терапевтические средства

Формула изобретения

1. Способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий назначение такому человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо означают водород или метил, и терапевтически эффективного количества соединения формулы II

в котором соединение формулы I и соединение формулы II назначают одновременно, раздельно или последовательно.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль.

3. Способ по п.2, в котором соединение формулы I назначают за от 30 мин до 3 ч до назначения соединения формулы II.

4. Комбинация соединения формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо означают водород или метил, и соединения формулы II для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения.

5. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения, включающий соединение формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо означают водород или метил, и соединение формулы II в терапевтически эффективном количестве.

6. Комбинированный препарат по п.5, включающий соединение формулы (I) и соединение формулы (II) в одной единой галеновой форме или в отдельных галеновых формах, причем данные галеновые формы могут быть одинаковыми или различными и предназначенные для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения.

7. Фармацевтическая композиция для лечения ожирения, включающая соединение формулы I

включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо означают водород или метил, и соединение формулы II

вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем соединение формулы (I) и соединение формулы (II) взяты в терапевтически эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения, продуктам и фармацевтическим композициям, пригодным для использования в указанном способе. Предпочтительно изобретение относится к способу лечения ожирения назначением сибутрамина или его соли или метаболита и орлистата, а также продуктам и композициям, содержащим эти соединения.

Моногидрат сибутрамина гидрохлорида и орлистат оба используются для лечения ожирения. Однако эти два соединения позволяют достичь снижения веса посредством совершенно разных механизмов действия.

Сибутрамин является ингибитором 5-гидрокситриптамина и норадреналина in vivo (Buckett, W.R., Thomas, P.C. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, 575-584 и Luscombe, G.P., Hopcroft, R.Н., Thomac, P.C. & Buckett, W.R., (1989). Neuropharmacology, 28, 129-134). Исследования показывают, что они снижают вес тела, благодаря двойственному действию; они способствуют снижению потребления пищи, усиливая чувство насыщения (Fantino, M. & Souquet, А.-М. (1995). Int. J.Obesity, 19, 145; Наlford, J.C.G., Неаl, D.J. & Blundeill, J.Е. (1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 387Р; и Sricker-Krongrad, A., Souquet, А. - М. & Burlet, С. (1995). Int. J.Obesity, 19, 145) и увеличивая расход энергии за счет стимулирования термогенезиса (Connoley, I.Р., Неаl, D.J. & Stock, М.J. (1995). Brit. J.Pharmacol. 114, 388Р; и Connoley, I.Р., Frost, I., Неаl, D.J. & Stock, M.J. (12996). Brit. J.Pharmscol. 117, 170Р).

Орлистат ингибирует фермент липазу, которая ответственна за расщепление легко усваиваемых жиров (Borgstrom, b. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962(3), 308-316), вследствие чего невсасываемые жиры выводятся вместе с калом.

Сообщалось, что орлистат не подавляет аппетит (The New York Times, May, 15, 1997). Неожиданно было обнаружено, что совместное назначение моногидрата сибутрамин гидрохлорида и орлистата приводит к благоприятному или лечебному эффекту снижения веса.

В соответствии с этим настоящее изобретение касается способа лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает назначение этому человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы 1

включая их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли,

где R₁ и R₂ независимо означают водород или метил,

и терапевтически эффективного количества соединения формулы II

в котором соединение формулы I и соединение формулы II назначают одновременно, раздельно или последовательно.

Настоящее изобретение обладает следующими преимуществами. Во-первых, достигается большее максимальное снижение веса, чем при назначении или одного соединения формулы I, или одного соединения формулы II. Во-вторых, обеспечивается синергетический эффект снижения веса, при котором достигаемое назначением соединений формулы I и соединений формулы II первой тестируемой группе снижение веса больше, чем общее снижение веса, достигаемое назначением соединений формулы I второй тестируемой группе и снижение веса, достигаемое назначением соединений формулы II третьей тестируемой группе. В-третьих, когда снижение веса достигает плато или постоянного значения веса после назначения или соединения формулы I, или соединения формулы II, дальнейшее снижение веса достигается назначением другого соединения. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться более низкие дозы соединений формулы I и соединений формулы II, что снижает побочные эффекты, связанные с назначением более высоких доз каждого из соединений.

Указанное выше соединение формулы I представляет собой N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль, например хлористоводородную соль, известную как сибутрамин гидрохлорид. Предпочтительной формой гдрохлорида является его моногидрат, известный как сибутрамин гидрохлорид моногидрат.

Получение и применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, и его солей для лечения депрессии описано в патенте Великобритании GВ А 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, и его солей для лечения болезни Паркинсона описано в международной заявке WО 88/06444. Применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N, N-диметиламин, и его солей для лечения расстройств церебральных функций описано патенте США US А 4939175. Применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N, N-диметиламин, и его солей для лечения ожирения описано в европейской заявке на патент ЕР 397831. Особенно предпочтительной формой этого соединения является N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N, N-диметиламин гидрохлорид моногидрат (сибутрамин гидрохлорид моногидрат), который описан в Европейском патенте ЕР 230742. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламина и его солей для улучшения толерантности к глюкозе у людей, страдающих плохой толерантностью к глюкозе или неинсулинзависимым сахарным диабетом, описано в международной заявке WО 95/20949.

Соединения формулы II имеют химическое название лактон (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой кислоты. Оно также известно как “N-формил-L-лейциновый эфир (3S, 4S)-3-гексил-4-[(2S)-2-гидрокситридецил]-2-оксетанона”, (-)-тетрагидролипстатин, тетрагидролипистатин и орлистат.

Экстракция и применение орлистата для контроля и предотвращения ожирения и гиперлипемии описано в патенте США US А 4598089 (Hoffmann-Lа Roche Inc). Способ получения орлистата описан в патенте США US А 4983746 (Hoffmann-Lа Roche Inc). Композиция, включающая орлистат и акарбозу, описана в европейской заявке на патент ЕР 638317 (Hoffmann-Lа Roche AGF).

Специалисту в данной области ясно, что соединения формулы I имеют хиральный центр. Когда соединение формулы I содержит единственный хиральный центр, то оно может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает применение индивидуальных энантиомеров и смесей энантиомеров. Энантиомеры могут быть разделены известными в данной области техники методами, например, образованием диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; через образование диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативным окислением или восстановлением, сопровождающимся разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной окружающей среде, например, на хиральном носителе, например, диоксиде кремния с двумя хиральными лигандами или в присутствии хирального растворителя. Ясно, что когда желаемый энантиомер превращен в другое химическое производное в соответствии с одной из вышеописанных процедур, то необходима последующая стадия высвобождения требуемой энантимерной формы. Кроме того, специфические энантиомеры могут быть синтезированы асимметрическим синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или превращением одного энантиомера в другой ассиметрическим превращением. Энантиомеры вторичных и третичных аминов формулы I могут быть также получены приготовлением рацемата первичного амина, разделением смеси на индивидуальные энантиомеры и последующим превращением соответствующего оптически чистого энантиомера первичного амина в желаемый вторичный или третичный амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N, N-диметиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин и N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры и их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли. Специфическими энантиомерами формулы I являются (+)-N-{1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (R)-(+)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (5)-(-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (R)-(+)-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и (S)-(-)-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин.

В способе настоящего изобретения соединения формулы I и соединения формулы II могут назначаться одновременно или как сопутствующие друг другу, например, в форме отдельных дозированных единиц для одновременного, раздельного или последовательного приема.

Другим объектом изобретения является соединение формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, в котором R₁ и R₂ независимо представляют водород или метил, и соединение формулы II для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения.

Объектом изобретения является также соединение формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, в котором R₁ и R₂ независимо представляют водород или метил, и соединение формулы II в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения.

Дальнейшим объектом изобретения является продукт, содержащий соединение формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, в котором R₁ и R₂ независимо представляют водород или метил, и соединение формулы II в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения ожирения.

Объектом изобретения является применение соединения формулы I, включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, в котором R₁ и R₂ независимо представляют водород или метил, для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения у пациента, который также получает лечение орлистатом.

Объектом изобретения является также способ лечения ожирения, включающий назначение вспомогательной терапии, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и орлистата пациенту, нуждающемуся в этом.

Изобретение относится также к применению указанной выше комбинации лекарств для изготовления медикамента для лечения ожирения. Кроме того, изобретение относится к комбинации соединений для применения в лечении ожирения.

Назначаемое количество каждого соединения зависит от множества факторов, включая возраст пациента, тяжесть и серьезность состояния и историю болезни пациента, и определяется врачом, но, в основном, считают, что назначаемая доза соединения формулы I находится в пределах от 0,1 до 50 мг, преимущественно, от 1 до 30 мг в день, в одноразовой или более дозах, более предпочтительно, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг в день, и наиболее предпочтительно, 20 мг. Назначаемая доза орлистата находится в пределах от 50 до 1440 мг в одноразовой или более дозах, преимущественно, три раза ежедневно, более предпочтительно, в пределах от 120 до 720 мг, и наиболее предпочтительно, в пределах от 120 до 360 мг. Соединение формулы I, преимущественно сибутрамин гидрохлорид моногидрат, может назначаться в любой известной фармацевтической дозированной форме. Орлистат назначают преимущественно орально.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения сибутрамин гидрохлорид моногидрат назначают один раз ежедневно, преимущественно, утром натощак, и орлистат назначают три раза в день ежедневно или с приемом пищи, или до приема пищи. Преимущественно назначаемая одноразовая ежедневная доза сибутрамин гидрохлорид моногидрата составляет от 20 мг до 30 мг и доза орлистата составляет 120 мг, назначаемая три раза в день ежедневно до или с приемом пищи. Преимущественно доза сибутрамин гидрохлорид моногидрата дается перед первой дозой орлистата, предпочтительно, в интервале от 30 минут до 3 часов, например за 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа или 3 часа до первой дозы орлистата.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы

включая их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли,

где R₁ и R₂ независимо означает водород или метил,

и соединение формулы II

вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Предпочтительными дозированными формами в соответствии с настоящим изобретением являются известные оральные дозированные формы композиций, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Используемые для приготовления этих композиций эксципиенты являются известными в фармацевтике эксципиентами. Таблетки могут быть приготовлены из смеси активных ингредиентов с наполнителями, например фосфатом кальция; дезинтегрирущими агентами, например, кукурузным крахмалом; лубрикантами, например, стеаратом магния; связующими, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном и другими необязательными ингредиентами, известными в данной области, позволяющими таблетировать данную смесь известными методами. По желанию, на таблетки может быть нанесено покрытие известными методами с помощью известных эксципиентов, которые могут включать энтеральное покрытие, используя, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть выполнены в известной в данной области лекарственной форме, обеспечивающей постепенное высвобождение соединений настоящего изобретения. Такие таблетки могут, по желанию, быть покрыты энтеральным покрытием, нанесенным известными в данной области способами, например, с использованием фталата ацетатцеллюлозы. Аналогично известными методами могут быть получены капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с или без дополнительных эксципиентов, и капсулы, по желанию, также могут иметь энтеральное покрытие, известное в данной области. Содержимое капсул может быть сформировано известными методами таким образом, чтобы обеспечить постепенное выделение активного компонента. Таблетки и капсулы каждая могут содержать от 1 до 50 мг соединения формулы I и от 1 до 360 мг орлистата.

Другие дозированные формы для орального назначения включают, например, водные суспензии, содержащие активные вещества в водной среде в присутствии нетоксичных суспендирующих агентов, таких как натрий карбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие активные вещества в подходящем растительном масле, например арахисовом масле. Активные вещества могут быть сформированы в виде гранул с или без дополнительных эксципиентов. Гранулы могут заглатываться пациентом непосредственно, или перед проглатыванием их добавляют к соответствующему жидкому носителю, например, воде. Гранулы могут содержать дезинтеграторы, например, шипучую пару, образованную из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли для облегчения диспергирования в жидкой среде.

Соединения формулы I и орлистат могут быть сформированы в композицию, которую пациент может сохранять во рту, при этом активные вещества поступают через слизистую оболочку рта.

Дозированные формы соединений формулы I для ректального назначения являются известными для данного назначения формами, например суппозиториями на кокосовом масле или полиэтиленовой основе.

Дозированные формы соединений формулы I для парэнтерального назначения являются известными для такого назначения формами, например, стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

В случае трансдермального назначения дозированные формы соединений формулы I для местного применения могут включать матрицу, в которой фармакологически активные соединения настоящего изобретения диспергированы таким образом, что поддерживается контакт соединений с кожей. Пригодная трансдермальная композиция может быть приготовлена смешением фармакологически активного соединения с известным наполнителем, таким как минеральное масло, петролатум и/или воск, например, твердый парафин или пчелиный воск, вместе с трансдермальным усилителем действия, таким как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Кроме того, активные соединения могут быть диспергированы в фармакологически приемлемой кремовой, гелевой или мазевой основе. Количество каждого активного соединения, содержащегося в топической лекарственной форме, должно быть таким, чтобы обеспечить доставку терапевтически эффективного количества каждого соединения в течение того периода времени, в течение которого композиция местного назначения будет находиться на коже.

Соединения формулы I могут быть сформированы в композиции, которые можно диспергировать в виде аэрозоля в оральную или назальную полость пациента. Такие аэрозоли могут вводиться с помощью насосного баллончика или баллончика под давлением, содержащего летучий пропеллент.

Соединения формулы I также могут назначаться путем непрерывных вливаний или инфузий как из внешнего источника, например, путем внутривенных вливаний, так и из источника с соединением, помещенного внутрь тела пациента. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие соединения, подлежащие инфузии, которые непрерывно высвобождаются из резервуара, например через осмос, и имплантаты, которые могут быть а) жидкими, такие как масляные суспензии соединений для вливания, например, в форме очень медленно или умеренно растворимых в воде производных, таких как додеканоатные соли или липофильные эфиры, или b) твердыми, в форме имплантированного носителя, например, синтетической резины или воскообразного материала, для соединений, подлежащих инфузии. Носитель может представлять собой единичное тело, содержащее все доставляемые соединения, или представлять собой серию из нескольких тел, каждое их которых содержит часть доставляемых соединений. Количество активного соединения, присутствующего во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы в течение длительного периода времени обеспечивалась доставка терапевтически эффективного количества доставляемого активного соединения.

В некоторых лекарственных формах выгодно использовать соединения настоящего изобретения в форме частиц очень маленького размера, например, полученных измельчением в псевдоожиженном слое.

В композициях настоящего изобретения активные соединения могут, если это необходимо, быть ассоциированы с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами. Вместе с соединениями настоящего изобретения, в случае необходимости, могут назначаться добавки витаминов.

Фармацевтические композиции, включающие как соединения формулы I, так и орлистат, являются важным воплощением настоящего изобретения. Такие фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество каждого из соединений. Каждая дозированная единица может содержать дневные дозы обоих соединений или может содержать часть дневной дозы, например, одну треть доз. Кроме того, каждая дозированная единица может содержать полную дозу одного из соединений и часть дозы другого соединения. В таком случае пациент ежедневно должен принимать одну комбинированную дозированную единицу и одну или более дозированных единиц, содержащих только другое соединение.

Применение соединений настоящего изобретения для изготовления фармацевтических композиций иллюстрируется следующим описанием. В описании термин “активное соединение” означает одно из двух или оба соединения настоящего изобретения, если не указано иначе.

а) Капсулы

Для приготовления капсул 10 весовых частей активного соединения и 240 весовых частей лактозы деагрегируют и смешивают. Заполняют смесью твердые желатиновые капсулы, каждая капсула содержит единичную дозу или часть единичной дозы активного вещества.

б) Таблетки

Были приготовлены таблетки из следующих ингредиентов, вес.ч:

Активное вещество 10

Лактоза 190

Кукурузный крахмал 22

Поливинилпирролидон 10

Стеарат магния 3

Активное соединение, лактозу и некоторое количество крахмала деагрегируют, смешивают и полученную смесь гранулируют в растворе поливинилпирролидона в этаноле. Сухие гранулы смешивают со стеаратом магния и остальным количеством крахмала. Затем смесь прессуют в таблетирующей машине с получением таблеток, каждая из которых содержит единичную дозу или часть единичной дозы активного вещества.

Таблетки с энтеральным покрытием

Готовят таблетки в соответствии с описанным выше способом (б). Полученные таблетки покрывают энтеральным покрытием известным способом, используя раствор 20% фталата ацетатцеллюлозы и 3% диэтилфталата в этанол:дихлорметане (1:1).

в) Суппозитории (только для соединений формулы I).

Для приготовления суппозиториев 100 весовых частей активного вещества соединяют со 1300 весовыми частями триглицеридной основы для суппозиториев и смесь формуют в суппозитории, каждый из которых содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента.

Фармацевтический состав 1

Готовят твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты:

Количество, мг/капсулу:

Сибутрамин гидрохлорид моногидрат 20

Орлистат 120

Крахмал 200

Стеарат магния 10

Всего 350

Фармацевтический состав 2

Готовят таблетки, используя следующие ингредиенты:

Количество, мг/капсулу:

Сибутрамин гидрохлорид моногидрат 10

Орлистат 120

Микрокристаллическая целлюлоза 400

Кремнезем 10

Стеариновая кислота 5

Всего 545

Компоненты смешивают и прессуют в таблетки весом 545 г каждая.

Преимущества настоящего изобретения иллюстрируются одним или более из нижеследующих исследований.

Исследование 1

Группы нормальных взрослых самцов крыс Sprague-Dawley СD (n=8-12) получали следующее лечение:

а) Группа 1; ежедневные дозы сибутрамина гидрохлорида моногидрата (1,3 или 10 мг/кг перорально) плюс орлистатный носитель перорально.

б) Группа 2; двухразовые ежедневные дозы орлистата перорально (например 10, 20, 30 или 49 мг/кг перорально, преимущественно 10 или 20 мг/кг) плюс сибутраминовый носитель перорально.

в) Группа 3; комбинированное пероральное лечение дозами сибутрамин гидрохлорид моногидрата и орлистата.

г) Группа 4; контроль, пероральные дозы сибутраминового и орлистатного носителя, то есть носителя для орлистата и носителя для сибутрамина.

Крысам был дан свободный доступ к высокожирной пище. Ежедневно измеряли потребление пищи и воды в течение курса лечения продолжительностью в 15, 21 или 28 дней. Статистическое сравнение веса тела животных в каждой группе показывает преимущества настоящего изобретения.

Исследование 2

Группы тучных самок крыс Zucker (n=8-12), содержащихся на высокожирной диете, получали следующее лечение:

а) Группа 1; ежедневные пероральные дозы сибутрамин гидрохлорида моногидрата в течение 14 дней в дозе, значительно снижающей вес тела по сравнению с контролем, получавшим только связующее (1,3 или 10 мг/кг перорально). Ежедневное лечение в течение следующих 14 дней идентичными дозами сибутрамин гидрохлорид моногидрата перорально плюс доза орлистата (например 10, 20, 30 или 40 мг/кг перорально, преимущественно 10 или 20 мг/кг).

б) Группа 2; ежедневные дозы сибутрамин гидрохлорид моногидрата перорально в течение 14 дней. Ежедневное лечение в течение следующих 14 дней сибутрамином перорально и носителем для орлистата перорально.

в) Группа 3; ежедневные дозы связующего для сибутрамин гидрохлорид моногидрата перорально в течение 14 дней с последующим комбинированным лечением носителем для сибутрамин гидрохлорид моногидрата перорально и носителем для орлистата преорально в течение следующих 14 дней.

Статистическое сравнение веса тела животных в каждой группе показывает преимущества настоящего изобретения.

Исследование 3

Крысы мужского рода породы Sprague Dawley (Charles River Kent) содержали в отдельных клетках в условиях освещения по обратным фазам (свет выключен от 10 до 18 часов), со свободным доступом к корму в виде порошка с умеренно повышенным содержанием жира (обычный корм для грызунов, содержащий 20% сала, 39% энергии в виде жира) и водопроводной воде. Перед началом опыта животные привыкали к данным условиям в течение, по меньшей мере, двух недель. Затем крысы взвешивали и случайно разделяли на четыре группы для обработки согласно весу тела (вес тела в начале опыта - в диапазоне от 320 до 430 г).

В течение трехдневного подготовительного периода всем животным орально давали носитель, затем начали давать животным орально или носитель (8 животным), или 3 мг на кг сибутрамина (6 животным), или дважды в день по 20 мг на кг орлистата (8 животным). Животным всех трех групп предоставляли корм с большой долей жира по желанию. Вторую группу животных (n=8) обрабатывали орлистатом, который давали орально дважды в день в количестве по 20 мг на кг, причем этих животных кормили тем же количеством корма, которое потребили животные за предыдущие 24 часа, которым давали сибутрамин.

Вес и количество потребляемого за 24 часа корма определяли каждый день за весь подготовительный период и в течение пятидневного опыта. Сибутрамин в виде гидрохлорида растворяли в деионизированной воде. Орлистат суспендировали в 5%-ном растворе гуммиарабика. Сибутрамин давали в начале темного периода, то есть в 10 часов, а орлистат давали и в начале темного периода, и за 6 часов после этого. Сравнение веса тела и количества потребляемого корма разных групп опыта проводили путем статистического анализа.

Результаты данного исследования представлены на фигурах 1 и 2.

Выводы

Представленные на фиг. 1 данные четко показывают, что снижение веса тела у крыс, обрабатываемых орлистатом, является весьма незначительным и, кроме того, не достигает статистической значимости. Этот результат похож на то, что у человека в ходе клинических испытаний показывалось, что дополнительный эффект ористата на вес тела является сравнительно небольшим (примерно максимум 3% при клинической дозе, составляющей 120 мг трижды в день) за вычетом снижения веса при даче плацебо (см. Finer и др., 2000, Int. J.Obes., 24, стр. 306-313). Несмотря на то, что обработка орлистатом значительно снижает абсорбцию жира, что указывает на выраженное торможение липазы в кишке (см. таблица), при преклиническом исследовании было найдено лишь небольшое снижение веса в результате дачи орлистата.

Вероятное объяснение ограниченной эффективности орлистата заключается в том, что снижение количества потребляемых калорий, достигаемое за счет торможения орлистатом липазы в кишке, компенсируется повышением количества потребляемого крысами корма (см. фиг. 2). Причина этого в том, что орлистат действует исключительно в пищеварительном тракте, что исключает действие данного лекарственного средства в смысле снижения количества потребляемой пищи путем периферийных или центральных контрольных процессов. В отличие от этого сибутрамин, снижающий количество потребляемой пищи путем повышения ответа сытости гипоталамуса (чувство сытости, приводящее к прекращению приема пищи), приводит к выраженному и длительному снижению веса тела у крыс, сопровождаемому значительным сокращением количества потребляемого корма (фиг.1 и 2). И в данном отношении результаты опыта совпадают с данными, полученными в клинических исследованиях на людях и показывающими в результате приема сибутрамина намного более значительное снижение веса за вычетом вызываемого дачей плацебо снижения (примерно 7% при максимальной клинической дозе, составляющей 20 мг в день, см. Вrау и др., 1999, Obes. Res. 7, стр. 159-198), что достигается при приеме орлистата (см. Finer и др. 2000). Опыт, где орлистат дают крысам, которые получают столько же корма, сколько получают обрабатываемые сибутрамином крысы, показывает, что можно было предсказать, что вызываемый сибутрамином ответ гипоталамуса в смысле снижения приема пищи может освободить потенциал орлистата к торможению липазы, см. фиг. 1. Этот вывод подтверждается значительной потерей веса у обрабатываемых орлистатом крыс, которым давали то же количество корма, что и крысам, обрабатываемым сибутрамином, которая была намного выше, чем потеря при одной лишь даче сибутрамина или орлистата. В самом деле данный результат опыта приводит к выводу о том, что имеется потенциал синергетического действия этих двух снижающих вес агентов в отношении снижения веса тела за уровень, который можно было бы ожидать в результате простого суммирования их снижающего вес действия.