способ изготовления повязки

Формула изобретения

1. Способ изготовления повязки, имеющей в своем составе, по меньшей мере, один белок, выбранный из тромбина и фибриногена, где способ предусматривает следующие стадии:

(a) нанесение, по меньшей мере, одного белка, выбранного из тромбина и фибриногена, на упомянутую повязку и

(b) воздействие на упомянутую повязку, имеющую в своем составе, по меньшей мере, один белок, выбранный из тромбина и фибриногена, давлением от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм в течение времени от приблизительно 2 до приблизительно 6 с.

2. Способ по п.1, в котором повязка содержит вязаный, тканый или нетканый материал, желатиновую губку или коллагеновую губку.

3. Способ по п.2, в котором материал содержит волокна, содержащие полимеры алифатических полиэфиров или сополимеры одного или более мономеров, выбранных из группы, состоящей из молочной кислоты, лактида (включая L-, D-, мезо- и D, L смеси), гликолевой кислоты, гликолида, -капролактона, р-диоксанона и триметилена карбоната.

4. Способ по п.3, в котором материал содержит сополимер гликолида и лактида.

5. Способ по п.1, в котором активность тромбина на повязке от приблизительно 20 до 500 МЕ/см² и активность фибриногена на повязке от приблизительно 2 до 15 мг/см.

6. Способ по п.1, в котором стадия (b) проводится при температуре менее чем 150°С и относительной влажности от 10 до 60%.

7. Способ по п.6, в котором стадия (b) проводится при температуре от 20 до 25°С и относительной влажности приблизительно от 20 до 40%.

8. Способ по п.7, в котором упомянутый, по меньшей мере, один белок наносится на упомянутую повязку посредством влажного, сухого или электростатического распыления, покрытия погружением, нанесения кистью или орошения суспензией упомянутого, по меньшей мере, одного белка на упомянутую повязку.

9. Способ по п.2, в котором повязка включает в себя желатиновую губку или коллагеновую губку.

10. Способ изготовления повязки, имеющей в своем составе, по меньшей мере, один абсорбирующий нетканый материал, содержащий сополимер гликолида и лактида, и, по меньшей мере, один белок, выбранный из тромбина и фибриногена, предусматривающий следующие стадии:

(a) нанесение, по меньшей мере, одного белка, выбранного из тромбина и фибриногена, на упомянутый абсорбирующий нетканый материал и

(b) воздействие на упомянутый абсорбирующий нетканый материал, имеющий в своем составе, по меньшей мере, один белок, выбранный из тромбина и фибриногена, давлением от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм в течение времени от приблизительно 2 до приблизительно 6 с, при температуре от 20 до 25°С и относительной влажности приблизительно от 20 до 40%.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу изготовления повязки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Контроль над кровотечением, так же, как и герметизацией от воздуха и различных биологических жидкостей, является существенным и крайне важным при хирургических вмешательствах для минимизации кровопотери, изоляции тканевых и органных структур, снижения частоты послеоперационных осложнений, уменьшения продолжительности оперативного вмешательства в операционной и снижения смертности.

С целью предоставления повязок с улучшенными гемостатическими свойствами, свойствами герметизации тканей и приклеивания, терапевтические агенты и/или белки, включая, но не будучи ограничены ими, тромбин, фибриноген и фибрин, были скомбинированы с носителями или субстратами повязок, включая носители на основе желатина, носители на основе полисахаридов, носители на основе гликолевой кислоты или молочной кислоты и коллагеновой матрицы. Примеры таких повязок раскрыты в Патентах США 6762336, 6733774 и публикации PCT WO 2004/064878 А1. Традиционные средства получения таких повязок включают распыление суспензии терапевтического агента и/или белков на носитель или субстрат или погружение носителя или субстрата в суспензию терапевтических агентов и/или белки.

Однако одной из главных проблем, которая сохраняется в связи с изготовлением повязок, описанных на известном уровне техники, имеющих в своем составе белки, является фиксация белков на носителе или субстрате повязки. Например, Патент США № 7052713 определяет, что его целью является предоставление коллагеновой губки, покрытой суспензией фибриногена и тромбина, обладающей достаточной фиксацией покрытия к коллагеновой губке. Эта ссылка дополнительно определяет достаточную фиксацию как удовлетворительное низкое стирание покрытия при механическом воздействии.

Дополнительно известно, что давление, оказываемое на белки, такие как тромбин, фибрин и фибриноген, может иметь неблагоприятный эффект на нативное состояние и функцию белков. Термин «нативное состояние», применяемый здесь, относится к конформации белка, которая отображает биологическую активность, которая является результатом тонкого баланса между стабилизирующими и дестабилизирующими взаимодействиями в полипептидных цепях белка и между белком и окружающей его средой. Нагрузка применялась для изменения физико-химических и биохимических характеристик широкого ряда белков. Например, некоторые типичные примеры того, как нагрузка влияет на третичную структуру белков, т.е. вызывает развертывание, были обсуждены Marchal et al. Braz J Med Biological Research August 2005, Vol.38 (08) 1175-1183.

Было обнаружено, что повязка или субстрат, имеющие в своем составе белки, могут быть получены посредством нанесения белков на повязку при помощи традиционных средств; и дополнительного воздействия на повязку, имеющую в своем составе белки, давлению в диапазоне от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 секунд, без влияния на физико-химические и биохимические характеристики белков.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на способ получения повязки, содержащей по меньшей мере один белок, предусматривающий стадии нанесения по меньшей мере одного белка на повязку при помощи традиционных средств; и дополнительно воздействия на повязку, имеющую в своем составе белок, давления в диапазоне от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 секунд.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Повязки, описанные здесь, обеспечивают и поддерживают эффективный гемостаз при приложении к ране, требующей гемостаза. Термин эффективный гемостаз, использованный здесь, обозначает способность контролировать и/или уменьшать капиллярное, венозное или артериальное кровотечение в течение эффективного времени, как это принято специалистами в области гемостаза. Дополнительные показания эффективного гемостаза могут быть предоставлены стандартами Правительственных органов управления и тому подобным.

В некоторых вариантах осуществления, повязки по настоящему изобретению являются эффективными в обеспечении и поддержании гемостаза в случаях тяжелого или сильного кровотечения. Применяемый здесь термин тяжелое кровотечение предназначен включать в себя такие случаи кровотечения, при которых относительно большой объем крови теряется с относительно высокой скоростью. Примеры тяжелого кровотечения включают, без ограничения, кровотечение вследствие прокола артерии, резекции печени, тупой травмы печени, тупой травмы селезенки, аневризмы аорты, кровотечение у пациентов с чрезмерной гипокоагуляцией или кровотечения у пациентов с коагулопатиями, такими как гемофилия.

Повязки, описанные здесь, могут содержать абсорбирующие или неабсорбирующие носители на основе полисахаридов, абсорбирующие или неабсорбирующие носители на основе полимеров, носители на основе желатина или коллагеновый матрикс. Предпочтительно, повязки содержат, по меньшей мере, один вязаный, тканевой или нетканый материал, желатиновую губку или коллагеновую губку.

В одном варианте осуществления повязка, как правило, включает в себя нетканый материал, в котором один или более белков, включая, но не будучи ограниченными перечисленным, тромбин и/или фибриноген, по существу гомогенно распределены по всему нетканому материалу и/или расположены на поверхности нетканого материала. Применяемый здесь термин «нетканый материал» включает, но не ограничен, материалы из склеенных волокон, формованные материалы или сконструированные материалы, которые производятся с применением процессов, отличающихся от тканья или вязания. Более точно, термин «нетканый материал» относится к пористому материалу, подобному текстилю, обычно в форме плоского слоя, состоящего преимущественно или полностью из штапельных волокон, скомпонованных в рулон, лист или вату. Структура нетканого материала основана на расположении, например, штапельных волокон, которые обычно расположены более или менее произвольно. Свойства растяжимости, деформационно-прочностные и тактильные свойства нетканого материала, как правило, обусловлены трением волокна о волокно, возникающее в результате переплетения и закрепления, например, штапельных волокон, и/или адгезивным, химическим или физическим связыванием. Тем не менее сырьевые материалы, применяемые в производстве нетканого материала, могут представлять собой пряжу, холст или нити, полученные посредством процессов, которые включают в себя тканье или вязание.

Предпочтительно нетканый материал получают посредством процессов, отличающихся от тканья или вязания. Например, нетканый материал может быть получен из пряжи, холста, сетки или нитей, которые были получены посредством процессов, которые включают в себя тканье или вязание. Пряже, холсту, сетке и/или нитям придают скрученность для улучшения их переплетения друг с другом. Такие скрученные пряжа, холсты, сетка и/или нити могут затем быть нарезаны на штапель, который является достаточно длинным для того, чтобы переплестись друг с другом. Штапель может составлять от приблизительно 0,1 до 2,5 дюймов в длину, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 1,7 5 дюймов и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,0 до 1,3 дюймов. Штапель может быть расчесан для получения нетканой ваты, которая может быть затем обработана в иглопробивной машине или каландрованием с получением нетканого материала. Дополнительно штапель может быть скрученный или ворсистый.

Другие способы, известные для получения нетканых материалов, могут быть использованы и включают в себя такие процессы, как воздушная выстилка, мокрое формование и стежковая сварка. Такие процедуры в общих чертах рассмотрены в Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol.10, pp.204-253 (1987) и в Introduction to Nonwovens by Albin Turbank (Tappi Press, Atlanta GA 1999), оба из которых включены в данное описание посредством ссылки в своей полноте.

Толщина нетканого материала может варьировать от приблизительно 0,25 до 2 мм. Основная масса нетканого материала варьирует от 0,01 до 0,2 г/дюйм²; предпочтительно от приблизительно 0,03 до 0,1 г/дюйм²; и наиболее предпочтительно, от приблизительно 0,04 до 0,08 г/дюйм² .

Один способ получения нетканого материала, описанный здесь, осуществляется посредством следующего процесса. Полимерные волокна, имеющие денье на волокно приблизительно от 1 до 4, могут быть сгруппированы в многонитевую пряжу приблизительно от 80 до 120 денье и затем в пряжу приблизительно от 800 до 1200 денье, скручены действием температуры и затем нарезаны на штапель, имеющий длину приблизительно от 0,75 до 1,5 дюймов. Штапель может быть подан в мультироллерную сухоукладочную чесальную машину один или более раз и расчесан для получения однородной нетканой ваты, в то время, как влажность поддерживается на уровне приблизительно 20-60% при комнатной температуре от 15 до 24°С. Например, однородная нетканая вата может быть получена с применением одноцилиндровой валично-шляпочной чесальной машины, имеющей главный цилиндр, покрытый дополнительными роликами и снимающими валиками, где вата снимается с поверхности цилиндра снимающим роликом и укладывается на коллекторный валик. Вата может быть дополнительно обработана с помощью иглопробивной машины или любыми другими методами, такими как каландрование.

Нетканый материал может состоять из волокон, содержащих полимеры алифатических полиэфиров, сополимеры или их смеси. Алифатические полиэфиры, как правило, синтезируют посредством разрывающей кольцо полимеризации мономеров, которые включают, но не ограничены, молочную кислоту, лактид (включая L-, D-, мезо- и D, L смеси), гликолевую кислоту, гликолид, -капролактон, р-диоксанон (1,4-диоксан-2-он) и триметилена карбонат (1,3-диоксан-2-он). Предпочтительно, нетканый материал содержит сополимер гликолида и лактида, с молярным содержанием гликолида, варьирующим от приблизительно 70 до 95%.

В других вариантах осуществления повязка может содержать желатиновую губку или коллагеновую губку, поскольку эти субстраты имеют поры, которые способны к сохранению в них белков. Способы получения желатиновой или коллагеновой губки описаны в патенте США 6733774.

Белки, описанные здесь, содержат белки крови/плазмы. Применяемый здесь термин «белки крови/плазмы» относится к белкам, обнаруженным в плазме крови. Источник этих белков может быть природным (т.е. человек или животное), синтетическим или рекомбинантным. Белки крови/плазмы служат в качестве транспортных молекул для липидов, гормонов, витаминов и металлов. Они также служат в качестве ферментов, компонентов комплемента, ингибиторов протеаз и предшественников кинина. Белки крови/плазмы играют важную роль в регуляции ацеллюлярной активности и функционировании и в иммунной системе. Разделение сывороточных белков посредством электрофореза является полезным диагностическим средством, так же, как и способом контролировать клинический прогресс. Белки крови/плазмы включают, но не ограничены перечисленным, альбумин, анкрод, батроксобин, коллаген, экарин, эластин, эпинефрин, Фактор Х/Ха, Фактор VII/VIIa, Фактор IХ/IХа, Фактор ХI/ХIа, Фактор XII/XIIa, фибрин, фиколин, фибриноген, фибронектин, желатин, глобин, гаптоглобин, гемоглобин, гепариназу, ингибин, инсулин, интерлейкин, ламининтромбин, поверхностные гликопротеины тромбоцитов, протромбин, селектин, тромбин, трансферин, Фактор фон Виллебранда, вазопрессин, аналоги вазопрессина, прокоагулянтный яд, агенты, активирующие тромбоциты, и синтетические пептиды, имеющие гемостатическую активность.

Предпочтительно белок представляет собой тромбин и/или фибриноген и может иметь животное происхождение, предпочтительно, быть полученным у человека, или может быть рекомбинантным. Активность тромбина на повязке может находиться в диапазоне от приблизительно 20 до 500 МЕ/см², предпочтительно приблизительно от 20 до 200 МЕ/см² и более предпочтительно приблизительно от 30 до 200 МЕ/см² и наиболее предпочтительно приблизительно от 50 до 200 МЕ/см². Активность фибриногена на повязке может находиться в диапазоне приблизительно от 2 до 15 мг/см ², предпочтительно приблизительно от 3 до 10 мг/см ² и наиболее предпочтительно приблизительно от 4 до 7 мг/см ²

В предпочтительном варианте осуществления повязка сохраняет твердый тромбин и/или твердый фибриноген в виде порошка без отделения и с минимальной потерей порошка с ее поверхности и может быть получена, как описано здесь. Растворы, содержащие тромбин и/или фибриноген, лиофилизируют по отдельности. Лиофилизированные вещества затем измельчают до порошка с применением дробилки для сверхтонкого помола или дробилки с охлаждаемой лопаткой. Порошки взвешивают и суспензируют вместе в жидкости-носителе, в которой белки не растворяются. Предпочтительной жидкостью-носителем является перфторуглерод, включая, но не ограничиваясь перечисленным, HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 и PF-5060 (коммерчески доступные в 3М, Миннесота). Может быть применена любая другая жидкость-носитель, в которой белки не растворяются, такая как спирты, сложные эфиры или другие органические жидкости. Суспензия тщательно перемешивается и наносится на повязку, такую как нетканый материал, посредством традиционных средств, таких как влажное, сухое или электростатическое распыление, покрытие погружением, нанесение кистью или орошение, при поддержании комнатной температуры приблизительно от 15 до 24°С и относительной влажности приблизительно от 10 до 60%, предпочтительно приблизительно от 20 до 40%. Нетканый материал, имеющий на своей поверхности суспензию, затем подвергается действию одного или более раундов повышения давления, варьирующего от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 секунд, при температуре менее, чем приблизительно 30°С и относительной влажности, варьирующей от приблизительно 20 до 60%. В случае когда применяется более, чем однократное воздействие давлением, обработанный давлением нетканый материал может остыть до приблизительно 30°С. Однако, как предполагается специалистами в данной области, охлаждение до более низких температур позволяет увеличить значение давления при последующем применении. Такие последовательные воздействия давления могут включать в себя одну или более стадий выдавливания рисунка на нетканом материале. Предпочтительно давление, прилагаемое к повязке, варьирует от приблизительно 2500 до приблизительно 39500 фунтов на квадратный дюйм, более предпочтительно от приблизительно 4000 до приблизительно 20000 фунтов на квадратный дюйм, в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 6 секунд. Предпочтительные условия температуры и влажности находятся в диапазоне приблизительно от 20 до 30°С и относительной влажности менее, чем приблизительно 60%.

Повязка затем высушивается при комнатной температуре и упаковывается в пригодный водонепроницаемый контейнер. Повязка, содержащая тромбин и/или фибриноген, содержит не более, чем приблизительно 25% влаги, предпочтительно, не более, чем приблизительно 15% влаги и наиболее предпочтительно не более, чем приблизительно 5% влаги.

Количество порошка тромбина и/или фибриногена, которое наносится на нетканый материал, является достаточным для покрытия его поверхности таким образом, что не остается поверхности, явно лишенной покрытия. Порошок может располагаться главным образом на поверхности нетканого материала или может проникать внутрь нетканого материала.

В качестве хирургической повязки, повязка, описанная здесь, может применяться как вспомогательное средство для устройств для первичного закрытия раны, таких как устройства для закрытия раны при артериальном кровотечении, скрепки и шовный материал, для герметизации мест возможной утечки газов, жидкостей или твердых веществ, так же, как и для обеспечения гемостаза. Например, повязка может быть применена для герметизации тканей от воздуха или органов и тканей от жидкостей, включая, но не ограничиваясь, желчь, лимфу, цереброспинальные жидкости, гастроинтестинальные жидкости, интерстициальные жидкости и мочу.

Повязка, описанная здесь, имеет дополнительные медицинские применения и может быть применена для различных клинических ситуаций, включая, но не ограничиваясь, для укрепления и поддержания тканей, т.е. для гастроинтестинальных или сосудистых анастомозов, сближения, т.е. соединения анастомозов, которое трудно осуществить (т.е. под давлением), и ослабления давления. Повязка может дополнительно способствовать и по возможности улучшать естественные процессы заживления в тканях во всех вышеописанных случаях. Эта повязка может быть применена внутри при многих типах хирургических вмешательств, включая, но не ограничиваясь, сердечно-сосудистые, операции на периферических сосудах, кардиоторакальные, нейрохирургические и общехирургические операции. Повязка может также применяться для прикрепления медицинских устройств (например, сеток, клипс и пленок) к тканям, ткани к ткани или медицинского устройства к медицинскому устройству.

Поскольку следующие примеры демонстрируют некоторые варианты осуществления изобретения, они не должны быть интерпретированы как ограничивающие объем изобретения, но скорее как способствующие полному раскрытию изобретения.

Сравнительный пример 1

Фракции, содержащие тромбин и фибриноген (полученные из Omrix Biopharmaceuticals (Israel) Ltd. Tel Hashomer, Israel), готовят путем удаления жидкого компонента посредством лиофилизации для получения индивидуальных брикетов сухого порошка тромбина и фибриногена. Брикеты разламывают и затем помещают в струйную мельницу (Super Fine Vortex Mill, Super Fine LTD, Yokneam, Israel) для получения дисперсного порошка. Дисперсный порошок затем суспензируют в гидрофторэфирном растворителе (HFE-7000, полученном из ЗМ, Миннесота) с непрерывным перемешиванием с применением перистальтического насоса в режиме рециркуляции (Marlow & Watson Bredel, USA). Полученную суспензию наносят путем распыления на одну сторону многослойного субстрата, содержащего первый абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, с применением пульверизатора, который равномерно двигается по нетканому материалу для однородного распределения порошков, с последующим высушиванием с постепенным удалением растворителя. Требуется внимательно убедиться, что покрытый субстрат не подвергается действию влажности. Покрытый субстрат помещают во влагонепроницаемый пакет (SCC Dri-Shield 3М). Пакет затем помещают в карвер-пресс (Fred S. Carver Press Company, Wabash, Indiana) и подвергают материал воздействию силы 10000 фунтов для приложения давления приблизительно 2000 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд. Пакет открывают при низкой влажности (менее чем 40%) и визуально обследуют. Покрытый субстрат исходно плоский, однако, порошок не трансформируется в однородную пленку.

Пример изобретения 1

Покрытый субстрат из Сравнительного примера 1 помещают затем в пакет и герметизируют. На покрытый субстрат воздействуют давлением 2500 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд. Покрытый субстрат визуально контролируют, чтобы он был плоским, и тромбин, и фибриноген образовывали гомогенную пленку.

Пример изобретения 2

Образец размером 2×3 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, имеющий на себе суспензию тромбина и/или фибриногена, распыленную, как описано в Сравнительном Примере 1, помещают под давление 3300 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 секунд, в среде с низкой влажностью, т.е. менее, чем 40% влажности. Этот образец оценивают при помощи сканирующей электронной микроскопии, которая показывает прожилки расплавленного или растворенного материала, присутствующего в порошковом покрытии. Покрытая поверхность имеет более твердую и более рельефную двумерную поверхность, предпочтительнее, чем ломкая «порошковидная» поверхность. Распределение тромбинового/фибриногенового покрытия в основном ограничивается поверхностью. Наблюдалось очень немного признаков проникновения внутрь нетканого материала.

Пример изобретения 3

Образец размером 2×3 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, который покрывают посредством распыления суспензией тромбина и фибриногена, суспензированных в HFE (гидрофторэфир), помещают в пакет из фольги и затем подвергают действию давления 3300 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 секунд. При визуальной оценке материал выглядит однородным. В образце затем вырезают круглый диск с применением шаблона, который пробивает круг приблизительно 20 мм в диаметре. Очень небольшое осыпание тромбина и фибриногена наблюдается в течение процесса пробивания. В отличие от этого, порошок смещается в образце, который не подвергался воздействию давления для фиксации порошка, как наблюдалось в Сравнительном примере 1.

Пример изобретения 4

Образец размером 2×3 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, покрывают посредством погружения субстрата в суспензию тромбина, фибриногена и HFE (гидроксифторэфира). Покрытый субстрат подвергают действию давления 3000 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд для получения гомогенной не осыпающейся повязки при визуальном контроле. Часть образца вырезают в виде диска, который дает в результате почти полное отсутствие наблюдаемого отслаивания.

Пример изобретения 5

Образец размером 2×3 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, покрывают посредством погружения субстрата в суспензию тромбина, фибриногена и HFE (гидроксифторэфира). Три образца этого покрытого субстрата подвергают действию давления 3000 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд. Три обработанных давлением образца подвергаются штамповке посредством помещения фрагмента шовной мононити 4,0 на обработанный давлением образец и подвергают воздействию давления 1500 фунтов на квадратный дюйм.

Пример изобретения 6

Три Образца 6А-С, полученные из покрытого субстрата, как описано в Сравнительном Примере 5, обрабатывают давлением 4500 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд для фиксации тромбина и фибриногена на субстрате. При визуальном контроле воздействие давлением приводит к более равномерному и однородному внешнему виду тромбина и фибриногена по сравнению с покрытыми образцами, которые не подвергались воздействию давления, а именно Образцами 6D-E. Такое воздействие давлением приводит к получению покрытого субстрата, который является гибким без признаков существенного расслаивания или растрескивания.

Каждый образец помещают в предварительно взвешенный стеклянный сцинтилляционный флакон и бросают с высоты 4 футов на резиновый коврик на полу. Флаконам дают подпрыгнуть и в конце остановиться, с последующим повторением бросания для нормализации удара, которому подвергается каждый образец. После бросков образец удаляют из сцинтилляционного флакона и взвешивают его. Повышение массы флакона является результатом потери тромбина и фибриногена из образца. Изменение массы образца описывается как процент от общей массы образца до бросания.

Таблица 1
Образец №	Потеря массы материала (граммы)	Исходная масса материала (граммы)	% изменения массы
6А.	0,153	0,2312	6,6%
6В.	0,0081	0,2356	3,4%
6С.	0,0089	0,2446	3,6%
6D.	0,0307	0,2527	12,1%
6Е.	0,0359	0,215	16,7%

Показано, что Образцы 6А-С, обработанные давлением, претерпевают сниженный уровень потери порошков тромбина и фибриногена по сравнению с Образцами 6D-E, не обработанными давлением.

Пример изобретения 7

Три образца размером 2×2 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, а именно Образцы 7А-С, получают, как описано в Сравнительном примере 5, затем обрабатывают давлением (7А: 4000 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд, 7В: 4500 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд, 7С: 4500 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд) для фиксации тромбина и фибриногена на субстрате. Образец 7А затем обрабатывают давлением 2500 фунтов на квадратный дюйм в течение 5 секунд для выдавливания графического дизайна, как описано в Примере 5. Воздействие давлением приводит к тому, что тромбин и фибриноген имеют более однородный и равномерный внешний вид. Визуально не наблюдается ни расслаивания, ни осыпания биологического порошка. Эти материалы демонстрируют адгезивные свойства от средних до высоких и обеспечивают ожидаемую гемостатическую функцию в модели гемостаза на аорте при помощи пластыря при сильном кровотечении.

Сравнительный Пример 8

Три образца размером 2×2 дюйма многослойного субстрата, содержащего абсорбирующий нетканый материал из сополимера гликолида и лактида, упрочненного вязаным материалом из оксигенированной гидратцеллюлозы, а именно Образцы 8А-С, получают, как описано в Примере изобретения 5, затем обрабатывают давлением (8А: 40000 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд, 8В: 100000 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд, 8С: 200000 фунтов на квадратный дюйм/5 секунд) для фиксации тромбина и фибриногена на субстрате. Обработка экстремально высоким давлением приводит к тому, что тромбин и фибриноген становятся стеклообразными и хрупкими и с покрытым субстратом трудно работать.

Хотя примеры демонстрируют некоторые варианты осуществления изобретения, они не должны интерпретироваться как ограничивающие объем изобретения, но скорее как способствующие полному раскрытию изобретения.