способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола

Формула изобретения

1. Способ получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола взаимодействием циклогексаноноксима с ацетиленом при давлении, близком к атмосферному, в среде диметилсульфоксида в присутствии щелочного катализатора при нагревании, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют комплекс циклогексаноноксимата натрия с диметилсульфоксидом состава 1:1 формулы

полученный взаимодействием циклогексаноноксима с гидроксидом натрия в среде ДМСО с азеотропным отгоном выделяющейся воды, при этом в качестве азеотропного агента применяют бензол или циклогексан или толуол, предпочтительно толуол, процесс ведут при температуре 100-140°С, а целевой продукт выделяют перегонкой реакционной смеси после ее нейтрализации, отделяя диметилсульфоксид и сырой продукт, с последующей экстракцией сырого продукта в двухфазной системе, состоящей из водного раствора гидроксида щелочного металла и углеводородного растворителя - толуола.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут до конверсии циклогексаноноксима 60-95%, предпочтительно 70-80%.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут при концентрации катализатора 0,1-3,0% от массы реакционной смеси в расчете на гидроксид натрия.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 100-140°С, предпочтительно 120-130°С, в течение 1,5-3 ч, предпочтительно 2-3 ч.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для экстракции в двухфазной системе в качестве водного раствора гидроксида щелочного металла используют 10-20%-ые водные растворы гидроксида натрия, а в качестве углеводородного растворителя - толуол.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что для приготовления катализатора используется смесь комплекса циклогексаноноксимата натрия, гидроксида натрия и диметилсульфоксида, остающаяся после экстракции сырого продукта водным раствором гидроксида натрия.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что перегонку реакционной смеси проводят в вакууме, выделяя из нее диметилсульфоксид и сырой продукт.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что перегонку реакционной смеси сначала проводят в вакууме, отгоняя от нее диметилсульфоксид, а затем сырой продукт перегоняют с водой или водяным паром.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения соединений индольного ряда, конкретно, 4,5.6,7-тетрагидроиндола.

Соединения индольного ряда широко представлены в живой природе, среди них - важнейшие регуляторы физиологических процессов (серотонин, мелатонин, триптофан и др.), индольные алкалоиды, в том числе нашедшие широкое применение в медицине (резерпин, стрихнин, бревиколлин, аймалин, винкамин, физостигмин и др.), синтетические лекарственные препараты (индопан, индометацин и др.), гормоны, ферменты (триптофаназа), галюциногены (R.J.Sundberg, The Chemistry of indoles, N.Y., 1970; И.И.Грандберг, Ж. орган. хим., 1983, т.19, в.11, с.2439-2450).

Индол служит исходным продуктом в промышленном синтезе гетероауксинов (3-индолилуксусной и 3-индолилмасляной кислот), триптофана, используется в парфюмерной промышленности для создания душистых композиций в качестве фиксатора запаха.

4,5.6,7-Тетрагидроиндол (ТГИ) 1 может найти применение для синтеза индола и его труднодоступных 2-функционализированных производных. В отличие от самого индола, который атакуется электрофильными реагентами (ER) исключительно в положение 3, ТГИ, будучи по своей химической структуре пирролом, функционализируется в аналогичных реакциях селективно по положению 2 (схема 1).

Схема 1

Дегидрированием 2-функционализированных тетрагидроиндолов 2 получают 2-функционализированные индолы 3 (И.Е.Демидов, И.Н.Буянов, И.И.Левина, Т.К.Ефимова, Т.А.Кожик, Н.Н.Суворов, Физ. хим. проблемы химических производств, М.: Московский хим. технологич. институт, 1990, с.182-183; И.Е.Демидов, И.Н.Буянов, Н.Н.Суворов, 10-ая молодежная конференция по синтет. и природ, физиол. актив. соед., Тезисы докладов, Ереван, 1990, с.42).

Известен способ получения ТГИ взаимодействием циклогексаноноксима (ЦГО) с ацетиленом в присутствии гидроксида калия в водном диметилсульфоксиде (12% Н₂О) под давлением ацетилена (10 атм) при 120°С (схема 2):

Схема 2

Для выделения ТГИ реакционная смесь промывается водой, экстрагируется диэтиловым эфиром, эфирные экстракты вновь многократно промываются водой и после этого осушаются карбонатом калия. Высушенные эфирные экстракты перегоняются в вакууме и закристаллизовавшийся дистиллят очищается перекристаллизацией из октана. Выход ТГИ 74%, конверсия ЦГО 50% (Авт. свид. СССР №518493, 1976 г.). Недостатками этого способа являются невысокая конверсия исходного ЦГО, использование ацетилена под давлением (что, вследствие повышенной опасности, делает процесс труднореализуемым в производстве) и трудоемкая многостадийная очистка целевого продукта с применением высокопожаро-, взрывоопасного диэтилового эфира.

С целью повышения конверсии ЦГО в той же реакции предложен способ получения ТГИ, в котором в качестве катализатора использованы гидроокиси рубидия или тетрабутиламмония. Однако при этом оказалось необходимым повысить давление ацетилена до 16 атм (Авт. свид. СССР №620486, 1978 г.), т.е. основной недостаток первого способа, препятствующий его промышленной реализации, сохранился.

Описано получение ТГИ реакцией ЦГО с ацетиленом под давлением 1.2-1.5 ати в среде ДМСО - диоксан (1:1) в присутствии гидроксида калия при температуре 110-120°С и скорости подачи ацетилена 30 л/ч в течение 4-6 ч. Для выделения ТГИ используется диэтиловый эфир и перекристаллизация из гексана, гептана или октана. Выход ТГИ 45-50% (А.И.Михалева, Б.А.Трофимов, А.Н.Васильев, хим. гетероцикл. соед., 1979, №2, с.197-199). При проведении реакции при атмосферном давлении (90-95°С, 2-2.5 ч) выход ТГИ снижается до 45%. Недостатком этого способа является невысокий выход целевого продукта.

Сообщалось, что реакцию могут катализировать также гидроксиды лития и натрия, однако, конверсия ЦГО и выходы целевого ТГИ при этом низки (10-20%) (А.И.Михалева, А.Н.Васильев, Б.А.Трофимов, Ж. орган. хим., 1981, т.17, в.9, с.1977-1988).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ получения ТГИ взаимодействием ЦГО с ацетиленом в системе гидроксид калия - ДМСО при атмосферном давлении ацетилена, мольном соотношении ЦГО:КОН=1:0.3-0.4, массовом соотношении ЦГО: ДМСО=0.08 и продолжительности контакта реагентов 12-16 ч с перемешиванием реакционной смеси только в течение первых 0.5-2 ч. В этих условиях выход ТГИ и конверсию ЦГО удалось повысить (93.5 и 95%, соответственно) (Авт. свид. СССР №1705284, 1991 г.). Но это произошло за счет очевидного ухудшения главнейших технологических параметров, а именно, ценой значительного увеличения продолжительности реакции (до 12-16 ч), большого разбавления реакционной смеси (концентрация ЦГО в ДМСО - 8%) и существенного повышения концентрации дорогого, нерегенерируемого катализатора (КОН, 15-20% от массы ЦГО). Это привело к резкому снижению производительности на единицу объема катализаторного раствора и увеличению весового и объемного количества отходов, что и сделало процесс экологически уязвимым и экономически непривлекательным.

Особо следует остановиться на том, что в данном способе реакционная смесь перемешивается только первые 0.5-2 ч (из общих 12-16 ч), что неизбежно приводит к появлению большого градиента концентраций ацетилена по высоте реактора с максимальным его содержанием в поверхностном слое реакционной смеси и с минимальным его содержанием (или отсутствием) в нижней части реактора, что принципиально осложняет контроль за ходом реакции (поскольку в каждой точке реактора создаются разные концентрации реагентов и продукта), неизбежно снижает скорость процесса (поскольку реакция идет не в кинетической, а в диффузионной области), создает условия для нежелательного образования N-винилтетрагидроиндола (поскольку в верхних слоях реакционной смеси, где создается максимальная концентрация ТГИ, имеется и наибольшая концентрация ацетилена). Главное же - отсутствие перемешивания существенно снижает безопасность процесса, так как возникает не только градиент концентраций, но и градиент температуры, и в поверхностном слое реакционной смеси, где концентрация ацетилена наивысшая, процесс за счет большой теплоты реакции (81.0 ккал/моль) может выйти из-под контроля и вызвать взрывное разложение ацетилена (О.Н.Темкин, Т.К.Шестаков, Ю.А.Трегер. Ацетилен. Химия. Механизмы реакций. Технология. М.: Химия, 1991, с.353-361).

Кроме того, фундаментальным недостатком способа-прототипа, как и способов-аналогов, использующих в качестве катализатора гидроксиды щелочных металлов, является необратимое превращение катализатора в ацетаты за счет известной реакции гидроксидов щелочных металлов с ацетиленом и водой по схеме 3 (Б.А.Трофимов. Гетероатомные производные ацетилена. Новые полифункциональные мономеры, реагенты, и полупродукты, М.: Наука, 1981, с. 14):

Схема 3

Эта побочная реакция приводит к снижению концентрации катализатора, а стало быть, и скорости основной реакции уже на начальных стадиях процесса. Она также является причиной накопления водорода в газовой фазе над реакционной смесью, что вызывает снижение парциального давления ацетилена и, как результат, дальнейшему падению скорости основной реакции.

Кроме того, в процессе используют для выделения ТГИ большие количества (800 мл на моль исходного ЦГО) экстрагента (дихлорметана или эфира, первый - ядовит, второй - пожаро-взрывоопасен). Экстракты промывают водой от ДМСО, который при этом безвозвратно теряется (регенерация разбавленных водных растворов ДМСО энергоемка). Отмытые экстракты сушат прокаленным поташом, который неизбежно адсорбирует экстрагенты, исходный и конечный продукты, а следовательно, не подлежит регенерации. Кроме своей очевидной нетехнологичности, эта стадия приводит еще к безвозвратным потерям экстрагентов и продукта.

Перечисленные недостатки препятствуют практическому использованию способа-прототипа.

Целью настоящего изобретения является разработка способа получения ТГИ, лишенного недостатков способа-прототипа.

Цель достигается использованием принципиально нового катализатора - комплекса циклогексаноноксимата натрия с ДМСО 4, состава 1:1

С учетом известной способности ДМСО комплексно связывать катионы щелочных металлов (Дж. Гордон. Органическая химия растворов и электролитов. М.: Мир, 1979, с.311-319), электронное строение комплекса может быть представлено формулой 5.

Из приведенной структуры 5 видно, что контактная ионная пара циклогексаноноксимата натрия разделяется молекулой ДМСО, который связывает катион натрия в объемный сульфоксониевый катион с распределенным (менее концентрированным) положительным зарядом. В результате электростатическое катион-анионное взаимодействие в новой ионной паре ослабляется, и анион циклогексаноноксима становится более нуклеофильным, т.е. более реакционноспособным по отношению к молекуле ацетилена.

В силу существующего обмена со средой реагирующий циклогексаноноксим-анион в ходе реакции с ацетиленом уступает место новой молекуле циклогексаноноксима с образованием интермедиата - О-винилоксима 7 (Б.А.Трофимов, А.И.Михалева. N-винилпирролы. Новосибирск: Наука, 1984, с.24-28), который далее перегруппировывается в целевой продукт - ТГИ, и каталитический цикл возобновляется (схема 4):

Схема 4

Более наглядно каталитический цикл может быть изображен схемой 5:

Схема 5

Ключевой стадией процесса является внедрение молекулы ацетилена в каталитический комплекс 4 с образованием промежуточного карбаниона 6 (реакция 1), который, принимая протон от новой молекулы ЦГО, дает интермедиат 7 (О-винилоксим), далее перегруппировывающийся в ТГИ.

Катализатор 4 может быть получен взаимодействием ЦГО с гидроксидом натрия в ДМСО при температуре 80-130°С (схема 6).

Схема 6

Для более полного сдвига равновесия в сторону образования комплекса 4 выделяющаяся вода удаляется в виде азеотропа с подходящим азеотропным агентом (бензолом, циклогексаном, толуолом, гептаном, октаном, этанолом и др., предпочтительно толуолом). Для удобства дозирования катализатора он может быть приготовлен в виде раствора в смеси ЦГО-ДМСО, который остается гомогенным при температуре 80-130°С (в зависимости от концентрации в нем комплекса 4).

Преимуществом предлагаемого способа является то, что для его осуществления катализатор по сравнению с катализатором прототипа (КОН) готовится из безводного и более дешевого гидроксида натрия, тогда как коммерческий гидроксид калия, применяемый в способе-прототипе, всегда содержит около 15% воды, что замедляет процесс и ускоряет побочные реакции.

Другим преимуществом предлагаемого способа является меньший расход каталитического прекурсора (NaOH): в предлагаемом способе 3-10% (NaOH) от массы ЦГО против 17-25% (КОН) в способе-прототипе.

Главным преимуществом предлагаемого способа является то, что при указанной меньшей концентрации катализатора достигается 4-х кратное сокращение времени процесса: 1.5-3 часа вместо 12-16 ч в способе-прототипе.

Еще одним существенным преимуществом нового способа является то, что он позволяет работать с более концентрированными растворами, т.е. использовать меньшие количества активного растворителя (ДМСО): при реализации процесса по новому способу концентрация ЦГО в реакционной смеси составляет 13-35% против 8% в способе-прототипе, следовательно, используются в 3 раза более концентрированные реакционные смеси, что существенно повышает интенсивность процесса и снижает время и энергозатраты, необходимые на регенерацию ДМСО.

К дополнительным существенным преимуществам предлагаемого способа относится то, что он обеспечивает возможность прямой дистилляции ДМСО из реакционной смеси в вакууме после нейтрализации ее углекислым газом. При этом отгоняется основная часть (80-90%) ДМСО, а компоненты оставшегося сырого продукта (ТГИ, ЦГО, ДМСО) разделяются экстракцией небольшими порциями водного слабо концентрированного (10-20%) раствора NaOH и толуола. Сырой продукт может быть предварительно отделен от нейтрализованного катализатора (карбоната натрия) перегонкой в вакууме, либо перегонкой при атмосферном давлении с водой или водяным паром. Перегонка с водой может также проводиться в невысоком вакууме.

Таким образом, решается принципиальная для данной технологии проблема регенерации дорогостоящего растворителя ДМСО (нерешенная в способе-прототипе), из процесса устраняются токсичные (дихлорметан) и пожаровзрывоопасные (диэтиловый эфир) экстрагенты.

В общем виде предлагаемый способ получения ТГИ осуществляется следующим образом: в нагретый (100-130°С) ДМСО, продутый азотом для удаления кислорода и углекислого газа, прибавляется в токе азота нагретый (100-130°С) раствор катализатора - комплекса 4, приготовленного из NaOH и циклогексаноноксима в ДМСО (с отгонкой воды в виде азеотропа с толуолом или бензолом, циклогексаном, гептаном, октаном, этанолом). Предпочтительные концентрации компонентов в приготовленной таким образом реакционной смеси (катализаторном растворе): циклогексаноноксим - 10-30%, более предпочтительно 13-17%; NaOH - 0.1-3.0%, более предпочтительно 0.5-1.5%. В реакционную смесь при температуре 100-140°С, предпочтительно 120-130°С, пропускается ацетилен со скоростью, обеспечивающей его конверсию 90-100%, предпочтительно 95%. Через 1.5-4 часа после достижения конверсии ЦГО, равной 60-95%, предпочтительно 70-80%, подача ацетилена прекращается, реакционная смесь выдерживается при температуре реакции 0.5-1 ч до полного израсходования растворенного в ней ацетилена, продувается азотом, нейтрализуется (СО ₂ или SO₂, NH₄ Cl, HCl) и подвергается перегонке в вакууме. Сначала отгоняется 80-90% ДМСО, который после азеотропной осушки снова может быть использован в процессе, затем сырой продукт, содержащий ДМСО (30-50%), ТГИ (30-40%) и ЦГО (10-20%). Эта фракция интенсивно перемешивается с равным объемом толуола и 0.2-0.4 объема водного раствора NaOH (10-20%). После расслоения водная щелочная фаза отделяется, добавляется новая порция водного NaOH (0.1-0.2 объема от объема толуольного слоя) и экстракция повторяется. Процесс экстракции заканчивается, когда в толуольном слое определяются лишь следовые количества ЦГО. Из толуольного слоя отгоняется толуол, при этом происходит одновременная азеотропная осушка остающегося в кубе ТГИ. Перегонкой кубового остатка в вакууме получают чистый ТГИ (т.к. ТГИ имеет т.пл. 50°С, температура в конденсате и приемнике поддерживается в пределах 60-70°С), выход 95-97% при конверсии ЦГО 70-90%. Из водно-щелочных экстрактов отгоняется вода, а остаток, содержащий ДМСО, NaOH и циклогексанонгоксимат натрия в виде комплекса с ДМСО, используется далее для приготовления катализаторного раствора.

Следующие неограничивающиеся примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

А. Приготовление катализаторного раствора.

Смесь 1.50 г циклогексаноноксима, 0.15 г NaOH и 3.00 мл ДМСО нагревают при перемешивании в токе азота при 130°С в течение 1 ч до полной гомогенизации, охлаждают до 80-100°С, добавляют 3.00 мл толуола и отгоняют азеотроп толуола с водой при атмосферном давлении, остатки толуола отгоняют в слабом вакууме (˜100 мм Hg).

Катализатор был получен в чистом виде, для этого смесь 5.65 г (50 ммоль) циклогексаноноксима, 2.00 г (50 ммоль) NaOH и 50 мл ДМСО нагревают при перемешивании в токе азота при 130°С в течение 1 ч до полной гомогенизации, охлаждают до 80-100°С, добавляют 50 мл толуола и отгоняют азеотроп толуола с водой с ловушкой Дина-Старка при атмосферном давлении (85-105°С) до прекращения выделения воды (выделилось 1.4 г воды, теоретически за счет образования оксимата должно выделиться 0.9 г, избыточное количество воды содержалось в ДМСО и толуоле). Остатки толуола отгоняют в слабом вакууме (˜100 мм Hg) при 90-95°С. После охлаждения, выпавший комплекс 4 отфильтровывают и отжимают на воронке с пористым дном и выдерживают в вакууме (5 мм Hg, 50-60°С) в течение суток для полного удаления остаточного, не связанного в комплекс ДМСО. Получают 10.11 г (выход 94.9%) комплекса 4, бежевые кристаллы, т.пл. 108-110°С.

Найдено, %: С 45.45, Н 7.68, N 6.30, Na 10.97, S 14.76. C ₈H₁₆NNaO₂S. Вычислено, %: С 45.05, Н 7.56, N 6.57, Na 10.78, S 15.03.

Титрование комплекса 4: навеска 0.0431 г титровалась в воде, титрант - 0.105 н HCl, на титрование пошло 1.9 мл титранта. Молекулярный вес (М) по результатам титрования:

М=0.0431×1000/(0.105×1.9)=217

Теоретически для формулы 4 - 213.

В спектре ЯМР ¹Н комплекса 4 (Bruker-400DPX, 400.13 МГц, ДМСО-d ₆, , м.д., внутренний стандарт ГМДС, температура 60°С) присутствуют синглет протонов ДМСО (2.50 м.д.) и сигналы (2 мультиплета) циклогексанового кольца (1.52, 1.44 м.д.). Сдвиг сигналов циклогексанового кольца и комплекса 4 в сильное поле и изменение их количества по сравнению со спектром свободного циклогексаноноксима (2.38, 2.12, 1.55 м.д.) подтверждают углубление анионного характера оксимного фрагмента за счет образовании оксимата и его комплекса с ДМСО. Спектр ¹³С (Bruker-400DPX, 100.61 МГц, CDCl₃, , м.д., температура 60°С, в скобках для сравнения даны химические сдвиги для свободного циклогексаноноксима): C=N 152.21 (157.34), ДМСО 40.00 сигналы циклогексанового кольца 32.50, 27.22, 27.03, 26.21, 25.41 (31.74, 26.81, 25.59, 25.39, 24.01).

Значительные сильнопольные всех сигналов ¹³С циклогексаноноксимного фрагмента дополнительно подтверждают усиление анионного характера оксимной части комплекса 4 за счет образования оксимата натрия и его комплексообразования с ДМСО.

В ИК спектре (KBr, см^-1) комплекса 4 имеется узкая интенсивная полоса при 1700 см ^-1, относящаяся к C=N колебаниям оксиматной функции. В ПК спектре свободного циклогексаноноксима эти колебания представлены полосой средней интенсивности при 1650 см^-1 , что соответствует справочным данным (К.Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических соединений, Москва: Мир, 1965, с.62). Сильный высокочастотный сдвиг валентного колебания C=N связи по сравнению с колебаниями не связанной в комплекс оксимной функции свидетельствует об образовании комплекса с участием оксиматной группировки. В ИК спектре комплекса 4 области 1110-890 см ^-1 имеется группа полос (1110, 995, 970, 940, 900, 895, 890 см^-1), относящихся к валентным колебаниям связи N-O оксиматной функции и связи S=O диметилсульфоксида, тогда как в ИК спектре свободного оксима в этой области находятся полосы при 990-860 см^-1. Наблюдаемый высокочастотный сдвиг этих полос в спектре комплекса по сравнению с наблюдаемыми для свободного оксима и справочными данными (К.Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических соединений, Москва: Мир, 1965, с.62), согласуется с образованием оксиматной функции и ее участием в комплексообразовании, а также с участием в комплексообразовании молекулы диметилсульфоксида. В целом, спектры комплекса 4 и свободного циклогексаноноксима существенно различаются по положению и числу полос, а также их интенсивности, что свидетельствует о глубокой электронной и структурной перестройке молекулы циклогексаноноксима при образовании оксимата и комплекса 4.

Б. Синтез 4,5,6,7-тетрагидроиндола (ТГИ).

Полученный катализаторный раствор помещают в стеклянный реактор емкостью 20 мл с магнитной мешалкой, разбавляют 7.00 мл ДМСО, продувают азотом, затем ацетиленом, реактор соединяют с ацетиленовой бюреткой (ацетиленовая трубка находится над поверхностью катализаторного раствора), и реакционную смесь нагревают (130°С) при перемешивании, фиксируя во времени скорость поглощения и общее количество прореагировавшего ацетилена (кинетическая кривая поглощения ацетилена приведена на фиг.1). Через каждые полчаса реактор продувают свежим ацетиленом. По истечении 2 ч после поглощения 250 мл ацетилена (84% от объема, необходимого для полного превращения взятого количества ЦГО в ТГИ), подачу ацетилена прекращают, реакционную смесь переносят в перегонную колбу, пропускают в нее 100 мл CO ₂ и смесь перегоняют в вакууме. Отгоняют 8.41 мл ДМСО (50-67°С / 5 мм Hg), содержащего 0.27 мл Н₂O (n _D ²⁰ 1.4745, соответствует 96.8% ДМСО) и 2.92 г сырого продукта (67-90°С / 1.5 мм Hg), содержащего (ГЖХ) 1.25 г ТГИ, 0.28 г ЦГО (конверсия 81.3%) и ДМСО. Выход ТГИ 95.7% на прореагировавший ЦГО. В сырой продукт добавляют 3.00 мл толуола и 1.00 мл 10%-ного водного NaOH. После энергичного встряхивания дают смеси расслоиться и отделяют водно-щелочной слой. Экстракцию проводят еще 3 раза, используя каждый раз по 1.00 мл 10%-ного водного NaOH. Толуольный раствор перегоняют сначала при атмосферном давлении, собирая водный толуол (2.70 мл), затем - в вакууме, собирая 1.16 г (92.7%) чистого ТГИ (65-68°С / 1.5 мм Hg), который кристаллизуется в приемнике, т.пл. 50°С (после перекристаллизации из гексана, 50-51°С, лит.[Б.А.Трофимов, А.И.Михалева. N-винилпирролы. Новосибирск: Наука, 1984, с.41] 50°С. Для предотвращения кристаллизации продукта в нисходящем холодильнике через него пропускают горячую воду (60-70°С). Чистота продукта - 99.3% (0.5% N-винил-4,5,6,7-тетрагидроиндола, остальные примеси не идентифицированы).

ИК (Bruker ISF 25, KBr, см^-1): 3358 ( N-H), 3098 ( =C-H), 2936, 2900, 2844 ( C-H циклогексанового цикла), 1651 (примесь N-винил-4,5,6,7-тетрагидроиндола), 1584, 1537 ( C=С пиррольного кольца), 1479, 1466, 1442, 1399, 1358, 1315, 1234, 1204, 1165, 1086, 1050 (деформационные С-С колебания остова), 952, 906, 833, 819, 710, 691 деформационные колебания =С-Н), 635, 562. ¹Н ЯМР (Bruker-400DPX, 400.13 МГц, CDCl₃, , м.д., внутренний стандарт ГМДС, обозначения ядер см. структурную формулу, приведенную ниже):

7.64 (1Н, ш. с, NH), 6.58 (1Н, т, Н-2, ³J_2-3 2.6 Гц), 5.96 (1Н, т, Н-3), 2.54 (2Н, т, Н-7, ³J_6-7 5.9 Гц), 2.50 (2Н, т, Н-4, ³J _4-5 5.9 Гц), 1.79 (2Н, м, Н-6), 1.72 (2Н, м, Н-4). ¹³С ЯМР (Bruker-400DPX, 100.61 МГц, CDCl ₃, , м.д.): 126.92 (С-7a), 116.83 (С-3a), 115.61 (С-2), 107.37 (С-7), 23.88 (С-7), 23.47 (С-4), 22.90, 22.77 (C-5, C-6). ¹⁵N ЯМР (Bruker-400DPX, 40.55 МГц, CDCl ₃, , м.д.): -233.77, ¹J _N-H 92.3 Гц.

Из щелочных экстрактов (6.1 мл) отгоняют воду и небольшие количества толуола в вакууме (˜100 мм Hg, температура нагревателя 90 -98°С) и получают 1.92 г смеси, содержащей 0.51 г комплекса Na-ЦГО·ДМСО, 0.31 г NaOH и 1.10 г ДМСО (титрование, ГЖХ и ¹Н ЯМР экстрактов). Смесь пригодна для получения катализаторного раствора.

Пример 2.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя те же загрузки (суммарно 10 мл ДМСО, 1.50 г ЦГО), за исключением количества катализатора (вместо 0.15 г - в первом примере), приготовленного в этом случае из 0.10 г NaOH, проводя реакцию при той же температуре (130°С), но в течение 2.2 ч (кинетическая кривая поглощения ацетилена приведена на фиг.2) и выдерживая реакционную смесь еще 0.5 ч после прекращения подачи ацетилена, получают, как описано в примере 1, 1.22 г ТГИ и возвращают 0.32 г ЦГО (в виде комплекса Na-ЦГО·ДМСО, 0.60 г), конверсия 78.7%. Выход ТГИ - 96.8% на прореагировавший ЦГО, чистота 99.1% (примесь - N-винилтетрагидроиндол, 0.7%).

Пример 3.

В условиях примера 1, в том же реакторе, с теми же загрузками реагентов и катализатора, но при температуре 100°С, проводя реакцию в течение 3 ч, выделяют, как описано в примере 1, 0.84 г ТГИ и 0.69 г ЦГО (из смеси с комплексом 4), конверсия 54.0%. Выход ТГИ - 96.9% на прореагировавший ЦГО, чистота 99.3% (примесь - N-винилтетрагидроиндол, 0.5%).

Пример 4.

В условиях примера 1, в том же реакторе, с теми же загрузками реагентов, но с катализатором, соответствующим 0.045 г NaOH (0.39% от массы реакционной смеси), проводя реакцию при температуре 140°С в течение 1 ч и выдерживая реакционную смесь 0.5 ч при температуре 130°С после отсоединения реактора от ацетиленовой линии, выделяют, как описано в примере 1, 1.47 г ТГИ и 0.07 г ЦГО (из смеси с комплексом 4), конверсия 95.3%. Выход ТГИ - 96.1% на прореагировавший ЦГО, чистота 96.1% (примесь - N-винилтетрагидроиндол, 3.5%).

Пример 5.

В условиях примера 1, в том же реакторе, используя тот же объем ДМСО (10 мл), при той же концентрации катализатора (соответствующего 0.10 г NaOH, 0.83% от массы реакционной смеси), полученного с использованием бензола в качестве азеотропного агента, 2.00 г ЦГО, проводя реакцию при температуре 140°С в течение 2.5 ч и выдерживая реакционную смесь 0.5 ч при температуре 120-130°С без подачи ацетилена, после обработки, описанной в примере 1, выделяют 1.29 г ТГИ и 0.76 г ЦГО (после разложения комплекса 4). Выход ТГИ - 97.0% на прореагировавший ЦГО, чистота 99.2% (примеси - ЦГО - 0.4%, N-винилтетрагидроиндол - 0.3%).

Пример 6.

В стеклянный реактор с магнитной мешалкой объемом 200 мл загружают в токе азота 70 мл ДМСО и 45 мл катализаторного раствора, приготовленного из 15.00 г ЦГО, 0.50 г NaOH (0.43% от массы реакционной смеси), с использованием циклогексана в качестве азеотропного агента, и 30 мл ДМСО, как описано в примере 1. Через реакционную смесь при нагревании (130°С) и перемешивании пропускают азот в течение 0.5 ч, а затем ацетилен со скоростью 25-30 мл/мин (скорость потока ацетилена на выходе из реактора 2.5-3 мл/мин, конверсия ˜90%) в течение 2 ч. После прекращения подачи ацетилена реакционную смесь выдерживают 0.5 ч при той же температуре и обрабатывают, как описано в примере 1. Выделяют 13.55 г ТГИ и 1.80 г ЦГО (из смеси с комплексом 4), конверсия 88.0%. Выход ТГИ - 95.9%, чистота 97.7% (примесь - N-винилтетрагидроиндол - 2.1%).

Пример 7.

Как описано в примере 6, в том же реакторе, но используя 20.00 г ЦГО и катализатор, приготовленный из 1.00 г NaOH (0.83% от массы реакционной смеси), с толуолом в качестве азеотропного агента, проводя реакцию при температуре 135°С в течение 3 ч при той же скорости подачи ацетилена (25-30 мл/мин), после обработки, описанной в примере 1, получают 15.10 г ТГИ и 5.30 г ЦГО (конверсия 73.5%). Выход ТГИ на прореагировавший ЦГО - 95.9%, чистота 99.7% (примесь - N-винилтетрагидроиндол - 0.2%).

Пример 8.

В стеклянный реактор с механической мешалкой объемом 1 л загружают в токе азота 400 мл ДМСО и 175 мл катализаторного раствора, приготовленного из 75.00 г ЦГО, 5.00 г NaOH (0.87% от массы реакционной смеси) в 100 мл ДМСО, как описано в примере 1, используя в качестве азеотропного агента толуол. Через реакционную смесь при нагревании (температура внешнего теплоносителя 128°С) и перемешивании пропускают азот в течение 0.5 часа, а затем ацетилен со скоростью 125 - 150 мл/мин (скорость ацетиленового потока на выходе 2.5-3 мл/мин, конверсия ацетилена - 98%) в течение 2.5 ч. Температура в реакторе за счет экзотермичности реакции поднимается до 130-135°С. После прекращения пропускания ацетилена реакционная смесь выдерживалась еще 0.5 ч при температуре 120-130°С и обрабатывалась, как описано в примере 1 (при пропорциональном увеличении объемов и масс: пропускание 5 л CO ₂, отгонка 450 мл ДМСО и 150 г сырого продукта). Выделено 58.00 г ТГИ и 18.00 г ЦГО (после разложения смеси ЦГО с комплексом 4 водным раствором СО₂), конверсия 76%. Выход 95.1% на прореагировавший ЦГО, чистота 99.1% (примеси - N-винилтетрагидроиндол - 0.5%, ЦГО - 0.2%).

Пример 9.

В стальной реактор с механической мешалкой емкостью 10 л с рубашкой для электроподогрева и змеевиком для внутреннего охлаждения загружают 4 л ДМСО и 1.75 л катализаторного раствора, приготовленного из 750.00 г ЦГО, 50.00 г NaOH (0.87% от массы реакционной смеси) в 1 л ДМСО, как описано в примере 1, с использованием толуола в качестве азеотропного агента. Через реакционную смесь при нагревании (120-130°С) и перемешивании пропускают азот в течение 0.5 ч со скоростью 0.8-1 л/мин, а затем ацетилен со скоростью 1.25-1.50 л/мин (скорость ацетилена на выходе из реактора 125-150 мл/мин, конверсия ацетилена 90%) в течение 2.5 ч. Температура в реакторе (125-130°С) регулируется скоростью подачи ацетилена и внутренним охлаждением (для снятия экзотермического эффекта в змеевик подается холодная вода). После прекращения пропускания ацетилена реакционная смесь выдержана еще 0.5 ч при 120-130°С и обработана, как описано в примере 1 с пропорциональным увеличением объема CO ₂ и масс отгоняемых ДМСО и сырого продукта. Выделено 543.70 г ТГИ и 220.00 г ЦГО (конверсия 70.7%). Выход ТГИ - 95.8% на прореагировавший ЦГО, чистота - 98.6% (примесь N-винилтетрагидроиндол, 1.1%).

Пример 10.

Синтез проводят в реакторе, описанном в примере 6, с теми же загрузками ДМСО и ЦГО, но с катализатором, приготовленным из 0.12 г NaOH (0.1% от массы реакционной смеси) и при температуре 140°С в течение 3 часов. После отгонки 85 мл ДМСО в вакууме из нейтрализованной (СО₂ ) реакционной смеси сырой продукт перегоняют с паром, дистиллят экстрагируют толуолом (20 мл ×3), эктракт промывают 10%-ным водным раствором NaOH (10 мл ×4) и перегоняют после отгонки толуола в вакууме, выделяют 8.11 г ТГИ. После нейтрализации (СО ₂) и экстракции толуолом щелочных вытяжек с последующей перегонкой экстрактов выделено 7.05 г ЦГО (конверсия 53.0%). Выход ТГИ - 95.3% на прореагировавший оксим.

Пример 11.

В реактор, описанный в примере 6, загружают 70 мл ДМСО и 80 мл катализаторного раствора, приготовленного из 52.50 г ЦГО и 4.50 г NaOH (3% от массы реакционной смеси) и 28.5 мл ДМСО, с использованием толуола в качестве азеотропного агента. Синтез проводят, как описано в примере 6, при температуре 130°С и скорости пропускания ацетилена 75-90 мл/мин (на выходе 7.5-9 мл/ мин, конверсия 90%) в течение 3 часов. После отгонки 80 мл ДМСО в вакууме из нейтрализованной (CO₂ ) реакционной смеси сырой продукт разбавляют водой 1:20 и перегоняют при атмосферном давлении. Дистиллят экстрагируют толуолом (20 мл ×3), экстракт промывают 20%-ным водным раствором NaOH (10 мл ×5) и перегоняют в вакууме. После отгонки толуола выделяют 25.73 г ТГИ. Из щелочных вытяжек выделяют (как описано в примере 10) 24.70 г ЦГО (конверсия 52.9%). Выход ТГИ - 86.4% на прореагировавший оксим.