упаковка для фармацевтического продукта и способ ее стерилизации

Формула изобретения

1. Способ получения стерилизуемой деформирующейся при сжатии упаковки для фармацевтического продукта, в котором упаковку выбирают из трубки из многослойной фольги, сделанной из одного или нескольких слоев полипропилена и одного или нескольких слоев алюминия, и полипропиленовой бутылочки (2), которая включает колпачок (5), при этом бутылочка (2) и колпачок (5) имеют разный модуль упругости, при осуществлении которого закрытую упаковку помещают в автоклав и температуру и давление в автоклаве регулируют в функции времени в соответствии с особенностями материала упаковки, создавая при этом в автоклаве необходимое давление, которое регулируют электронными устройствами с управлением от компьютера, при этом давление в автоклаве выбирают таким, чтобы оно не вызывало деформации и разрыва упаковки, при этом упаковка после обработки в автоклаве при температуре, равной по крайней мере 121°С, в течение по крайней мере 20 мин не имеет никакой деформации в виде складок или разрывов, а ее сжимаемость при этом остается достаточной для дозирования продукта.

2. Способ по п.1, в котором физические и химические свойства полипропилена отвечают требованиям приложения 1998 года к 3-му изданию Европейской фармакопеи (1997 г.).

3. Способ по п.1 или 2, в котором бутылочка имеет пластмассовый наконечник (3).

4. Способ по п.3, в котором бутылочка (2) имеет горло (4) с наружной резьбой (15) и внешним буртиком, ограничивающим ее выходное отверстие, а наконечник (3), который плотно входит в выходное отверстие бутылочки (2), имеет дозирующую выпускную часть (7) с отверстием (8), через которое вытекает находящаяся в бутылочке (2) жидкость, а колпачок (5) имеет внутреннюю резьбу, которой он навинчивается на наружную резьбу (15) горла (4).

5. Способ по п.3 или 4, в котором бутылочка (2) изготовлена из полипропилена марки Appryl 3020 SM 3, наконечник (3) также изготовлен из полипропилена марки Appryl 3020 SM 3.

6. Способ по любому из пп.3-5, в котором дно (12) бутылочки (2) выполнено вогнутым.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором толщина стенки упаковки, в частности бутылочки (2), находится в пределах от 0,3 до 0,6 мм.

8. Способ по п.7, в котором толщина стенки упаковки составляет 0,45 мм.

9. Способ по любому из пп.1-8, в котором величину давления в автоклаве выбирают в зависимости от размера подлежащих стерилизации упаковок.

10. Способ по любому из пп.1-9, в котором бутылочка заполняется таким образом, что остается некоторое количество воздуха, например, в верхней части бутылочки (2).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к упаковке для фармацевтического продукта, в частности к тюбику или к бутылочке с пипеткой (в дальнейшем называемой дозирующей бутылочкой), применяемым для дозирования жидкостей, аэрозолей или мазей, и к способу стерилизации такой упаковки.

Наиболее часто дозирующую бутылочку применяют для капельного дозирования различных жидкостей. Примерами капельного дозирования жидкостей могут служить дозирование жидкого реагента при лабораторных исследованиях, дозирование глазных капель, дозирование лекарств при лечении слуха, дозирование капель для носа, а также любые другие случаи капельного дозирования жидкостей.

Известная в настоящее время дозирующая упаковка такого типа содержит пластмассовую, деформирующуюся при сжатии бутылочку, наконечник или пипетку, вставленную в бутылочку с защелкиванием за имеющийся в ней буртик, и колпачок, который сверху навинчивается на бутылочку. При сжатии бутылочки жидкость по каплям вытекает из отверстия наконечника. Бутылочку, наконечник и колпачок изготавливают из полиэтилена низкой плотности, который обладает упругостью, достаточной для деформации цилиндрической стенки бутылочки при ее сжатии пальцами и опорожнения бутылочки, через выходное отверстие наконечника которой при этом вытекает находящаяся в бутылочке жидкость.

В настоящее время заполняемые в бутылочку фармацевтические продукты, в частности глазные капли, которые должны быть особо стерильными, подвергаются фильтрации или обработке в автоклавах. Бутылочки, наконечники и колпачки также проходят стерилизацию, например обработкой оксидом этилена, ультрафиолетовыми лучами, гамма- или электронным излучением. Заполнение бутылочек проводят в стерильных условиях в специальных асептических помещениях. Однако после наполнения бутылочек, установки наконечника в горло бутылочки и навинчивания колпачка дополнительной стерилизации обычно не производят. Наполненные и закупоренные бутылочки удаляют из асептического помещения. Асептическое помещение обычно представляет собой комнату, в которой поддерживается небольшое избыточное давление и вход и выход которой имеют шлюзовую конструкцию.

Под "фармацевтическим продуктом" в настоящем описании понимается, в частности, фармацевтический состав, который предпочтительно представляет собой водную и/или безводную фармацевтическую композицию или смесь безводной и водной фармацевтической композиции, предпочтительно в виде жидкого раствора, геля или мази, при этом подобная фармацевтическая композиция предназначена для офтальмологического, ушного и/или назального применения.

Следует отметить, что стандартный способ заполнения бутылочек фармацевтическими веществами, в частности глазными растворами и гелями, не удовлетворяет требованиям Европейской фармакопеи, изложенным на стр.283 3-го издания (1997 г.), и/или инструкции Европейского Сообщества (Комитет патентованных медицинских продуктов [СРМР], раздел 5, Способ изготовления, Указания по применению) (EU regulation [Committee of Proprietory Medicinal Products (CPMP), Section 5, Manufacturing Process, Note for Guidance]). Согласно этим требованиям для обеспечения высокой степени стерильности глазная фармацевтическая жидкость или гель должны по возможности пройти окончательную стерилизацию в упаковке. Однако известно, что стерилизация полиэтиленовых бутылочек в автоклавах при температуре, равной по крайней мере 121°С, в течение по крайней мере 15 минут приводит к их деформации, например к появлению складок или разрывов, и к потере упругости, в результате чего поврежденные или частично расплавившиеся бутылочки перестают деформироваться при их сжатии пальцами.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать фармацевтическую упаковку, в частности бутылочку или тюбик, заполненную фармацевтическим продуктом, например глазным раствором или гелем, которая удовлетворяла бы требованиям Европейской фармакопеи и/или инструкции Европейского Сообщества и после обработки в автоклаве не имела бы заметной деформации и сохраняла бы необходимую для дозирования жидкости сжимаемость.

Указанная задача решается с помощью отличительных признаков, представленных в п.п.1 и 10 формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения указаны в зависимых пунктах формулы.

Использование для изготовления упаковки специального полипропилена позволяет создать упаковку, полностью удовлетворяющую требованиям Европейской фармакопеи и/или инструкциям Европейского Сообщества. Упаковки, изготовленные из специального полипропилена, устойчивы к нагреванию и сохраняют после обработки в автоклаве свою форму и сжимаемость. Из таких упаковок потребитель может легко выдавливать находящийся в них фармацевтический продукт по одной капле. Таким образом, изобретение позволяет изготавливать тюбики или дозирующие бутылочки, обладающие достаточно высокой сжимаемостью, обеспечивающей возможность дозирования находящегося в упаковке глазного раствора или геля простым сжатием тюбика или бутылочки.

Ниже изобретение и его преимущества более подробно рассмотрены на примере некоторых вариантов его осуществления со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых показано:

на фиг.1 - вид спереди дозирующей бутылочки, служащей примером возможного выполнения изобретения,

на фиг.2 - вид спереди и частично в разрезе дозирующей бутылочки, показанной на фиг.1,

на фиг.3 - график изменения температуры и давления в автоклаве во время обработки в нем бутылочки емкостью 5 мл,

на фиг.4 - график изменения температуры и давления в автоклаве во время обработки в нем бутылочки емкостью 10 мл,

на фиг.5 - полученная в результате испытаний зависимость между усилием сжатия и величиной упругой деформации бутылочки емкостью 5 мл и

на фиг.6 - полученная в результате испытаний зависимость между усилием сжатия и величиной упругой деформации бутылочки емкостью 10 мл.

На фиг.1 и 2 в качестве примера возможного выполнения изобретения показана дозирующая бутылочка 1, которая содержит деформирующуюся при сжатии бутылочку 2 с наконечником 3, защелкивающимся за буртик горлышка 4 бутылочки 2, и закрывающий наконечник 3 и навинчивающийся на резьбу 6 горлышка 4 колпачок 5. Наконечник 3 имеет выпускной канал 7 с отверстием 8, через которое по каплям (в определенном количестве) вытекает находящаяся в бутылочке 2 жидкость. Для дозирования жидкости необходимо снять колпачок 5 и сжать пальцами цилиндрическую стенку 9 бутылочки 2, при этом находящаяся в ней жидкость будет выходить через выпускной канал 7 наконечника. В нижней части колпачка расположено контрольное кольцо 10 с зубьями или кольцо, надеваемое на горло бутылочки с натягом, которое отрывается от колпачка при первом вскрытии упаковки.

Бутылочка 2 изготовлена из специального полипропилена марки Appryl 3020 SM 3. Бутылочка 2 имеет такую же форму, что и обычно применяющиеся в таких случаях бутылочки, и отличается от них только тем, что ее дно 12 выполнено вогнутым. Такая форма дна позволяет избежать деформации бутылочки, например образования на ней складок или разрывов, во время обработки в автоклаве. Имеющее вогнутую форму дно деформируется при значительно большем, чем плоское дно, давлении. На вогнутом дне 12 бутылочки и на ее стенке 9 можно выполнить, например, канавки, пазы или углубления, которые позволяют сохранить форму бутылочки при ее обработке в автоклаве. Наконечник 3 также изготавливается из специального полипропилена марки Appryl 3020 SM 3. Использование для изготовления наконечника такого материала позволяет избежать проблем, связанных с возможной утечкой жидкости из упаковки при ее обработке в автоклаве. При изготовлении бутылочки 2 и наконечника 3 из одного и того же материала они во время обработки в автоклаве склеиваются друг с другом и надежно герметизируют упаковку. Кроме того, поскольку полипропилен является весьма жестким материалом, затрудняющим защелкивание наконечника 3 на горле 4 бутылочки 2, то наконечнику 3 придается особая форма, облегчающая его защелкивание на горле бутылочки и обеспечивающая хорошее уплотнение между бутылочкой 2 и наконечником 3. Уплотняющая часть 13 наконечника 3, которой он вставляется в горло 4 бутылочки 2, имеет по существу цилиндрический верхний конец и выполненный в виде конуса нижний конец. Упором, ограничивающим положение уплотняющей части 13 наконечника 3 в горле бутылочки, является буртик 14. Колпачок 5 навинчивается на наружную резьбу 6, выполненную на горле 4 бутылочки 2. Плотно закрывающий бутылочку колпачок 5 изготовлен из полиэтилена высокой плотности (ПЭВВ) марки GC 7260. Колпачок 5 можно также изготовить из полипропилена, но в этом случае в процессе обработки в автоклаве наконечник 3 и колпачок 5 могут склеиться друг с другом, что может затруднить открытие бутылочки 2 или привести к повреждению наконечника 3 при открывании бутылочки. Изготовление колпачка 5 не из полипропилена, а из другого материала, обладающего другим модулем упругости, например из полиэтилена высокой плотности, позволяет избежать его склеивания с бутылочкой или возможного повреждения.

Толщина стенки полипропиленовой бутылочки обычно находится в пределах от 0,3 мм до 0,6 мм, предпочтительно равна 0,45 мм. При слишком тонкой стенке бутылочка легко теряет свою форму. При слишком толстой стенке уменьшается сжимаемость бутылочки, и она становится слишком жесткой. Следует отметить, что в предпочтительном варианте толщина стенки полипропиленовой бутылочки, предлагаемой в настоящем изобретении, намного меньше толщины стенки применяемых в настоящее время для упаковки лекарств полиэтиленовых бутылочек, что обеспечивает при изготовлении предлагаемых в изобретении бутылочек, предпочтительно литьем под давлением, существенную экономию материала.

Если предлагаемая в настоящем изобретении упаковка имеет форму тюбика, то в качестве материала для ее изготовления можно использовать так называемый ламинат из полипропилена и фольги (трубка из многослойной фольги), имеющий многослойную структуру. Обычно такой ламинат содержит один или несколько слоев полипропилена (ПП), предпочтительно два (например, верхний и нижний слой), и один или несколько слоев алюминия, предпочтительно один (например средний слой). Такой многослойный материал обладает, как правило, повышенной устойчивостью к различного рода внешним воздействиям.

Процесс обработки полипропиленовых бутылочек в автоклаве целесообразно контролировать, не допуская их повреждения, в частности образования складок или разрывов. Заполненные фармацевтической жидкостью или гелем, в частности глазной жидкостью или гелем, бутылочки закрывают и помещают в автоклав. В настоящем изобретении под заполнением бутылочек понимается обычная процедура заполнения, при которой в верхней части бутылочки остается некоторое количество воздуха. Стерилизация заполненных бутылочек исключает необходимость соблюдения асептических условий при заполнении и закрытии бутылочек. Известно, что при обработке упаковок в автоклаве обычно используют пар. На фиг.3 и 4 показаны графики изменения температуры и давления в автоклаве во время обработки в нем предлагаемых в изобретении упаковок. Обычно автоклав имеет одну или несколько форсунок для впуска в него пара и несколько датчиков, предназначенных для контроля и регулирования температуры в автоклаве. Наличие таких датчиков позволяет всегда поддерживать в автоклаве требуемую температуру и регулировать ее по мере необходимости.

Кроме того, автоклав обычно имеет устройства, позволяющие поддерживать в нем требуемое давление. При необходимости давление в автоклаве также можно соответствующим образом контролировать и регулировать. Для регулирования давления целесообразно использовать соответствующие электронные устройства с управлением от компьютера. Такая система регулирования давления позволяет предотвратить разрыв бутылочек. После помещения бутылочек в автоклав температура в нем обычно повышается от комнатной до 121°С, а давление повышается от атмосферного давления до величины, необходимой для процесса стерилизации. Обычно величина давления зависит от формы бутылочек.

На фиг.4 показан график, из которого видно, что стерилизацию бутылочек емкостью 10 мл проводят при максимальном давлении около 3200 мбар, что значительно выше давления 2700 мбар, при котором проводят стерилизацию бутылочек емкостью 5 мл (см. фиг.3). Связано это с тем, что бутылочки емкостью 5 мл имеют большую жесткость, чем бутылочки емкостью 10 мл, и их стерилизацию во избежание их разрыва нужно проводить при более низком давлении. В начале обработки упаковок в автоклаве температура растет сравнительно быстро, а давление повышается с постоянной скоростью вплоть до достижения максимальной величины. Во время стерилизации температура и давление в автоклаве поддерживаются на постоянном уровне. После стерилизации температура и давление снижаются с постоянной скоростью. Процесс обработки в автоклаве продолжается примерно один час. После снижения температуры в автоклаве до комнатной, а давления - до атмосферного автоклав открывают и извлекают из нее стерилизованные бутылочки.

Проведенные опыты показали, что после описанной выше обработки упаковок в автоклаве при температуре 121°С в течение 20 минут изготовленные из полипропилена бутылочки не имели никаких остаточных деформаций в виде складок или разрывов. На фиг.5 и 6 показаны графики сжимаемости бутылочек емкостью 5 мл и 10 мл. Для сжатия бутылочки емкостью 5 мл с уменьшением ее диаметра на 2 мм обычно требуется усилие около 9 Н. Для сжатия бутылочки емкостью 10 мл к ней требуется приложить усилие около 14 Н. Для сравнения следует отметить, что применяемые в настоящее время полиэтиленовые бутылочки обычно обладают такой же сжимаемостью, при этом, например, сжатие полиэтиленовой бутылочки емкостью 5 мл требует чуть меньшего усилия, а сжатие полиэтиленовой бутылочки емкостью 10 мл - чуть большего усилия. Пользователь такой разницы обычно просто не ощущает.

Испытания на герметичность бутылочек до и после их обработки в автоклаве показали их полное соответствие фармацевтическим требованиям. Испытания бутылочек на герметичность в атмосфере О₂ и Н₂О после их хранения в течение 4 недель при температуре 80°С показали, что предложенные в изобретении бутылочки (несмотря на их более тонкие стенки) полностью идентичны применяемым в настоящее время полиэтиленовым бутылочкам.

Кроме того, проведенные испытания предлагаемых в изобретении упаковок из полипропилена на бактериальную токсичность показали полное отсутствие в них каких-либо бактерий. Следует подчеркнуть, что полиэтиленовые бутылочки, применяемые в настоящее время, как правило, имеют стенки, которые в два раза толще, чем стенки предложенной в настоящем изобретении полипропиленовой упаковки (полипропиленовых бутылочек).

Таким образом, в настоящем изобретении предложена упаковка, в частности тюбик или дозирующая бутылочка, для фармацевтических продуктов, преимущественно для глазных фармацевтических растворов и гелей, которую после ее заполнения указанным продуктом можно стерилизовать в автоклаве предложенным в изобретении способом. После обработки в автоклаве упаковка сохраняет важное для потребителя свойство сжимаемости, позволяющее дозированно (по каплям или порциями) пользоваться находящимся в упаковке раствором или гелем. Обработка в автоклаве по способу, предложенному в изобретении, не сопровождается заметной деформацией упаковки. Исходя из изложенного, можно сделать вывод, что предложенная в настоящем изобретении упаковка, в частности дозирующая бутылочка, наполненная глазным раствором, гелем или мазью, удовлетворяет требованиям 3-го издания Европейской фармакопеи (1997 г.) и/или упомянутой выше инструкции Европейского Сообщества в части обеспечения более высокого уровня надежности упаковки.

В заключение следует отметить, что полипропилен, используемый в качестве материала для изготовления предложенной в изобретении упаковки, по своим физическим и химическим свойствам соответствует требованиям, изложенным в приложении 1998 года к 3-му изданию Европейской фармакопеи (1997 г.). То же самое можно сказать и о добавках, содержащихся в полипропилене, применяемом для изготовления предлагаемой в изобретении упаковки.