производные 4-гидроксибифенилгидразида

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где R представляет собой водород или СO₂СН(СН ₃)₂.

2. Соединение по п.1 формулы

3. Соединение по п.1 формулы

4. Способ получения соединения формулы

включающий взаимодействие 4-гидроксибифенила с диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соотношение концентрации кислоты Льюиса и концентрации 4-гидроксибифенила в реакционной смеси находится в интервале от примерно 1:0,2 до примерно 1:1,1 (моль/моль).

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соотношение концентрации кислоты Льюиса и концентрации 4-гидроксибифенила в реакционной смеси составляет примерно 1:1,1 (моль/моль).

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из группы, включающей этерат трифторида бора и хлорид алюминия.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей этилацетат, дихлорметан, толуол, глим и диэтиловый эфир.

9. Способ получения соединения формулы

который включает гидролиз соединения формулы

в присутствии эффективного количества основания и подходящего органического растворителя.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и гидроксид калия.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей толуол, диметилсульфоксид и глим.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что его проводят при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры 110°С.

13. Способ по п.9, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания и концентрации соединения IB составляет от примерно 7:1 до примерно 10:1 (моль/моль).

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания и концентрации соединения IB составляет примерно 7:1.

15. Способ получения соединения формулы

который включает метилирование соединения формулы

в присутствии эффективного количества метилирующего агента, основания и подходящего органического растворителя.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что метилирующий агент выбран из группы, включающей диметилсульфат и метилйодид.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, включающей карбонат натрия и карбонат калия.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей толуол и ацетон.

19. Способ по п.15, отличающийся тем, что его проводят примерно при комнатной температуре.

20. Способ по п.15, отличающийся тем, что соотношение концентрации метилирующего агента и концентрации соединения IA составляет от примерно 1:1 до примерно 1,2:1 (моль/моль).

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что соотношение концентрации метилирующего агента и концентрации соединения IA составляет примерно 1:1 (моль/моль).

22. Способ по п.15, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания к концентрации соединения IA составляет от примерно 1:1 до примерно 3:1 (моль/моль).

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания к концентрации соединения IA составляет примерно 2:1 (маc./маc.).

24. Способ получения соединения формулы

который включает (а) взаимодействие 4-гидроксибифенила с диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе для получения соединения формулы

(b) гидролиз соединения формулы IB в присутствии эффективного количества основания и подходящего растворителя для получения соединения формулы

и (с) метилирование соединения формулы IA в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем органическом растворителе для получения соединения формулы

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к некоторым производным 4-гидроксибифенилгидразида, полезным в качестве промежуточных продуктов при получении изопропил-2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)гидразинкарбоксилата (бифеназата).

В патенте США №5367093 описывается способ получения производного фенилгидразина, изопропил-2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)гидразинкарбоксилата (бифеназата), обладающего митицидной активностью, с использованием шестистадийной методики, которая включает нежелательные стадии получения и восстановления соли диазония.

Некоторые производные фенилгидразина могут быть получены с использованием способов, описанных в патенте США №4864032 (аминирование Гриньяра); в публикациях Mitchell, J. Org. Chem. 59: 682 (1994) (аминирование аренов, используемых в качестве доноров электронов); Lenarsic, J. Org. Chem. 64: 2558 (1999) (аминирование электрофильных азодикарбоксилатов).

Целью данного изобретения являются новые промежуточные продукты, полезные для получения бифеназата. Еще одной целью данного изобретения является новый способ получения бифеназата.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы

где R представляет собой водород (IA) или остаток сложного изопропилового эфира (СO₂СН(СН₃)₂ ) (IB):

Соединения формул IA и IB пригодны в качестве промежуточных продуктов при получении бифеназата.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения IA, который включает гидролиз соединения IB в присутствии эффективного количества основания в подходящем органическом растворителе.

Данное изобретение относится также к способу получения бифеназата, включающему метилирование соединения IA в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем растворителе.

Подробное описание изобретения

Соединения данного изобретения могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на Схеме 1.

1. Аминирование

4-Гидроксибифенил подвергается взаимодействию с ди-изопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе для получения соединения IB. Пригодные кислоты Льюиса включают, например, этерат трифторид бора и хлорид алюминия. Соотношение концентраций кислоты Льюиса и 4-гидроксибифенила в реакционной смеси может находиться в интервале от примерно 1:0,2 до примерно 1:1,1 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 1:1,1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на реакцию аминирования и включают, например, этилацетат, дихлорметан, толуол и глим. Температура реакционной смеси должна находиться в интервале от примерно 0°С до примерно 60°С и предпочтительна комнатная температура.

2. Селективный гидролиз

Соединение IB подвергается взаимодействию с эффективным количеством основания в подходящем органическом растворителе для получения соединения IA. Полезными являются те основания, которые могут гидролизовать функциональную группу сложного эфира, и такие основания включают, например, гидроксид натрия и гидроксид калия. Соотношение концентраций основания и соединения IB может заключаться в интервале от примерно 7:1 до примерно 10:1 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 9:1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на гидролиз, и такими растворителями являются, например, толуол, диметилсульфоксид и глим. Предпочтительно температура органического растворителя должна быть выше комнатной температуры и ниже 110°С.

После этого соединение IA подвергается метилированию в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем органическом растворителе. В настоящем изобретении метилирующим агентом является любое соединение, которое способно вводить метильную группу вместо атома водорода 4-гидроксигруппы в соединении IA. Полезные метилирующие агенты включают, например, диметилсульфат и метилийодид. Соотношение концентраций метилирующего агента и соединения IA может находиться в интервале от примерно 1:1 до примерно 1:1,2 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 1:1 (моль/моль). Полезными основания являются основные соединения, которые могут депротонировать фенолы и включают, например, карбонат натрия и карбонат калия. Соотношение концентраций основания и соединения IA может находиться в интервале от примерно 1:1 до примерно 3:1 (моль/моль), предпочтительно примерно 2:1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на реакцию метилирования и включают, например, толуол и ацетон. Реакция метилирования может проводиться примерно при комнатной температуре. Пример процесса метилирования приведен на схеме 2:

Приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1

Получение сложного 1-[4-гидрокси(1,1’-бифенил)-3-ил]-, бис(1-метилэтил)эфира 1,2-гидразиндикарбоновой кислоты

К раствору 4-гидроксибифенила (5,50 г) в этилацетате (60 мл) при комнатной температуре добавляют этерат трифторида бора (4,1 мл). Полученную смесь охлаждают до -5°С, по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (6,3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. После этого смесь гасят водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до масла, которое хроматографируют на силикагеле (элюирование: 20-30% этилацетат/гексан) с получением соединения IB в виде твердого вещества бежевого цвета (10,65 г, выход 88%).

¹ H ЯМР (м.д., в СDCl₃): м (12) 1,30; м (2) 5,04; м (2) 7,10; м (1) 7,32; дд (2) 7,43; м (3) 7,51-7,55; уш. с (1) 8,53.

Пример 2

Получение 2-[4-гидрокси(1,1’-бифенил)-3-ил]-,1-метилэтилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (соединение IA)

Гидроксид калия (5,0 г) при перемешивании добавляют к суспензии соединения IB, полученного в примере 1 (5,15 г), в толуоле (50 мл). Через полученную смесь пурпурного цвета в течение 20 минут барботируют азот, затем ее нагревают до 45°С и выдерживают в этих условиях 4 дня. После этого смесь охлаждают до 0°С и к смеси добавляют 6 М НСl до тех пор, пока рН смеси не достигнет примерно 1. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до твердого вещества коричневого цвета. Перекристаллизация полученного продукта из толуола приводит к получению соединения IA в виде порошка бежевого цвета (3,35 г, выход 85%).

¹ H ЯМР (м.д., в CDCl₃): д (6) 1,81, септет (1) 5,04; уш. д (1) 5,91; уш. с (1) 6,61; д (1) 6,74; дд (1) 7,01; д (1) 7,14; дд (1) 7/32; дд (2) 7,42; дд (2) 7,61.

Пример 3

Получение 2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)-,1-метилэтилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (бифеназата)

Через суспензию соединения IA, полученного в примере 1, (2,63 г) и карбоната калия (2,50 г) в ацетоне (40 мл) в течение 20 минут барботируют азот. Затем к полученной суспензии при комнатной температуре добавляют диметилсульфат (0,96 мл). Спустя 2 часа полученную смесь охлаждают на ледяной бане. После этого к реакционной смеси осторожно добавляют (~30 мл) 2 М НСl до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигнет примерно 1. Реакционную смесь концентрируют для удаления большей части ацетона. Твердое вещество, образованное при концентрировании реакционной смеси, отфильтровывают, промывают водой, гексаном и сушат на воздухе с отсосом с получением бифеназата (2,60 г).

Данные ¹Н ЯМР соответствуют данным, приведенным для бифеназата в Патенте США №5367093.