фенилацетильные производные (4-амино-2,6- диметилфенилсульфонил)нитрометана или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы, и композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы

Формула изобретения

1. Фенилацетильные производные (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)- нитрометана общей формулы I



где R₀ и R₁ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, содержащий 1 4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1 4 атома углерода, цианогруппу или трифторметил; или вместе представляют 2-6-алкилен; или R₁ вместе с R₂ присоединенного бензольного кольца А представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, метиленоксиметиленовую, виниленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, а в бензольном кольце А один, два или три из имеющихся заместителей R₂ R₆ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, трифторметильную группу, нитро-, цианогруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, а остальные заместители из числа R₂ R₆ представляют собой атом водорода, или же пара стоящих рядом заместителей из числа R₂ R₆ составляют вместе с прилегающими к ним атомами углерода еще одно бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, а остальные из числа R₂ R₆ представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитро-, цианогруппу, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, а оставшиеся из R₂ R₆ представляют собой атом водорода;

или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₀ и R₁ представляют собой атом водорода, метокси-, этокси-, изопропокси- или цианогруппу, или трифторметил, или же R₀ и R₁ вместе представляют собой этиленовую, 1,1-диметиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую или пентаметиленовую группу, или R₁ вместе с R₂ присоединенного бензольного кольца А представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, метиленоксиметиленовую, виниленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, а в бензольном кольце А один, два или три из имеющихся заместителей R₂ R₆ независимо выбраны из атома водорода, атома фтора, хлора или брома, трифторметильную группу, нитро-, циано-, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, изобутильную, метокси- или этоксигруппу, а остальные заместители из числа R₂ R₆ представляют собой атом водорода, или же пара стоящих рядом заместителей из числа R₂ R₆ составляет вместе с прилегающими к ним атомами углерода еще одно бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом фтора, хлора или брома, метильной или метоксигруппой, а остальные из R₂ - R₆ представляют собой атом водорода, атом фтора, хлора или брома, трифторметильную группу, нитро-, циано-, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, изобутильную, метокси- или этоксигруппу, а оставшиеся из R₂ R₆ представляют собой атом водорода.

3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R₀ и R₁ представляют собой одну из перечисленных ниже комбинаций:

а) R₀ и R₁ оба представляют собой водород;

б) R₀ представляет собой водород, а R₁ метильную группу;

в) R₀ представляет собой водород и R₁ этильную группу;

г) R₀ представляют собой водород или метильную группу, а R₁ - цианогруппу;

д) R₀ представляет собой водород или трифторметильную группу, а R₁ метокси- или этоксигруппу и

е) R₀ и R₁ вместе представляют собой этиленовую группу.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ вместе с R₂ образуют метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, виниленовую или триметиленовую группу, R₀ водород, а заместители R₃ - R₆ имеют любые значения из числа приведенных в п. 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₀ и R₁ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную, этильную или цианогруппу, или один из R₀ или R₁ представляют собой атом водорода или трифторметильную группу, а второй представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу, а бензольное кольцо А вместе с заместителями R₂ R₆ выбрано из группы, состоящей из фенильной, 2-галогенфенильной, 2-(алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода) фенильной, 2-(алкоксил, содержащей от 1 до 4 атомов углерода) фенильной и 2,4,6-три/(алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода) фенильной групп или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что бензольное кольцо А и заместители R₂ R₆ вместе с фрагментом C(R₀)(R₁) представляют радикал, выбранный из фенилацетила, (2,4,6-триметил)фенилацетила, (2-метилфенил)ацетила, (2-фторфенил)ацетила, (2-хлорфенил)ацетила, (2-метоксифенил)ацетила, 1-(2-хлорфенил)-1-циклопропанкарбонила, 1-(фенил)-1-циклопропанкарбонила, (4-этоксифенил)ацетила, (R,S)-2-(фенил)-пропионила, (4-метоксифенил)ацетила, (R, S)-бензилциклобутанкарбонила, (2-бромфенил)ацетила, (2-нитрофенил)ацетила, 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионила, (4-метокси-3-метилфенил)ацетила, (3-фторфенил)ацетила, (R,S)-2-метокси -2-(2-фторфенил)ацетила, (2-трифторметилфенил)ацетила, (3,4-дифторфенил)ацетила, (2,6-дихлорфенил)ацетила, (4-хлорфенил)ацетила, (4-трифторметилфенил)ацетила, (3-метилфенил)ацетила, (3-метоксифенил)ацетила, 1-фенилциклопентакарбонила, 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбонила, 2-нафтилацетила, (R,S)-1-(4-хлорфенил) циклобутанкарбонила, (1-нафтил)ацетила, (2-метил-6-нитрофенил)ацетила, (4-фторфенил)ацетила, (3,4-дихлорфенил)ацетила, (2,4-дихлорфенил)ацетила, (R,S)-2-(4-изобутил) фенилпропионила, (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионила, (S)-3,3,3-трифтор-2- метокси-2-фенилпропионила, (R,S)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацила, (S)-2-метокси-2-финилацила, (R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоила, (R)-2-метокси-2-фенилацила, (R, S)-2-метокси-2-фенилацила, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2-метоксиацила, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2- изопропоксиацила, 3-инденилкарбонила, (R, S)-1-инданилкарбонила, (R,S)-2-(3-фтор-2-метилфенил)-2-метоксиацетила, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)-2-метоксиацила, (2,6-дифторфенил)ацила, (1-изохроманил)карбонила, (R,S)-2-циано-2-(фенил)пропионила, (R, S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацила, (R,S)-2-(2,3-дифторфенил) -2-метоксиацила, (S)-2-фенилпропионила, (R)-2-фенилпропионила, (R, S)-2-(2-метилфенил)пропионила, (R, S)-2-фенилбутирила, (R,S)-2-этокси-2-(фенил)ацетила, и (R, S)-2-этокси -2-(2-метилфенил)ацетила или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что бензольное кольцо А с радикалами R₂ R₆ вместе с фрагментом C(R₀)(R₁) представляют заместитель, выбранный из (R)-2-метокси-2- (2-метилфенил)ацетильный, (R,S)-2-этокси-2-(2-фторфенил)ацетильный, 2-(2,3-диметилфенил)ацетильный, 2-(2,6-диметилфенил)ацетильный, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)пропионильный, (S)-2-метокси-2- (2-метилфенил)ацетильный, 2-(4-метилфенил)ацильный, 2-(2-фторфенил) пропионильный, 2-(2,4-диметилфенил)ацильный, (R)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтильный, (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиольный, (R)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацильный и (S)-2-метокси-2 -(2-метоксифенил)ацильный радикалы или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они принадлежат к ряду, включающему (2,6-диметил-4-[2- (2,6,4-триметилфенил) ацетамидо]фенилсульфонитрометан, (2,6-диметил-4-[2-(2 -метилфенил)ацетамидо] фенилсульфонил) нитрометан, (S)-(2,6-диметил-4-[3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионамидо] фенилсульфонил)нитрометан, (R,S)-(2,6-диметил-4-[2-метокси-2-(2 -метилфенил)ацетамидо] фенилсульфонил)нитрометан, (S)-(2,6-диметил-4 -[2-метокси-2-фенилацетамидо]фенилсульфонил)нитрометан, (R,S)-(2,6-диметил-4 -[1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоиламино] фенилсульфонил)нитрометан, (R,S)-(2,6-диметил-4-[2-метокси-(2-метоксифенил) ацетамидо] (фенилсульфонил)нитрометан, (R, S)-(2,6-диметил-4-[2-этокси-2-фенилацетамидо] фенилсульфонил)нитрометан, (+)-(2,6-диметил-4-[2-метокси-2-(2-метил фенил)-ацетамидо]фенилсульфонил)нитрометан, (-)-(2,6-диметил-4-[1,2,3,4 -тетрагидро-1- нафтоиламино]фенилсульфонил)нитрометан, (-)-(2,6-диметил-4- [2-метокси-2-(2-метоксифенил) ацетамидо] фенилсульфонил) нитрометан, или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Фармацевтически приемлемые соли соединений по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соли щелочного металла, щелочноземельного металла, соли аммония или алюминия, или соли органических оснований, дающих фармацевтически приемлемый катион.

10. Композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы, включающая активный ингредиент и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют фенилацетильные производные (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли при следующем содержании ингредиентов, мас.

Активный ингредиент 1 35

Целевые добавки Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым фенилацетамидным производным, которые представляют собой ингибиторы действия фермента редуктазы альдозы и которые могут использоваться например при лечении некоторых периферийных эффектов при диабетах и галактоземии, предусматривается также способ лечения одного или нескольких из числа указанных периферических эффектов с использованием ацетамидных производных и содержащих их фармацевтических композиций. Кроме того, изобретение относится также к новому способу получения производных, и к способу получения медикаментов, содержащих любые из указанных производных.

Фермент редуктаза альдозы отвечает за каталитическое превращение альдоз, например глюкозы и галактозы, в соответствующие спирты (альдиты), например сорбит и галактит соответственно, у теплокровных животных, и в частности у человека. Альдиты плохо проникают клеточные мембраны, и если они образуются, то могут быть устранены только в результате дальнейшего метаболизма. Следовательно, альдиты имеют тенденцию к накоплению внутри тех клеток, в которых они образуются, вызывая рост внутреннего осмотического давления, которое в свою очередь может стать достаточным для того, чтобы нарушить функционирование самих клеток или даже разрушить их. Кроме того, повышенный уровень содержания альдитов может приводить к ненормальному уровню содержания продуктов их метаболизма, которые в свою очередь может стать достаточным для того, чтобы нарушить функционирование самих клеток или даже разрушить их. Фермент редуктаза альдозы обладает относительно низким средством к субстрату и обычно эффективен только в присутствии альдоз в относительно высоких концентрациях. Подобные высокие концентрации имеют место при клинических заболеваниях диабетом (избыточное содержание глюкозы) или галактоземией (избыточное содержание галактозы). Следовательно, ингибиторы действия редуктазы альдозы полезны при уменьшении или предотвращении развития тех периферических эффектов при диабетах и галактоземии, которые могут быть отчасти обусловлены накоплением сорбита или галактита соответственно в таких тканях, как глазные ткани, нервные ткани или ткани почек. Подобные периферийные эффекты включают например пятнистую эдему, катаракту, заболевание cетчатки, невролгию и связанные с ней нервные состояния.

Хотя ранее обнаружен и прошел клинические испытания ряд ингибиторов редуктазы альдозы, продолжает существовать непрекращающаяся необходимость в альтернативных ингибиторах.

Известен ряд производных (фенилсульфонил)нитрометана, которые могут служить ингибиторами фермента редуктазы альдозы (европейская патентная заявка N 304190).

В настоящее время обнаружено, что определенная группа новых фенилацетамидных производных, перечисленных ниже, является совокупностью потенциальных ингибиторов редуктазы альдозы, что и является основой настоящего изобретения.

Согласно изобретению предусматривается новые фенилацетильные производные (4-амин-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана, отвечающие общей формуле I (которая приводится ниже вместе с другими химическими формулами), в которой R₀ и R₁ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алькильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, алькоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, цианогруппу или трифторметильную группу, или же вместе представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, метиленоксиметиленовую, виниленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу; а в бензольном кольце 4 один, два или три из имеющихся заместителей R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитро-цианогруппу, алькильную группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, а остальные заместители из числа R₂ R₆ представляют собой атом водорода, или же пара стоящих рядом заместителей из числа R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ составляют вместе с прилегающими к ним атомами углерода еще одно бензольное кольцо, которое в свою очередь может быть дополнительно замещено атомом галогена, алкильной группой, содержащей 1 4 атомов углерода, алкоксильной группой, содержащей 1 4 атомов углерода, а остальные из R₂ R₆ представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, нитро-, цианогруппу, алкильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, и оставшиеся из R₂ R₆ представляют собой атом водорода или их пригодные для фармацевтического использования соли.

В зависимости от природы заместителей (например от природы R₀ и R₁₀, соединения общей формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать и быть выделены в виде одной или нескольких рацемических и энантиомерных форм. Изобретение включает любую из подобных форм, которая обладает положительным воздействием в качестве ингибитора фермента редуктазы альдозы. Согласно имеющемуся уровню техники хорошо известны способы получения индивидуальных энантиомеров (например, в результате синтеза из хиральных интермедиатов или при разделении рацематов, например, посредством хроматографирования на хиральном носителе) и способы определения их эффективности в качестве ингибиторов редуктазы альдозы (например с использованием процедуры, приведенной ниже в данном описании).

В описании под общим обозначениями, таким как "алкил", понимаются все возможные изомеры как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью. Однако в описании применяются и индивидуальные обозначения радикалов, например, "пропил", которые характеризуют специфические указанные формы радикалов, например радикал с неразветвленной цепью, а любое разветвление специально указывается по необходимости.

Конкретные значения R₀ или R₁, когда они представляют собой алкоксильную группу, содержащую 1 4 атомов углерода, соответствуют например метокси-, этокси- или изопропоксигруппе, из числа которых метокси-группа представляет собой интерес.

Конкретные комбинации R₀ и R₁, представляющие собой интерес, включают например следующие варианты:

а) R₀ R₁ водород,

б) R₀ водород, а R₁ метил,

в) R₀ водород и R₁ этил,

г) R₀ водород или метил, а R₁ цианогруппа,

д) R₀ водород или трифторметил, а R₁ метокси или этоксигруппа,

е) R₀ и R₁ вместе этиленовая группа.

Конкретные значения R₀ или R₁, когда они вместе представляют собой алкиленовую группу, содержащую 2 6 атомов углерода, соответствуют например этиленовой, 1,2-диметиленовой, триметиленовой, тетраметиленовой или пентаметиленовой группе.

В число конкретных значений заместителей бензольного кольца А согласно данному выше определению входят, например, в случае атома галогена: фтор, хлор или бром; в случае алкильной группы, содержащей 1 4 атомов углерода, метил, этил, пропил, изопропил и изобутил, в случае алкоксильной группы, содержащей 1 4 атомов углерода, метоксильный и этоксильный радикалы.

Конкретным значениям возможных дополнительных заместителей, которые могут содержаться во втором бензольном кольце в случае, когда пара заместителей из числа R₂-R₆ согласно данному выше определению составляют такое кольцо, могут соответствовать, например фтор, хлор, метильная или метоксильная группа.

Конкретную группу соединений согласно изобретению составляют би- или трициклические амиды приведенной ниже общей формулы Iа, в которой Q представляют собой метиленовую, этиленовую, оксиэтиленовую, этиленоксильную, виниленовую или триметиленовую группу, а заместители R₃-R₆ в бензольном кольце А могут иметь любые из числа приведенных выше значения, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

В предпочтительную группу соединений согласно изобретению входят соединения приведенной ниже общей формулы II, в которой Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метильную, этильную или цианогруппу, или же один из Ra или Rb представляют собой атом водорода или трифторметильную группу, а второй представляют собой метоксильную, этоксильную или изопропоксильную группу, бензольное кольцо В принадлежит к группе, состоящей из фенильной, 2-галогенфенильной (в частности 2-фтор- или 2-фторфенильной), 2-(алкил, содержащий 1 4 атомов углерода) фенильной (в частности 2-метилфенильной), 2-(алкоксил, содержащий 1 4 атомов углерода)фенильной (в частности 4-метокси- или 4-этоксифенильной) и 2,4,6-три(алкил, содержащий 1 4 атомов углерода)/фенильной (в частности 2,4,6-триметилфенильной) групп, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Еще одну группу соединений согласно изобретению, представляющих особый интерес, составляют соединения приведенной ниже общей формулы IIa, в которой ацил принадлежит к перечисленной ниже группе радикалов, фенилацетильный, (2,4,6-триметил)ацетильный, (2-метилфенил)ацетильный, (2-фторфенил)ацетильный, (2-хлорфенил)ацетильный, (2-метоксифенил)ацетильный, 1-(2-хлорфенил)-1-циклопропанкарбонильный, 1-(фенил)-1-циклопропанкарбонильный, (4-этоксифенил)ацетильный, (R, S)-2-(фенил)-пропионильный, (4-метоксифенил)ацетильный, (R,S)-бензилциклобутанкарбонильный, (2-бромфенил)ацетильный, (2-ниторофенил)ацетильный, 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионильный, (4-метокси-3-метилфенил)ацетильный, (В-фторфенил)ацетильный, (R,S)-2-метокси-2-(2-фторфенил)ацетильный, (2-трифторметилфенил)ацетильный, (3,4-дифторфенил)ацетильный, (2,6-дихлорфенил)ацетильный, (4-трифторметилфенил)ацетильный, (4-хлорфенил)ацетильный, (3-метилфенил)ацетильный, (3-метоксифенил)ацетильный, 1-фенилциклопентакарбонильный, 1-(4-метоксифенил)-циклопропанкарбонильный, 2-нафтилацетильный, (R, S)-1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонильный, (1-нафтил)ацетильный, (2-метил-6-нитрофенил)ацетильный, (4-фторфенил)ацетильный, (3,4-дихлорфенил)ацетильный, (2,4-дихлорфенил)ацетильный, (R,S)-2-(4-изобутил)пропиональный, (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропиональный, (S)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропиональный, (R,S)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацильный, (S)-2-метокси-2-фенилацильный, (R, S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоильный, (R)-2-метокси-2-фенилацильный, (R,S)-2-метокси-2-фенильцильный, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2-метоксиацильный, (R,S)-2-(2-хлорфенил)-2-изопропоксиацильный, 3-инденилкарбонильный, (R,S)-1-инданилкарбонильный, (R, S)-2-(3-фтор-2-метилфенил)-2-метоксиацетильный, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)-2-метоксиацильный, (2,6-дифторфенил)ацильный, (1-изохроманил)карбонильный, (R, S)-2-циано-2-(фенил)пропиональный, (R,S)-2-метокси-2-(2-метоксиценил)ацильный, (R, S)-2-(2,3-дифторфенил)-2-метоксициальный, (S)-фенилпропионильный, (R)-2-фенилпропионильный, (R,S)-2-(2-метилфенил)пропионильный, (R,S)-2-фенилбутиральный, (R,S)-этокси-2-(фенил)ацетильный и (R, S)-2-этокси-2-(2-метилфенил)ацетильный радикалы, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Еще одна группа соединений согласно изобретению включает соединения общей формулы IIа, в которой ацил принадлежит к перечисленной ниже группе радикалов: (R)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацетильный, (R,S)-2-этокси-2-(2-фторфенил)ацетильный, 2-(2,3-диметилфенил)ацетильный, 2-(2,6-диметилфенил)ацетильный, (R, S)-2-(2,6-дифторфенил)-пропиональный, (S)-2-метокси-2-(2-метилфенил)ацетильный, 2-(4-метилфенил)ацильный, 2-(2-фторфенил)пропиональный, 2-(2,4-диметилфенил)ацильный, (R)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтильный, (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтоильный, (R)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацильный и (S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацильный радикалы, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

Конкретные соединения согласно изобретению приведены в прилагаемых к описанию примерах и вместе с их пригодными для фармацевтического использования солями составляют еще один аспект изобретения. Группа проиллюстрированных примерами соединений, представляющими собой интерес, включает соединения, описанные в примерах 1-12, 19, 37-44, 47-48, 50-52, 60-68 и 71-74, а также непригодные для фармацевтического использования соли. Из числа указанных соединений особенный интерес представляют собой соединения, описанные в примерах 2, 3, 37-40, 52, 58, 60, 62, 71 и 73, а также их пригодные для фармацевтического использования соли.

В число пригодных для фармацевтического использования солей входят например соли щелочных металлов (например калия или натрия), щелочноземельных металлов (например кальция или магния), соли аммония и алюминия и соли с органическими основаниями, которые дают пригодные с точки зрения физиологии катионы, например соли метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина и морфолина.

Новые соединения согласно изобретению могут быть получены с использованием стандартных методик органической химии, известных согласно имеющемуся уровню техники для получения структурных аналогов данных соединений. Подобные методики также составляют отличительную особенность изобретения и иллюстрируются приведенными ниже способами, в описании которых R₁, R₀, бензольное кольцо А и возможные дополнительные заместители в нем соответствуют приведенным ранее значениям.

а) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан ацилируют в соответствии с реакцией его с карбоновой кислотой общей формулы III или с ее реакционноспособным ацилирующим производным, например, галогенангидридом, азидом, ангидридом или их смесями.

В случае, когда используют свободную кислоту общей формулы III, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего агента конденсации, например карбодиимида, в частности 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 1,3-диизопропилкарбодиимида, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, возможно совместно с N-окситриазолом, в частности 1-оксибензотриазолом в подходящем растворителе или разбавителе, например хлористом метилене или диметилформамиде, при -20 35^oC, предпочтительно около комнатной температуры. В случае, когда в качестве агента конденсации используют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, его обычно удобно применять в виде галогенгидрата (например хлоргидрата) и предпочтительно в присутствии подходящего органического основания, например триэтиламина.

Кислоту общей формулы III можно также использовать в виде ее солей щелочных металлов, например лития, натрия или калия. В этом случае применяют подходящий агент конденсации, например карбодиимид, возможно дополнительно с N-окситриазолом, как это описано выше. Однако в этом случае, когда применяют в качестве агента конденсации галогенгидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, не требуется введения органического основания.

Особенно предпочтительным реакционноспособным производным кислоты общей формулы III является, например, галогенангидрид, например хлорангидрид или бромангидрид (которые могут быть получены например в результате реакции соответствующей кислоты с таким реагентом, как например тионилхлорид или бромид), смешанный ангидрид указанной кислоты с алкановой кислотой, содержащей 1 4 атомов углерода (например муравьиной кислотой) или гемиалкилкарбонат, содержащий 1 4 атомов углерода в алкильной части, который может быть получен, например, в результате реакции указанной кислоты с соответственно подходящим алканоилгалогенидом или алкилхлорформиатом, содержащим 1 4 атомов углерода, в частности с изобутилхлорформиатом, или азид указанной кислоты, который может быть получен например в результате реакции кислоты с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином или образует соответствующий гидразид указанной кислоты в результате реакции с алкилнитритом, например трет-бутил- или амилнитритом в присутствии сильной кислоты. В случае, когда реакционноспособное производное кислоты общей формулы III используют для осуществления способа (а), предпочтительным является также присутствие в реакционной смеси подходящего основания, например карбоната металла, в частности карбоната калия, натрия, лития, кальция, бария или магния (из которых особенно предпочтительным является карбонат кальция) или органического основания, например триэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина или 4-(диметиламино)пиридина, и реакцию проводят в подходящем растворителе или разбавителе, например, диоксане, N,N-диметилформамиде или хлористом метилене при 0 40^oС, но предпочтительно при комнатной температуре. В случае, когда требуется получение соединения общей формулы I в оптически активной форме, удобно использовать указанную кислоту общей формулы III или ее реакционноспособное производное в виде какой-либо одной энантиомерной формы.

Исходное аминопроизводное (4-амино-2,6-диметиофенилсульфонил)нитрометан может быть получено согласно любому из общих способов, описанных в указанной выше европейской патентной заявке или согласно приведенным ниже примерам. Исходные карбоновые кислоты общей формулы II являются хорошо известными соединениями, и во многих случаях имеются в виде промышленных продуктов. Кроме того, их можно получить с использованием уже известных для получения структурных аналогов указанных карбоновых кислот способов, например описанных в приведенных ниже примерах.

б) Окисление тиоэфира общей формулы (IV).

В число подходящих агентов окисления, пригодных для проведения этой реакции, входят любые известные агенты, применимые для перевода тиогруппы в сульфонильную группу, совместимые с присутствием ациламино- и метильных групп, которые также содержатся в качестве заместителей в бензольном кольце. Так, например, можно использовать перекись водорода, органические перекиси (например пербензойную кислоту) или тетраацетата свинца. В альтернативном варианте можно применять периодат щелочного металла (например метапериодат натрия), персульфаты (например моноперсульфат калия) или перманганаты (например перманганат калия) или газообразный кислород в присутствии подходящего катализатора, например платины. Окисление предпочтительно осуществляют в подходящем распространенном растворителе или разбавителе, применимом для проведения окисления, например в уксусной или пропионовой кислоте, при 0 80^oC.

В некоторых случаях соответствующие сульфоксидные производные тиоэфира общей формуле IV могут получаться в виде выделяемых интермедиатов. Способ согласно изобретению включает также окисление подобных сульфоксидных интермедиатов до сульфонов общей формулы I, например в результате реакции с перманганатом щелочного металла (например перманганатом калия) в подходящем растворителе, например уксусной кислоте, при 20 80^oС.

Исходные тиоэфиры общей формулы IV могут быть получены согласно обычным способам, используемым в органической химии, например, исходя из соли калия или натрия соответствующего тиофенола общей формулы V в результате превращения в соответствующую тиокислоту общей формулы VI или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода, например метиловый или этиловый эфир, в результате реакции с хлор- или бромуксусной кислотой (или ее алкиловым эфиром, содержащим в алкильной части 1 4 атомов углерода) в присутствии соответствующего основания. Кислоту общей формулы VI (или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода) затем вводят в реакцию с алкилнитратом (содержащим в алкильной части 1 5 атомов углерода) и алканорганическим производным щелочного металла (содержащим в алкильной части 1 6 атомов углерода), например с пропилнитратом и бутиллитием, получая соль щелочного металла соответствующей 2-нитроуксусной кислоты общей формулы VII (или ее алкиловый эфир, содержащий в алкильной части 1 4 атомов углерода). Кислоты общей формулы VII являются нестабильными и легко декарбоксилируются, и подкисленные соли щелочного металла кислоты общей формулы VII позволяют выделить тиоэфир общей формулы IV. Сложный эфир кислоты общей формулы VII можно прогидролизовать, например, с использованием водного основания с получением кислоты общей формулы VII и затем подкислить с получением тиоэфира общей формулы IV.

Тиофенолы общей формулы V могут быть получены в результате N-ацилирования 4-амино-2,6-диметиллбензолтиола с использованием способа, аналогичного описанному в разделе (а). В свою очередь, 4-амино-2,6-диметилбензолтиол может быть получен например в результате реакции 3,5-диметиланилина с тиоцианогеном (получаемом in situ из тиоцианата двухвалентного свинца и брома в метилацетате) или с тиоцианатом двухвалентной меди с получением 4-амино-2,6-диметилфенилизотиоцианата, который затем восстанавливают например боргидридом натрия в этаноле с получением целевого тиола.

в) Реакция соли щелочного металла 4-N-ациамино-2,6-диметилбензосульиновой кислоты общей формулы VIII с нитрометаном и иодом в присутствии алкоксида щелочного металла (содержащего в алкильной части 1 6 атомов, углерода), например трет-бутилатом калия или метилатом натрия.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего полярного растворителя, например 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинона (ДМПО) или N,N-диметилформамида (который является предпочтительным) или N-метил-2-пирролидона, и температуре от -30 до 20^oC, обычно около 0^oС. Нитрометан обычно берется в избытке.

Исходную соль щелочного металла можно получать, например, из соответствующей сульфиновой кислоты общей формулы VIII в результате реакции с соответствующим гидратом окиси щелочного металла или алкоксидом (содержащим в алкильной части 1 6 атомов углерода), например метилатом калия или этилатом калия. Сульфиновую кислоту можно получить в результате реакции 3,5-диметиланилина с соответствующей фенилуксусной кислотой общей формулы III, или ее реакционноспособным производным, например хлорангидридом, бромангидридом или ангидридом) в условиях, аналогичных описанным выше для случая процесса ацилирования (а), с получением соответствуюшего N-ацил-3,5-диметиланилина. Ацилирование обычно осуществляют посредством избытка ацилирующего агента в присутствии основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе или разбавителе, например трет-бутилметиловом эфире или тетрагидрофуране, при 10 40^oС, обычно при комнатной температуре. N-ацил-3,5-диметиланилин затем хлорсульфонируют в результате реакции с хлорсульфоновой кислотой с получением (4-N-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфонилхлорида, который в свою очередь восстанавливают, например, посредством подходящего сульфита (в частности сульфита натрия) в присутствии подходящего буфера (например кислого карбоната натрия) при 60 90^oС с получением (4-N-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфиновой кислоты. Можно также получать сульфонилхлорид, например, из соответствующего 4-N-ациламино-2,6-диметилфенилизотиоцианата в результате реакции с хлором в воде при условиях, аналогичных описанным в статье Джонсона с сотр. I.Amer. Chem.Soc, 1939, 61, 2548. Указанный изотиоцианат может быть получен, например, в результате реакции соответствующего 3,5-диметил-N-ациланилина с тиоцианогеном (получаемом in situ из тиоцианата двухвалентного свинца и брома в метилацетате) или с тиоцианатом двухвалентной меди в метил- или этилацетате.

Вслед за тем, если требуется получить пригодные для фармацевтического использования соли, соединение общей формулы I можно ввести в реакцию с соответствующим основанием, содержащим физиологически приемлемый катион.

Согласно еще одному аспекту изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы I или его пригодные для фармацевтического использования соли, наряду с пригодным для фармацевтического использования разбавителем или носителем.

Композиции согласно изобретению могут существовать в виде различных известных форм. Так, например, они могут находиться в форме, пригодной для перорального введения (например, в форме таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул; водных или масляных суспензий, эмульсий, растворимых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), в форме, пригодной для наружного применения (например, в виде кремов, притираний, гелей или водных или масляных растворов или суспензий) или в формах для парэнтерального введения (например, в виде стерильных водных или масляных растворов для внутривенных, подкожных, внутримышечных или внутрисосудных инъекций), или же в виде суппозиториев для перректального введения.

Композиции согласно изобретению могут быть получены по известным способам с применением обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных из уровня техники. Так композиции, предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, один или несколько красителей, сластителей или отдушек и/или консервантов и могут существовать в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Композиции для перорального применения могут также существовать в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водой или маслом, например арахисовым маслом, жидким паратином или оливковым маслом.

В число пригодных для фармацевтического использования эксципиентов, предназначенных для получения таблеток, входят, например, инертные разбавители, например лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота: связующие, например желатин или крахмал: смазки, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк: консерванты, например этил- или пропил-п-оксибензоат, и антиоксиданты, например аскорбиновая кислота. Рецептуры в виде таблеток могут быть покрыты оболочкой или не иметь ее, оболочка применяется либо для изменений степени их разрушаемости и последующей адсорбции активного компонента в пределах пищеварительного тракта, или для улучшения их стабильности и/или внешнего вида; во всех случаях можно использовать обычные агенты и методики для нанесения покрытий, хорошо известные согласно имеющемуся уровню техники.

Водные суспензии обычно содержат активный компонент в виде тонкоизмельченного порошка вместе с одним или несколькими суспендирующими агентами, например карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, оксипропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, смолой трагаканта и смолой акации; диспергирующие или смачивающие агенты, например лецитин или продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии обычно также содержат один или несколько консервантов (например этил- или пропил-п-оксибензоат), антиоксидантов (например аскорбиновую кислоту), красителей, отдушек и/или сластителей (например сахарозу, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть получены при суспензировании активного компонента в растительном масле (например арахисовом масле, оливковом масле, кокосовом масле или кунжутном масле), или в минеральном масле (например жидком парафине). Масляные суспензии могут также содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения композиций для перорального введения можно добавлять сластители, например из числа отмеченных выше, а также отдушки. Указанные композиции могут сохраняться посредством добавления к ним антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты.

Диспергирующие порошки и гранулы, предназначенные для получения водных суспензий в результате добавления к ним воды, обычно содержат активный компонент совместного с диспергирующим агентом или смачивателем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. В число подходящих диспергирующих агентов, смачивателей и суспендируюющих агентов входят примеры из числа приведенных ранее. В состав композиций могут присутствовать также дополнительные эксципиенты, например сластители, отдушки и красители.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут существовать также в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, (например арахисовое масло или оливковое масло), или минеральное масло (например жидкий парафин) или любые смеси указанных масел. В число подходящих эмульгаторов входят, например, природные смолы, такие как смола акации или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, или сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола (например сорбитанмоноолеат) и продукты конденсации указанных частичных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать сластители, отдушки и консерванты.

Сиропы и эликсиры могут быть получены при наличии сластителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита, аспартама или сахарозы, и могут также содержать дезмульгаторы, консерванты, отдушки и/или красители.

Фармацевтические композиции могут существовать также в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций, которые могут быть получены согласно известным способам при применении одного или нескольких подходящих диспергентов или смачивателей и суспендирующих агентов, например из числа отмеченных ранее. Стерильные рецептуры для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном, пригодным с точки зрения парэнтерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле.

Рецептуры суппозиториев могут быть получены в результате смешивания активного компонента с подходящим, не вредным при вдыхании эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, однако превращается в жидкость при температурах ректального применения, и следовательно плавится в заднем проходе, высвобождая лекарственное средство. В число подходящих аксципиентов входят например кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Композиции для наружного применения, такие как кремы, притирания, гели и водные или масляные растворы или суспензии, могут быть обычно получены в результате смешивания активного компонента с обычным, пригодным для нанесения на поверхность кожи носителем или разбавителем, при использовании обычных способов, известных согласно имеющемуся уровню техники. Композиции для наружного применения, предназначенные для введения через глаз, обычно получают в виде мазей или притираний, гелей или стерильных растворов, забуференных до применяемых в офтальмологии значений рН, например в диапазоне от 7,0 до 7,6.

Количество активного компонента, смешиваемого с одним или несколькими эксципиентами с получением единичной дозировки естественно с необходимостью изменяются в зависимости от пациента и конкретного типа введения. Так композиции, предназначенные для перорального введения человеку, обычно содержат например от 0,5 мг до 1 г активного компонента (соединения согласно изобретению), объединенного с соответствующим и удобным для использования количеством эксципиентов, которое может изменяться примерно от 5 до 78 от веса всей композиции. Единичные дозировки обычно содержат примерно 1 500 мг активного компонента.

Как уже отмечалось выше, соединения согласно изобретению ингибируют фермента редуктазы альдозы и таким образом имеют важное значение например при лечении заболеваний, связанных или вызываемых избыточным количеством таких продуктов, как сорбит, образующихся в организме пациента в результате процесса, катализируемого фермента редуктазы альдозы.

Свойства ингибирования фермента редуктазы альдозы in vivo могут быть проиллюстрированы на примере следующего стандартного лабораторного испытания.

Крыс приводят в диабетическое состояние (о чем свидетельствует высокое содержание глюкозы в моче) посредством стрептозотоцини. Затем животным вводят определенные дозы испытуемого соединения на протяжении 1, 2 и 5 сут (ежедневно). После этого животным умерщвляют спустя 2 6 ч после принятия последней дозы и удаляют глазные линзы и/или седалищный нерв. После стандартной процедуры обработки определяют остаточное содержание сорбита в каждой из указанных тканей с использованием газожидкостной хроматографии после перевода в политриметилсилильные производные. Степень ингибирования редуктазы альдозы in vivo можно определить в результате сравнения остаточного содержания сорбита в тканях группы крыс с диабетом, получавших исследуемое соединение, и группы крыс с диабетом, не получавших его, а также с контрольной группой крыс, не пораженных диабетом.

В разновидности описанного выше испытания пораженным диабетом крысам вводят фиксированную дневную дозу перорально в течение 5 сут, после чего их умерщвляют спустя 6 ч после приема последней дозы и оценивают степень уменьшения содержания сорбита в седалищном нерве по сравнению с контрольными животными.

Свойство ингибирования фермента редуктазы альдозы может также быть проиллюстрировано in vitro. Для этого выделяют из глазных линз быка с использованием стандартного известного способа частично очищенную редуктазы альдозы. Процент ингибирования способности указанного фермента in vitro катализировать восстановление альдоз до полигидроспиртов, в особенности восстанавливать глюкозу до сорбита, вызываемый испытуемым соединением, может быть определен с применением стандартных спектроскопических методов.

В общем случае большое количество соединений согласно изобретению демонстрирует значительное уменьшение статического содержания сорбита в седалищном нерве при дозах 5 мг/кг или менее, что определяется в соответствии с описанным выше способом тестирования in vivo наряду с наличием ингибирующей концентрации ИК-50 in vitro, равной 10^-8 10^-7М. В качестве иллюстрации можно указать, что соединение, полученное согласно примеру 1, дает 83 уменьшение статического содержания сорбита в седалищном нерве после приема 5 доз по 3 мг/кг перорально, а ИК-50 составляет 11,8 и 10^-8M.

Соединения общей формулы I (или их пригодные для фармацевтического использования соли) главным образом предназначены для систематического введения (главным образом через рот) теплокровным животным с целью достижения терапевтического или профилактического эффекта, вызванного ингибированием действия фермента редуктазы альдозы, например при дневной дозировке 1 40 мг/кг. В случае человека общая дневная доза может составлять 15 800 мг/пациента, причем при необходимости ее можно вводить в виде частичных доз. Однако точное количество вводимого соединения естественным образом может меняться от случая к случаю, например в зависимости от возраста и пола пациента и серьезности и обширности заболевания.

Соединения общей формулы I (или не пригодные для фармацевтического использования соли) можно также наносить на поверхность, например в результате непосредственного нанесения на кожу, ткань или орган, для которого требуется ингибирование действия указанного фермента, например на поверхность глаза. Точное количество вводимого таким образом соединения зависит от используемой рецептуры. Так, например, в случае, когда вводят раствор, концентрация соединения может составлять до 0,01 мас. Аналогичным образом, когда соединение вводят в виде мази или притирания, его концентрация может достигать 2 мас. Композиции для наружного применения, содержащие соединения общей формулы I (или их пригодные для фармацевтического использования соли) можно вводить в глаз животным, например собакам или человеку, осуществляя тем самым лечение и/или предотвращение развития диабетических катаракт или ретинопатии, применяя для этого известные способы введения, например используя глазные капли или промывания для глаз.

Соединения согласно изобретению можно вводить одновременно или практически одновременно с введением одного или нескольких прочих средств, обеспечивающий положительный эффект при лечении галактоземии, например с такими гипогликемическими средствами, как толеутамин, хлорпропамид или глибенкламид. Любое из указанных средств или несколько указанных средств одновременно могут присутствовать в качестве дополнительных активных компонентов в композициях согласно изобретению.

Хотя соединения согласно изобретению могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний и состояний, связанных по меньшей мере частично с повышенным содержанием сорбита в тканях человека и животных, их можно также использовать в любых случаях, когда необходимо ингибирование действия фермента, известного под названием редуктазы альдозы, как in vitro (например в ходе научно-исследовательских работ по нахождению других терапевтических средств), так и in vivo (например для обработки растений в случаях, когда желательно изменить их развитие в результате воздействия на метаболизм) использование альдоз.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, не ограничивающими его формулу, в которых, если не указано обратного:

1) растворители удаляют посредством роторного испарителя в вакууме при температуре ванн 40 50^oC;

2) все операции проводят при комнатной температуре, т.е. при 18 - 26^oC;

3) хроматографические операции проводят на двуокиси кремния (фирма "Мерк", 7736), а жидкостное хроматографирование при среднем давлении (ЖХСД)

на двуокиси кремния (фирма "Мерк", 9385); оба продукта производятся фирмой "Мерк", ФРГ;

4) все целевые продукты характеризуются элементным микроанализом и ЯМР-спектроскопией;

5) выходы проводятся только для иллюстративных целей и не обязательно являются максимально достижимыми при оптимально проводимом процессе.

Пример 1. Фенилацетилхлорид (1,16 г, 7,5 мм) добавляют при перемешивании к суспензии карбоната кальция (1,0 г, 10,0 мМ) и (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана (1,22 г, 5,0 мМ) в 20 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь перемешивают в течение 16 ч, причем на протяжении этого промежутка времени наблюдается медленное выделение двуокиси углерода. Затем к смеси добавляют 1 мл этанола и перемешивают ее еще в течение 1 ч для разложения избытка фенилацетилхлорида. К смеси добавляют 100 мл этилацетата и отделяют нерастворимый продукт фильтрованием. Фильтрат промывают сначала 50 мл воды, содержащей 2 мл 2М раствора соляной кислоты, а затем насыщенным раствором хлористого натрия (2 порции по 40 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Полученный при этом твердый остаток промывают эфиром и сушат на воздухе, получая (2,6-диметил-4-/фенилацетамидо/фенилсульфонил)нитрометан в виде белых кристаллов с т.пл. 158 159^oC и выходом 54 после перекристаллизации из этанола. Результаты микроанализа:

Найдено, C 56,7; H 5,0; N 8,0.

С₁₇H₁₈N₂O₅S

Вычислено, C 56,4; Н 5,0; N 7,7.

Исходное аминопроизводное получают следующим способом.

1) N-ацетил-3,5-диметиланилин (полученный в виде твердого вещества с т. пл. 138^oС в результате ацетилирования 3,5-диметиланилина) вводят в реакцию с избытком хлорсульфоновой кислоты при 60^oC, используя известную методику (Органический синтез. Сборник, т.I, с.85) с получением 4-ацетамидо-2,6-диметилбензилсульфенилхлорида в виде твердого вещества (анализ методом тонкослойной хроматографии: Rf около 0,27 (двуокись кремния, этилацетат/ гексан 1: 1 по объему)) с выходом примерно 90 который используют в дальнейшем без дополнительной сушки и характеризации.

2) Полученный ранее сульфонилхлорид (10,95 г, 50 ммоль) добавляют по частям к интенсивно перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (8,4 г, 100 ммоль) и безводного сульфита натрия (12 г, 95 ммоль) в 50 мл воды при 70 - 80^oC. Температуру поддерживают на уровне 70 80^oC посредством периодического подогрева. После завершения введения реакционную смесь нагревают и перемешивают при 70 80^oC в течение еще 2 ч. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 4 ч и подкисляют 2 М соляной кислотой. Выпадающий твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат на воздухе, получая 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсульфиновую кислоту в виде твердого продукта с выходом около 80 анализ методом тонкослойной хроматографии: Rf около 0,02 (двуокись кремния, этилацетат). Указанную кислоту переводят в натриевую соль в результате добавления к раствору метилата натрия (1 эквивалент) в метаноле и отгонки растворителя из получаемого раствора. Натриевую соль используют без очистки и характеризации.

3) Нитрометан (6,72 мл, 184 мМ) добавляют при перемешивании к раствору метилата натрия (3,01 г, 55,8 м) в N,N-диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), и охлаждают до 0^oC посредством бани со льдом. После завершения введения реагентов продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 мин при 0^oC. После этого добавляют натриевую соль 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсульфиновой кислоты (11,59 г, 56 ммоль) и сразу же вводят под (7,2 г, 28,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и оставляют при комнатной температуре. После этого в нее вводят концентрированный водный раствор сульфита натрия для частичного обесцвечивания реакционной смеси, которую потом выливают в воду (около 1 л) и подкисляют 2М соляной кислотой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают сначала водой, затем рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток подвергают очистке методом жидкостной хроматографии при среднем давлении (ЖХСД) на двуокиси кремния, применяя в качестве элюента смесь этилацетатгексан (1:10 по объему с постепенным увеличением до 1:5 по объему), получая (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого продукта с т. пл. 179 180^oC (очистка растиранием с метанолом) с выходом 21 данные ЯМР-спектроскопии (ДМСО-d₆, 200 МГц), 2,08 (3Н, синглет), 2,54 (6Н, синглет), 6,42 (2Н, синглет), 7,51 (3Н, синглет), 10,26 (1Н, синглет). Результаты микроанализа:

Найдено, C 46,8; H 5,0; N 9,7.

С₁₁H₁₄N₂O₅S

Вычислено, C 46,2; H 4,9; N 9,8.

4) (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан (11,5 г, 40 мМ) добавляют сразу к кипящей смеси концентрированной соляной кислоты (22 мл), воды (110 мл) и этанола (45 мл). Указанную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора (что происходит спустя примерно 20 мин) и затем еще в течение 10 мин. Горячую реакционную смесь затем выливают в избыток охлажденного льдом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают рассолом, затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получая в результате (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого продукта с т.пл. 132 133^oC (после перекристаллизации из этанола) с выходом 73 данные ЯМР-спектроскопии (ДМСО-d₆, 200 МГц), 2,39 (6Н, синглет), 6,19 (4Н, синглет), 6,35 (2Н, синглет). Результаты микроанализа:

Найдено, С 44,5; Н 4,9; N 11,6.

С₉H₁₂N₂O₄S

Вычислено, C 44,3; Н 4,9; N 11,5.

Примеры 2 59. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, но при применении соответствующих ацилхлоридов, получают перечисленные ниже (4-N-ациламино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометаны согласно изобретению (см.табл.1).

Исходные ацилхлориды могут быть получены с использованием известных способов из соответствующих кислот, которые являются хорошо известными продуктами и в большинстве случаев производятся в промышленных масштабах. Однако кислоты, применяемые в примерах 38, 43, 44, 47, 48, 52, 53, 58 и 59 получают согласно способу, описанному Рибом и сотр. в Syntesis, 1971, с. 133, который включает проведение реакции соответствующего бензальдегида с бромоформом, гидратом окиси калия и избытком метанола (за исключением примера 44, в котором применяют 2-пропанол, и примеров 58 и 59, в которых используют метанол) при температуре 0 5^oC. Кислоту, используемую в примере 40, получают согласно способу, описанному в Syntesis 1987, с. 345. Кислоту, используемую в примере 50, получают согласно способу, описанному в Arch.Pjarm. 1966, 299, с. 845, а кислоту, используемую в примере 51, получают согласно способу, описанному в Arch.Pharm. 1972, 305, с. 54.

Получение ацилихлоридов может быть проиллюстрировано приведенным ниже описанием получения (R,S)-2-метокси-2-(фенил)ацетилхлорида.

Оксалилхлорид (2,2 мл, 25 мМ) добавляют при перемешивании к раствору (R, S)-22-метокси-2-(фенил)уксусной кислоты (3,32 г, 20 мМ) в 10 мл дихлорметана. К смеси добавляют 1 каплю сухого N,N-диметилформамида в качестве катализатора реакции и перемешивают реакционную смесь в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой, получая (R, S)-2-метокси-2-(фенил)ацетилхлорида в виде светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.

Пример 60.

3-хлорбензойную кислоту (55 60 1,0 г, 2,9 мМ) добавляют по частям к раствору (2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/фенилтио)нитрометана (А) (0,5 г, 1,45 ммоль) в 25 мл хлороформа при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждают. Осадок 3-хлорбензойной кислоты удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водным раствором метансульфита натрия (2 порции по 50 мл), органическую фазу сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Полученный при этом твердый продукт кремового цвета очищают хроматографированием на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном (0 20 по объему), получая (2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/фенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества кремовой окраски, имеющего т.пл. 188 190^oC (196 - 199^oС после перекристаллизации из эфира) с выходом 55 данные ЯМР-спектроскопии (ДМСО-d₆, 200 МГц); 2,29 (3Н, синглет), 2,55 (6Н, синглет), 3,31 (2Н, синглет); 6,44 (2Н, синглет), 7.1-7,5 (4Н, мультиплет), 7,52 (2Н, синглет): 10,26 (1Н, синглет).

Исходное фенилтиопроизводное (А) может быть получено следующим способом.

1) Боргидрид натрия (23,5 г, 66 мМ) добавляют по частям к охлаждаемой смесью воды со льдом суспензии 2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/фенилтиоцианта (В) (5,0 г, 16 мМ) в 100 мл этанола и 100 мл диметоксиэтана. Спустя 2 ч к светло-желтому раствору добавляют 200 мл воды, смесь подкисляют до рН 4 посредством 2М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получая в результате 2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/бензолтиол в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта (4,89 г), который используют без дополнительной характеризации.

2) Полученный ранее тиол (4,89 г, 17, 18 мМ) добавляют при перемешивании к раствору гидрата окиси натрия (1,4 г, 35 мМ) в 50 мл воды в атмосфере кислорода. Спустя 10 мин добавляют по каплям нитрометан (0,93 мл, 17,8 ммоль), охлаждают реакционную смесь на бане со льдом и спустя 10 мин вводят по частям раствор феррицианида калия (5,7 г, 17,3 мМ) в 30 мл воды. После этого вводят еще одну порцию нитрометана (0,31 мл, 5,7 мМ), спустя 10 мин вводят раствор феррицианида калия (1,9 г, 5,7 мМ) в 20 мл воды. Спустя 30 мин водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой (2 порции по 50 мл), затем сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Полученный твердый остаток растирают с этилацетатом и отбрасывают твердую фракцию. Из фильтрата отгоняют растворитель, получая (2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/фенилтио) нитрометан (А) в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 68 данные ЯМР-спектроскопии (CDCl₃, 200 МГц), 2,28 (3Н, синглет), 2,6 (6Н, синглет), 3,65 (2Н, синглет); 5,6 (2Н, синглет), 7.1-7,22 (4Н, мультиплет), 7,42 (2Н, синглет), 10,14 (1Н, синглет).

Исходный тиоцианат (В) можно получить согласно следующему способу.

2) Тиоцианат меди (28 г, 155,6 мМ) добавляют к исходному раствору 3,5-диметиланилина (7,6 мл, 62,2 мМ) в 150 мл этилацетата. Затем реакционную смесь нагревают при 60^oC в течение 2,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и удаляют твердый продукт фильтрованием через слой диатомитовой земли. Остаток тщательно промывают этилацетатом. Фиолетовый фильтрат затем промывают 5 (вес/объем) водным раствором бикарбоната натрия. Светло-желтый органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой и полученный при этом твердый продукт растирают с эфиром, получая 4-амино-2,6-диметилфенилтиоциант в виде окрашенного в кремовый цвет твердого вещества; выход 65 данные ЯМР-спектроскопии: 2,37 (6Н, синглет), 6,43 (2Н, синглет).

4) 2-(2-метилфенил)ацетилхлорид (9,9 г, 58,8 мМ) добавляют при перемешивании к суспензии карбоната кальция (7,87 г, 78,7 мМ) и 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата (7 г, 39,3 мМ) 150 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют к ней 1000 мл воды и подкисляют реакционную смесь до рН 4 посредством 2М раствора соляной кислоты, и наконец экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой, а полученный при этом светло-зеленый твердый продукт растирают с эфиром, получая 2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/-фенилтиоциант (В) в виде окрашенного в кремовый цвет твердого вещества); выход 83 данные ЯМР-спектроскопии (CDCl₃, 200 МГц); 2,47 (3Н, синглет), 2,49 (6Н, синглет), 3,69 (2Н, синглет); 7,14-7,17 (4Н, мультиплет), 7,55 (2Н, синглет), 10,27 (1Н, синглет).

В альтернативном варианте стадии (1) и (2) могут быть совмещены с получением фенилтиопроизводного следующим способом.

Боргидрид натрия (0,24 г, 6,3 мМ) добавляют по частям при перемешивании к суспензии 2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)-ацетамидо/фенилтиоцианата (0,5 г, 1,6 мМ) в 20 мл этанола. Спустя 30 мин к смеси добавляют ацетон (0,47 мл, 6,4 мМ) с целью удаления избытка боргидрида натрия и перемешивают смесь в течение 10 мин с получением прозрачного желтого раствора, содержащего 2,6-диметил-4/2-(2-метилфенил)ацетамидо/бензолтиол. После этого к смеси добавляют нитрометан (0,09 мл, 1,6 М), а затем через 10 мин по частям вводят феррицианид калия (0,53 г, 1,6 мМ) 10 мл воды. После прохождения реакции смесь подвергают анализу методом тонкослойной хроматографии в стандартном варианте. Спустя 1 ч все еще остается непрореагировавший тиол, поэтому добавляют еще порцию нитрометана (0,45 мл, 0,8 мМ) и раствора феррицианида калия (0,27 г, 0,8 мМ) в 5 мл воды. Спустя еще 1 ч метод тонкослойной хроматографии свидетельствует об отсутствии тиола в реакционной смеси. К ней добавляют 500 мл воды, подкисляют до рН 4 посредством 2М раствора соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Плотный оранжевый твердый продукт растирают с эфиром. Оранжевый фильтрат отделяют, отбрасывая твердый остаток. Фильтрат разгоняют, получая (2,6-диметил-4-/2-(2-метилфенил)ацетамидо/фенилтио)нитрометан в виде оранжево-коричневого твердого вещества с т.пл. 152^oC (с разложением) с выходом 20 который затем используют без дополнительной очистки.

Пример 61.

Нитрометан (5,4 мл, 98 мМ) добавляют при перемешивании к раствору метилата натрия (2,7 г, 49 мМ) N,N-диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), охлаждая смесь до температуры около 0^oC. После завершения введения реагентов перемешивание продолжают в течение дополнительных 30 мин при температуре около 0^oC. Натриевую соль 4-(4-/2-трифторметилфенил/ацетамидо)-2,6-диметилбензол сульфиновой кислоты (16,9 г, 43 мМ; по данным ЯМР-спектроскопии не более 50 продукта) добавляют к смеси, после чего немедленно вводят иод (6,35 г, 49 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и оставляют при комнатной температуре. После этого добавляют концентрированный водный раствор сульфита натрия для частичного обесцвечивания реакционной смеси, которую затем выливают в примерно 1 л воды. Водную смесь подкисляют 2М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой и полученный при этом остаток очищают вакуумной хроматографией на двуокиси кремния 60Н, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:10 по объему с постепенным повышением концентрации до 1:5 по объему), получая (4-(2-/2-трифторметилфенил/ацетамидо)-2,6-диметилфенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с т.пл. 203 204^oC (после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан) с выходом 10 данные ЯМР-спектроскопии (ДМСО-d₆, 200 МГц): 2,55 (6Н, синглет), 3,8 (2Н, синглет); 6,45 (2Н, синглет), 7,55 (4Н, мультиплет), 7,7 (2Н,дублет); 10,56 (1Н, синглет). Результаты микроанализа:

Найдено, C 50,3; H 4,0; N 6,4.

С₁₈H₁₇N₂O₅F₃

Вычислено, C 50,2; H 3,98; N 6,51.

Исходную сульфитовую кислоту можно получить следующим способом:

1) (4-(2-/2-трифторметилфенил/ацетил)-3,5-диметиланилин, полученный в виде твердого вещества с т.пл. 168^oC в результате реакции 2-(2-трифторметилфенил)ацетилхлорида с 3,5-диметиланилина в растворе тетрагидрофурана в присутствии карбоната кальция) вводят в реакцию с избытком хлорсульфоновой кислоты при 60^oC с использованием способа, аналогичного описанному в "Органическом синтезе", т. 1, с. 85, с получением (4-(2-/2-трифторметилфенил/ацетамидо)-2,6-диметилбензолсульфонилхлорида в виде твердого продукта с выходом около 47 который используют без дополнительной очистки.

2) К полученному ранее сульфонилхлориду (17,4 г, 43 мМ) добавляют по частям при интенсивном перемешивании раствор бикарбоната натрия (7,9 г, 46 мМ) и безводного сульфита натрия (11,5 г, 92 мМ) в 92 мл воды при 70 80^oC. Температуру поддерживают на уровне 70 80^oC посредством периодического подогрева. После завершения введения реагентов смесь нагревают и перемешивают при 70 80^oC в течение еще 1 ч. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 4 ч и подкисляют ее 2М соляной кислотой. Выпадающий твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой, сушат на воздухе, получая 4-(4-/2-трифторметилфенил/ацетамидо)- 2,6-диметилбензолсульфиновую кислоту в виде твердого продукта с низкой температурой плавления, загрязненного сульфатом натрия и соответствующей сульфокислотой. Указанную кислоту переводят в ее соль натрия посредством добавления раствора метилата натрия в метаноле до рН 9 и отгонки растворителя из образующегося при этом раствора. Натриевую соль используют без дополнительной очистки или характеризации.

Примеры 62 74. С использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, но исходя из соответствующих ацилхлоридов вместо фенилацетилхлорида, получают перечисленные ниже (4-n/-ациламино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометаны согласно настоящему изобретению (см.табл. 2).

2) Исходные ацилхлориды могут быть получены из соответствующих карбоновых кислот с использованием известных способов, например, описанных выше для случая (R,S)-2-метокси-2- (фенил)ацетилхлорида. Исходные карбоновые кислоты обычно являются известными согласно имеющемуся уровню техники продуктами или же могут быть получены с использованием хорошо известных способов.

Так, например 2-этокси-2-(2-фторфенил)уксусную кислоту можно получить следующим способом.

Раствор гидрата окиси калия (22,4 г, 42,8 мМ) в 88 мл этанола добавляют в течение 3 ч при перемешивании к смеси 2-фторбензальдегида (10,0 г, 80,5 мМ) и брооформа (24,3 г, 6,0 мМ) в 40 мл этанола при 0^oC. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение ночи. После этого к ней добавляют 100 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водную фазу нагревают для удаления следов эфира, подкисляют до рН 3 посредством 2М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2 порции по 100 мл). Экстракты соединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой и получают 2-этокси-2-(2-фторфенил)уксусную кислоту в виде светло-коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки при получении соответствующего хлорангидрида кислоты.

Отдельные энантиомеры (R,S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)-уксусной кислоты могут быть получены в соответствии с приведенной ниже методикой разделения.

(R, S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)уксусную кислоту (20,75 г, 105,9 мМ) растворяют в горячем этаноле (53 мл) и быстро добавляют при интенсивном перемешивании к горячему раствору (1S,2R)-+)-эфедрина (17,5 г, 105,9 мМ) в 50 мл этанола. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллической соли эфедрина (15,65 г). Эту соль растворяют в воде (150 мл), раствор подкисляют посредством введения 1 эквивалента 1М соляной кислоты (43 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 порции по 100 мл). Экстракты промывают последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой, получат (+)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)-уксусную кислоту в виде масла, которое медленно кристаллизуется в твердый продукт (8,0 г), 21 []_D +151,8^o (c 1, этанол), степень оптической чистоты 97,6 (определено методом ЯМР с использованием шифт-реактива (R)-(-)-ТФАЭ).

С использованием аналогичного способа, но прибавляя к (R,S)-2-метокси-2-(2-метоксифенил)уксусной кислоты (1R,2S)-(+)-эфедрин, получают (+)-2-метокси-2-(2-метоксифенил) уксусную кислоту в виде белого кристаллического твердого вещества (общий выход 36,5), 21 []_D +158,9^o (с 1, этанол), степень оптической чистоты 99,5 (определено методом ЯМР с использованием шифт-реактива (R)-(-)-ТФАЭ).

4) Отдельные (R) и (S) энантиомеры (R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты могут быть получены с использованием способа, описанного Вестманом в "Архим фюр Хеми", 1958, 12(17), 161.

5) Отдельные (R) и (S) энантиомеры (R,S)-2-метокси-2-метилфенил)уксусной кислоты могут быть получены с использованием методики разделения, аналогичной описанной выше в разделе (3), и имеют следующие свойства:

+)-формат т.пл. 69 70^oС, 22 []_D +145^o (с 1, этилацетат), степень оптической чистоты 99,5 (определено методом ЯМР с использованием шифт-реактива (R)-(-)-ТФАЭ).

(-)-форма: т.пл. 66 68^oC, 22 []_D -139^o (c 1,этилацетат), степень оптической чистоты 98,3 (определено методом ЯМР с использованием шифт-реактива (R)-(-)-ТФАЭ).

Пример 75. Раствор (2,6-диметил-4-/2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацетамидо/ фенилсульфонил)нитрометана (2 мМ) в 50 мл метанола обрабатывают раствором метилата натрия (2,05 мМ) в 30 мл метанола, охлажденного до примерно 5^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем отгоняют растворитель, получая (2,6-диметил-2-/2-метокси-2-(2-метоксифенил)ацетамидо/ фенилсульфонил)нитрометан в форме соли натрия, в виде имеющего тенденцию к обводнению твердого остатка с практически количественным выходом.

Пример 76. Ниже приведены иллюстративные примеры фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы I, описанные в любом из ранее приведенных примеров, или их пригодные для фармацевтического использования соли, предназначенных для терапевтического или профилактического лечения человека:

а) Таблетки I мг/таблетку

Соединение согласно изобретению 100

Лактоза (европейская, фармакопея) 182,75

Натрийкроскармелоза 12,0

Паста из маисового крахмала (5 мас./объем) 2,25

Стеарат магния 3,0

б) Таблетки II мг/таблетку

Соединение согласно изобретению 50

Лактоза (европейская, фармакопея) 223,75

Натрийкроскармелоза 6,0

Маисовый крахмал 15,0

Поливинилпирролидон (паста 5 мас./объем) 2,25

Стеарат магния 3,0

в) Таблетки III мг/таблетку

Соединение согласно изобретению 1,0

Лактоза (европейская, фармакопея) 93,25

Натрийкроскармелоза 4,0

Паста из маисового крахмала (5 мас./объема) 0,75

Стеарат магния 1,0

г) Капсулы мг/капсулу

Соединение согласно изобретению 10

Лактоза (европейская, фармакопея) 488,5

Стеарат магния 1,5

Приведенные выше композиции могут быть получены с использованием обычных методик, хорошо известных в фармации. Если это необходимо, таблетки (а) (в) могут быть снабжены энтерическим покрытием с использованием для этой цели известных способов, например в результате покрытия указанных таблеток ацетатофталатом целлюлозы.

Данные биологических испытаний

Ингибирование альдозоредуктазы типичными (4-N-ациламино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометанами из данного изобретения, которые приведены в описании, было оценено с использованием in vivo методики. Получены следующие результаты (см.табл.3), которые даны в понижения уровня сорбитола в седалищном нерве после введения 5 суточных оральных доз по 3 мг/кг (тестирование животных через 6 ч после введения последней дозы).