натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение

Формула изобретения

1. Конъюгат натрийуретического соединения, содержащий:

биологически активное натрийуретическое соединение, представляющее собой мозговой натрийуретический пептид человека (BNP) или его биологически активный пептидный сегмент, содержащий:

сайт связывания натрийуретической молекулы с NPR-A (рецептор натрийуретического пептида А), который обладает активностью связывания NRP-A-рецептора; и

по меньшей мере один сайт конъюгации с модифицирующей группировкой, содержащий по меньшей мере один аминокислотный остаток лизина в пределах BNP; и

по меньшей мере одну модифицирующую группировку, присоединенную к указанному сайту конъюгации с модифицирующей группировкой, где модифицирующая группировка выбрана из следующих формул:

(1)

,

где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную

группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и

каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; где каждый Х представляет собой -O-;

(2)

,

где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; Х представляет собой -O-; каждое о выбрано независимо и равно от 0 до 15;

(3)

,

где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; каждый Х представляет собой -O-, о равно от 0 до 15 и, возможно, группировка Cm-X может отсутствовать, и группировка ПАГ_n оканчивается группировкой -ОН или группировкой -ОСН₃;

(4) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру

,

где каждый ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15; и

(5) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру

,

где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15.

2. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где натрийуретическое соединение содержит последовательность нативного мозгового натрийуретического пептида человека (hBNP), имеющую одну или более мутаций, выбранных из группы, состоящей из Lys3Arg, Lys14Arg, Arg30Lys, Lys27Arg и Arg31Lys.

3. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

.

4. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

.

5. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

.

6. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

.

7. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:



и натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

8. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

.

9. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP.

10. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, и модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста в отношении рецептора натрийуретического пептида человека, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ получения конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, включающий химическое присоединение модифицирующей группировки к натрийуретическому соединению.

13. Применение конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-11 в изготовлении лекарственного средства, обладающего вазорелаксирующими и диуретическими свойствами при связывании с рецептором натрийуретического пептида А человека.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.