпочтительно используют методику антисептической влажной пульверизации, такую как влажный размол на шаровой мельнице, гомогенизация высокого давления и гомогенизация высокого сдвига. В добавление к таким методикам пульверизации также могут быть использованы низкоэнергетическое или высокоэнергетическое измельчение (например, вольцовая мельница).

Применение, например, контролируемой кристаллизации также возможно.

Также возможно предотвратить агломерацию частиц активного ингредиента, содержащихся в суспензии, путем смешивания активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде. Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими, как упомянуто выше.

Гомогенная суспензия арипипразола, имеющего желаемый средний размер первичных частиц без агломерации, может быть получена с использованием вышеупомянутых способов.

1-2. Суспензия, содержащая соединение (II) в качестве активного ингредиента

Настоящее изобретение также относится к суспензии, содержащей соединение (II), имеющее специфический средний размер первичных частиц в дисперсионной среде, и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.

Таким же образом, как суспензия, содержащая арипипразол, представленный структурной формулой (I), описанной выше, суспензия, содержащая соединение (II), обладает сходными эффектами.

Средний размер первичных частиц соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупоривания иглы во время инъекции, средний размер первичных частиц соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм.

Здесь средний размер первичных частиц обозначает то же самое, что описано выше.

Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II). С силиконовым маслом и/или производным силиконового масла, содержащимся в указанных специфических диапазонах, агломерация соединения (II) в суспензии может быть подавлена.

Специфические примеры силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими же, как упомянуто выше.

Дисперсионной средой, используемой для суспензии, является вода или водный растворитель, содержащий воду и органический растворитель. Органические растворители, упомянутые выше, также являются применимыми. Этанол является предпочтительным в качестве органического растворителя. Количество воды, используемое для водного растворителя, не является специально ограниченным и составляет, например, предпочтительно, по меньшей мере, 10 масс.% растворителя.

С точки зрения снижения дозы настолько, насколько возможно, содержание сухого вещества соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно около 1 масс.% или более, более предпочтительно около 5 масс.% или более и еще более предпочтительно около 10 масс.% или более. Кроме того, в отношении текучести и желаемой вязкости для легкого прохождения через иглу, содержание сухого вещества соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно около 40 масс.% или меньше, более предпочтительно около 35 масс.% или меньше и еще более предпочтительно около 30 масс.% или меньше.

Суспензия по настоящему изобретению также может в подходящем случае содержать другие компоненты, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее средство, вяжущее средство, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность, в добавление к соединению (II), силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, и дисперсионной среде.

Специфические примеры добавок и их количества, содержащиеся в суспензии, являются такими, как описано выше. Предпочтительные примеры добавок и предпочтительные их содержащиеся количества являются такими же, как описано выше.

Способ, используемый для получения суспензии по настоящему изобретению, специально не ограничен. Например, суспензию получают путем смешивания соединения (II), заранее определенного количества силиконового масла и/или производного силиконового масла, диспергирующего вещества и, необязательно, добавок.

Возможно предотвратить агломерацию частиц активного ингредиента, содержащихся в суспензии, путем смешивания активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде. Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла является таким же, как упомянутое выше.

В получении является применимой методика влажной пульверизации, упомянутая выше. Путем использования методики влажной пульверизации может быть получена однородная суспензия без агломерации, включающая соединение (II), имеющее желательный средний размер первичных частиц.

Суспензия по настоящему изобретению, которая содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбираемый из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II), может быть соответствующим образом использована, например, для инъекционных препаратов, жидких пероральных препаратов и инъекционных и пероральных жидких препаратов, суспендируемых в момент применения.

2. Затвердевшая композиция

Затвердевшая композиция по настоящему изобретению содержит конкретный активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.

Как используется в настоящем описании, затвердевшая в затвердевшей композиции обозначает сухое твердое вещество, которое имеет форму жидкости перед высыханием. Например, когда используют флакон, который имеет внутреннюю столбчатую форму, осадок представляет собой твердое вещество, которое сохраняет столбчатую форму. Осадок может быть получен посредством, например, лиофилизации суспензии по настоящему изобретению. Обычно лиофилизированный осадок является непрочным и часто разрушается под воздействием физических сил, которые возникают во время консервации. Однако даже лепешки с такими трещинами, вызванными ударом или другими силами, попадают в рамки определения "затвердевшие" с условием, что такие трещины возникают после получения лепешки.

Вышеупомянутый активный ингредиент обозначает, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II).

2-1. Затвердевшая композиция, содержащая арипипразол в качестве активного ингредиента

Силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержатся в количестве от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. С помощью силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащихся в таких установленных диапазонах, агломерация арипипразола во время диспергирования затвердевшей композиции в дисперсионной среде может быть подавлена.

Могут быть использованы такое же силиконовое масло и производное силиконового масла, конкретно проиллюстрированные для суспензии.

Средний размер частиц арипипразола в затвердевшей композиции составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше, более предпочтительно 0,5 мкм или больше, и еще более предпочтительно 1,5 мкм или больше в инъекционных препаратах длительного высвобождения, так как в таком диапазоне может быть получено длительное высвобождение, продолжающееся до 1 месяца. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупорки иглы во время инъекции, средний размер частиц арипипразола в затвердевшей композиции составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм, более предпочтительно меньше чем 10 мкм, еще более предпочтительно от около 2 до 4 мкм, и наиболее предпочтительно около 2,5 мкм.

Обратите внимание, что средний размер частиц может быть измерен с использованием такого же метода измерения, используемого для суспензии.

Арипипразол для использования в затвердевшей композиции может быть получен таким же способом, используемым для получения суспензии, содержащей арипипразол. Кроме того, арипипразол может быть в такой же кристаллической форме, содержащейся в суспензии.

В добавление к арипипразолу и силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, затвердевшая композиция по настоящему изобретению также может соответствующим образом содержать добавки, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность. Могут быть использованы такие же добавки, специфически проиллюстрированные для суспензии.

Способ для получения затвердевшей композиции по настоящему изобретению специально не ограничен. Например, затвердевшая композиция может быть получена путем лиофилизации суспензии.

Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть ресуспендирована путем добавления дисперсионной среды, используемой для получения суспензии. Примеры дисперсионной среды, используемой для этой цели, включают воду (предпочтительно дистиллированную воду), полимерный водный раствор, и водный раствор поверхностно-активного вещества.

Суспензия (ресуспензия), полученная путем добавления дисперсионной среды к затвердевшей композиции, как описано выше, имеет такой же состав, как вышеупомянутая суспензия. Это также позволяет получить однородную суспензию, включающую арипипразол с желаемым средним размером первичных частиц, без образования агломерации.

2-2. Затвердевшая композиция, содержащая соединение (II) в качестве активного ингредиента

Настоящее изобретение также относится к затвердевшей композиции, содержащей соединение (II) и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.

Затвердевшая в затвердевшей композиции определяют так же, как описано выше.

Таким же образом, как затвердевшая композиция, содержащая арипипразол, представленный структурной формулой (I), затвердевшая композиция, содержащая соединение (II), проявляет сходные эффекты.

Средний размер первичных частиц соединения (II) в затвердевшей композиции составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупорки иглы во время инъекций, средний размер частиц соединения (II) в затвердевшей композиции составляет предпочтительно менее чем 200 мкм.

Следует обратить внимание, что средний размер частиц и размер первичных частиц имеют одинаковые значения, как описано выше.

Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,001 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II). С помощью силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащихся в указанных специфических диапазонах, агломерация соединения (II) в суспензии может быть подавлена. Специфические примеры силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими же, как упомянутые выше.

Способ для получения соединения (II), используемый в затвердевшей композиции, может быть таким же, как для получения суспензии.

В добавление к соединению (II) и силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, затвердевшая композиция по настоящему изобретению также может в подходящем случае содержать добавки, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность. Специфические примеры добавок и их количества, содержащиеся в композиции, могут быть такими же, как описано выше. Предпочтительные примеры и их предпочтительные количества могут также быть такими же, как описано выше.

Способ получения затвердевшей композиции по настоящему изобретению специально не ограничен. Например, затвердевшая композиция может быть получена путем лиофилизации суспензии, содержащей соединение (II).

Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть ресуспендирована путем добавления дисперсионной среды, используемой для получения суспензии. Дисперсионная среда, используемая для этой цели, может быть такой же, как описанная выше. Предпочтительные примеры и предпочтительные количества содержащейся дисперсионной среды являются такими же, как упомянутые выше.

Суспензия (ресуспензия), полученная путем добавления дисперсионной среды к затвердевшей композиции, как описано выше, имеет такие же составляющие, как таковые вышеупомянутой суспензии, и может быть получена однородная суспензия, включающая соединение (II), имеющее желаемый средний размер первичных частиц, без агломерации соединения (II).

Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть подходящим образом использована, например, для пероральных жидких препаратов и инъекционных препаратов, суспендируемых в момент применения. При приготовлении в виде суспензии путем смешивания с дисперсионной средой затвердевшая композиция может быть подходящим образом использована, например, для инъекционных и пероральных жидких препаратов.

Выгодные эффекты от изобретения

Суспензия по настоящему изобретению может желательно диспергировать частицы активного ингредиента, т.е. арипипразола или соединения (II), без агломерации, несмотря на тот факт, что в ней содержатся добавки, такие как силиконовое масло и/или производное силиконового масла.

Кроме того, частицы арипипразола или соединения (II) могут быть, что желательно, диспергированы без агломерации, когда затвердевшую композицию по настоящему изобретению диспергируют в дисперсионной среде, несмотря на тот факт, что затвердевшая композиция содержит силиконовое масло и/или производное силиконового масла, которые вызывают агломерацию частиц активного ингредиента, т.е. арипипразола или соединения (II). Частицы арипипразола или соединения (II), следовательно, могут быть желаемым образом диспергированы без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком.

Описание вариантов осуществления изобретения

ПРИМЕРЫ

Дальше настоящее изобретение описано более подробно на основании примеров и сравнительных примеров. Необходимо отметить, однако, что настоящее изобретение не ограничено следующим описанием.

Примеры 1-2 и сравнительные примеры 1-4

Суспензии, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 1, получали в соответствии со следующим способом. 0,1% или 1% эмульсию силиконового масла, полученную разведением Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде использовали в качестве силиконового масла. Раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы/маннита/дигидрофосфата натрия использовали в качестве дисперсионной среды. Содержание сухого вещества арипипразола доводили до около 10-20 масс.%. Во всех суспензиях не возникало пенообразования.

Способ получения суспензии

Водную суспензию (200 мг арипипразола/1,1-2 мл), содержащую арипипразол (IM Depot) и силиконовое масло, получали, как указано далее.

Обратите внимание, что суспензию арипипразола получали в соответствии со способом влажной пульверизации, в котором использовали гомогенизатор высокого давления (см. Японскую патентную заявку № 2007-200088, поданную Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

Партию порошка гидрата арипипразола суспендировали в дисперсионной среде в концентрации 20 масс.%. Концентрации других добавок, растворенных в суспензии, составляли около 0,83 масс.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 4,2 масс.% маннита и около 0,074 масс.% моногидрата дигидрофосфата натрия. pH устанавливали около 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Суспензию предварительно распыляли с помощью роторного гомогенизатора высокого сдвига (Clearmix; производимого M Technique Co. Ltd.), и затем повторно распыляли с помощью гомогенизатора высокого давления (продуцируемого Niro) при 550 бар. Средний размер первичных частиц полученной суспензии составлял 2,0 мкм. Эмульсию силиконового масла 0,1-1 мл), разведенную до 0,1% или 1%, затем добавляли к 1 мл суспензии для получения водной суспензии, которая содержит арипипразол (IM Depot) и силиконовое масло.

Средний размер частиц суспензии, полученной, как описано выше, измеряли с использованием анализатора размеров частиц по лазерной дифракции SALD-3000J или SALD-3100 (производимого Shimadzu Corporation). Измерение проводили с коэффициентом преломления от 2,00 до 0,20 i, с использованием воды в качестве среды измерения в ячейке циркуляции.

Отдельно, суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью генератора ультразвуковых волн, прикрепленного к анализатору размеров частиц, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 1 показаны результаты измерений.

Таблица 1
		Пример		Сравнительный пример
		1	2	1	2	3	4
Компоненты (Суспензия) (части по массе)	Арипипразол	100	100	100	100	100	100
	Силиконовое масло	0,05	0,1	0,5	1	2,5	5
Средний размер частиц (мкм)	Отсутствие обработки ультразвуком	2,2	2,6	5,6	13,2	18,1	23,1
	Обработка ультразвуком	2,1	2,0	2,2	2,7	6,8	10,2
	Различие (отсутствие обработки ультразвуком - обработка ультразвуком)	0,1	0,6	3,4	10,5	11,3	12,9

Обсуждение

Из таблицы 1 может быть видно, что средний размер частиц арипипразола существенно не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 1 и 2. Различия составляли только 0,1 мкм в примере 1, в котором силиконовое масло содержалось в количестве 0,05 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола, и только 0,6 мкм в примере 2, в котором содержание силиконового масла составило 0,1 частей по массе. Следовательно, результаты демонстрируют, что арипипразол желаемо диспергировался без агломерации, и возможно было получить однородную суспензию.

С другой стороны, средний размер частиц арипипразола был относительно крупным, т.е. 5,6 мкм, до обработки ультразвуком в сравнительном примере 1, в котором содержалось 0,5 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, и уменьшался до 2,2 мкм после обработки ультразвуком. Из-за того факта, что обработка ультразвуком уменьшает средний размер частиц, становится очевидно, что возникала агломерация арипипразола, который присутствовал в суспензии сравнительного примера 1, и что арипипразол не мог быть диспергирован без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком. В сравнительных примерах 2-4, которые содержат силиконовое масло в количестве от 1 до 5 частей по массе, арипипразол имел очень большой средний размер частиц от 13,2 до 23,1 мкм перед обработкой ультразвуком. Обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц до 2,7-10,2 мкм; однако агломерация была настолько сильной, что обработка ультразвуком не была достаточной для восстановления оригинального размера частиц около 2,0 мкм. Следовательно, полученные результаты демонстрируют, что агломерация становится более выраженной при увеличении количества силикона.

Примеры 3 и 4

Затвердевшие композиции по примерам 3 и 4, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количествах, представленных в таблице 3, получали из высушенного осадка без силиконового масла, путем поглощения им силиконового масла на более поздней стадии, как описано ниже. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.

Способ получения затвердевшей композиции

Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом примера 1. 0,5% или 5% эмульсию силиконового масла, полученную путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде, наносили на внутреннюю поверхность стеклянной трубки (ø14,0×106 мм). Стеклянную трубку обжигали при около 300°C в течение, по меньшей мере, 10 мин для выпаривания воды из эмульсии и для получения таким образом стеклянной трубки, обработанной силиконом. В таблице 2 показано количество силиконового масла на 100 мм ².

Силиконовое масло, нанесенное на внутреннюю поверхность стеклянной трубки, оценивали количественно путем промывки внутренней поверхности стеклянной трубки метилизобутилкетоном и затем путем исследования раствора с использованием атомно-абсорбционного спектрометра с Si измеряющей лампой в следующих условиях измерения.

Длина волны измерения: 251,6 нм

Сушка: от 50°C до 80°C, 40 с

Озоление: 1000°C, 20 с

Атомизация: 2700°C, 5 с

Очистка: 2800°C, 15 с

Охлаждение: 17 с

Один конец стеклянной трубки закрывали резиновой пробкой и в трубку вводили суспензию арипипразола (около 1,5 мл). Стеклянную трубку, содержащую суспензию арипипразола, переносили в лиофилизатор и лиофилизировали в следующем цикле для получения затвердевшей композиции.

(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.

(b) Первичная сушка: Первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).

Затвердевшая композиция, полученная, как описано выше, содержащая около 450 мг арипипразола, сохраняла такой же уровень жидкости, когда ее вводили в стеклянную трубку и приводили в контакт со стеклянной поверхностью. Так как это затрудняло удаление затвердевшей композиции, затвердевшую композицию аккуратно разделяли на несколько кусков с помощью медицинской ложки, удаляли из стеклянной трубки и помещали во флакон, который не был обработан силиконом. После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода), флакон тщательно встряхивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. Количество силикона в суспензии измеряли путем экстракции ресуспензионной жидкости с помощью метилизобутилкетона, и затем путем измерения раствора метилизобутилкетона с помощью атомно-абсорбционного спектрометра. Во всех суспензиях не наблюдали пенообразования.

Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.

Примеры 5 и 6

Затвердевшие композиции примеров 5 и 6, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 3, получали в соответствии со следующим способом. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.

Способ получения затвердевшей композиции

Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом 1. 1% эмульсию силиконового масла получали путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде. Затем получали водную суспензию арипипразола и силиконового масла путем добавления 0,2 мл (силиконовое масло 2 мг) эмульсии силикона к 15 мл (арипипразол 4,5 г) или 6 мл (арипипразол 1,8 г) суспензии арипипразола.

Около 1,5 мл суспензии помещали в стеклянный флакон, который не обрабатывали диоксидом кремния, и переносили в лиофилизатор. Суспензию лиофилизировали в соответствии со следующим циклом для получения затвердевшей композиции.

(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.

(b) Первичная сушка: первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).

После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) лиофилизированный осадок, полученный, как описано выше, тщательно перемешивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. В любой суспензии не было пенообразования.

Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.

Сравнительные примеры 5 и 6

Затвердевшую композицию сравнительного примера 5, содержащую арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 3, получали в соответствии со следующим способом. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.

Способ получения затвердевшей композиции

Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом примера 1. 1% эмульсию силиконового масла получали путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде. Затем водную суспензию арипипразола и силиконового масла получали путем добавления 1,5 мл (арипипразол 450 мг) суспензии арипипразола и 0,5 мл (силиконовое масло 5 мг) или 1 мл (силиконовое масло 10 мг) эмульсии диоксида кремния в стеклянный флакон, который не был обработан силиконом.

Стеклянный флакон переносили в лиофилизатор и лиофилизировали в соответствии со следующим циклом для получения затвердевшей композиции.

(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.

(b) Первичная сушка: первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).

После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) лиофилизированный осадок сравнительного примера 5, полученный, как описано выше, тщательно перемешивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. Ни в одной суспензии не было пенообразования. После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) сравнительный пример 6, полученный, как описано выше, тщательно встряхивали вручную, однако лиофилизированный осадок сравнительного примера 6 имел выраженную агломерацию и не мог быть ресуспендирован.

Ресуспензию сравнительного примера 5 обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.

Таблица 2
Концентрация применяемой эмульсии	Количество силикона на внутренней стеклянной поверхности на 100 мм2
5%	11 мкг
0,5%	1 мкг

Таблица 3
		Пример				Сравнительный пример
		3	4	5	6	5	6
Концентрация применяемой эмульсии на внутренней поверхности стеклянной трубки		0,5%	5%	-	-	-	-
Компоненты (Затвер-девшая композиция) (части по массе)	Арипипразол	100	100	100	100	100	100
	Силиконовое масло	0,019	0,024	0,044	0,11	1,1	2,2
Средний размер частиц (мкм)	Отсутствие обработки ультразвуком	2,5	2,8	2,5	3,2	9,9	*
	Обработка ультразвуком	2,3	2,3	2,1	2,1	3,3	*
	Различие (отсутствие обработки ультразвуком - обработка ультразвуком)	0,2	0,5	0,4	1,1	6,6	-
*Агломерация была настолько выраженной, что редисперсия и измерение не были возможными

Обсуждение

Из таблицы 3 может быть видно, что средний размер частиц арипипразола не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 3-6. Различие составило только от 0,2 до 1,1 мкм в примерах 3-6, в которых силиконовое масло содержалось в количестве 0,01-0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. Следовательно, результаты демонстрируют, что арипипразол желаемо диспергируется без агломерации в суспензиях примеров 3-6, в которых затвердевшую композицию диспергировали в дисперсионной среде.

С другой стороны, средний размер частиц арипипразола до обработки ультразвуком был очень крупным, т.е. 9,9 мкм или больше, в сравнительных примерах 5 и 6, которые содержали от 1,1 до 2,2 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, и различие среднего размера частиц арипипразола до и после обработки ультразвуком было столь большим, как 6,6 мкм. Заметно, что в сравнительном примере 6, который содержал 2,2 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, агломерация была настолько выраженной, что арипипразол не мог быть редиспергирован.

Вышеуказанные результаты демонстрируют, что агломерированный арипипразол не мог быть диспергирован без специфической обработки, такой как обработка ультразвуком. Кроме того, при сравнении примеров 3-6 и сравнительных примеров 5-6, может быть видно, что агломерация арипипразола в суспензии зависит от содержания силиконового масла в затвердевшей композиции.

Примеры 7-9 и сравнительные примеры 7-10

Суспензии, содержащие соединение (II) и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 4, получали в соответствии со следующим способом. 0,1% или 1% эмульсию силиконового масла, полученную путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде, использовали в качестве силиконового масла. Раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы маннита/дигидрофосфата натрия использовали в качестве дисперсионной среды. Содержание твердого вещества соединения (II) доводили до 10-20 масс.%. Пенообразования не возникало ни в одной из суспензий.

Способ получения суспензии

Водную суспензию (200 мг соединения (II)/1,1-2 мл), содержащую соединение (II) и силиконовое масло получали, как указано далее. Обратите внимание, что суспензию соединения (II) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что время пульверизации с использованием гомогенизатора высокого давления было укорочено.

Партию порошка соединения (II) суспендировали в дисперсионной среде в количестве 20 масс.%. Используемая дисперсионная среда имела такие же концентрации других добавок, как для дисперсионной среды, используемой в примере 1, т.е. около 0,83 масс.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 4,2 масс.% маннита и около 0,074 масс.% моногидрата дигидрофосфата натрия. pH доводили до около 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Суспензию предварительно пульверизировали с помощью ротационного гомогенизатора высокого сдвига (Clearmix; производимого M Technique Co., Ltd.), и затем пульверизовали влажной пульверизацией с помощью гомогенизатора высокого давления (производимого Niro) при 550 бар. Средний размер первичных частиц полученной суспензии составил 5,3 мкм. Затем к 1 мл суспензии добавляли эмульсию силиконового масла (0,1-1 мл), разведенную до 0,1% или 1%, для получения водной суспензии, которая содержала соединение (II) и силиконовое масло.

Средний размер частиц суспензии, полученной, как описано выше, измеряли с использованием анализатора размера частиц посредством лазерной дифракции SALD-3000J или SALD-3100 (производимого Shimadzu Corporation). Измерение проводили с коэффициентом преломления от 2,00-0,20 i, с использования воды в качестве среды для измерения в ячейке циркуляции.

Отдельно суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью генератора ультразвуковых волн, прикрепленного к анализатору размеров, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 4 показаны результаты измерения.

Таблица 4
		Пример			Сравнительный пример
		7	8	9	7	8	9	10
Компоненты	Соединение (II)	100	100	100	100	100	100	100
(Суспензия) (части по массе)	Силиконовое масло	0,025	0,05	0,1	0,5	1	2,5	5
Средний размер частиц (мкм)	Отсутствие обработки ультразвуком	5,4	6,0	6,3	9,8	14,4	19,8	15,9
	Обработка ультразвуком	5,6	6,0	5,8	6,2	6,4	10,0	9,5
	Различия (отсутствие обработки ультразвуком -	0,2	0,0	0,5	3,6	8,0	9,8	6,4

обработка ультразвуком)

Обсуждение

Из таблицы 4 может быть видно, что средний размер частиц соединения (II) существенно не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 7, 8 и 9. Различие составляло только 0,2 мкм в примере 7, в котором силиконовое масло содержалось в количестве 0,025 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II), только 0,0 мкм в примере 8, в котором содержание силиконового масла составляло 0,05 частей по массе и только 0,5 мкм в примере 9, в котором содержание силиконового масла составляло 0,1 частей по массе. Следовательно, результаты демонстрируют, что соединение (II) желаемо диспергировалось без агломерации.

С другой стороны, средний размер частиц соединения (II) был относительно большим, т.е. 9,8 мкм и 14,4 мкм, перед обработкой ультразвуком и уменьшался до 6,2 мкм и 6,4 мкм после обработки ультразвуком соответственно, в сравнительном примере 7, который содержал 0,5 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе соединения (II), и в сравнительном примере 8, который содержал 1 часть по массе силиконового масла. Так как обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц, было обнаружено, что агломерация возникала в соединении (II), присутствующем в суспензии сравнительных примеров 7 и 8, и что соединение (II) не может быть диспергировано без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком. В сравнительных примерах 9 и 10, которые содержали силиконовое масло в количестве 2,5 и 5 частей по массе, соединение (II) имело очень крупный размер частиц 19,8 мкм и 15,9 мкм перед обработкой ультразвуком. Обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц до 10,0 мкм и 9,5 мкм. Однако агломерация была настолько выраженной, что обработка ультразвуком не была достаточной для восстановления оригинального размера частиц около 5,3 мкм. Следовательно, полученные результаты демонстрируют, что агломерация становится более выраженной при увеличении количества силикона.

Лиофилизированные лепешки, содержащие соединение (II), показали такие же результаты, как таковые, наблюдаемые в примерах 3-6 с использованием арипипразола.