ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения

Классы МПК:C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-09-16
публикация патента:

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе. Технический результат - получение ценного биологически активного соединения в такой форме, позволяющей получать стандартные лекарственные формы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373

Формула изобретения

1. 4-Ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -(3-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат, отличающийся тем, что он находится в форме ацетонового сольвата, содержащего от 5 до 7 мас.% ацетона.

2. Способ получения ацетонового сольвата 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 , 20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона, что в раствор в качестве затравки вводят суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода в концентрации 60-80 г на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25, при 20±5°С, затем обрабатывают водой и сушат полученный продукт при температуре от 30 до 60°С и более предпочтительно примерно 40°С при давлении около 0,7 кПа.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют затравку в смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет примерно 68/32.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет примерно 45/55.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к ацетоновому сольвату диметоксидоцетаксела или 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата и способа его получения.

4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат обладает замечательными противораковыми и противолейкозными свойствами.

4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат получают способом, который, в частности, описан в международной заявке РСТ WO96/30355 или в международной заявке РСТ WO 99/25704, в соответствии с описанным в этих заявках способом продукт не кристаллизовали и не охарактеризовывали.

Было обнаружено, что ацетоновый сольват 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат прекрасно характеризуется с химической точки зрения.

Согласно изобретению ацетоновый сольват 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата можно получить путем кристаллизации 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта.

Для осуществления способа по изобретению возможно наиболее предпочтительно

растворить 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат в ацетоне,

обработать раствор водой,

поместить в раствор в качестве затравки суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода, затем повторно обработать водой,

отделить полученные кристаллы,

высушить их при пониженном давлении.

Обычно 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат растворяют в ацетоне. Предпочтительно количество ацетона составляет от 5 до 20 объемных частей (мл) по отношению к массе (в граммах) используемого 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата (оптимально 10).

Предпочтительно используют затравку в концентрации 60-80 г (оптимально 68 г) на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25 и предпочтительно примерно 68/32. По окончании осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально (оптимально 45/55). Процесс кристаллизации в целом протекает при 20+5°С (оптимально 20°С) в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения.

Кристаллизованный ацетоновый сольват 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Сушат при пониженном давлении обычно от 0,5 до 30 кПа, предпочтительно примерно 0,7 кПа при температуре от 30 до 60°С, преимущественно примерно 40°С.

Исследовали сушку продукта. Так, образцы ацетонового сольвата 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, произвольно обработанные при температуре выше 70°С (от 70 до 100°С), показывают, что с повышением температуры содержание ацетона понижается. Таким образом, предпочтительная температура сушки составляет от 30 до 60°С и еще более предпочтительно примерно 40°С. Средняя величина содержания ацетона составляет 7%, что приближается к стехиометрии ацетона, которая составляет 6,5% для сольвата с молекулой ацетона.

Более подробно настоящее изобретение описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают изобретение.

ПРИМЕР 1

В примерно 92 мас.%-ный раствор 207 г 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ила в примерно 2 л ацетона вводят при комнатной температуре 20+5°С 940 мл очищенной воды, затем суспензию 2 г 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, выделенного из ацетона/воды, вводят в качестве затравки в смесь 20 мл воды и 20 мл ацетона. Перемешивают в течение примерно 10-22 часов и в течение 4-5 часов вводят 1,5 литра очищенной воды. Перемешивают в течение 60-90 минут, затем суспензию фильтруют при пониженном давлении. Осадок на фильтре промывают раствором, приготовленным из 450 мл ацетона и 550 мл очищенной воды, затем сушат в сушильной камере при 55°С при пониженном давлении (0,7 кПа) в течение 4 часов. Получают 197 г 4-ацетокси-2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -бензоилокси-5ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,20-эпокси-1-гидрокси-7ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 ,10ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 -ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, причем ацетон содержит 0,1% воды и 7,2% ацетона (теоретически 6,5% для стехоиметрического сольвата).

Исследование сушки.

Продукт повторно помещают в сушильную камеру и последовательно сушат: 18 часов при 60°С и пониженном давлении 0,7 кПа, 3 часа при 60°С и относительной влажности около 80% (пониженное давление 160 мм рт.ст.), 18 часов при 70°С и относительной влажности 80% (пониженное давление 200 мм рт.ст.). На этой стадии содержание воды составляет 0,2% и содержание ацетона составляет 4,7% (194 г). На этой же стадии 1 аликвотную часть, равную 1 г, сушат при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 18 часов при 80°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,5%), затем 21 час при 100°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,02%). Оставшееся сушат при 80°С при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 31 часа (ацетон 1,7%, вода 0,3%, титр 96,5%, чистота более 99%).

Рабочие условия построения диаграммы (см. чертеж):

Анализы проводили с помощью дифрактометра Bruker D5000, снабженного температурной камерой Anton-Paar TTK. Отражающая установка имеет фокусирующую геометрию типа Bragg-Brentano (-). Порошок помещают на полый алюминиевый держатель образца. Кобальтовая антикатодная трубка (40 кV/30 мА) обеспечивает падающее излучение, фильтруемое железом. Подается два вида излучения: СоКацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 1(ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 =1,7890 Å) и СоКацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 2(ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 =1,7929 Å). Фильтрование через железо не полностью устраняет излучение Кацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 (для кобальта ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 =1,6208 Å), которое участвует в падающем излучении на уровне 1% (конструктивная данная величина) интенсивности дуплета Кацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 .

Щели Soller улучшают параллельность луча. Передние изменяемые щели обеспечивают постоянное облучение поверхности образца. Коллиматор 1 мм ограничивает диффузию между трубкой и измерительной камерой. Используют многоканальный линейный детектор Braun 50 M. Он имеет щель детекции с шириной 10° угла 2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 . Используют следующие условия регистрации диаграмм: развертка от 1,5 до 50 градусов 2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 , время подсчета составляет 30 секунд на градус 2ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 в условиях температуры, давления и относительной влажности окружающей среды.

На чертеже изображена диаграмма DRXP формы ацетонового сольвата (форма А) продукта из примера 1.

Спектр ЯМР продукта из примера 1.

Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения, патент № 2342373 в ppm): 1,20 (с:3Н); 1,22 (с:3Н); 1,37 (с:9Н); 1,67 (с:1Н); 1,72 (с:3Н); 1,80 (мт:1Н); 1,88 (с:3Н); 2,17 (с:6Н); от 2,20 до 2,40 (мт:2Н); 2,36 (с:3Н); 2,70 (мт:1Н); 3,30 (с:3Н); 3,46 (с:3Н); 3,47 (мт:1Н); 3,82 (д, J=7,5 Гц:1H); 3,86 (д, J=11 и 6,5 Гц:1H); 4,17 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,30 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,63 (мт:1Н); 4,80 (с:1Н); 4,97 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,27 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,44 (д, J=10 Гц:1H); 5,64 (д, J=7,5 Гц:1H); 6,21 (т, J=9 Гц:1H); от 7,25 до 7,45 (мт:5Н); 7,49 (т, J=7,5 Гц:2H); 7,60 (д уш, J=7,5 Гц:1H); 8,09 (д, J=7,5 Гц:2H).

Класс C07D305/14 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

способ получения доцетаксела -  патент 2510395 (27.03.2014)
полиморфы доцетаксела и способы их получения -  патент 2437875 (27.12.2011)
способ получения производного таксана -  патент 2434014 (20.11.2011)
способ очистки 10-деацетилбаккатина iii от 10-деацетил-2-дебензоил-2-пентеноилбаккатина iii -  патент 2409571 (20.01.2011)
полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела -  патент 2384578 (20.03.2010)
способы получения паклитаксела из растений рода taxus -  патент 2373198 (20.11.2009)
пептидные векторы -  патент 2361876 (20.07.2009)
способ получения 4,10 -диацетокси-2 -бензоилокси-5 , 20-эпокси-1,13 -дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена -  патент 2341520 (20.12.2008)
способ получения паклитаксела -  патент 2326876 (20.06.2008)
производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения -  патент 2320652 (27.03.2008)
Наверх