производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)- этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность

Формула изобретения

Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 общей формулы



где R₁ и R₂ - каждый OCH₃ или вместе образуют цепочку О-СН₂О-,

в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим терапевтической активностью.

Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенил-этиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров, или рацемата, или их фармацевтически-приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность.

В частности, соединения данного изобретения проявляют бронхоспазмолитическую активность и эффективны при лечении обратимых легочных заболеваний различного происхождения, в частности, астматических состояний. Данные соединения, в том случае когда они обладают соответствующей стереохимической конфигурацией, проявляют при ингаляции терапевтический эффект повышенной длительности и в меньшей степени вызывают побочные эффекты, особенно в эффект стимуляции пониженной сердечной деятельности.

Желательно найти такой бронхоспазмолитический агент, который имел бы более продолжительное время действия, чем препараты, имеющиеся на рынке.

Продолжительность действия позволит дать пациентам адекватную защиту как в течение ночи, так и в ранние утренние часы, когда астма обычно обостряется. Бронхорасширяющие средства, используемые в настоящее время для ингаляционной терапии (фенотерол, сальбутамол, тербуталин и битолтерол) обычно имеют продолжительность действия всего около 4-6 ч, и таким образом не создают эффективной защиты в течение ночи при приеме перед сном. Битолтерол описан авторами Kass I. и Mingo T.S. b Chest 1980 78. "283." Anew longacting bronchodilatoz with reduced chronotopic effect. Патент США 4072760 описывает соединения, структурно аналогичные тем, что приведены в данной заявке, но только с коротким периодом действия. Попытки получить бронхоспазмолитически активные соединения с продолжительным временем действия описаны в литературе, например, формотерол, сальметерол. Проблема однако состояла в том, чтобы найти бронхоспазмолитически активное соединение, которое имело бы клинически пригодную продолжительность действия по крайней мере 12 ч после ингаляции аэрозоля тонкоизмельченного препарата. Также желательно, чтобы это соединение прочно связывалось в легочной ткани, с тем, чтобы в общую систему кровообращения вовлекалось бы лишь небольшое его количество. В данном случае риск появления таких системных побочных явлений как сердцебиение и тремор уменьшается до предела.

Обнаружено, что новые соединения формулы (Х)

и их фармацевтически приемлемые соли, где

R₁ и R₂ каждый представляет ОСН₃, или вместе образуют цепочку -ОСН₂О- высокоэффективны и имеют продолжительную бронхоспазмолитическую активность, особенно при местном применении в легких, например, после ингаляции аэрозольной формы соединений.

Фармакологически приемлемыми солями в данном изобретении являются в частности соли с кислотами. Они могут быть получены при взаимодействии соединения, способного образовывать такие соли с подходящей фармакологически приемлемой органической или неорганической кислотой. Примерами таких подходящих органических кислот являются уксусная, фумаровая, лимонная, винная, малеиновая и бензойная кислоты. Примерами подходящих неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, серна и фосфорная кислоты.

Соединения данного изобретения также проявляют в низкой степени побочные эффекты. Как фармацевтическая активность, так и длительность действия новых соединений существенно зависят от стереохимической конфигурации при асимметрическом бензильном атоме углерода в фенилэтаноламинной цепи и асимметрическом атоме углерода в заместителе при азоте. Так оптимальный фармакологический эффект достигается только при R конфигурации в бензильном положении, а продолжительность действия оптимальна при S конфигурации группы, которая является заместителем при азоте.

Особенно предпочтительным соединением согласно данному изобретению является рацемическая смесь (R,S + S,R изомеры) и рацемическая смесь (R,R + S,S изомеры) 1[(4-Гидрокси-)-3-(n-метоксибензиламино)-фенил] 2-[(1-метил-2- (3,4-метилендиоксифенил)этил)амино]этанола.

Наиболее предпочтительным является изомер 1-(R-(4-гидрокси)-3-(n-метоксибензиламино)фенил-2-[(1-(S)-метил- 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил)амино]этанол.

Соединения формулы (Х) получаются при взаимодействии окиси 4-бензилокси-3-нитростирола формулы V

(V) с соединением формулы VI

(VI) в котором R₁ и R₂ имеют значения, определенные выше, либо

с образованием соединения формулы VII

в которой R₁, R₂ имеют значения, определенные выше, после чего соединение VII гидрируют, получая либо непосредственно, либо через соединение формулы VIII

соединение формулы IX

HNH R₁ где R₁, R₂ определены выше, после чего соединение формулы lX подвергают реакции с соединением формулы

с использованием PtO₂ или Pd/C и водорода с образованием соединения формулы (Х), где R₁, R₂ такие, как определены выше, либо в виде чистого изомера,либо в смеси различных количеств стереоизомеров, как описано ниже.

Общий метод получения

+





Метод А.

Этот метод используется для получения чистых стереоизомеров и эпимеров, отличающихся в конфигурации только в бензильном положении. (R₁, R₂ и R₆, как указано выше).

Метод В

Этот метод используют для получения рацематов и смеси рацематов



HN



Получение исходных соединений.

Амины VI.

Метод С.

Получение чистых энантиомеров.

Замещенные подходящим образом 1-фенил-2-пропаноны подвергались реакции с R- или S-метил-бензил-амином с последующим восстановлением имина с помощью никеля Ренея с получением соответственно чистого R,R- или S,S-амина. R₁ и R₂ имеют значения, определенные выше.

Метод Д.

Получение рацемических аминов VI.

Замещенные подходящим образом бензальдегиды подвергались взаимодействию с нитроалканом с последующим восстановлением с получением амина.

R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше.

Эпоксид Рацемическая окись 4-бензилокси-3-3-нитростирола получается по способу, описанному в I.Med.Chem. 1749 (1974) Kaisеo и др.

П р и м е р 1 (получение по методу А).

1-(R)-(4-Гидрокси-3-(метаксибензилами- но)фенил)-2-((1-(S)-метил- 2-(3,4-метилендиоксифенил)этиламино-этанол (Х) 1-(4-(бензилокси-3-нитрофенил)-2-(N-метилбензил-1-метил-2-(3,4- метилендиоксифенил))этиламино-этанол (VII) (R,S,S и S,S,S-изомеры).

23,9 г (88 ммолей) окиси 4-бензилокси-3-нитростирола (V) и 24,9 г (88 ммолей) (S, S)-N-1-фенэтил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пропанамина (VI) перемешивают при 150^оС в атмосфере азота в течение 15 ч. Неочищенный продукт растворяют в этилацетате, добавляют конц. HCl, и растворитель, упаривают, получая сырой гидрохлорид в виде твердого вещества. Перекристаллизация из этилацетата дает 17,3 г S,S,S- и R,S,S-изомеров (85:15).

Концентрирование маточного раствора дает 29 г неочищенных R,S,S- и S,S, S-изомеров (70: 30). Флеш-хроматография концентрированных маточников (петролейный эфир-этилацетат 2,5:1, двуокись кремния дает 21,3 г изомерной смеси 70:30. Чистые R,S,S- и S,S,S-изомеры, соответственно, получились с помощью хроматографии с использованием MeCN/силикагель или повторной флеш-хроматографии.

ЯМР (R,S,S-изомер, CDCl₃)

7,85 (д, 1Н), 7,54-6,33 (м, 15Н), 5,87 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,08 (кв. 1Н), 3,06-2,54 (м, 4Н), 2,09 (дд. 1Н), 1,50 (д, 3Н), 0,96 (д, 1Н).

(S,S,S-изомер)

7,79 (д, 1Н), 7,47-6,28 (м, 15Н), 5,89 (дд, 2Н), 5,23(с, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,84-2,39 (м, 4Н), 1,44 (д, 3Н), 1,01 (д, 3Н).

Соответствующим образом получали R,R,R- и S,Q,R-изомеры. 1-(4-бензилокси-3-аминофенил)-2-(N-метилбензил-1-метил-2-(3,4- метилендиоксифенил)этиламино-этанол (VIII)

(R,S,S и S,S,S-изомеры).

10,8 г (20 ммолей) соответствующего нитросоединения (соотношение изомеров 70:30) растворяют в 250 мл метанола. Добавляют 23 г (100 ммоль) SnCl₂, 2Н₂О и нагревают раствор до 60^оС. В течение 50 мин порциями прибавляют 400 мг NaBH₄. После 40 мин дополнительного перемешивания при 60^оС раствор концентрируют до 150 мл и затем добавляют 350 мл 0,5 норм. водного NaOH и затем 200 мл диэтилового эфира. Экстракция водной фазы эфиром, сушка и упаривание дают 7,9 г маслообразного продукта. Хроматография (MeCN) двуокись кремния дает 4,5 г чистого R,S,S-изомера и 1,5 г S,S,S-изомера.

ЯМР (R,S,S-изомер, СДСl3)

7,46-6,33 (м, 16Н), 5,87 (д, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,54 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,05-2,02 (м, 5Н), 1,50 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н), (S,S,S-изомер).

7,43-6,25 (м, 16Н), 5,85 (д, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,81-2,36 (м, 4Н), 1,41 (д, 3Н), 0,95 (д, 3Н).

Моногидрохлорид R, S, S-изомера был получен при взаимодействии 0,58 мл ацетилхлорида и 180 мл метанола, с последующим добавлением основания (4,5 г) и упариванием. После промывки диэтиловым эфиром было получено 4,3 г моногидрохло- дает 21,3 г изомерной смеси 70:30. Чистые R,S,S- и S,S,S-изомеры, соответственно, получились с помощью хроматографии с использованием MeCN/силикагель или повторной флеш-хроматографии.

ЯМР (R,S,S-изомер, CDCl₃)

7,85 (д, 1Н), 7,54-6,33 (м, 15Н), 5,87 (м, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,08 (кв. 1Н), 3,06-2,54 (м, 4Н), 2,09 (дд. 1Н), 1,50 (д, 3Н), 0,96 (д, 1Н).

(S,S,S-изомер)

7,79 (д, 1Н), 7,47-6,28 (м, 15Н), 5,89 (дд, 2Н), 5,23(с, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,84-2,39 (м, 4Н), 1,44 (д, 3Н), 1,01 (д, 3Н).

Соответствующим образом получали R,R,R- и S,Q,R-изомеры. 1-(4-бензилокси-3-аминофенил)-2-(N-метилбензил-1-метил-2-(3,4- метилендиоксифенил)этиламино-этанол (VIII)

(R,S,S и S,S,S-изомеры).

10,8 г (20 ммолей) соответствующего нитросоединения (соотношение изомеров 70:30) растворяют в 250 мл метанола. Добавляют 23 г (100 ммоль) SnCl₂, 2Н₂О и нагревают раствор до 60^оС. В течение 50 мин порциями прибавляют 400 мг NaBH₄. После 40 мин дополнительного перемешивания при 60^оС раствор концентрируют до 150 мл и затем добавляют 350 мл 0,5 норм. водного NaOH и затем 200 мл диэтилового эфира. Экстракция водной фазы эфиром, сушка и упаривание дают 7,9 г маслообразного продукта. Хроматография (MeCN) двуокись кремния дает 4,5 г чистого R,S,S-изомера и 1,5 г S,S,S-изомера.

ЯМР (R,S,S-изомер, СДСl3)

7,46-6,33 (м, 16Н), 5,87 (д, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,54 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,05-2,02 (м, 5Н), 1,50 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н), (S,S,S-изомер).

7,43-6,25 (м, 16Н), 5,85 (д, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,08 (кв, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,81-2,36 (м, 4Н), 1,41 (д, 3Н), 0,95 (д, 3Н). Моногидрохлорид R,S,S-изомера был получен при взаимодействии 0,58 мл ацетилхлорида и 180 мл метанола, с последующим добавлением основания (4,5 г) и упариванием. После промывки диэтиловым эфиром было получено 4,3 г моногидрохлорида в виде соли. S,R,R- и R,R,R-изомеры получались соответствующим образом.

(R)-1-(3-амино-4-гидроксифекнил)-2-[(S)-1-метил-2-(3,4- метилендиоксифенил)этиламино]этанол (IX).

4,3 г (8 ммолей) предыдущего соединения (R,S,S-изомера) растворяют в виде гидрохлорида в 75 мл МеОН, добавляют 0,3 г 100 Pd/C и гидрируют смесь при давлении 40 фунтов на кв.дюйм в течение 5 ч. Метанольный раствор фильтруют и используют его на следующей стадии S,S,S- и R,RR-изомеры (IX) получают аналогично.

1-(R)-(4-гидрокси-3-(n-метоксибензила- мино)фенил)-2-[(1(S)-метил-2- (3,4-метилендиоксифенил)этил)амино]этанол (Х). 2 мл (16 ммолей) n-анисальдегида добавляют к ранее полученному метанольному раствору R,S,S-изомера (IX). После 30 мин кипячения добавляют 30 мг PtO₂ и гидрируют смесь под давлением 50 фунтов/кв.дюйм 1,5 ч. Выход сырого продукта (90% чистота) составляет 2,3 г. Хроматография (CHCl₃) двуокись кремния основания и добавление к основанию H₂SO₄/EtOH дает 1,2 г чистого (Х) в виде сульфата.

ЯМР (R,S-изомер, ДМСО)

7,30-6,40 (м, 10Н), 5,99 (с, 2Н), 4,52 (д, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,08 (с, 1Н), 2,89-2,44 (м, и ДМСО), 0,99 (д, 3Н), Аналогично получаются S,S-, S,R- и R,R-изомеры (Х).

ЯМР (S,S-изомер).

7,31-6,42 (м, 10Н), 5,98 (с, 2Н), 4,53 (д, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 2,90-2,45 (м и ДМСО), 1,02 (д, 3Н).

П р и м е р 2 (получение по методу В).

Получение рацематов (R, S- + S,R-изомеров) 1-(4-гидрокси-3-(n-метоксибензиламино)фенил-2-[(1-фенил-2-(3,4- метилендиоксифенил)этил)амино]этанола, 1-(4-бензилокси-3-нитрофенил-2-[(1-метил-2-(3,4-метилендиоксифенил)] этил)амино-этанол. (VIII) различные смеси R,R-, R,S-, S,S- и S,R-изомеров).

1,4 г (5 ммолей) окиси (R/S)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-аминопропана (VI) нагревают с обратным холодильником в 10 мл метанола в течение 20 ч. После упаривания метанола неочищенную смесь изомеров растворяют в диэтиловом эфире и R,S- и S,R-изомеры кристаллизуют, получая 0,4 г рацемата (R,R- и S, S-изомеры удаляются).

ЯМР (СДСl₃)

7,8 (д, 1Н), 7,5-6,5 (м, 10Н), 5,9 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 4,6 (дд, 1Н), 3,0-2,5 (м, 5Н), 1,2 (д, 3Н).

Рацемат гидрируют (Pd/C в EtOH), получая соответствующий аминофенол (IX), который затем вводят в реакцию с n-анисальдегидом, как уже описано, с получением рацемата (R,S- и S,R-изомеры) описанного ранее соединения (Х) R, R- и S, S-изомеры получают из удаленной ранее изомерной смеси продуктов (VII).

Общая методика получения соединений формулы (Х).

Гидрохлорид соответствующего нитросоединения (VII) растворяют в этаноле. Добавляют 10% Pd/C и проводят гидрирование при комнатной температуре под давлением 50 фунтов/кв.дюйм в течение 4-20 ч. Катализатор отфильтровывают и добавляют бензальдегид или метоксибензальдегид. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч добавляют PtO₂ и гидрируют при 1 атм 5-24 ч и при 50 фунтах/дюйм 2 в течение 45 мин. Неочищенный гидрохлорид промывают эфиром, основание очищают с помощью хроматографии на колонке из двуокиси кремния (хлороформметанол 10: 2). Чистое основание затем переводят в гидрохлорид или сульфат.

П р и м е р 3. 1-(4-Гидрокси-3-бензиламино-фенил-2-(1-метил-2-(3,4- метилендиоксифенил)-этиламино)этанол (Х) (смесь R,S- + S,R,S- + R,R-изомеров). Из 2,4 г нитросоединения VII, 0,7 г Pd/C, 1,1 г бензальдегида и 40 мг PtO₂ было получено 1,2 г гидрохлорида.

ЯМР (ДМСО-d₆² как растворитель и стандарт).

7,4-6,4 (м, 11Н), 6,01 (с, 2Н), 5,90 (д, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,1-2,9 (м, 4Н), 1,10 (д, 3Н).

П р и м е р 4. 1-(4-Гидрокси-3-n-метоксибензиламино-фенил)-2-(1-метил-2-(3,4- диметоксифенил)-этиламино)-этанол (Х) (смесь R,S + S,S). Из 5,2 г нитросоединения VII, 0,5 г Pd/C, 3,0 г n-метоксибензальдегида и 50 мг PtO₂был получен 1,0 продукта в виде гидрохлорида.

ЯМР (как указано выше).

7,28 (д, 2Н), 7,0-6,5 (м, 8Н), 4,6 (м, 1Н), 4,22 (2Н), 3,74 (9Н), 3,7-2,8 (м), 1,2 (д, 3Н).

П р и м е р 5. 1-(4-Гидрокси-3-n-метоксибензиламино-фенил)-2-(1,1-диметил-2- (3,4-метилендиоксифенил)этиламино)этанол (Х) (R/S рацемат).

Из 5 г нитросоединения VII, 0,3 г Pd/C, 4,9 мл n-метоксибензальдегида и 30 мг PtO₂ было получено 3,1 г продукта в виде гидрохлорида.

ЯМР (как выше).

7,3 (д, 2Н), 6,9-6,4 (м, 8Н), 6,0 (с, 2Н), 5,93 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,73 (д, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,37 (с, 2Н), 2,89 (м и с, 5Н), 1,10 (с, 3Н).

П р и м е р 6. 1-(4-Гидрокси-3-метоксибензиламино-фенил)-2-(1-метил-2-(n- метоксифенил)-этиламино-этанол (Х) (смесь R,S + S,S).

Из 7,7 г нитросоединения (VII), 0,3 г Pd/C, 6,5 г n-метоксибензальдегида и 30 мг PtO₂ было получено 0,6 г продукта в виде сульфата.

ЯМР (см.выше).

7,28 (д, 2Н), 7,14-6,36 (м, 11Н), 5,12 (с, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,72 (2д, 6Н), 3,4-2,5 (м,вкл. ДМСО), 1,0 (д, 3Н).

П р и м е р 7. 1-(4-Гидрокси-3-метоксибезиламино-фенил)-2-(1-метил-2-фенил- этиламино)-этанол (Х).

Из 2,5 г нитросоединения (VII) было получено 260 мг продукта в виде сульфата.

ЯМР (см.выше).

7,4-6,4 (м, 12Н), 5,16 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,2-2,5 (м, вкл ДМСО), 1,00 (дд, 3Н).

Для иллюстрации активности соединений изобретения ниже дается описание фармакологического исследования их и приводятся результаты.

Фармакологическая оценка.

I. Длительность бронхорасширяемого действия, изученная на живых морских свинках.

А. Метод.

При испытаниях использовались находящиеся в сознании морские свинки. Соединения примеров 1 и 2, сальметерол и тербуталин вводились с помощью ингаляции или вливания в трахею, после чего животные подвергались действию гистаминного тумана через различные промежутки времени.

а. Ингаляция.

Морских свинок помещали в пластиковые боксы и испытуемые соединения давались при непрерывном распылении потока лекарства в течение 15 мин.

b. Вливание в трахеи.

Животных слегка анестезируют ингаляцией Эфрана. Испытуемое соединение вливают с помощью тонкой канюли в место раздвоения трахеи. Контрольным животным вводят физиологический раствор.

с. Процедура провокации.

После введения одним из упомянутых способов животных помещали в прозрачные пластиковые боксы и подвергали действию аэрозольного гистамина. Этот туман генерируется в распылителе из раствора, содержащего 0,5-1,0 х10^-3 моль/л гистамина в 3% глицерине. Данная концентрация вызывала нарушение дыхания, которое появлялось у контрольных животных в пределах 2-3 мин. Данная фаза обычно определялась наблюдением, а иногда также с помощью "слепого опыта" или регистрировалась с использованием тонометра (см. О.А.Т. Olsson in Acta Allergologica 26 438 1971).

Увеличение количества спазмолитического лекарственного средства вызывает зависимую от дозы способность животных противостоять этому гистаминному спазму. Как только устанавливалось нарушение дыхания морских свинок удаляли из гистаминной среды, поскольку те же животные вынуждены были подвергаться действию гистамина не только спустя 30 мин. но и через 3, 6 и 9 ч после введения препарата.

В некоторых случаях вместо гистамина использовали метахолин, чтобы исключить возможность антигистаминного эффекта испытуемого препарата.

В. Результаты.

Агонисты -рецепторов, сальметерол и тербуталин, оба используются в ингаляционной терапии, поэтому они были выбраны для данного исследования в качестве сравнительных соединений при оценке новых -агонистов согласно данному изобретению, на продолжительность их бронхорасширяющего действия.

Обычно, первоначальное действие новых соединений согласно примеру 1 и 2 примерно такое же, как и у тербуталина, но примерно в 10 раз меньше, чем у сальметерола. Длительность воздействия, вычисленная на основании эквипотенциального уровня, однако, оказалась большей у соединений данного изобретения и сальметерола по сравнению с тербуталином. В сравнении с сальметеролом длительность действия новых соединений оказалась несколько более продолжительной.

Соединения, представленные в табл. 2, являются 1-(4-гидрокси)-3-(n-метоксибензил-амино)фенил)-2-(1-метил-2-(3,4- метилэндокифенил)этил)амино] этанолы или в виде рацемической смеси, или в виде одного из изомеров.

Введенные соединения обеспечивают примерную равную защиту от гистаминной провокации (6-7 мин) спустя 30 мин после введения испытуемого соединения. Степень защиты спустя 6 ч после введения препарата характеризует длительность бронхоспазмолитической активности.

II. Изучение бронхоспазмолитического и сердечно-стимулирующего эффекта на анестезированных морских свинках. Целью этого исследования было сравнение агонистов -рецепторов согласно данному изобретению с тербуталином и сальметеролом по их способности подавлять дыхательный спазм у наркотизированных морских свинок после внутреннего введения или ингаляции. Дополнительно оценивалось влияние испытуемых соединений на сердечный ритм.

Методы.

а. Внутривенное введение.

В данном исследовании использовались морские свинки обоего пола. Анестезия проводилась внутривенно пентобарбиталом. Трахею канюлируют и проводят искусственную вентиляцию легких при постоянном объеме дыхания. Интратрахеальное давление (ИТД) измеряют при помощи датчика давления. Повышение ИТД выше основного уровня давления, означающее распираторный спазм, вызывалось введением гистамина в яремную вену в течение 20 с каждые 7 мин и в количестве, дающем пиковое ИТД в интервале 4-6 кРа. Чтобы проследить за сердечно-стимулирующим эффектом испытуемых препаратов, артериальное давление крови регистрируется с помощью датчика давления. Пульс передается на тахограф, регистрирующий частоту сердечных сокращений. Испытуемые соединения инъецировались за 3 мин до инфузии гистамина, и процент снижения ИТД принимался за меру бронхоспазмолитической активности.

Влияние на сердечную деятельность оценивалось после кумулятивных инъекций, еще одна инъекция проводилась тогда, когда предыдущая обеспечивала постоянный уровень.

в. Введение при ингаляции.

Испытуемые соединения распылялись, и полученный "туман" вводили животным через респиратор или трахеальную канюлю. Ингаляция продолжалась 15 мин для каждой концентрации испытуемого соединения. Бронхорасширяющее действие на сердечный ритм вычислялся как процент снижения ИТД.

Действие на сердечный ритм определялось после кумулятивного увеличения концентрации распыляемых растворов. Измерения проводились при постоянном уровне и использовались три различные концентрации.

В. Результаты.

а. Воздействие на дыхание.

Три использованных агониста -рецептора соединение согласно примеру 2 сальметерол и тербуталин показывают зависимое от дозы ингибирование вызванных гистамином бронхоспазм как после инъекции, так и после ингаляции. Сальметерол был наиболее активен, и его действие примерно в 10 раз сильнее, чем двух других лекарств при инъекции, и примерно в 5 раз при ингаляции. Инъекция 5х10^-10 моль/кг сальметерола, 5х10^-9 моль/кг соединения согласно примеру 2 и 1х10^-8 моль/кг тербуталина дает примерно 50% снижение ИТД.

в. Воздействие на сердце.

Действие на сердечный ритм зависит от дозы и похоже, прежде всего зависит от непосредственной активности испытуемого соединения, а не результата изменения кровяного давления. Можно было продемонстрировать влияние на сердечный ритм не только после внутривенной инъекции, но также и после ингаляции. При инъекции сальметерол и тербуталин повышают частоту сердечных сокращений в большей степени, чем соединения данного изобретения, и доза 1х10^-7 моль/кг сальметерола и тербуталина увеличивает ее примерно на 30 ударов в мин.

Чтобы достичь такого увеличения частоты сердцебиений в случае использования соединений данного изобретения, доза должна была быть, по крайней мере, в 10 раз больше. Ингаляция 5х10^-4 моль/л сальметерола увеличивает частоту пульса на 15 ударов в мин. Такое же увеличение получалось при 5х10^-3 моль/л в случае соединения данного изобретения. Эффект тербуталина лежит в промежутке.

Соотношение между действием на дыхательную систему и на сердце одинаково для соединения согласно примеру 2 и сальметерола при инъекции лекарств. Однако это соотношение оказывается разным при ингаляции. В этом случае соединение согласно примеру 2 проявляет более низкую степень воздействия на сердце, чем сальметерол.

Соединения данного изобретения являются таким образом активными в течение более длительного времени, чем, например, тербуталин.

Кроме того, они меньше действуют на сердце, чем сальметерол.

Наилучшим способом осуществления изобретения известным на сегодня является использование соединения 1-(R)-(4-гидрокси)-3-(n-метоксибензиламино)фенил-2-[(1-метил-1(S)- 3,4-(метилендиоксифенил)этил)амино]этанола.