3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды и способы их получения

Формула изобретения

1. 3-Ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды общей формулы



где X и Y фтор, хлор или водород;

R₁ 2-тиенил или бензил;

R C₂-C₁₀-алканоил, С₅-С₇-циклоалкилкарбонил, С₇-С₁₀-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С₁-С₃-алкоксикарбонил-С₃-С₅-алканоил, С₂-С₁₀-алкокскарбонил, феноксикарбонил, 1-С₂-С₄-ацилокси-С₁-С₄-алкил, 1-С₂-С₅-(алкоксикарбонилокси)-С₁-С₄-алкил, С₁-С₃-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С₁-С₃-алкилфосфонат.

2. Способ получения 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамидов общей формулы



где Х и У фтор, хлор или водород;

R₁ 2-тиенил и бензил;

R С₂-С₁₀-алканоил, С₅-С₇-циклоалкилкарбонил, С₇-С₁₀-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С₁-С₃-алкоксикарбонил-С₃-С₅-алканоил, С₂-С₁₀-алкоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-С₂-С₄-(ацилокси) С₁-С₄-алкил, С₁-С₃-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С₁-С₃-алкилфосфонат,

отличающийся тем, что соединение общей формулы



где Х, У и R₁ имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей формулы

R Cl,

где R имеет указанные значения,

в реакционно-инертном растворителе, содержащем эквимолярное количество третичного амина, при 25^oС до полного завершения реакции.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворителем является хлороформ, а третичным амином триэтиламин.

4. Способ получения 3-ацил-2-оксоиндол-1 карбоксамидов общей формулы



где Х и У фтор, хлор или водород;

R₁ 2-тиенил, бензил;

R 1-С₂-С₅-(алкоксикарбонилокси)-С₁-С₄-алкил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы



где Х, Y и R₁ имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с 3 4-кратным молярным избытком соединения общей формулы

R Cl

где R имеет указанные значения,

в смешивающемся с водой реакционно-инертном растворителе, содержащем 5-кратный молярный избыток йодистого натрия и примерно 2-кратный молярный избыток карбоната щелочного металла, при 25 75^oС до полного окончания реакции.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакционно-инертным растворителем является ацетон, а карбонатом щелочного металла карбонат калия.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются противовоспалительные средства и в частности пролекарства на основе 3-ацил-2-оксандол-1-карбоксамидов в виде сложных и простых эфиров енола, представлящие класс хорошо известных нестероидных противовоспалительных средств.

Об использовании оксиндолов в качестве противовоспалительных средств впервые сообщалось в патенте США N 3634453, в котором описывались 1-замещенные-2-оксиндол-3-карбоксамиды. В патенте США N 4556672 недавно была рассмотрена серия 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, представляющих ингибиторы таких ферментов, как циклооксигеназа (СО) и липооксигеназа (LO), и являющихся полезными в качестве аналгезирущих и противовоспалительных средств для млекопитающих.

Изобретением предусматриваются противовоспалительные пролекарства в виде простых и сложных эфиров формулы I

в которой Х и Y представляют водород, фтор или хлор: R₁ представляет 2-тиенил или бензил; R алканоил, имеющий 2-10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, имеющий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, имеющий 7-10 атомов углерода, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-алкоксикарбонилалканоил, в котором алкокси имеет 1-3 атома углерода, а алканоил имеет 3-5 атомов углерода; алкоксикарбонил, содержащий 2-10 атомов углерода; феноксикарбонил; 1-(ацилокси)- алкил, в котором ацил имеет 1-4 атома углерода, а алкил имеет 2-4 атома углерода; 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, в котором алкокси имеет 2-5 атомов углерода, а алкил имеет 1-4 атома углерода; алкил, имеющий 1-3 атомов углерода; алкилсульфонил, имеющий от 1-3 атомов углерода; метиленфенилсульфонил или диалкилфосфат, в котором алкил имеет 1-3 атомов углерода.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, в которой R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алканоил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет ацетил, пропионил и изобутирил.

Вторую предпочтительную группу соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R фенилалканоил, имеющий 7-10 атомов углерода. Особенно предпочтительным в этой группе является соединение, в котором R представляет фенилацетил.

Третью предпочтительную группу соединений образуют соединения формулы I, в которой R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R омега-алкоксикарбонилалканоил, в котором алкокси имеет 1-3 атома углерода, а алканоил имеет 3-5 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет омега-этоксикарбонилпропионил.

Четвертую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет метоксикарбонил, этоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.

Пятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R 1(алкоксикарбонилокси)алкил, в котором алкокси имеет 2-5 атомов углерода, а алкил имеет 1-4 атома углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет 1-(этоксикарбонилокси)этил.

Шестую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алкилсульфонил, содержащий 1-3 атома углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет метилсульфонил.

Седьмую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х фтор; Y хлор; R алканоил, содержащий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет ацетил, пропионил и изобутирил.

Восьмую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет 2-тиенил; Х фтор; Y хлор; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет метоксикарбонил, этоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.

Девятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет бензил, Х водород, Y фтор, а R алканоил, имеющий от двух до десяти атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет ацетил.

Десятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R₁ представляет бензил; Х водород; Y фтор; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет метоксикарбонил.

Изобретение также включает способ лечения воспалительного процесса у млекопитающих, в соответствии с которым млекопитающему вводят соответствующее количество соединения формулы I, в которое оказывает эффективное противоспалительное действие.

Простые и сложные эфиры енола по изобретению не являются еноловыми кислотами, к которым относятся родоначальные соединения, и вызывают меньшее раздражение желудка по сравнению с указанными родоначальными соединениями.

Термин "пролекарство" относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарственного средства, которые после введения и поглощения высвобождают лекарственное средство в живом организме в результате процесса обмена веществ.

Хотя соединения по изобретению могут вводиться любыми способами, предпочтение отдается оральному способу введения. После всасывания в желудочно-кишечном тракте соединения по изобретению гидролируются в живом организме с образованием соответствующих соединений формулы I, в которой R представляет водород, или их соли. Поскольку пролекарства по изобретению не являются еноловыми кислотами, то воздействие на желудочно-кишечный тракт кислотного родоначального соединения сводится до минимума. Так как желудочно-кишечные заболевания указывались в качестве основного вредного осложнения, вызываемого кислотными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (см. например, Дель-Фаверо в "Side Effects of Drugs Annual 7", Дьюкс и Элис, редакторы, Excerpta Medica, Амстердам, 1983, стр. 104-115), то соединения I по изоретению обладают очевидным преимуществом по сравнению с родоначальными енольными соединениями.

В процессе превращения 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов в соединения формулы I заместители в положении у 3-го атома экзоциклической двойной связи могут представлять син-, анти- или оба вместе. Таким образом соединения, имеющие структуры

и ^R1 и или их смеси можно предоставить следующим образом



Все формы этих изомеров входят в объем изобретения.

Для синтеза соединений по изобретению используются два способа: первый способ включает обработку раствора соответствующего 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида и эквимолярного количества триэтиламина в реакционно-инертном растворителе, таком как хлороформ, при температуре 0^оС эквимолярным количеством с небольшим избытком необходимого хлорангидрида кислоты, хлорформиата, соли оксония или алкилирующего агента. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют примерно на 2-3 ч. Если исходный оксиндол полностью не прореагировал, эту смесь охлаждают до 0^оС, добавляют дополнительный ацилигирующий или алкилирующий агент и повторяют этот процесс до тех пор, пока не будеть израсходован весь исходный оксиндол.

Продукт отделяют от растворителя, используемого в реакции, после промывки 1н. раствором хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией насыщенным раствором бикарбоната натрия. Остаточный продукт, остающийся после удаления растворителя в вакууме, очищают посредством перекристаллизации или хроматографии.

Второй способ, который можно использовать для получения продуктов по изобретению, включает контактирование в безводном реакционно- инертном растворителе, таком как ацетон, соответствующего 3-ацил-3-оксиндол-1-карбоксамида, трехкратного молярного избытка необходимого альфа-хлоралкилкарбоната, пятикратного молярного избытка йодистого натрия и двухкратного молярного избытка безводного карбоната калия, а также нагревание указанной реакционной смеси с обратным холодильником в течение 16 ч.

Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют образовавшийся продукт не смешивающимся с водой растворителем, таким как диэтиловый эфир или хлороформ. Концентрирование растворителя, содержащего целевой продукт, позволяет получить неочищенный материал, который можно очистить посредством перекристаллизации и/или хроматографии.

3-Ацил-2-оксиндол-1-кабоксамиды, используемые в качестве исходных материалов, получают в соответствии со способами, хорошо известными в этой области, см. например, ссылку на эти соединения, приведенную выше. Другие исходные реагенты, указанные выше, выпускаются промышленностью или могут быть получены известными способами.

Пролекарства формулы I оцениваются в отношении их противовоспалительного и аналгезирующего действия в соответствии с известными методами, такими как испытание на активность при отеке лап у крыс, испытание на активность при артрите, вызванном адъювантом у крыс, или испытание на активность при судорогах, вызванных фенилбензохиноном у мышей, которые ранее применялись для оценки родоначальных соединений и описывались в приведенных противопоставленных материалах, а также в других литературных источниках; см. например, К. А. Уинтер в "Progress in Drug Research под редакцией Е.Джюкера, издательство "Birkhauser Verlag" Базель, т. 10, 1966, стр. 139-192.

По сравнению с родоначальными 3-ацил-2-оксиндол-1-карбксамидами новые пролекарства формулы I обладают меньшей способностью ингибировать синтез простангландина из арахидоговой кислоты при проведении испытаний в соответствии с медифицированным методом Т.Дж.Карти и др. Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). В случае модифицированной методики вместо культуры фибробласта мышей (МС5-5) и культуры синоваиальных клеток кроликов используют культуры базофильных дейкозных клеток крыс (RBL-1), полученные по методу Джексчика и др. там же, 16, 733 (1978). Таким образом соединения по изобретению сами по себе являются относительно неактивными в качестве противовоспалительных средств, но они служат для образования активного противовоспалительного соединения в результате гидролиза, происходящего в живом организме. Поскольку соединения I не является еноловыми кислотами и известно, что гидролиз происходит после того, как пролекарство покидает желудок, то они значительно уменьшают раздражение желудка, которое имеет место при оральном введении родоначальных енольных соединений.

В пересчете на молекулярную массу настоящие пролекарства обычно дозируются так же, как и известные 3-ацил-2-оксиндол-1- карбоксамиды, из которых их получают. Однако неенольная форма настоящих соединений делает возможными более высокие дозы, предназначенные для орального введения, если такие дозы необходимы для устранения боли и воспалительного процесса.

Пролекарства по изобретению имеют такой же состав и вводятся такими же способами, что и известные родоначальные соединения, описанные в приведенном материале. Предпочтительным способом введения является оральный способ, так как он позволяет воспользоваться преимуществами, неенольного характера соединений.

П р и м е р 1. Общие методики.

Способ А.

К суспензии 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида в хлороформе добавляют эквимолярное количество триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0^оС и добавляют небольшой избыток соответствующего хлорангидрида кислоты, хлороформа, соли оксония или алкилирующего агента. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0^оС, а затем при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Если 3-ацил-1-оксиндол-1-карбоксамид не был полностью израсходован, то эту смесь снова охлаждают до 0^оС и добавляют дополнительное количество хлорангидрида кислоты, хлорформиат или соль оксония, после чего смесь перемешивают при 0^оС в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Этот процесс может повторяться до полного расходования 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида. После окончания реакции эту смесь фильтруют, а фильтрат промывают 1н. раствором хлористоводородной кислоты (2 раза) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза). Органический слой сушат с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают посредством перекристаллизации или хроматографии.

Способ В.

Смесь 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида трехкратного молярного избытка соответствующего альфа-хлоралкил- или альфа-хлор(аралкил) карбоната, пятикратного молярного избытка йодистого натрия и двухкратного молярного избытка безводного карбоната калия (высушенного в высоком вакууме при 165^оС в течение 1 ч) в ацетоне (высушенном над молекулярными ситами) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные экстракты сушат с помощью MgSO₄, фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Образующийся неочищенный продукт очищают посредством хроматографии и/или перекристаллизации.

В соответствии с описанным способом при использовании необходимых исходных реагентов были получены указанные пролекарства.

Сложные эфиры:

(R-COCH₃) Способ А: выход 53% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 173-176^оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 362 (< 1,0), 322 (4,2), 320 (11,0), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,8), 111 (88,2) 102 (20,0), 83 (23,9).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 2,39, 2,53 (3Н, 2с), 5,31 (1Н, широкий синглет), 7,2-7,35 (2Н, м), 7,48, 7,55 (1Н, 2д. J 2,1 Гц), 7,6-8,3 (3Н, м), 8,54 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 52,97; H 3,06; N 7,72

C₁₆H₁₁ClN₂O₄S (362,79)

Найдено, C 62,91; H 2,95; N 7,97

(R -COCH₂CH₃) Способ А: выход 18% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 183-185^оС; масс-спектр м/з (относительная интенсивность) М⁺, 378, 376 (< 1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,0-1,3 (3Н, м), 2,7-3,0 (2Н, кв. J 7,5 Гц), 6,9-7,6 (3Н, м), 7,9-8,4 (5Н, м).

Вычислено, C 54,18; H 3,48; N 7,43

C₁₇H₁₃ClN₂O₄S (376,68)

Найдено,С 53,86; H 3,33; N 7,28

(R= -CO(CH₂)₅CH₃) Способ А" выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 189-190^оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 0,95 (3Н, м), 1,32-1,55 (6Н, м), 1,85 (2Н, пентет, J 8 Гц), 2,83 (2Н, т, I 8 Гц), 5,35 (1Н, широкий синглет), 7,25 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,72 (1Н, м), 8,27 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, I 10 Гц), 8,62 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 58,26; H 4,89; N 6,47

C₂₂H₂₁ClN₂O₄S (432,91)

Найдено, C 58,18; H 4,87; N 6,42

(R= -CO(CH₂)₈CH₃) Способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 120-122^оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 431 (< 1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (18,2).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 0,87 (3Н, с) 1,30 (13Н, широкий синглет), 1,50 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 2,20 (1Н, т, J 7,2 Гц), 2,70 (1Н, т, J 7,3 Гц), 7,1-8,5 (7Н, м).

Вычислено, C 60,68; H 5,73; N 5,90

C₂₄H₂₇ClN₂O₄S (474,75)

Найдено, C 60,64; H 5,76; N 5,88

(R= -COCH(CH₃)₂) Способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-191^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,35 (3Н, м, I 8 Гц), изомер А), 1,45 (3Н, д, I 8 Гц, изомер В), 2,93 (1Н, септет, I 8 Гц, изомер А), 3,05 (1Н, септет, I 8 Гц, изомер В), 5,38 (1Н, широкий синглет, изомер А), 5,45 (1Н, широкий синглет, изомер В), 7,2-7,4 (2Н, м), 7,54 (1Н, д), 7,7-7,8 (2Н, м), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,38 (1Н, широкий синглет, изомер В), 8,55 (1Н, широкий синглет, изомер А) (примечание: соотношение изомеров А и В составляет примерно 80: 20). Точная масса, высчитанная для С₁₈Н₁₅ClN₂O₄S 390,0449. Обнаружено 390,0462.

(R= -COC(CH₃)₃) Способ А: выход 51% после перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 198-200^оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 404 (0,3), 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19,1), 102 (2,4), 85 (21,1), 57 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,39 (9Н, с), 5,47 (1Н, широкий синглет), 7,23 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, I 2,2 Гц), 7,71 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,77 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 3,8 (Гц), 8,25 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,57 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 56,36, H 4,23, N 6,92

C₁₉H₁₇ClN₂O₄S (404,85)

Найдено, C 56,05, H 4,23, N 6,86

(R= -CO (циклогексил) Способ А: выход 10% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-190^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 430 (0,7), 381 (< 1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8) 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 84 (100), 55 (25,8).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,05-1,70 (11Н, совокупность мультиплетов), 6,95-7,10 (1Н, м), 7,18 (1Н, т, I 4,4 Гц), 7,31 (1Н, двойной дублет), I 2,2, 8,8 Гц), 7,4 (1Н, м), 7,70-8,15 (4Н, совокупность мультиплетов).

Вычислено, C 58,53; H 4,44; N 6,50

C₂₁H₁₉ClN₂O₄S (429,72)

Найдено, C 58,34; H 4,32; N 6,43

(R= -COPh) Способ А: выход 44% после перекристаллизации из уксусной кислоты; т.пл. 228-230^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 5,55 (1Н, широкий синглет), 7,30 (3Н, м), 7,55 (3Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,74 (1Н, двойной дублет, I 1,0-5,0 Гц), 7,84 (1Н, двойной дублет, I 1,0-3,8 Гц): 8,2-8,3 (3Н, м), 8,45 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 56,95; H 3,41; N 6,32

C₂₁H₁₃ClN₂O₄S 2H₂O (442,87)

Найдено, C 57,24; H 3,08; N 6,09

(R= -COCH₂Ph) Способ А: выход 3% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 10:90) и двух перекристаллизаций из 2-пропанола; т. пл. 207-208^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 438 (< 1), 395 (< 1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 185 (14,6), 193 (54,3), 91 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) d₆-Me₂SO) дельта 3,96 (2Н, с), 6,20 (1Н, широкий синглет), 7,02 (1Н, двойной дублет, I 4,0, 5,1 Гц), 7,15 (1Н, двойной дублет, I 2,2, 8,8 Гц), 7,3-7,4 (6Н, м), 7,57 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,1 Гц), 7,90 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 4,0 Гц), 8,15 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,30 (1Н, широкий синглет). Элементный анализ:

Вычислено, C 60,20; H 3,45; N 6,38

C₂₂H₁₅ClN₂O₄S (438,87)

Найдено, C 60,53; H 3,38; N 6,18

(R= -CO(CH₂)₃Ph) Способ А: выход 13% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 168-171^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, не наблюдался, 423 (< 1), 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (62,1), 91 (99,5).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,75-2,05 (2Н, м), 2,22 (1Н, т, I 7,4 Гц), 2,55-3,00 (3Н, м), 6,90-7,65 (9Н, м), 7,85-8,50 (4Н, м).

Вычислено, C 61,73, H 4,10, N 5,99

C₂₄H₁₉ClN₂O₄S (466,75)

Найдено, C 61,74; H 4,02; N 5,89

(R= -CO(3-Cl-Ph) Способ А: выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола и диметилформамида; т.пл. 210-218^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 5,28 (1Н, широкий синглет), 7,25 (2Н, м), 7,51 (2Н, м), 7,62 (1Н, м), 7,74 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,0 Гц), 7,84 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 3,8 Гц), 8,07 (1Н, м), 8,16 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J8,8 Гц), 8,41 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 54,91; H 2,63; N 6,10

C₂₁H₁₂Cl₂N₂O₄S (459,29)

Найдено, C 54,85; H 2,59; N 6,04

(R= -CO(4-MeO-Ph) Способ А: выход 11% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 198-199^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 136 (100), спектр 1Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 4,05, 4,10 (3Н, 2с), 5,35, 5,46 (1Н, 2 широких синглета), 7,15 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 7,68 (1Н, д, I 2,1 Гц), 7,86 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1), 3,8 Гц), 8,29 (1Н, м), 8,41 (1Н, м), 8,60, 8,77 (1Н, 2 широких синглета).

Вычислено, C 58,09; H 3,32; N 6,16

C₂₂H₁₅ClN₂O₅ (454,87)

Найдено, C 57,99; H 3,22; N 6,07

(R= -CO/2 тиенил) способ А: выход 16% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: хлороформ, вторая очистка смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5), т.пл. 220-222^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100), спектр 1Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 7,3-7,5 (4Н, м), 7,8-8,4 (7Н, м). Точная масса, высчитанная для C₁₉H₁₁ClN₂O₄S₂ 429,9849. Обнаружено: 429,9825.

(R= -COCH₂CH₂CO₂Et) Способ А: выход 72% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 132-140^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 448 (< 1), 405 (< 1), 360 (< 1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (100), 111 (12,6), 101 (74,3).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,15 (3Н, м), 2,5 (2Н, м), 2,55-3,2 (2Н, сложная совокупность мультиплетов), 4,05 (2Н, м), 6,90-7,45 (3Н, сложная совокупность мультиплетов), 7,70 (1Н, м), 7,85-8,45 (5Н, сложная совокупность мультиплетов).

Вычислено, С 53,1; Н 3,82; N 6,24

C₂₀H₁₇ClC₂O₆ (448,87)

Найдено, C 53,49, H 3,70, N 6,23

Карбонаты:

(R= -COOCH) Способ А: выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола и хлороформа; температура размягчения 180^оС; т.пл. 200^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 380, 378 (8,5, 23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 3,90, 3,95 (3Н, 2с), 7,3-7,5 (3Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м), 8,15-8,25 (3Н, м).

Найдено, C 50,73, H 2,98, N 7,39

C₁₆H₁₁ClN₂O₅S (378,22)

Вычислено, C 50,84, H 2,93, N 7,34

(R= -COOCH₂CH₃₎ способ А: выход 24% после перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 170-175^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺ 392 (< 1,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,42 (3Н, т, I 7,1 Гц), 4,39 (2Н, кв. I 7,1 Гц), 5,41 (1Н, широкий синглет), 7,25 (2Н, м), 7,48, 7,66 (1Н, 2д, I 2,1 и 2,2 Гц), 7,75 (1Н, м), 8,25 (2Н, м), 8,57 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 51,98; H 3,34; N 7,13

C₁₇H₁₃ClN₂O₅S (329,79)

Найдено, C 51,90; H 3,26; N 6,93

(R= -COOCH(CH₃)₂) способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 185-186^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4,3), 111 (12,4), 102 (8,0).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта (1,34, 1,37 (6Н, 2с), 5,00 (1Н, гептет, I 6,2 Гц), 7,35 (1Н, т, I 4,3 Гц), 7,50 (1Н, двойной дублет, I 8,7 Гц), 7,55 (1Н, м), 7,96, 8,05 (2Н, 2 широких синглета), 8,17 (2Н, м), 8,25 (1Н, м).

Вычислено, C 53,14, H 3,72, N 6,89

C₁₈H₁₅ClN₂O₅S (406,69)

Найдено, C 52,93; H 3,65; N 6,82

(R= -COO(CH₂)₅CH₃) способ А: выход 39% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 110-144^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 448 (0,3), 405 (< 1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8), спектр 1Н-ЯМР (d₆Me₂SO) дельта 0,85 (3Н, широкий триплет, I 6,6 Гц), 1,3 (6Н, м), 1,6 (2Н, м), 4,35 (2Н, т, I 6,2 Гц), 7,35 (1Н, т, I 4,3), 7,4-7,55 (2Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м), 8,15-8,25 (3Н, м).

Вычислено, C 56,18; H 4,72; N 6,24

C₂₁H₂₁ClN₂O₅S (448,91)

Найдено, C 56,11; H 4,60; N 6,16

(R= -COO(CH₂)₈CH₃) способ А, выход 21% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 118-120^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 0,89 (3Н, м), 1,2-1,5 (12Н, м), 1,76 (2Н, м), 4,34 (2Н, т, I 6,6 Гц), 5,33 (1Н, широкий синглет), 7,24 (1Н, м), 7,32 (1Н, двойной дублет, I 2,2, 8,8 Гц), 7,68 (1Н, д, I 2,1 Гц), 7,74 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 4,0 Гц), 8,29 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,58 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 58,71; H 5,54; N 5,71

C₂₄H₂₂ClN₂O₅S (490,99)

Найдено, C 58,87; H 5,48; N 5,64

(R= -COOPh) способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 212-214^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 442,440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (< 1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (< 1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100).

Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 5,90 (1Н, широкий синглет), 7,1-7,4 (7Н, м) 7,74 (2Н, м), 8,22 (2Н, м), 8,39 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 57,21; H 2,97; N 6,36

C₂₁H₁₃ClN₂O₅S (440,84)

Найдено, C 56,99, H 2,98, N 6,38

Сложные ацетальэфиры:

(R= -CH(CH₃)OCOCH₃) способ А за исключением того, что в реакционную смесь также вводили нитрат серебра (1 молярный эквивалент) и нагревали ее с обратным холодильником в течение 24 ч: выход 9% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 1:99, вторая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5) и перекристаллизации из смеси циклогексана и этилацетата; т. пл. 175-180^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 408, 406 (< 1, < 1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100). Спектр 1Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,70 (3Н, д, J 5,4 Гц), 1,94 (3Н, с), 5,16 (1Н, широкий синглет), 6,31 (1Н, кв. J 5,4 Гц), 7,23 (1Н, двойной дублет, I 3,9, 5,2 Гц), 7,27 (1Н, д, I 2,2 Гц), 7,52 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 3,7 Гц), 7,69 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,1 Гц), 7,98 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,47 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 53,14; H 3,72; N 6,89

C₁₈H₁₅ClN₂O₅S (406,83)

Найдено, C 53,40; H 3,61; N 6,85

Ацеталькарбонаты:

(R= -CH(CH₃)OCOOCH₂CH₃) способ В, выход 32% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 27:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-162^оС. Масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 438, 436 (< 1,0, 1,0) 393 (< 1,0) 322 (1,9) 320 (5,3) 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц) 1,73 (3Н, д, J 5,3 Гц), 4,10 (2Н, кВ, J 5,3 Гц), 5,19 (1Н, широкий синглет), 7,26 (2Н, м), 7,52 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 3,7 Гц), 7,71 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,22 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,47 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 52,23, H 3,92, N 6,41

C₁₉H₁₇ClN₂O₆S (436,86)

Найдено, C 52,57, H 4,44; N 6,03

(R= -CH(CH3)OCOOC(CH₃)₃) способ В, выход 25% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 184-187^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,33 (9Н, с), 1,71 (2Н, д, I 5,4 Гц), 5,21 (1Н, широкий синглет), 6,14 (1Н, кВ, I 5,2 Гц), 7,26 (2Н, м), 7,54 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 3,7 Гц),7,70 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 5,0 Гц), 8,00 (1Н, д, I 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, I 7,7 Гц), 8,49 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 54,25; H 4,55; N 6,03

C₂₁H₂₁ClN₂O₆S (464,91)

Найдено, C 54,38, H 4,58, N 6,09

(R= -CH(CH₃)OCOOCH₂Ph) способ В, выход 11% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из этилацетата и гексана, т.пл. 140-145^оС, температура размягчения 130^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 498 (< 1,0), 455 (< 1,0), 410 (< 1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃), дельта 1,72 (3Н, д, J 5 Гц), 5,00 (1Н, д, J 11 Гц), 5,04 (1Н, д, J 11 Гц), 5,28 (1Н, широкий синглет), 6,20 (1Н, кв. J 5 Гц), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,44 (1Н, м), 7,61 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, J 2 Гц), 8,20 (1Н, д, J 9 Гц), 8,40 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 57,77; H 3,84; N 5,62

C₂₄H₁₉ClN₂O₆S (498,92)

Найдено, C 57,78, H 3,80, N 5,59

Простые эфиры:

(R= -CH₃) способ А при использовании тетрафторбората триметилоксония, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 186-188^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 3,8 (3Н, с), 5,25 (1Н, широкий синглет), 7,27 (3Н, м), 7,69 (1Н, д, I 5,7 Гц), 7,88 (1Н, д, I 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, I 8,7 Гц), 8,49 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 53,81; H 3,31; N 8,37

C₁₅H₁₁ClN₂O₃S (334,76)

Найдено, C 54,15; H 3,48; N 8,10

(R= -CH₂CH₃) способ А при использовании тетрафторбората триэтилоксония, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 202-205^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 350, 348 (1,5, 4,6), 320 (< 1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,40 (3Н, т, J 7,0 Гц), 4,15 (2Н, кв. J 7,0 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,35 (1Н, двойной дублет, J 2,3, 8,7 Гц), 7,50 (1Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, J 2,3 Гц), 8,00 (1Н, двойной дублет, J 1,0, 5,0 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, J 8,7 Гц).

Вычислено, C 55,09, H 3,76, N 8,03

C₁₆H₁₃ClN₂O₃S (348,67)

Найдено, C 54,87, H 3,62, N 7,79

Сульфонаты:

(R= -SO₂CH₂) способ А, выход 4% после двухкратного фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 180-182^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 400, 398 (2,8, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 149 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDСl₃) дельта 3,02 (3Н, с), 5,23 (1Н, широкий синглет), 7,23 (1Н, м), 7,37 (1Н, двойной дублет, J 2,2, 8,8 Гц), 7,76 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, J 2,1 Гц), 8,26 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,33 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 45,17, H 2,78; N 7,03

C₁₅H₁₁ClN₂O₅S₂ (398,83)

Найдено, 45,30; H 2,60; N 6,78

(R= -SO₂/4-Me-Ph) Способ А, выход 6% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 200-202^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 474 (< 1), 433 (1,6), 431 (3,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (17,7), 111 (47,8), 91 (42,2).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 2,40 (3Н, с), 7,05 (1Н, т, I 4,5 Гц), 7,35-7,50 (4Н, м), 7,65 (3Н, м), 7,90 (3Н, м), 8,12 (1Н, д, I8,7 Гц).

Вычислено, C 53,10, H 3,18, N 5,89

C₂₁H₁₅ClN₂O₅S₂ (474,78)

Найдено, C 53,09; H 3,22; N 5,66.

Фосфонаты

(R= -PO(OCH₂CH₃)₂) Способ А, выход 14% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из циклогексана и этилацетата, температура плавления 180-183^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 1,33 (6Н, двойной триплет, I 1,2, 7,1 Гц), 4,14 (4Н, м), 5,23 (1Н, широкий синглет), 7,32 (1Н, двойной дублет, J 2,2, 8,8 Гц), 7,70 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 5,0 Гц), 7,83 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 3,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,25 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,46 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 47,32, H 3,97, N 6,13

C₁₈H₁₈ClN₂O₆PS (456,83)

Найдено, C 47,25; H 3,83; N 6,08

П р и м е р 3. При использовании соответствующих исходных реагентов и указанной методики были получены следующие соединения:



Сложные эфиры:

(R= -COCH₃) Способ А, выход 16% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 190-203^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 382, 380 (1,6, 7,7) 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (< 1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,9, 2,4 (3Н, 2с), 7,09-7,40 (2Н, совокупность мультиплетов), 7,55-7,80 (1Н, совокупность мультиплетов), 7,95-8,50 (4Н, совокупность мультиплетов).

Вычислено, C 50,47; H 2,65; N 7,36

C₁₆H₁₀ClFN₂O₄S (380,66)

Найдено, C 50,13; H 2,52; N 7,19

(R= -COCH₂CH₃) Способ А, выход 10% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-попанола; т. пл. 182-188^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,18 (3На, b, м), 2,22 (2На, кв. I 7,5 Гц), 2,71 (2Нb, I 7,5 Гц), 7,09-7,70 (2На, b, м), 7,95-8,48 (5На, b, м).

Вычислено, C 51,71; H 3,06; N 7,10

C₁₇H₁₂ClFN₂O₄S (394,80)

Найдено, C 51,67; H 3,01; N 6,97

(R= -COCH(CH₃)₂) Способ А, выход 11% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 204-206^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4). Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,34 (6Н, д, J 7,0 Гц), 3,25 (1Н, гептет, J 7,0 Гц), 7,33 (1Н, двойной дублет, J 4,0, 5,1 Гц), 7,48 (1Н, д, J 9,6 Гц), 8,00 (1Н, широкий синглет), 8,03 (1Н, широкий синглет), 8,13 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 5,0 Гц).

Вычислено, C 52,88; H 3,45; N 6,85

C₁₈H₁₄ClFN₂O₄S (408,83)

Найдено, C 52,48, H 3,32, N 6,86

(R= -COCH₂Ph) способ А, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-199^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, не наблюдался, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO), дельта 3,98 (2На,с), 4,02 (2Но,с), 5,35 (1Н, широкий синглет), 6,99-7,45 (7Н, м), 7,68, 8,00 (2Н, 2м), 8,42 (1Н, двойной дублет, I 5,1, 6,9 Гц), 8,50 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 57,83; H 3,09; N 6,13

C₂₂H₁₄ClFN₂O₄S (456,86).

Найдено, C 57,53; H 2,98; N 6,15

(R= -COCH₂CH₂COOEt) Способ А, выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 153-155^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, не наблюдался, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7), спектр 1Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,12 (3Н, 2т, J 7,1 Гц), 2,5-3,5 (4Н, сложная совокупность мультиплетов), 4,05 (2Н, 2 кв, I 7,3 Гц), 7,15-7,40 (2Н, сложная совокупность мультиплетов), 7,70 (1Н, м), 7,95-8,43 (4Н, сложная совокупность мультиплетов).

Вычислено, C 51,45; H 3,45; N 6,00

C₂₀H₁₆ClFN₂OS (466,70).

Найдено, C 51,28; H 3,26; N 5,99

Карбонаты:

(R= -COOCH₃) Способ А, выход 25% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 203-205^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 398, 396 (7,5, 24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 3,89, 3,95 (3Н, 2с), 7,38 (2Н, м), 8,00 (3Н, м), 8,19 (1Н, т, J 6,7 Гц).

Вычислено, C 48,43, H 2,54, N 7,06

C₁₆H₁₀ClFN₂O₅S (396,71)

Найдено, C 48,41; H 2,47; N 6,95

(R= -COOCH₂CH₃) Способ А: выход 57% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 164-166^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,30 (3Н, т, I 7,1 Гц), 4,32 (2Н, кв, I 7,1 Гц), 7,35 (2Н, м), 8,0 (3Н, м), 8,20-8,35 (2Н, м). Элементный анализ: высчитано для C₁₇H₁₂ClFN₂O₅S (410,67): C 49,70, H 2,94, N 6,82. Обнаружено C 49,76, H 2,85, N 6,77.

(R= -COO(CH₂)₅CH₃) Способ А, выход 85% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 128-135^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 468, 466 (0,3, 0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 0,85-0,92 (3Н, м), 1,22-1,48 (6Н, м), 1,72 (2Н, пентет, J 9 Гц), 4,31 (2На, b, т), 5,40 (1На, b, широкий синглет), 7,21 (1На, b, м), 7,30 (1На, д, J 9 Гц), 7,47 (1Нb, d, J 9 Гц), 7,77 (2На, 1Нb, м), 8,19 (1Нb, м), 8,42 (1Н, д, J 8 Гц), 8,46 (1Нb, д, J 8 Гц), 8,49 (1Н_а, широкий синглет), 8,52 (1Hb, широкий синглет).

Вычислено, C 54,02; H 4,32; N 6,00

C₂₁H₂₀ClFN₂O₅S (466,91)

Найдено, C 53,93; H 4,26; N 6,02

Сульфонаты

(R= -SO₂CH₃) Способ А, выход 9% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из цилогексана и этилацетата, т.пл. 180-185^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 418, 416 (3,4, 7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8), 294 (16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 (65,4).

Вычислено, C 43,22; H 2,42; N 6,72

C₁₅H₁₀ClFN₂O₅S₂ (416,85)

Найдено, C 43,37; H 2,30; N 6,72

П р и м е р 4. При использовании описанной методики и необходимых исходных реагентов были получены следующие соединения:

X

Сложные эфиры

(R= -COCH₃) Способ А, выход 56% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 195-197^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 354 ( < 1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 2,31 (3Н, с), 4,51 (2Н, с), 7,02 (1Н, двойной триплет, I 2,6, 8,9 Гц), 7,33 (6Н, с), 7,63 (1Н, двойной дублет, I 5,8, 8,6 Гц), 7,95 (2Н, м).

Вычислено, C 64,40; H 4,27; N 7,91

C₁₉H₁₅FN₂O (354,19)

Найдено, C 64,30; H 4,21; N 7,89

(R= -COCH₂CH₃) Способ А, выход 23% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 196-198^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,02 (3Н, т, J 7,4 Гц), 2,61 (2Н, кв. J 7,4 Гц), 4,53 (2Н, с), 7,02 (1Н, двойной триплет, J2,6, 9,2 Гц), 7,32 (6Н, м), 7,61 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,95 (2Н, м).

Вычислено, C 65,21; H 4,65; N 7,61

C₂₀H₁₇FN₂O₄ (368,20)

Найдено, C 64,98; H 4,44; N 7,54

(R= -COCH(CH₃)₂) Способ А, выход 28% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 182-184^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 382 (3,5), 339 (< 1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-2MeSO) дельта 1,09 (3Н, д, J 7,0 Гц), 2,64 (1Н, двойной квартет, J 7,0 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,36 (1Н, широкий синглет), 6,83 (1Н, двойной триплет), J 2,5, 8,7 Гц), 7,18-7,33 (5Н, м), 7,50 (1Н, двойной дублет, J 5,6, 8,6 Гц), 8,10 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,3 Гц), 8,59 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 65,96; H 5,01; N 7,33

C₂₁H₁₉FN₂O₄ (382,38)

Найдено, C 65,76; H 4,94; N 7,33

(R= -COPh) Способ А, выход 68% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 188-190^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8).

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃) дельта 4,71 (2Н, д), 5,41 (1Н, широкий синглет), 6,71 (1Н, двойной триплет, J 2,5, 8,7 Гц), 7,26 (5Н, м), 7,42 (1Н, двойной дублет, J 5,6, 8,6 Гц), 7,52 (2Н, м), 7,66 (1Н, м), 8,03 (2Н, д), 8,10 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,3 Гц), 8,63 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 66,35; H 4,40; N 6,44

C₂₄H₁₇FN₂О₄ Н₂О (434,41)

Найдено, C 66,14; H 3,92; N 6,41

(R= -COCH₂Ph) Способ А, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 201-202^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 3,99 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 6,85 (2Н, двойной триплет, J 2,6, 8,9 Гц), 7,28 (10Н, м), 7,91 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,7 Гц), 7,97 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 69,76; H 4,45; N 6,51

C₂₅H₁₉FN₂O₄ (430,25)

Найдено, C 69,35; H 4,38; N 6,62

(R= -COCH₂CH₂COOEt) Способ А, выход 46% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-161, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, не наблюдался, 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,15 (3Н, т, J 7,1 Гц), 2,61 (2Н, т, J 6,0 Гц), 2,88 (2Н, т, J 6,0 Гц), 4,06 (2Н, кв. J 7,1 Гц), 4,46 (2Н, с), 6,98 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 8,9 Гц), 7,32 (5Н, м), 7,67 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,8 Гц), 7,93 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,7 Гц), 7,98 (1Н, широкий синглет) (8,08) (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 62,72; H 4,81; N 6,36

C₂₃H₂₁FN₂O₆ (440,23)

Найдено, C 62,75; H 4,79; N 6,29

Карбонаты

(R= -COOCH₃) Способ А, выход 45% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 178-180^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 3,86 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 7,08 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 9,1 Гц), 7,32 (5Н, с), 7,55 (1Н, двойной дублет, J 5,9, 8,7 Гц), 7,95 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,6 Гц), 7,99 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 61,63; H 4,08; N 7,56

C₁₉H₁₅FN₂O₅ (370,19)

Найдено, 61,64; H 4,07; N 7,55

(R= -COOCH₂CH₃) Способ А, выход 52% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-190^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,58 (2Н, с), 7,08 (1Н, двойной триплет, J 2,5, 8,9 Гц), 7,32 (5Н, м), 7,53 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,94 (1Н, двойной дублет, J 2,6, 10,7 Гц), 7,99 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 62,52; H 4,42; N 7,29

C₂₀H₁₇FN₂O₅ (384,19)

Найдено, C 62,59; H 4,41; N 6,98

(R= -COO(CH₂)₅CH₃) Способ А, выход 31% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 144-145^оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М⁺, 440 (< 1), 3,97 (0,6), 378 (< 1), 353 (< 1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7),240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2) 103 (1,1), 91 (29,2).

Спектр ¹Н-ЯМР (d₆-Me₂SO) дельта 0,85 (3Н, широкий триплет, J 6,6 Гц), 1,24 (6Н, м), 1,58 (2Н, м), 4,21 (2Н, т, J 6,4 Гц), 4,59 (2Н, с), 7,06 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 9,0 Гц), 7,31 (5Н, м), 7,54 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,96 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,6 Гц), 8,00 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).

Вычислено, C 65,44, H 5,72, N 6,36

C₂₄H₂₅FN₂O₅ (440,24)

Найдено, C 65,31; H 5,62; N 6,38

Приведенные далее данные определяют антивоспалительную активность. Эта активность демонстрировалась на крысах по способу, основанному на стандартной методике возбуждения отека ноги крысы под действием каррагинина (см. Винтер и др. в "Просидингз оф Сосайети оф экспериментал Байолоджи энд Медисин". Ш, 544(1963)).

Брали взрослых самцов крыс-альбиносов массой 150-190 г без применения анестезии, ставили на них номера, взвешивали и делали метку чернилами на правом боковом маллеолусе. Каждую лапку погружали в ртуть точно до чернильной метки. Ртуть находилась в стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления типа Statham. Выход преобразователя подавался через блок управления к микровольтаметру. Считывался объем вытесненной ртути при погружении лапки. Лекарство принудительным кормлением вводили крысе. Через час после ввода лекарства возбуждали отек инъекцией 0,05 мл 1%-ного раствора каррагинина в планатарную ткань маркированных лапок. Немедленно после этого измеряли объем лапки, в которую произвели инъекцию. Увеличение объема лапки через 3 ч после инъекции каррагинина представляет собой индивидуальный ответ организма на действие воспаления.

Во-вторых, в данных приводятся данные гидролиза указанных соединений в человеческой плазме крови за 1 ч. Данные приведены в таблице.