производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина
Классы МПК: | C07K5/097 первая аминокислота является гетероциклической, например Pro, His, Trp, например тиролиберин, меланостатин A61K38/06 трипептиды |
Автор(ы): | Масааки Матсуо (JP), Дайджиро Хагивара (JP), Хироси Мийаке (JP) |
Патентообладатель(и): | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-04-09 публикация патента:
10.10.1998 |
Назначение: в медицине, как обладающие антагонизмом по отношению к тахикинину. Сущность изобретения: производные пептидов формулы I
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922t.gif)
где R1 - водород, (низш.)алкил; R2 - (низш)алкил, галоген; R3 - водород, (низш. )алкил, галоген; R4 - (низш)алкил; R5 - арил(низш)алкил, R6 - NH2 или необязательно замещенная гидроксильная группа, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I получают путем взаимодействия соединения II
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-2t.gif)
или его реакционноспособного производного по аминогруппе и соединения III
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-3t.gif)
или его реакционноспособного производного по аминогруппе; фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала эффективное количество производного пептида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, способ ингибирования действия тахикинина путем воздействия на тахикининовые рецепторы - производного пептида формулы I в эффективном количестве. Соединения по изобретению могут найти применение при лечении или предотвращении болезней, в которых посредником является тахикинин, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т. п.; глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.; болей и приступов боли (мигрени, головной, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.п.) у человека или животных. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922t.gif)
где R1 - водород, (низш.)алкил; R2 - (низш)алкил, галоген; R3 - водород, (низш. )алкил, галоген; R4 - (низш)алкил; R5 - арил(низш)алкил, R6 - NH2 или необязательно замещенная гидроксильная группа, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I получают путем взаимодействия соединения II
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-2t.gif)
или его реакционноспособного производного по аминогруппе и соединения III
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-3t.gif)
или его реакционноспособного производного по аминогруппе; фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала эффективное количество производного пептида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, способ ингибирования действия тахикинина путем воздействия на тахикининовые рецепторы - производного пептида формулы I в эффективном количестве. Соединения по изобретению могут найти применение при лечении или предотвращении болезней, в которых посредником является тахикинин, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т. п.; глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.; болей и приступов боли (мигрени, головной, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.п.) у человека или животных. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.
Формула изобретения
1. Производные пептидов формулы![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-8t.gif)
где R1 обозначает атом водорода или низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или атом галогена;
R3 обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R4 обозначает низший алкил;
R5 обозначает арил (низший) алкил;
R6 обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение формулы I по п. 1, в котором R5 обозначает моно-, или ди-, или трифенил(низший) алкил и R6 обозначает аминогруппу или гидроксильную группу. 3. Соединение по п. 2, которое выбирают из группы, включающей
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-9t.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-10t.gif)
4. Способ получения соединения формулы I
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-11t.gif)
где R1 обозначает атом водорода или низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или атом галогена;
R3 обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R4 обозначает низший алкил;
R5 обозначает арил (низший) алкил;
R6 обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода,
и его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что соединение формулы
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-12t.gif)
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 каждый имеют указанное значение,
его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль вводят во взаимодействие с соединением
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-13t.gif)
где значение X указано выше,
или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или его солью. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении тахикинина, содержащая в качестве активного начала пептид и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве пептида она содержит эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли. 6. Способ ингибирования действия тахикинина путем воздействия на тахикининовые рецепторы веществом-антагонистом, отличающийся тем, что в качестве вещества-антагониста используют эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Оно, в частности, относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают фармакологической активностью такой, как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B и т.п., способу их получения и содержащей их фармацевтической композиции, а также к их использованию в качестве медицинского средства. Целью настоящего изобретения являются новые и полезные пептидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают фармакологической активностью такой, как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B и т.п. Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения указанных пептидных соединений и их солей. Следующей целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента указанные пептидные соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Наконец, еще одной целью настоящего изобретения является использование указанных пептидных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагониста тахикинина, в частности, антагониста вещества P, антагониста нейрокинина A или антагониста нейрокинина B, полезного для лечения или предотвращения болезней, в которых посредником является тахикинин, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т. п. ; глазных болезней, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т. п. ; кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и других видов экзематозного дерматита и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.; болей и приступов боли (в частности, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.д.) и т.п. у человека или животных. Целевые соединения по настоящему изобретению могут быть представлены следующей общей формулой I![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-4t.gif)
где
R1 обозначает атом водорода или низший алкил;
R2 обозначает низший алкил или атом галогена;
R3 обозначает атом водорода, низший алкил или атом галогена;
R4 обозначает низший алкил;
R5 обозначает ар(низший)алкил;
R6 обозначает аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;
X обозначает атом кислорода, серы или группу N-R7, где R7 обозначает N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил. В соответствии с настоящим соединением, новые пептидные соединения I могут быть получены способами, которые поясняются схемами на фиг.1 - 4,
где
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и X имеют указанное значение;
R6a обозначает защищенную гидроксильную группу;
L обозначает остаток аминокислоты;
M обозначает щелочной металл. Что касается исходных соединений II, III и IV, то некоторые из них являются и могут быть получены обычным способом по методикам, приведенным в препаратах и примерах, приведенных далее. В тексте настоящего описания аминокислоты, пептиды, защитные группы, конденсирующие агенты и т.п. указываются в виде аббревиатур в соответствии с номенклатурой IUPAC - IUB (Комиссии по номенклатуре биологических соединений), которые являются общепринятыми в данной области техники. Кроме того, если специально не оговаривается, подразумевается, что аминокислоты и их остатки, представленные в виде аббревиатур, являются соединениями с L-конфигурацией и их остатками. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями исходных и целевых соединений являются обычные нетоксичные соли, которые включают кислотно-аддитивную соль, такую как соль органической кислоты (в частности, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и т.п.), соль неорганической кислоты (в частности, хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.), или соль с аминокислотой (в частности, аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.п.), или соль с металлом, такую как соль щелочного металла (в частности, соль натрия, соль калия и т.д.) и соль щелочноземельного металла (в частности, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (в частности, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.д. Приведенные выше и далее по тексту описания настоящего изобретения соответствующие примеры и пояснения различных определений, которые должны быть включены в объем притязаний по настоящему изобретению, подробно разъясняются ниже. Термин "низший" использован, если не сделано дополнительных оговорок, для обозначения группы, содержащей от 1 до 6, преимущественно от 1 до 4 атомов углерода. Подходящим "низшим алкилом" может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д., из которых наиболее предпочтительным является метил. Подходящим "щелочным металлом" может быт натрий, калий и т.п. Подходящим "кислотным остатком" может быть атом галогена (в частности, фтора, хлора, брома, иода), ацилоксигруппа (в частности, тозилоксигруппа, мезилоксигруппа и т.д.) и т.п. Подходящий "ар(низший)алкил" может быть обычной группой, которая используется в химии аминокислот и пептидов, такой как моно-, ди- или трифенил(низший)алкил (в частности, тритил, бензгидрил, бензил, фенэтил и т.д.) и т.п. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром, иод. Термин подходящим образом "необязательно защищенный гидроксил" означает, что гидроксильная группа может быть защищена обычной защитной группой, такой как ацил (в частности, ацетил, мезил и т.д.) и т.п. Подходящий "N,N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил" может включать N,N-диметиламинометил, N,N-диметиламиноэтил и т.п. Наиболее предпочтительными значениями групп R1, R2, R3, R4, R5, R6 и X являются следующие:
R1 обозначает атом водорода или низший алкил (в частности, метил и т.п. ),
R2 обозначает низший алкил (в частности, метил, трет-бутил) или атом галогена (в частности, хлора);
R3 обозначает атом водорода, низший алкил (в частности, метил и т.п.) или атом галогена (в частности, хлора),
R4 обозначает низший алкил (в частности, метил и т.п.),
R5 обозначает моно-, или ди, или трифенил(низший)алкил (в частности, бензил и т.п.),
R6 обозначает аминогруппу или гидроксильную группу,
X обозначает атом кислорода, атом серы или группу N-R7, где R7 обозначает N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алкил (в частности, N,N-диметиламиноэтил и т.п.). Способ получения целевого соединения I детально поясняется далее. Способ 1. Целевое соединение I или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения II или его реакционноспособного производного по аминогруппе или его соли с соединением III или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или его солью. Подходящим реакционноспособным производным по аминогруппе соединения II может быть основание Шиффа в иминной форме или его изомер таутомерного типа в енаминной форме, которые образуется при взаимодействии соединения II с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон и т.п.; силильное производное, образуемое при взаимодействии соединения II с силильным производным, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина и т.п.; производное, получаемое при взаимодействии соединения II с треххлористым фосфором или фосгеном. Подходящими солями соединения II и его реакционноспособного производного могут быть те же соли, что и рассмотренные ранее для соединения I. Подходящим реакционноспособным производным по карбоксильной группе соединения III может быть галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный эфир и т.п. Подходящим примером реакционноспособного производного может служить хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (в частности, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогензамещенная фосфорная кислота и т.д.), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота (в частности, метансульфокислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (в частности, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изо-пентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (в частности, бензойная кислота и т.п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир (в частности, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(CH3)2N+=CH-] эфир, виниловый эфир, этиловый эфир, пропаргиловый эфир, n-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, n-нитрофенилтиоэфир, n-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолилтиоэфир и т.п.), или сложный эфир с N-гидроксильным соединением (в частности, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2(2H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и т. п. ) и т.д. Эти реакционноспособные производные могут быть выбраны из приведенных ранее в зависимости от типа используемого соединения III. Подходящими солями соединения III или его реакционноспособного производного может быть соль с основанием, такая как соль щелочного металла (в частности, соль натрия, соль калия и т.п.), соль щелочноземельного металла (в частности, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония, соль органического основания (в частности, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N"-дибензилэтилендиамина и т.п.) и т.д. и кислотно-аддитивная соль, рассмотренная ранее для соединения I. Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (в частности, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. Эти обычные растворители могут использоваться также в смеси с водой. В том случае, если соединение III используют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N"-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N"-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогепксил-N"-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N, N"-диэтилкарбодиимид, N,N"-диизо-пропилкарбодиимид; N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид; N,N"-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетон-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат, изо-пропилполифосфат, хлорокись фосфора (хлористый фосфороил); треххлористый фосфор; хлористый тионил; хлористый оксалил; низший алкилгалогенформиат (в частности, этилхлорформиат, изо-пропилхлорформиат и т.п.); трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензилоксазолиния; внутримолекулярная соль гидроокиси 2-этил-5-(m-сульфофенил)изоксазолиния; 1-(n-хлорбензолсулфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмейера, получаемый по реакции N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлорокисью фосфора и т.п., и т.д. Реакцию можно также проводить в присутствии органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкиланилин и т.д. Температура реакции не имеет большого значения; реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании. Способ 2. Целевое соединение I-a или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения IV или его соли с соединением V. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как алкиллитий (в частности, п-бутиллитий и т.п.), гидрид щелочного металла (в частности, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (в частности, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (в частности, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) и т.д. Указанную реакцию обычно проводят в таком растворителе, как диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, бензол, тетрагидрофуран, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. В том случае, если основание, которое собираются использовать, является жидкостью, оно также может служить растворителем. Температура реакции не имеет большого значения; реакцию можно проводить, как при охлаждении, при комнатной температуре, так и при кипячении. Способ 3. Целевое соединение (I-c) или его соль можно получить, подвергая соединение (I-b) или его реакционноспособное производное по гидроксильной группе или соль реакции введения защиты гидроксильной группы. Эту реакцию можно осуществлять в основном так же, как и по способу 1, а поэтому тип реакции и условия ее проведения (в частности, растворитель, температура реакции и т.п.) следует выбрать их тех, что уже описаны для способа 1. Способ 4-(i). Целевое соединение VII или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения I-c или его соли с соединением VI. Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. Температура реакции не является критической и реакцию можно проводить, как при нагревании, так и при кипячении. Способ 4-(ii). Целевое соединение I-d или его соль можно получить, гидрируя соединение VII или его соль. Указанную реакцию обычно проводят в присутствии трифенилфосфина, палладия на угле и т.п. Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как спирт (в частности, метанол, этанол и т.д.), или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. Температура реакции не является критической и реакцию можно проводить, как при охлаждении, так и при кипячении. Соединения, получаемые по указанным выше процессам, могут быть выделены и очищены обычными способами, такими как пульверизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение и т.п. Следует отметить, что соединение I и другие соединения могут включать вследствие наличия асимметрического атома углерода один или большее количество стереоизомеров, и все такие изомеры и их смеси входят в объем притязаний по настоящему изобретению. Целевые соединения I и их фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм по отношению к тахикинину, в частности, антагонизм по отношению к веществу P, антагонизм по отношению к нейрокинину A, антагонизм по отношению к нейрокинину B, а потому, полезны для лечения или предотвращения болезней, в которых посредником является тахикинин, например
респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, отхаркивание и т.п.;
глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т.п.;
кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и других видов экзематозного дерматита и т.п.;
воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п.;
болей и приступов боли (в частности, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.д.) и т.п. Далее ожидается, что целевое соединение I по настоящему изобретению полезно для лечения или предотвращения глазных болезней, таких как глаукома, увеит и т.п.; желудочно-кишечных заболеваний таких, как язва, язвенный колит, слизистый колит, пищевая аллергия и т.п.; воспалительных заболеваний, таких как нефрит и т.п.; болезней органов кровообращения, таких как гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда, тромбоз и т.п.; эпилепсии; паралича; учащенного мочеиспускания; слабоумия; болезни Альцгеймера; шизофрении; хореи Хантингтона; карциноидного синдрома и т.д., а также полезно в качестве иммунодепрессанта. Для терапевтического назначения целевое соединение I и его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению используют в форме обычных фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента одно из указанных соединений в смеси с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, которые пригодны для орального, парентерального, наружного, энтерального, внутривенного, внутримышечного, внутриносового и внутрисуставного назначения или для ингаляции. Фармацевтическими препаратами могут быть капсулы, таблетки, драже, гранулы, растворы, суспензии, эмульсии, мази и т.п. В случае необходимости, в указанные выше препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, буферные добавки и другие обычно используемые добавки. Хотя дозировка соединения I будет зависеть от возраста и состояния пациента, средняя стандартная доза соединения I, составляющая приблизительно 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 и 1000 мг, может быть эффективной при лечении астмы и аналогичных заболеваний. В общем случае можно назначать в день приблизительно от 0,1 мг/вес тела до приблизительно до 1000 мг/вес тела. С целью проиллюстрировать полезность целевого соединения I, ниже приведены данные фармакологического испытания отдельного выбранного соединения I. Испытуемое соединение:
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-5t.gif)
(1) Тест по связыванию рецептора вещества P, содержащего метку трития
Метод испытания:
(a) Получение сырого мембранного препарата
Самцов морских свинок вида Hartly забивают, отсекая голову. Удаляют трахею и легкие и гомогенизируют их в буфере (0,25 М сахарозы, 50 мМ Tris-HCl с pH 7,5; 0,1 мМ ЭДТК) с помощью установки Polytoron (от фирмы Kinematica). Гомогенизат центрифугируют (1000
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119007/183.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119007/183.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119007/183.gif)
Замороженные сырые мембранные фракции оттаивают и ресуспендируют в Среде 1 (50 мМ Tris-HC1 с pH 7,5, 5 мМ хлорида марганца (II), 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 2 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл лейпептина, 40 мкг/мл бацитрацина). Вещество P, содержащее метку трития (1 нМ) выдерживают в термостате вместе с 100 мкл мембранного препарата в Среде 1 при температуре 4oC в течение 30 минут, разбавив смесь до конечного объема 500 мкл. По окончании инкубационного периода реакционную смесь быстро отфильтровывают на стеклянном фильтре Whatman GF/B (предварительно обработанном перед использованием 0,1%-ным полиэтиленимином в течение 3 час) в условиях аспирации. Фильтры промывают четыре раза 5 мл буферной смеси (50 мМ Tris-HC1 с pH 7,5). Радиоактивность определяют в объеме в мл Aquazol-2 в сцинтилляционном счетчике (Packerd TRI - CARB 4530). Испытуемое соединение (0,1 мкг/мл) - Ингибирование (%)
(а) - 96,3
Следующие примеры приведены с целью более детального пояснения настоящего изобретения. В приведенных примерах, наряду с сокращениями, принятыми по номенклатуре IUPAC-IUB, используются следующие аббревиатуры. Ac: - ацетил
Boc: - трет-бутоксикарбонил
t-Bu: - трет-бутил
Bzl: - бензил
ДМФА: - диметилформамид
ДМСО: - диметилсульфоксид
Me: - метил
TFA - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Используемые исходные соединения и целевые соединения, получаемые по приведенным далее примерам, представлены в таблице, в которой, соответственно, формулы предшественников приведены выше, а формулы производных соединений приведены ниже. Приготовление 1. К суспензии исходного соединения (20,0 г) в смеси воды (200 мл) и ацетона (50 мл) добавляют триэтиламин (31,8 мл) при охлаждении на бане со льдом. К полученному раствору добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (27,9 г) в ацетоне (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час. Ацетон удаляют, добавляют воду и водный слой промывают один раз эфиром. Водную фазу подкисляют до значения pH 2 добавлением 6N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После упаривания остаток отфильтровывают и сушат, получая целевое соединение (23,4 г). ИК спектр (хлороформ): 3470, 1725, 17153, 1500 см-1. Спектр ПМР (DMCO-d6,
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-6t.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119922/2119922-7t.gif)
4,65 (1H, дублет дублетов, J=4,5 Гц, J=9,3 Гц), 6,9 - 7,1 (5H, мультиплет), 7,3 (3H, мультиплет), 9,5 (2H, широкий сигнал). Приготовление 13. Целевое соединение получают аналогично второй половине методики, приведенной для приготовления 11. ИК спектр (хлороформ): 3450, 1690, 1660 (плечо), 1640 см-1. Спектр ПМР (DMCO-d6
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
6,8 - 7,3 (8H, мультиплет). Приготовление 14. К охлаждаемому льдом раствору исходного соединения (2,20 г) в этилацетате (7,5 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода (15 мл) в этилацетате. Раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 час. Упаривают при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из эфира и получают целевое соединение (1,59 г) с т.пл. 168,0 - 175,0oC. ИК спектр (вазелиновое масло): 3270, 1640 см-1. Спектр ПМР (DMCO-d6
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
ИК спектр (вазелиновое масло): 3400, 3250, 3100, 1630, 1570, 1420 см-1. Спектр ПМР (DMCO-d6,
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
![производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования действия тахикинина, патент № 2119922](/images/patents/352/2119062/948.gif)
Соединение примера 3 - 1 мг
Лактоза - 39 мг/40 мг
Компоненты тщательно перемешивают и полученной смесью заполняют стандартные сухие желатиновые капсулы. Пример 8. Суспензия
Соединение примера 3 - 1 мг
Диметилсульфоксид - 100 мл
Для приготовления суспензии используют стандартную методику диспергирования.
Класс C07K5/097 первая аминокислота является гетероциклической, например Pro, His, Trp, например тиролиберин, меланостатин