[(3,4-дифторфенокси)метил]-оксиран, его рацемическая смесь или энантиомерно чистая (s)-форма и способ его получения

Формула изобретения

1. [(3,4-Дифторфенокси)метил]-оксиран формулы



его рацемическая смесь или энантиомерно чистая (S)-форма.

2. Способ получения [(3,4-дифторфенокси)метил]-оксирана, заявленного в п.1, отличающийся тем, что 3,4-дифторфенол формулы



подвергают взаимодействию с эпоксидом формулы XVII в виде рацемической смеси или энантиомерно чистой (S)-формы



в которой W¹ представляет соответствующую удаляемую группу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым оксирановым соединениям и к способу их получения. Более конкретно изобретение относится к [(3,4-дифторфенокси)метил]-оксирану в виде рацемической смеси или энантиомерно чистой S-формы его и к способу их получения. Указанные соединения являются полезными в качестве промежуточных соединений для получения новых бензотиазольных соединений формулы I, обладающих неожиданной активностью против удара или паралича по сравнению с известным структурно родственным соединением сабелюзолом.

Во французском патенте N 2250752 раскрывается группа эпоксидных соединений, общая структурная формула которых охватывает и оксирановые или эпоксидные соединения, предлагаемые в соответствии с изобретением. Однако соединения по изобретению конкретно не были ни описаны в указанном патенте, ни получены согласно патенту. В описании к патенту N 2250752 не высказывается также никаких предположений относительно каких-либо исследований данных соединений.

Получаемые с использованием оксирановых соединений согласно изобретению бензотиазольные соединения представляют собой рацемическую смесь или (S)-форму 4-[(2-бензотиазолил)-метиламино]- - [(3,4-дифторфенокси)метил)]-1-пиперидинэтанола, который может быть представлен формулой I



или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

[(3,4-Дифторфенокси)метил] оксиран согласно изобретению может быть представлен следующей формулой IV



Соединения по изобретению имеют ассиметричный углеродный атом и абсолютная конфигурация этого асимметричного центра может быть указана стереохимическими дескрипторами R и S. Если не указано иное химическое обозначение соединений, то это означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

Здесь далее термин "энантиомерно чистый" означает соединения, имеющие энантиомерный избыток не менее 94% (т.е. минимум 97% одного энантиомера и максимум 3% другого энантиомера) до энантиомерного избытка 100% (т.е. 100% одного энантиомера и нуль другого), в частности, соединения, имеющие энантиомерный избыток от 96 до 100% и особенно энантиомерный избыток от 98 до 100%.

Соединения согласно изобретению, имеющие формулу IV, получают по способу, включающему взаимодействие 3,4-дифторфенола (XVI) с эпоксидным соединением формулы (XVII) по следующей схеме



В формуле XVII W¹ представляет реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, галоид, например хлор, бром или йод; сульфонилокси, например метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси, и аналогичные удаляемые или уходящие группы. Указанная реакция алкилирования может осуществляться смешением реагентов необязательно в реакционно инертном растворителе, таком, как, например, ароматический растворитель, например бензол, метилбензол, диметилбензол и т. п. ; C₁-C₆-алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п.; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т. п. ; сложный эфир, например (этилацетат, - бутиролактон и т.п.; и простой эфир, например, 1,1"-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и т.п., или в смеси таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого, как, например, карбонат, бикарбонат, гидроокись, окись, карбоксилат, алкоголят, гидрид или амид, щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, окись кальция, ацетат натрия, метилат натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п., или органического основания, такого, как, например, третичный амин, например, N,N-диэтилэтамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этил-морфолин, 1,4-диазобицикло [2.2.2] окситан, пиридин и т.п., может необязательно использоваться для улавливания кислоты, которая образуется в ходе реакции. В некоторых случаях может быть подходящим добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла, или краун-эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана и т.п. Перемешивание и несколько повышенные температуры могут увеличивать скорость реакции, в частности реакция может производиться при температуре дефлегмации реакционной смеси.

Альтернативно указанное алкилирование может осуществляться с применением известных условий каталитических реакций фазового переноса. Несколько повышенные температуры могут применяться для увеличения скорости реакции.

Продукты реакции могут быть выделены из среды и, если необходимо, затем очищены известными методами, например, с помощью экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии.

Соединение формулы I может быть получено реакцией пиперидина формулы II с эпоксидом согласно изобретению формулы IV.

Данная реакция может проводиться при перемешивании и, если желательно, при нагревании реагентов в реакционно-инертном растворителе, таком, как, например, вода, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и т.п. ; спирт, например метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол и т.п.; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п.; диполярный апротонный растворитель, например N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и т.п., или смесь таких растворителей.

Энантиомерно чистые формы соединений могут быть легко получены из энантиомерно чистых изомерных форм исходных материалов при условии, что последующие реакции проходят стереоспецифически. Например, энантиомерно чистые формы соединения I могут быть получены реакцией энантиомерно чистого эпоксида формулы IV с промежуточным соединением формулы II как описано выше. Энантиомерно чистый эпоксид формулы IV может быть получен при взаимодействии 3,4-дифторфенола с энантиомерно чистым эпоксидом формулы XVII.

В качестве альтернативы энантиомеры могут быть отделены с помощью жидкостной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы.

Соединение формулы I (рацемическая смесь и (S)-форма) и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают антиударными свойствами ин виво, которые могут быть подтверждены испытанием, названным "Пост-лечение фотохимической модели удара на крысах".

Получаемые из соединений изобретения новые соединения 1, подобно известным соединениям из патента США N 4861785 (таким, как сабелюзол), являются антигипоксическими агентами. Неожиданное свойство соединений I по сравнению с указанными известными соединениями состоит в том, что соединения I являются сильными для применения в качестве антиударных агентов ин виво, в то время как подобная активность не наблюдается в случае известных соединений. Антиударная активность, проявляемая соединениями I, является неожиданной с той точки зрения, что соединения I являются слегка менее сильными антигипоксическими агентами по сравнению с сабелюзолом. Очевидно нет простой зависимости между антигипоксической и антиударной активностью ин виво. Соответственно соединения I могут быть использованы при остром лечении ударов, тогда как известные соединения используются только при хроническом лечении ударов, например при поддерживающем лечении. Дополнительные преимущества соединений I над известными соединениями заключаются в более длительном сохранении антигипоксической активности, отсутствии явлений успокоения и нарушения координации движения у мышей и отсутствии птоза век у крыс.

Получение промежуточных соединений согласно изобретению.

Пример 1. К перемешиваемой и охлажденной (на ледяной бане) смеси 13,0 г 3,4-дифторфенола и 200 мл N,N-диметилформамида добавлялось 4,8 г дисперсии гибрида натрия в минеральном масле (50%), а после перемешивания в течение 1 ч раствор 22,8 г (S)-(оксиранилметил)-4-метилбензолсульфоната (эфира) в том же N, N-диметилформамиде. Перемешивание при комнатной температуре продолжалось на протяжении ночи. Реакционная смесь выливалась в ледяную воду, и продукт экстрагировался метилбензолом. Экстракт промывался NaCl(разб.) и водой, а затем сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток перегонялся. (13,3 Па, 55^oC), давая 9,5 г (51,0%) (S)-[(3,4-дифторфенокси)метил]-оксирана, соединение согласно изобретению 1.

Пример 2. Смесь 117,1 г 3,4-дифторфенола, 180,5 г хлорметилоксирана, 125 г карбоната калия и 500 мл 2-пропанона перемешивалась в течение 48 ч при температуре ее флегмации. Реакционная смесь выпаривалась, и остаток брался в дихлорметан. Затем все последовательно промывалось водой, NaOH (водн.) (дважды) и водой, а затем сушилось, фильтровалось и выпаривалось. Остаток перегонялся (13,3 Па, 58^oC), давая 90,5 г (54,0%) [(3,4-дифторфенокси)метил] -оксирана (соединение согласно изобретению 2).

Получение соединения формулы I.

Пример 3. Смесь 3,4 г промежуточного соединения 2, 6,1 г N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламингидробромида, 100 мл 2-пропанола и 5,3 г карбоната натрия перемешивалась на протяжении ночи при температуре дефлегмации. Реакционная смесь выпаривалась, остаток распределялся между водой и дихлорметаном. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался на хроматографической колонне (силикагель; CHCl₃ : CH₃OH = 98: 2). Элюент желаемой фракции выпаривался, остаток превращался в дигидрохлоридную соль в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывался, промывался 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и сушился при 60 и 80^oC, давая 6,1 г (80,3%) 4-(2-бензотиазолилметиламино)- -[(3,4-дифтopфeнoкcи)мeтил]-1-пиперидинэтанолдигидрохлорида; т. пл. 211,8^oC (соединение а). Подобным образом был также получен: (-)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино]- - [(3,4-дифторфенокси)метил]-1-пиперидинэтанол (Е)-2-будендиоат (1:1); т.пл. 167,8^oC;

[]²_D⁰ = -7,44^oC (конц. = 1% в метаноле) (соединение в).

Пример 4. К перемешиваемой смеси 10 г промежуточного соединения 1, 14,3 части N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина (полученного, как описано в патенте США N 4861785), 14,2 г карбоната натрия и 112 мл 1-бутанола добавлялось по каплям 11,2 мл воды. После перемешивания в течение 16 ч при температуре дефлегмации реакционная смесь разбавлялась 100 мл воды. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток растворялся в 200 мл дихлорметана и раствор перемешивался в течение 2 ч с 50 г силикагеля. Силикагель отфильтровывался и промывался смесью дихлорметана и метанола (95: 5). Фильтрат выпаривался и остаточное масло кристаллизовалось из 2,2"-оксибиопропана. Продукт отфильтровывался и сушился при 50^oC, давая 7,5 г (38,7%) (+)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино] - - [(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанола; т. пл. 65,8^oC []²_D⁰ +4,38^oC (конц. = 1 в метаноле).

Аналогичным образом получался также () (RS)-4-[(2-бензотиазолил)метил-амино] --[(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанол; т. пл. 86,4^oC.

Полезные противоударные свойства соединений формулы I демонстрируются, с помощью следующих испытаний.

Испытание 1.

Пост-лечение фотохимической модели удара (приступа) на крысах.

Самцы крыс Wistar массой 260-280 г анестеризовались галогеном в N₂O/O₂-смеси. Животных помещали в стереотактический аппарат, скальп разрезался для открытия черепной поверхности и катетер вводился в боковую хвостовую вену. Rose Bengal (30 мг/кг; 15 мг/мл в 0,9% NaCl) вливался внутривенно животным в течение 2 мин с обычными гемодинамическими и кровяными газами. После этого череп фокально освещался холодным белым светом в течение 5 мин помощью волоконно-оптического пучка с 1-мм диаметром объектива. Свет был нацелен на область задней конечности правого теменного сенсормоторного неокортекса. Через 5 мин после инфарктной индукции (т.е. через 5 мин после отвода света) крысам инъецировали внутривенно (bb) шарики испытываемого соединения или его носитель, 10% гидроксипропил--циклодекотрин. Неврологические испытания, включающие реакции помещения конечностей, проводились в первые два дня после развития инфаркта с 24-часовым интервалом после его индуцирования. Тантильное помещение dперед и вбок испытывалось по легкому контакту края стола со спинной и боковой сторонами лампы (2 испытания).

Проприоцептивное помещение вперед и вбок включало подталкивание лапы против края стола для того, чтобы стимулировать мышцы и сочленения конечности (2 испытания). Крыс помещали вдоль края поднятой платформы для того, чтобы оценить проприоцептивное приведение конечности к средней линии. Лапа слегка оттягивалась вниз и в сторону от края платформы и после внезапного высвобождения проверялась на возврат и размещение (1 исп.). Для каждого из 5 испытаний оценки размещения были: 0, отсутствие размещения, 1, неполное и/или задержанное размещение; или 2, немедленное, полное размещение. Для каждой конечности суммарная оценка тактильного проприоцептивного размещения, включая испытание с платформой, была максимально 10.

В испытаниях на каждую дозу использовали 6 крыс. Ниже даны результаты испытаний.

Табл. 1 дает средние и эстремальные оценки размещения конечностей наряду с числом защищенных крыс (оценка 5) в 1 и 2 послеинфарктные дни. ЕД₅₀ для соединения формулы I, которая является дозой, которая дает защиту неврологической функции у 50% крыс, при 95% пределе доверительности, составляла 0,16 (0,13-0,20) и 0,13 (0,08-0,20) мг-кг (внутривенно) в 1 и 2 послеинфарктные дни соответственно.

Пример 10. Постлечение фотохимической модели удара у крыс.

Условия испытаний являются такими же, как описаны в примере, за исключением того, что через 60 мин после инъекции внутривенных шариков испытываемым животным давалась инвариантная оральная доза 10 мг/кг испытываемого соединения.

Результаты испытаний для ряда соединений согласно изобретению сравниваются с результатами соединений-аналогов, описанных в патенте США N 4861785.

Табл. 2 представляет средние и крайние оценки размещения конечностей наряду с числом защищенных крыс (оценка 5) во 2-й послеинфарктный день после применения дозы 1:25 мг/кг в.в. + 10 мг/кг (через рот) испытываемого соединения.