способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина
Классы МПК: | C07C213/00 Получение соединений, содержащих амино- и оксигруппы, амино- и простые эфирные группы или амино- и сложноэфирные группы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом C07C215/42 аминогруппы или оксигруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета |
Автор(ы): | Джемилев Усеин Меметович (RU), Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU), Щаднева Нина Алексеевна (RU), Мухаметшина Лилия Фагимовна (RU) |
Патентообладатель(и): | Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-12-04 публикация патента:
20.03.2010 |
Изобретение относится к улучшенному способу получения 3-гидроксиремантадина, который обладает широким спектром биологической активности, применяется для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия. Способ получения заключается в окислении (гидроксилировании) гидрохлорида ремантадина с помощью бромноватистой кислоты-НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана-СВrСl3 и Н2 О под действием Мо(СО)6. Процесс проводят при температуре 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[СВrСl3]: [Мо(СО)6 ]: [Н2O]=100:100:5:2000÷4000. Способ позволяет получить продукт с высоким выходом и высокого качества. В оптимальных условиях при конверсии ремантадина 90-99% единственным продуктом реакции является гидрохлорид 3-гидроксиремантадин. 1 табл.
Формула изобретения
Способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина формулы (I):
окислением гидрохлорида ремантадина в течение 6-10 ч, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из бромтрихлорметана и воды в присутствии катализатора Мо(СО)6 при температуре 140-160°С, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[ВrССl 3]:[Мо(СО)6]: [Н2O]=100:100:5:2000÷4000.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола).
Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности, такие лекарственные препараты на основе адамантана, как ремантадин, адапромин нашли применение для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с.[1]; В.И.Вотьяков, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко и др. Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности. - Киев, 1986. С.12-16 [2]).
3-Гидроксиремантадин (1) (гидрохлорид 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) можно получить из 3-бромадамантилкарбоновой кислоты (2). Вначале обработкой 3-бромадамантил-1-карбоновой кислоты (2) SOCl 2, затем EtOMgCH(CO2Et)2 и кислотным гидролизом получают 1-ацетил-3-адамантанол (3) (выход 31%). 1-Ацетил-3-адамантанол вовлекается в реакцию с гидроксиламином, давая оксим (4). На последней стадии оксим (4) восстанавливают с помощью водорода никелем Ренея с получением целевого продукта - 3-гидроксиремантадина (выход 70%) (Г.И.Козушко, О.Миздох, В.И.Вотьяков, В.А.Русаев, В.Ф.Даниленко, Г.У.Степанова, К.И.Даниленко. Фарм.журн. (Киев), № 1, с.37-40 (1984) (Chem.Abstr. 1984, V.101, 110401t) [3]).
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходных реагентов 3-бромадамантанкарбоновой и этоксиброммалоновой кислот.
2. Многостадийность процесса.
3. Использование агрессивного SOCl 2.
4. Токсичность гидроксиламина.
5. Низкий общий выход целевого продукта.
Исходным соединением для получения 3-гидроксиремантадина (1) может служить 3-гидроксиадамантанкарбоновая кислота (5). На первой стадии оксикислоту (5) обрабатывают большим избытком метиллития с получением 1-ацетил-3-адамантанола (3), который при восстановительном аминировании с помощью жидкого аммиака и водорода под давлением в присутствии никеля Ренея при 100°С превращается в целевой 3-гидроксиремантадин с выходом 62% (H.Stetter, J.Meyer. Ber. Vol.95. Р.667 (1962) [4]; М.Л.Багал, В.И.Лантвоев. ЖОрХ Т.9, с.291 (1973) [5]).
Метод имеет ряд существенных недостатков:
1. Необходимость использования большого избытка пожароопасного метиллития.
2. Использование абсолютированных растворителей.
3. Труднодоступность исходной гидроксикислоты.
4. Высокое давление водорода (~100 атм).
Более коротким путем (3 стадии) 3-гидроксиремантадин (1) был получен из ремантадина (P.S.Manchand, R.L.Cerrut, J.A.Martin, C.H.Hill, J.H.Merett, E.Keech, R.B.Belshe, E.V.Connell, J.S.Sim. J.Med.Chem. V.33, № 7, 1992-1995 (1990) [6]).
Ацетилирование ремантадина (6) ацетилхлоридом привело к образованию ацетамида (7) с 95% выходом, обработка которого избытком брома дает 3-бром-1-ацетамидадамантан (8) (91%). Гидролиз (8) соляной кислотой приводит к целевому продукту с 45% выходом.
Недостатки метода:
1. Использование большого избытка ядовитого брома.
2. Для проведения реакции гидролиза 3-бром-N-ацетил-1-(1-аминоэтил)адамантана, снятия ацетильной защиты и получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина требуется 10-20-кратный избыток NaOH и НСl, что приводит к образованию значительного количества сточных вод, содержащих NaOH и НСl, NaCl и СН3СООNа.
3. Низкий выход целевого продукта (суммарный выход (1), считая на 3 стадии, составляет 39%).
Кратчайший путь синтеза 3-гидроксиремантадина заключается в окислении ремантадина смесью азотной и серной кислот (Л.Н.Лаврова, М.К.Индулен, Г.М.Рязанцева, В.С.Корытный, В.Г.Яшунский. Хим.-фарм.журн. Т.24, № 1, 29-31 (1990) [7]).
Реакцию проводят по следующей методике.
К 100 мл концентрированной H2SO4 прибавляют 10 мл 60% НNО3 и при 10-15°С порциями добавляют 0.05 моля ремантадина. Смесь перемешивают в течение 6-20 ч, выливают на лед, подщелачивают и экстрагируют с помощью
СНСl3 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол в виде основания. Экстракт сушат, растворитель отгоняют, остаток растворяют в спирте, обрабатывают спиртовым раствором HCl. 3-Гидроксиремантадин выделяют либо упариванием спиртового раствора, либо высаживанием эфиром.
На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - ремантадин, образование в результате реакции 3-гидроксиремантадина) за прототип взят метод окисления ремантадина с помощью серной и азотной кислот [7].
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Использование большого избытка агрессивных концентрированных неорганических кислот (H 2SO4 и НNО3).
2. Образование неорганических отходов (Na2SO4, NaNO 3) в результате нейтрализации и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
3. Усложнение процедуры выделения и очистки целевого продукта из-за неполной конверсии ремантадина и большого разбавления при смешении 0.05 молей ремантадина (9.55 г) и 100 мл H2SO4 (конц.).
4. Значительная продолжительность реакции (до 20 ч).
Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) и упрощение технологии его получения.
Авторами предлагается способ получения 3-гидроксиремантадина, не имеющий указанных недостатков.
Сущность способа заключается в окислении (гидроксилировании) ремантадина с помощью НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана СВrСl3 и Н2 О под действием Мо(СО)6 при 140-160°С в
течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин]: [СВrСl 3]:[Мо(СО)6]:[H2O]=100:100:1÷5:2000÷4000.
В оптимальных условиях при конверсии гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана 90-99% единственным продуктом реакции является 3-гидроксиремантадин гидрохлорид (1)
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
1. Для получения 3-гидроксиремантадина гидроксилированием ремантадина используется система ВrССl 3-Н2O-Мо(СО)6, генерирующая in situ сильный окислитель бромноватистую кислоту.
Преимущества предлагаемого метода.
1. Доступность окислительной системы Н2О-СВrСl3.
2. Отсутствие агрессивных окислителей.
3. Селективность процесса и высокий выход целевого продукта.
4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
Общая методика окисления (гидроксилирования) ремантадина
В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) под аргоном помещали 0.1-0.5 ммоль Мо(СО)6, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 моль ВrССl3 и 200-400 ммоль Н2О (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 140-160°С в течение 6-10 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола. Выход 31-99%.
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали под аргоном 0.3 ммоль Мо(СО)6, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 ммоль ВrССl 3 и 400 ммоль Н2О, автоклав закрывали и нагревали при 140°С в течение 10 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 3-гидроксиремантадин (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) с выходом 90% (конверсия ремантадина 95%).
Выделенный 3-гидроксиремантадин гидрохлорид имел т.пл. 323-324°С. ИК-спектр, , 2500-3500 мин-1 (NH и ОН). Спектр ЯМР 1H (СDСl3,
, м.д., TMS): 1.57 m (2H, H2), 1.51 м (6H, H 4, Н6, Н10), 2.27 м (2Н, Н5 , Н7), 1.61-1.76 м (4Н, Н8, Н9 ), 1.24 (2H, Н8, Н9), 1.24 д (3Н, СН 3), 3.09 кв (1H, СН), 7.20 с (3Н, NH3
+Сl-). Спектр ЯМР 13С (CDCl3,
, м.д.): 15.76 (СН3), 33.99 (СН), 35.61 (CH 2), 36.09 (СН2), 38.08 (СН2), 44.30 (2×CH2),
43.74 (C-1), 55.66 (СНNН 3 +), 62.78 (С-3).
Найдено (%): С 61.98; Н 9.37; Cl 15.32; N 6.09. C12H22 ClNO. Вычислено (%): С 62.18; Н 9.57; Cl 15.30; N 6.04; О 6.91.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1 Результаты опытов по синтезу 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) с помощью СВrСl 3 и Н2О под действием Мо(СО)6 | ||||
№ п/п | Мольное соотношение [Мо]: [гидрохлорид ремантадина]: [СВrСl3 ]:[Н2O] | Температуpa, °С | Время реакции, ч | Выход гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, % |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
1. | 1:100:100:2000 | 140 | 6 | 31 |
2. | 1:100:100:3000 | -«- | -«- | 40 |
3. | 1:100:100:4000 | -«- | -«- | 46 |
4. | -«- | -«- | 8 | 52 |
5. | -«- | -«- | 10 | 58 |
6. | 2:100:100:4000 | -«- | -«- | 65 |
7. | 5:100:100:4000 | -«- | -«- | 99 |
8. | -«- | 160 | 6 | 98 |
Класс C07C213/00 Получение соединений, содержащих амино- и оксигруппы, амино- и простые эфирные группы или амино- и сложноэфирные группы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом
Класс C07C215/42 аминогруппы или оксигруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета