способ получения оптически активного тетралина

Формула изобретения

1. Способ получения тетралина формулы (I)

заключающийся в том, что

а) 5,8-диалкокси-3,4-дигидронафталин формулы (II)

подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в присутствии молярного избытка AlCl₃ по отношению к ацетилхлориду при температуре в интервале -35÷25°С, с образованием соответствующего ацильного производного формулы (III)

b) ацильное производное (III) стереоселективно дигидроксилируют по Шарплессу, где реактивом является AD смесь а, с последующим прибавлением соли осмия К₂O₂Os(ОН) ₄ и метансульфонамида, с образованием диола (IV)

с) диол формулы (IV) или непосредственно восстанавливают в ацетат (VI)

в присутствии ледяной уксусной кислоты, или предварительно с помощью реакции с триэтилортоацетатом и триметилсилилхлоридом переводят в 1-хлор-2-ацетилпроизводное формулы (V)

которое восстанавливают известными методами;

d) ацетат (VI) гидролизуют до тетралина формулы (I).

2. Способ по п.1, в котором используют 5-9-кратный молярный избыток AlCl₃ по отношению к ацетилхлориду.

3. Способ по п.1, в котором реакцию осуществляют при температуре в интервале от -4 до +20°С.

4. Способ по п.3, в котором реакцию осуществляют при температуре 0°С.

5. Оптически активное соединение формулы (V)

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения оптически активного тетралина - соединения, представляющего собой (R) 2-ацетил-2-гидрокси-5,8-диалкокси -1,2,3,4-тетрагидронафталин формулы I:

где: R=С_1-3 алкил, предпочтительно метил,

получают, исходя из 5,8-диалкокси-3,4-дигидронафталина ацилированием, асимметричным дигидроксилированием, превращением в хлорацетат дегидрохлорированием и, наконец, гидролизом.

Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы V и VI:

имеющим энантиомерный избыток более чем 95%.

Уровень техники

Как известно, антрациклины формулы VIII:

где: R₁=H, ОН, ОСН₃; R ₂=Н, ОН; R₃=X, Y или Z, где

представляют собой соединения, имеющие широкое терапевтическое применение в качестве противоопухолевых лекарственных средств. Известны соединения формулы VIII, имеющие указанные выше свойства, например, дауномицин (VIII, где: R₁=ОСН₃ , R₂=Н, R₃=X), доксорубицин (VIII, где: R₁=ОСН₃, R₂=ОН, R₃ =X), гидрарубицин (VIII, где: R₁=Н, R₂=Н, R₃=X) и эпирубицин (VIII, где: R₁=ОСН ₃, R₂=ОН, R₃=Y), или соединения, описанные в ЕР 721456, в частности, соединение формулы VIII, в котором R₁=Н, R₂=ОН, R₃=Z, дисахаридный антрациклин, который сейчас находится на стадии клинических испытаний.

Синтез антрациклина формулы VIII проходит в несколько стадий и обычно осуществляется, исходя из оптически активного тетралина формулы I, который реагирует по реакции Фриделя-Крафтца со фталевым ангидридом или его производными, такими как фталоилдихлорид или метиловый эфир фталоилхлорида, с последующей циклизацией. В полученный таким образом тетрацикл вводят защиту по 13-оксо-положению с помощью этиленгликоля, бромируют по положению 7 и превращают в 7-ОН производное известными способами (Arcamone и др., Experientia, 1978, 34, 1255; Wong и др. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Swenton и др., Tetrahedron, 1984, 40, 4625). После снятия защиты антрациклинон формулы VII (где R₂=Н) используют как таковой или превращают в 14-ацилоксипроизводное (соединение формулы VII, в котором R ₂=O-ацил) известными способами. Затем соединения формулы VII гликозилируют защищенными моно- или дисахаридами, как описано в уровне техники (Arcamone и др., Experientia, 1978, 34 , 1255; Terashima и др., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59 , 423) и в ЕР 721456, с получением антрациклина формулы VIII после снятия защитных групп.

В указанном выше способе или в других аналогичных способах, которые включают в качестве промежуточного соединения тетралин, ключевым промежуточным соединением является сам тетралин формулы I, как определено выше.

Этот АВ синтон (Wong и др. Can. J. Chem, 1971, 49, 2712) позволяет получить соответствующий оптически активный антрациклинон формулы VII,

в котором R₁=H, ОН, ОСН₃ и R₂=H, ОН, O-ацил, где ацильную группу выбирают из формила, ацетила, моно-, ди- или трихлорацетила, предпочтительно ацетила.

Как указано выше, соединение в конце превращают в необходимый антрациклин.

Стереохимия положения С-9 антрациклинона очень важна для биологической активности этих соединений, так как только соединения, имеющие (S)-конфигурацию в С-9, проявляют противоопухолевую активность.

Следовательно, тетралиновое промежуточное соединение формулы I очевидно должно обладать той же стереохимией (т.е. абсолютной конфигурацией R).

Тетралин I получают обычным способом. В соответствии со сведениями, известными из уровня техники, в виде рацемической смеси, исходя из 2-ацетил-5,8-диметокситетралина III, окислением по положению С-2 трет-бутоксидом/трет-бутанолом калия в присутствии кислорода с последующим восстановлением "in situ" (Wong и др., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner и др., J.Org. Chem. 1968, 33, 3294).

Соединение III получают с очень низкими выходами реакцией 5,8-диметокси-3,4-дигидронафталина II с N-N-дифенилацетамидом - POCl₃ в условиях реакции Вильсмайера-Хаака, с последующим восстановлением двойной связи.

Сообщалось о некоторых попытках ацилирования соединения II, но все они были неуспешными (Rama Rao и др. hid.J.Chem. 1985, 24В, 697).

Альтернативно, соединение III получают с выходом около 50% в 4 стадии по реакции 5,8-диацетокси-3,4-дигидронафталина с ацетилхлоридом/AlCl₃ и образованием хлорацетильного производного, с последующим дегидрохлорированием с помощью LiCl, гидролизом и метилированием "in situ" (Russell и др. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994).

Другой реакционный путь для получения предшественника III, описанный в уровне техники, включает пять стадий, исходя из 5,8-дигидрокси-1,4-дигидронафталина с общим выходом около 50% (Giles и др. S.Afr.J.Chem, 1990, 43, 87).

Рацемический тетралин I далее превращают в чистое энантиомерное соединение обычными методами, применяемыми для расщепления рацематов, через диастереоизомерные основания Шиффа по ацетильной боковой цепи с помощью (-)-1-фенилэтиламина (Arcamone и др. ВР 02691/75, 1975). Альтернативно энантиомерное чистое соединение получают кинетическим расщеплением через асимметричное эпоксидирование по Шарплессу, с последующим окислением образовавшегося аллилового спирта, полученного при восстановлении 2-ацетил-5,8-диметокси-3,4-дигидронафталина (Sharpless и др. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237). Другой способ получения оптически чистого тетралина заключается в стереоселективном восстановлении рацемической смеси пекарскими дрожжами до смесей диастереоизомерных диолов, с последующим хроматографическим разделением и повторным окислением (Terashima и др., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4328).

Асимметричный синтез тетралина I, исходя из предшественника III, энантиоселективным дигидроксилированием, описан в М.Nakajima и др. Tetrahedron, 1993, 49, 10807, но некоторые стадии и конечное содержание тетралина I и в особенности использование тетраоксида осмия в стехиометрических количествах, вместо каталитических, а также использование определенного количества дорогих хиральных аминов (всегда в стехиометрических количествах) при температуре -110°С, сильно затрудняет промышленное применение этого способа.

Другие асимметричные синтезы АВ синтона с помощью хиральных соединений или соединений, включающих хиральные производные природных соединений, описаны в уровне техники, но все эти синтезы являются очень сложными и непригодными для промышленного использования (Krohn, Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинов формулы VIII, как она определена выше, в котором оптически активный тетралин формулы I, как он определен выше, получают стереоселективным синтезом, исходя из 5,8-диалкокси-3,4-дигидронафталина II, который в противоположность способам, использующим трудно осуществимое расщепление рацемической смеси и приводящим к выходам менее 30%, имеет преимущество, заключающееся в получении ключевого промежуточного соединения I с намного большим выходом по сравнению с выходом, известным из уровня техники, и легко применимо в промышленности.

В частности, хотя в уровне техники попытки ацилирования соединения II описывались как бесполезные или неинтересные из-за низкого выхода (Rama Rao и др. Ind. J.Chem. 1985, 24В, 697, Russell и др. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994, Giles и др. S.Afr.J.Chem, 1990, 43, 87), 5,8-диалкокси-3,4-дигидронафталин (соединение формулы II, в котором R представляет собой С_1-3 алкильную группу, предпочтительно метильную) может быть неожиданно ацилирован всего лишь в одну стадию в присутствии ацилхлорида и треххлористого алюминия, с образованием соответствующего ацильного производного III. Более того, это новое применение методики энантиоселективного каталитического дигидроксилирования олефинов (Sharpless и др., Chem. Rev. 1994, 94, 2483) с получением ненасыщенного ацильного производного, позволяет получить оптически активный диол IV с хорошим выходом. Соединение далее превращают в соответствующее 1-хлор-2-ацетилпроизводное методом Шарплесса (Sharpless и др. Tetrahedron, 1992, 48, 10515) и дегалогенируют известными методами, например каталитическим гидрированием или в присутствии олова, при этом радикальный предшественник может быть непосредственно дегидроксилирован каталитическим восстановлением. Конечный гидролиз эфирной группы позволяет получить соединение I с хорошим выходом и с высокой оптической чистотой.

Подробное описание изобретения

На схеме I представлен способ получения тетралина формулы I, в котором R=СН₃. В этом случае исходным продуктом является 5,8-диметокси-3,4-дигидронафталин II, полученный известными способами, исходя из бутадиена и п-хинона (Fieser и др., J.Am.Chem.Soc., 1948, 70, 3151).

Несмотря на то, что в уровне техники попытки ацилирования соединения II описаны как бесполезные или неинтересные из-за низких выходов, 5,8-диметокси-3,4-дигидронафталин II обрабатывают ацетилхлоридом в присутствии избытка треххлористого алюминия, предпочтительно 5-9 молей треххлористого алюминия на один моль ацилхлорида, при температуре -35°÷25°С, предпочтительно при 0°С. После обычной обработки и кристаллизации из этилацетата, 2-ацетил-5,8-диметокси-3,4-дигидронафталин получают с выходами более чем 70%.

Соединение III стереоселективно превращают в диол IV асимметричным дигидроксилированием по Шарплессу, которое описано в уровне техники для других, олефиновых субстратов (Sharpless и др., Chem. Rev. 1994, 94, 2483). Реактивом, используемым на этой стадии, является AD-смесь , содержащая каталитическое количество осмиата калия (0,52 г на кг AD-смеси (каталог Aldrich, реактив 39275-8, а также J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) с последующим прибавлением соли осмия (K ₂OsO₂(OH)₄) и метансульфон-амида.

Соль осмия всегда присутствует в каталитическом количестве по отношению к субстрату. Реакцию проводят при низкой температуре, от -4 до +20°С, предпочтительно при 0°С, с выходом 70%, с энантиомерным избытком более чем 95%.

Оптически активный диол IV превращают в хлорацетат V через образование "in situ" циклического промежуточного соединения с помощью триметилортоацетата в присутствии кислотного катализатора с последующей обработкой триметилсилилхлоридом в соответствии со способом, уже описанным в уровне техники для различных диолов (Sharpless и др. Tetrahedron, 1992, 48, 10515).

Эта стадия проходит с выходами более 80%.

Восстановление хлорацетата в ацетат VI может быть осуществлена фотохимической или термической обработкой в присутствии трибутилгидрида олова и радикальных предшественников, таких как AIBN или ВРО, или каталитическим гидрированием.

Выходы составляют более 80%.

Ацетат может быть получен непосредственно каталитическим восстановлением диола IV.

Гидролиз ацетата может осуществляться с помощью ионообменных смол с количественным выходом. Альтернативно известными способами проведения гидролиза ацетатов являются такие, как обработка метоксидом натрия или гидроксидом натрия.

То, что показано на Схеме I, может легко применяться для синтеза всех соединений формулы I при использовании соответствующих исходных продуктов.

Следовательно, тетралин I, который является объектом настоящего изобретения, получают только в 4-5 стадий с намного большим общим выходом, чем выход, который получают в известных способах.

Более того, описанные условия реакции делают возможным промышленное применение процесса. Последующие стадии способа через антрациклинон до конечного антрациклина осуществляют так, как описано в уровне техники.

Процесс, в соответствии с которым осуществляют настоящее изобретение, будет лучше понятен из проведенных в дальнейшем примеров, которые относятся к Схеме 1, т.е. получению тетралина формулы I, в которой R=СН₃.

ПРИМЕР 1

Синтез соединения III

К суспензии треххлористого алюминия (449 г) в дихлорметане (2 л) в токе азота добавляют по каплям ацетилхлорид (380 мл) при температуре 0°С. После 30 минут перемешивания при температуре 0°С к полученному раствору медленно по каплям добавляют раствор 5,8-диметокси-3,4-дигидронафталина II (80 г) в дихлорметане (2,5 л). Через 30 минут перемешивания при температуре 0°С смесь гидролизуют льдом. После отделения органической фазы и промывания с помощью HCl 1N (3×6 л), Н₂ О (3×4 л) и рассола (2×4 л) растворитель упаривают под вакуумом при температуре 40°С, что дает твердый осадок желтого цвета (98 г). Кристаллизация из кипящего этилацетата позволяет получить 71 г желаемого соединения III. Выход 73%.

¹Н ЯМР (CDCI₃): 2.44 (с, 3Н, Н₁₀ ); 2.53 (м, 2Н, Н₆); 2.80 (м, 2Н, Н₅); 3.30, 3.84 (2 с, 6Н, ОСН₃); 6.75 (дд, 2Н, H₂ +Н₃); 7.81 (м, 1H₁ H₈);

¹³С ЯМР (CDCI₃): 19.9, 20.5 (C₅ , С₆); 25.3 (C₁₀); 55.9. 56.1 (ОСН ₃); 108.5, 113.2 (C₂, С₃); 122.6, 127.2 (C_4a, C_8a); 131.5 (C₈); 137.2 (С₇); 150.4, 151.0 (C₁, C₄ ); 198.8 (C₉).

ТСЖХ: R_f 0.80 (петролейный эфир/этилацетат = 80/20).

ВЭЖХ: время удержания=8.9 минут (условия: колонка Lichrospher 100 RP 18 (5 мкм, 250×4 мм).

СН₃CN/Н₂O+0.1% TFA(трифторуксусная кислота)=60/40; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 1 мг/10 мл).

ПРИМЕР 2

Синтез соединения IV

К раствору AD смеси (600 г) и K₂OsO₂(OH)₄ (1 г) в воде (2 л) добавляют трет-бутанол (2.15 л), метансульфонамид (40.7 г), гидрокарбонат натрия (109 г). Смесь перемешивают до полного растворения твердых исходных реагентов, охлаждают до температуры 0°С, добавляют 2-ацетил-5,8-диметокси-3,4-дигидронафталин (100 г) и энергично перемешивают в течение 96 часов, общее количество K₂OsO₂(OH)₄ составляет 1,312 г.

После завершения вступления в реакцию исходного, как показывает ТСЖХ (петролейный эфир/этилацетат = 80/20), добавляют порциями 630 г гидросульфита натрия и после часа перемешивания добавляют 4 л AcOEt, после чего фазы отделяют. Органическую фазу промывают NaOH 1N (1×2 л), Н₂О (1×2 л) и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в 750 мл СН₂Cl₂ и раствор экстрагируют H ₂SO₄, 3% насыщенным раствором K₂SO ₄ (4×200 мл), NaHCO₃ (твердый) (1×300 мл) и Н₂О (1×300 мл). Органическую фазу, высушенную над безводным MgSO₄, упаривают в вакууме, получая твердый осадок.

Продукт кристаллизуют из смеси AcOEt/циклогексан = 1/1, фильтруют и высушивают в вакууме. Получают 78.7 г кристаллического твердого вещества. Выход: 70.5%

¹H ЯМР (CDCI ₃): 1.87 (м, 2Н, Н₆); 2.38 (с, 3Н, Н₁₀ ); 2.79 (м, 2Н, Н₅); 3.78, 3.84 (2 с, 6Н, ОСН ₃); 3.81 (м, 1Н, H₈); 4.87 (д, 1Н, OH₈ ); 5.29 (с, 1Н, ОН₇); 6.71 (с, 2Н, Н₂+Н ₃).

¹³С ЯМР (CDCI₃): 19.1 (С ₁₀); 25.8 (C₅); 28.7 (С₆); 55.7, 55.7 (ОСН₃); 68.5 (C₈); 78.7 (С₇ ); 108.0, 108.8 (С₂, С₃); 125.8, 127.1 (C_4a, C_8a); 151.1, 152.3 (C₁ , C₄); 214.2 (C₉).

ТСЖХ: R_f 0.25 (петролейный эфир/этилацетат = 80/20)

ВЭЖХ: время удержания = 4.1 минут (условия: колонка Lichrospher 100 RP 18 (5 мкм) 250×4 мм СН₃CN/Н₂0+0.1% TFA=50/50; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 2.8 мг/10 мл).

Энантиомерный выход = 98%, определен с помощью хиральной ВЭЖХ (условия: колонка Chiralcel OD 250 X 4.6 мм;

н-гексан/EtOH=90/10; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 1.3 мг/10 мл)

температура плавления = 141-143°С.

(с=1.0, CHCl₃)

ПРИМЕР 3

Синтез соединения V

К раствору диола (77 г) в СН₂Cl ₂ (600 мл), в атмосфере азота добавляют триметилортоацетат (59.3 мл) и 4-толуолсульфонат пиридиния (2 г). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем растворитель упаривают в вакууме с получением твердого осадка. Твердое вещество, растворенное в СН₂Cl₂ (600 мл) добавляют в атмосфере азота к триметилсилилхлориду (65 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и после упаривания растворителя в вакууме, обрабатывают циклогексаном (400 мл) при энергичном перемешивании в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 98.1 г желаемого продукта (количественный выход).

¹ H ЯМР (CDCI₃): 1.96 (с, 3Н, Н₁₀); 1.97-3.15 (м, 4Н, H₅+Н₆); 2.43 (с, 3Н, Н₁₂ ); 3.81, 3.87 (2 с, 6Н, ОСН₃); 5.35 (д, 1Н, H ₈); 6.76 (дд, 2Н, Н₂+Н₃);

¹³С ЯМР (CDCI₃): 19.6 (С₁₁); 20.2, 20.5 (C₅, С₆); 26.3 (С₁₂); 52.9 (C₈); 55.6, 56.0 (ОСН₃); 82.9 (C₇ ); 108.3, 110.1 (С₂, С₃); 123.2, 125.4 (C_4a, C_8a); 150.7, 151.6 (C₁ , С₄); 169.6 (С₁₁); 204.2 (С₉ ).

ТСЖХ:R_f=0.55 (петролейный эфир/AcOEt=75/25)

температура плавления = 128-138°С.

(с=1.0, СН₂Cl₂).

ПРИМЕР 4

Синтез соединения VI

К раствору хлорацетата (97.3 г) в толуоле (2 л) добавляют в токе азота AIBN (1.5 г) и трибутилгидрида олова (225 мл). Смесь перемешивают при облучении вольфрамовой лампой мощностью 200 ватт в течение 24 часов и после этого экстрагируют водой (500 мл). Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают в вакууме. Осадок обрабатывают циклогексаном (500 мл) при перемешивании, фильтруют и высушивают в вакууме при температуре 40°С. Получают 67.8 г желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 80.3%.

¹H ЯМР (CDCI₃): 1.95,2.50 (2 м, 2Н, Н₆); 2.05 (1.3Н, Н₁₀); 2.22 (1.3Н, Н₁₂); 2.40, 2.90 (2 м, 2Н, Н₅); 3.00 (дд, 2Н, H₈); 3.77, 3.80 (2 с, 6Н, ОСН₃); 6.66 (м, 2Н, H₂+Н₃).

¹³С ЯМР (CDCI₃): 19.5, 21.0 (C₅, С₆); 24.0 (C₁₀); 26.7 (С₁₂); 30.2 (C₈ ); 55.6, 55.5 (ОСН₃); 83.6 (С₇); 107.0, 107.2 (C₂, С₃); 122.7, 125.1 (C_4a , C_8a); 150.9, 151.4 (C₁, C₄ ); 170.5 (С₁₁); 206.5 (С₉).

ТСЖХ:R _f=0.28 (толуол/этилацетат=95/5)

ВЭЖХ: время удержания = 7.4 минут (условия: колонка Lichrospher 100 RP 18 (5 мкм) 250×4 мм, CH₃CN/H₂O+0.1% TFA=60/40; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 1.2 мг/10 мл).

Т.пл.: 110-118°С.

(с=1.0, CHCl₃).

ПРИМЕР 5

Синтез соединения I

К раствору ацетата (66 г) в метаноле (5 л) добавляют смолу Амберлит IRA-400 (ОН) (183 мл), предварительно активированную обработкой 30% NaOH (8×400 мл) и промытую водой (5×400 мл) и метанолом (4×400 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления смолы с помощью фильрования и упаривания растворителя в вакууме получают твердый осадок, который после кристаллизации из циклогексана/этилацетата, фильтрования и высушивания дает 51.85 г сухого желаемого продукта. Выход: 92%.

¹ Н ЯМР (CDCI₃): 1.89 (м, 2Н, Н₆); 2.33 (с, 3Н, Н₁₀); 2.91 (м, 4Н, Н₅+H₆ ); 3.65 (с, 1H, ОН); 3.77, 3.80 (2 с, 6Н, ОСН₃); 6.66 (с, 2Н, Н₂+Н₃).

¹³С ЯМР (CDCI₃): 19.2 (C₅); 23.9 (C₁₀ ); 29.7, 32.4 (С₆, C₈); 55.5, 55.6 (ОСН ₃); 76.4 (C₇); 107.0, 107.4 (C₂, С₃); 122.7, 125.5 (C_4a, C_8a); 151.1, 151.6 (C₁, C₄); 212.3 (C₉ ).

ТСЖХ:R_f=0.27 (петролейный эфир/этилацетат = 80/20)

ВЭЖХ: время удержания = 5.9 минут (условия: колонка Lichrospher 100 RP 18 (5 мкм) 250×4 mm, CH₃CN/H ₂O+0.1% TFA=50/50; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 2.5 мг/мл).

Энантиомерный выход = >99%, определенный с помощью хиральной ВЭЖХ (условия: колонка Chiralcel OD 250 X 4.6 мм;

н-гексан/EtOH=90/10; 1 мл/минута; =214 нм; 20 мкл раствора 1.35 мг/10 мл) температура плавления: 126-129°С.

(с=1.0, CHCl₃)

Пример 6 (как продолжение примера IV)

Раствор диола (IV (20 г) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) обрабатывают 5% Pd/C (4 г) и полученную суспензию гидрогенизируют перемешивая в течение 7 час при 50°С. К полученной суспензии добавляют СН₂Cl₂ (100 мл). Смесь фильтруют через кремниевую подушку и фильтрат концентрируют. Затем добавляют воду (600 мл) и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают под вакуумом. Получают 16,47 г продукта (VI) (выход: 75%).