способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина

Формула изобретения

Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина взаимодействием циклогексанона с аминопроизводным бензонитрила в присутствии кислотного катализатора в растворителе, отличающийся тем, что в качестве производного бензонитрила используют 2-аминобензонитрил и процесс ведут в среде ксилола в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина формулы:



посредством взаимодействия 2-аминобензонитрила и циклогексанона в присутствии моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах. Свободное основание можно легко превратить в солянокислую соль, известную как такрин, путем взаимодействия с соляной кислотой.

Показано, что такрин потенциально является полезным при лечении различных нарушений памяти, характеризуемых пониженной холинергической функцией, например болезни Al-zheimer"s.

Изобретение включает в себя простой синтез такрина посредством взаимодействия 2-аминобензонитрила формулы:



с циклогексаноном в присутствии более I эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ксилолах.

Получение такрина и его производных хорошо известно. The jourrnal of Heterocyclic Chemistry, vd. 5, 1968, рр.737-39, описывает синтез тетрагидроакридонов с использованием п-толуолсульфоновой кислоты, согласно следующей редакции:



J. Bielavsky b Collection Czechoslov Chem. Cemmun. vol. N 42, 1977, рр. 2802-2808 описывает получение аналогов такрина посредством разложения амидов по Хофману. Этот способ, в частности, предложен в качестве выгодного способа получения такрина. Однако он дает выход лишь около 65%

Tetrahedron letters, No 20, 1963, рр.1277-81 описывает прямой синтез аминохинолинов, включая такрин. Однако этот способ включает использование хлорида цинка и чрезвычайно высоких температур.

Tetrahedron Letters, No 27, 1986, рр.5323-26 описывает синтез тетрагидроакридина из амина с использованием 2,0 эквивалентов диизопропиламида лития (ЛДА) в тетрагидрофуране. Эта ссылка, однако, не описывает синтеза такрина.

Synthesis 1985, рр.547-8 описывает синтез такрина с выходом, составляющим лишь 30% при использовании пятиокиси фосфора.

Ни один из процитированных выше способов не имеет преимуществ изобретения, которое позволяет получить хороший выход и высокую чистоту продукта.

Некоторые из преимуществ этого нового способа включают следующее:

удобство одностадийного процесса, который можно использовать для промышленного получения этого важного соединения;

возможность получения такрина с высоким выходом;

процесс экологически безопасен, поскольку не включает в себя использование токсичных металлов, например цинка;

процесс проводят при температуре, составляющей менее 150^oС, его можно удобным образом осуществлять в виде периодического процесса производства;

ксилолы, применяемые в качестве растворителей, легко выделяются и рециркулируют, что вносит свой вклад в стоимость и эффективность процесса;

способ легко управляем при отсутствии летучих газообразных реагентов или получаемых побочных продуктов как, например, в способе, использующем оксихлорид фосфора или аммиак и бром в разложении амидов по Хофману. Все эти преимущества делают предлагаемый способ усовершенствованным по сравнению с известными способами.

Такрин получают в соответствии со следующей реакцией.

Раствор 2-аминобензонитрила в ксилолах в присутствии 0,02-0,05 эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты нагревают до кипения при перемешивании. При кипении добавляют циклогексанон в ксилолах. Смесь кипятят в течение 8-12 ч, охлаждают и добавляют еще 1,0-1,5 эквивалента моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают до температуры рефлюкса кипения в течение 3-7 ч. Продукт в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты отделяют фильтрованием. Перевод этого продукта в основание водным гидроксидом натрия и экстракция хлористым метиленом дают желаемый продукт, такрин в виде свободного основания.

Процесс можно осуществлять в ряде различных типов растворителей, например в ароматических углеводородах, галогенированных ароматических углеводородах или ароматических эфирах. Примерами ароматических углеводородов являются ксилолы, толуол и мезитилен. Примерами подходящих галогенированных растворителей являются хлорбензол, п-, и- или о-дихлорбензолы и 2-, 3- или 4-хлортолуолы. Ароматические эфиры, которые можно использовать в этом процессе, включают анизол, п-, м- или о-диметоксибензолы и 2-, 3- или 4- метиланизол. Предпочтительным растворителем являются ксилолы в виде смеси п-, м- и о-изомеров.

Соотношение между растворителем и реагентами находится в пределах 5:1 до 15:1 объем/вес. Предпочтительное соотношение составляет 10:1.

Для проведения реакции в одну стадию используют кислотный катализатор, и обычно используемый тип представляет собой кислоту Брэнстеда. Примеры кислотных катализаторов, которые можно использовать, включают п-толуолсульфоновую кислоту и ее гидраты, метансульфоновую кислоту и серную кислоту. Предпочтительным является моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.

Отношение между катализатором и реагентом, 2-аминобензонитрилом составляет 1,02-1,6 моль/моль. Предпочтительным отношением является 1,02.

Синтез изобретения обычно осуществляют при 110-180^oС. Предпочтительной областью температур для осуществления синтеза является 130-150^oС, особенно около 145^oС.

Реакция обычно занимает 10-15 ч до завершения. Однако предпочтительная продолжительность реакции составляет 11-12 ч.

Изобретение более подробно описывается в следующем примере, в котором части, количества, соотношения и проценты даны в расчете на вес, если не указано особо.

Пример 1. Синтез 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 200 мл, снабженную подвесной мешалкой, насадкой Дина Старка и термометром, загружали 6,67 г 2-аминобензонитрила, 66,7 мл ксилолов и 0,213 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор нагревали до кипения. При кипении по каплям за 40 мин добавляли раствор 8,78 мл циклогексанона и 8,8 мл ксилолов при одновременном удалении воды посредством азеотропной отгонки. Смеси кипятили еще 10 ч, затем немного охлаждали и добавляли еще 10,71 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятили еще 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры сырой продукт выделяли фильтрованием и высушиванием в вакууме с получением 20,4 г твердого вещества. 19 г этого вещества разделяли между 95 мл хлористого метилена и 38 мл 5%-ного водного гидроксида натрия. Содержащую основание водную фазу экстрагировали еще 47,5 мл хлористого метилена и смешанную органическую фазу промывали 75 мл воды. Раствор перемешивали с 0,56 г активированного древесного угля и 11 г карбоната кальция, фильтровали через целит, промывали хлористым метиленом и фильтрат концентрировали на роторном испарителе, получая 9,7 г (93,4% суммарный выход) целевого продукта 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина в виде твердого вещества, имеющего чистоту более 99% в соответствии с газохроматографическим анализом.

Пример 2. Превращение свободного основания такрина в гидрохлорид такрина.

Такрин (свободное основание, 10 г) в 6 н. соляной кислоте (50 мл) перемешивают и нагревают до тех пор, пока не растворится все твердое вещество. Горячий раствор сливают декантацией в чистую колбу, и добавляют ацетонитрил (50 мл). Солянокислая соль такрина осаждается при охлаждении, и это твердое вещество отделяют при 0^oС и высушивают в вакууме, получая 90% выход твердого вещества.

Солянокислую соль такрина (7 г) перекристаллизовывают из смеси 3:1 (об/об)ацетонитрил/вода (42 мл). После того, как твердое вещество осадилось, добавляют больше ацетонитрила, чтобы сделать суспензию более перемешиваемой. Твердое вещество отделяют при 0^oС и высушивают в вакууме, получая 90%-ный выход твердого вещества (чистота более 99,9% в соответствии с данными высокоэффективной жидкостной хроматографии).