способ получения сложных эфиров n-аминобензойной кислоты

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров п-аминобензойной кислоты путем восстановления соответствующего сложного эфира п-нитробензойной кислоты в водном растворе, последующей экстракции реакционной массы алифатическим насыщенным спиртом, кристаллизации с получением целевого продукта и образованием водно-спиртового раствора маточника, отличающийся тем, что кубовый остаток, полученный после отгонки растворителя из водно-спиртового маточника, направляют на стадию восстановления и подвергают восстановлению вместе с исходным сложным эфиром п-нитробензойной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованному способу получения сложных эфиров аминобензойной кислоты, которые находят применение в качестве анестезирующих средств.

Известны способы получения сложных эфиров аминобензойной кислоты из сложных эфиров нитробензойной кислоты путем их восстановления в водном растворе до сложных эфиров аминобензойной кислоты с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы с помощью органических растворителей. Для извлечения дополнительного количества целевого продукта из маточников последние подвергают перегонке, а целевой продукт выделяют из кубового остатка /1/. При этом качество целевого продукта снижается из-за его частичного разложения во время перегонки с образованием азо- и диазосоединений, окрашивающих продукт. Поскольку эти примеси по физико-химическим свойствам близки к целевому продукту, процесс очистки очень сложен и связан с потерей целевого продукта.

Известен способ извлечения дополнительного количества целевого продукта из маточников путем обработки последних сильным электролитом, например, раствором поваренной соли или щелочи, разделением образовавшихся слоев и извлечением целевого продукта из одного из слоев в виде основания /2/ или в виде гидрохлорида основания /3, 4/. При этом полнота извлечения зависит от растворимости продукта в маточнике. Недостатком этого способа является то, что применение раствора поваренной соли для извлечения таких хорошо растворимых продуктов, как гидрохлорид диэтиламиноэтилового эфира n-аминобензойной кислоты, малоэффективно и приводит к большим потерям. Применение таких электролитов, как щелочь или соляная кислота для взаимного перевода при очистке продукта из основания в гидрохлорид и наоборот приводит к окислению, разложению целевого продукта и снижению его качества. Кроме того, эти способы сложны в применении.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является упрощение способа извлечения дополнительного количества целевого продукта высокого качества из маточника.

Указанная задача решается тем, что в способе получения сложных эфиров аминобензойной кислоты восстановлением соответствующего сложного эфира п-нитробензойной кислоты в водном растворе с последующей экстракцией реакционной массы алифатическим насыщенным спиртом, кристаллизацией с получением целевого продукта и образованием водно-спиртового раствора маточника. Отличие заключается в том, что кубовый остаток, полученный после отгонки растворителя из водно-спиртового маточника, направляют на стадию восстановления и подвергают восстановлению вместе с исходным сложным эфиром п-нитробензойной кислоты.

Пример 1. В стальной реактор, снабженный мешалкой и рубашкой, загружают 600 г водной суспензии, содержащей 200 г гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты и 15 г катализатора (палладиевый ПОУБ 0,5 У). Реактор продувают азотом, а затем водородом. Восстановление ведут под давлением водорода 1,5- 1,8 МПа при работающей мешалке в течение 1 ч. Температуру в реакторе поддерживают 100-110 ^oC. После снятия давления водорода и продувки реактора азотом реакционную массу фильтруют от катализатора. Получают 587 г отфильтрованной реакционной массы, содержащей 178 г гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты (новокаина). Реакционную массу загружают в колбу, снабженную мешалкой, прямым холодильником и термостатом, и отгоняют воду при остаточном давлении 0,013 МПа и температуре в колбе до 60 ^oC. При достижении температуры в колбе 60 ^oC вакуум снимают и заливают 200 мл технического изопропилового спирта при работающей мешалке (соотношение изопропиловый спирт кубовая жидкость 2 1 соответственно). Раствор передают на кристаллизацию в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром. Раствор нагревают до 60 ^oC и дают выдержку 15-30 мин, затем медленно охлаждают до -10 ^oC при pH 4,5-5,0, выделяют 117 г технического новокаина, представляющего собой белый порошок с содержанием основного вещества не ниже 99 Температура плавления 156 ^oC. Выход составил 65 от загруженного гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты. Водно-спиртовой маточник после отделения кристаллов направляют на отпарку растворителя.

Пример 2. В стальной реактор, снабженный мешалкой и рубашкой, загружают 600 г водной суспензии, содержащей 200 г гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты, 500 мл кубового остатка водно-спиртового маточника из примера 1 (содержащего около 10 гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты), и 15 г катализатора (палладиевого ПОУБ 0,5 У). Восстановление и выделение гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты производили, как в примере 1. Получено 166 г технического новокаина. Выход составил 92 от загруженного гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты. Температура плавления продукта 155 ^oC. Водно-спиртовой маточник после отпарки растворителя используют на следующей стадии восстановления.

Пример 3. В стальной реактор, снабженный мешалкой и рубашкой, загружают 600 г водной суспензии, содержащей 90 г этилового эфира п-нитробензойной кислоты и 4, 5 г катализатора палладиевого ПОУБ 0,5 У. Реактор продули азотом, а затем водородом. Восстановление вели под давлением водорода 1,5-1,8 МПа при работающей мешалке в течение 1 ч. Температуру в реакторе поддерживали 100-110 ^oC. После снятия давления водорода и продувки реактора азотом реакционную массу фильтровали от катализатора. Получили 597 г горячей отфильтрованной массы, из которой при охлаждении выделили 75 г этилового эфира п-аминобензойной кислоты в виде гранул. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, загрузили 75 г этилового эфира п-аминобензойной кислоты (в пересчете на 100), при включенной мешалке залили 106 мл 80-го этанола. Раствор нагрели до 60 ^oC добавили 4 г активированного угля и 1,2 г гидразин-гидрата и выдержали 30 мин. После выдержки и отделения активированного угля отфильтровали и из фильтрата при медленном охлаждении до 5 ^oC при pH 5,5-6,0 выделили 67 г технического анестезина, представляющего собой белый порошок с содержанием основного вещества не ниже 99,0 Температура плавления 92 ^oC. Выход составил 85 от загруженного этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Водно-спиртовой маточник (110 мл), образовавшийся после кристаллизации анестезина, направили на отгонку растворителя (этанола).

Пример 4. В стальной реактор, снабженный мешалкой и рубашкой, загружают 800 г водной суспензии, содержащей 90 г этилового эфира п-нитробензойной кислоты и кубовый остаток после отгонки этанола из водно-спиртового маточника из примера N 3 и 4,5 г катализатора. Восстановление и очистку полученного этилового эфира п-аминобензойной кислоты производили, как в примере 3. Получили 75,5 г технического анестезина. Выход составил 96,5 от загруженного этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Температура плавления продукта 92 ^oC. Как видно из приведенных примеров, применение предлагаемого способа позволяет значительно упростить процесс выделения дополнительного количества целевого продукта высокого качества, кроме того, позволяет повысить выход.