устройство и способы улучшенной многократной доставки биологически активных веществ внутрь организма и для предотвращения местного раздражения

Формула изобретения

1. Устройство для доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента, содержащее

проводник для лекарственного электрофореза, взаимодействующий с устройством введения лекарственного средства, причем проводник для лекарственного электрофореза выполнен с возможностью введения в каждую носовую полость, через которую лекарственное средство будет доставляться трансназально;

контроллер, регулирующий электрический заряд, поступающий к проводнику для лекарственного электрофореза, и устройство доставки очищающего раствора.

2. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.1, в котором устройство доставки очищающего раствора содержит спрей для носа.

3. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.1, в котором устройство введения лекарственного средства включает в себя контейнер, удерживающий лекарственное средство в жидкой форме, который прикрепляется к проводнику для лекарственного электрофореза.

4. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.3, в котором контейнер содержит поглощающий материал.

5. Способ доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента, причем способ включает

(a) размещение трубки для введения лекарственного средства и трубки для введения очищающего раствора в каждой носовой полости, через которую лекарственное средство будет доставляться трансназально, в котором проводник для лекарственного электрофореза является совместимым с трубкой для введения лекарственного средства;

(b) прикрепление пассивного электрода к телу пациента на расстоянии от носовой полости;

(c) доставку лекарственного средства в носовую полость через трубку для введения лекарственного средства;

(d) регулирование электрического заряда, поступающего к проводнику для лекарственного электрофореза;

(e) после завершения цикла этапов (с) и (d) доставку очищающего раствора в носовую полость через трубку для введения очищающего раствора; и

(f) в сочетании с этапом (е), переключение электрического заряда на проводнике для лекарственного электрофореза на пассивный и регулирование электрического заряда, поступающего к пассивному электроду.

6. Способ по п.5, в котором этап (b) осуществляется путем прикрепления пассивного электрода к затылку пациента.

7. Способ по п.5, в котором этап (f) выполняется после этапа (е).

8. Способ по п.5, в котором цикл этапов (с) и (d) осуществляется для доставки постоянного количества лекарственного средства за цикл.

9. Устройство для доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента, содержащее

трубку для введения лекарственного средства и трубку для введения очищающего раствора для каждой носовой полости, через которую лекарственное средство будет доставляться трансназально;

проводник для лекарственного электрофореза, взаимодействующий с трубкой для введения лекарственного средства;

контроллер с доступом к источнику лекарственного средства и очищающего раствора, при этом контроллер сообщается по текучей среде с трубкой для введения лекарственного средства и трубкой для введения очищающего раствора, и контроллер выполнен с возможностью регулировать электрический заряд, поступающий к проводнику для лекарственного электрофореза, и подавать лекарственное средство в трубку для введения лекарственного препарата и очищающий раствор в трубку для введения очищающего раствора; и пассивный электрод.

10. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.9, в котором проводник для лекарственного электрофореза расположен внутри трубки для введения лекарственного средства.

11. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.9, в котором контроллер запрограммирован для регулирования давления и дозы лекарственного средства.

12. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.9, в котором электрический заряд проводника для лекарственного электрофореза зависит от заряда доставляемого лекарственного средства.

13. Устройство для доставки лекарственного средства через нос по п.9, в котором пассивный электрод имеет покрытие в виде слоя резины, и устройство дополнительно содержит мягкий материал, размещаемый между пассивным электродом и головой пациента, причем мягкий материал пропитан раствором поваренной соли.

Описание изобретения к патенту

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к неинвазивной многократной доставке лекарственного средства в организм через нос с использованием электропереноса или фонофореза, а также к устройству для введения, которое предотвращает раздражение ткани внутри и вокруг носовой полости.

В настоящее время существует множество подходов к доставкебиологически активных веществ к центральной нервной системе (ЦНС). Они включают в себя, помимо других возможных, оральный прием, внутривенное, внутримышечное и чрескожное введение. Все вышеупомянутые способы доставки лекарственных средств обычно являются систематическими, что означает, что лекарство доставляется в большой круг кровообращения, попадая во все внутренние органы и ткани, и оно должно пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) для того, чтобы достигнуть ЦНС. Очевидно, что все другие органы подвергаются воздействию лекарственного препарата, что может привести к высокой частоте возникновения побочных эффектов, в частности, при использовании препаратов, токсичных для определенных органов (например, нефротоксических, гепатотоксических и т.д.). Самое главное, терапевтическая эффективность многочисленных высокоэффективных биологически активных веществ (например, крупных соединений, гидрофильных и заряженных веществ, таких как пептиды) сокращается, поскольку они не могут проникать или недостаточно проникают через ГЭБ, давая в результате субтерапевтический уровень данных веществ в головном мозге. Необходимо создавать высокие системные уровни для того, чтобы образовывать терапевтические концентрации в ЦНС, но для многих лекарственных веществ даже такая стратегия не всегда эффективна. Следовательно, существует большой интерес к развитию альтернативных способов доставки лекарственных средств к центральной нервной системе.

У людей и приматов обонятельный эпителий или обонятельная слизистая оболочка находится в верхней части носовой полости между центральной носовой перегородкой и боковой стенкой каждого из основных носовых ходов. Данная область носовой полости, куда не поступает поток воздуха, лежит сразу под решетчатой пластинкой решетчатой кости, которая разделяет носовую и внутричерепную полости. У людей обонятельный эпителий покрывает внутри носа область площадью, приблизительно, от 2 до 10 см². Площадь полной обонятельной поверхности изменяется с возрастом и различна у разных пациентов. До обонятельной области можно добраться через ноздрю вдоль носовой перегородки в направлении вверх и назад. Средняя носовая раковина, стоящая вплотную напротив перегородки, обычно препятствует доступу к данной области, к счастью, данное препятствие не преодолимо.

За последние десять лет был опубликован ряд статей, описывающих доставку лекарственных средств в головной мозг путем введения лекарственного средства в обонятельную область, а также было выдано небольшое количество патентов, которые описывают использование путей к головному мозгу через обонятельные органы как возможные альтернативные способы доставки лекарственных средств (патент США № 5624898, автор Frey W.H.; WO 033813А1, автор Frey W.H.; WO 09901229А1, автор Gizurarson S. и WO 044350А1, автор Cevc и др.). Все указанные патенты имеют отношение к пассивной доставке веществ к головному мозгу с использованием путей через обонятельные органы. Активное вещество вводится в обонятельную область, и перенос вещества происходит на основе пассивной диффузии через обонятельный эпителий. Однако соединения, которые являются гидрофильными, заряженными и/или крупнее 300 дальтон, могут не доставляться в терапевтически эффективных количествах при использовании способов, описываемых в упомянутых материалах. Данные соединения, а также и другие соединения, могут доставляться более быстро и более эффективно посредством методики физической стимуляции, такой как электроперенос, как, например, было описано в патентах США № 7033598 и № 7200432, автор Lerner E.N., и/или фонофорез (сонофорез). Использование методики стимуляции, например электропереноса, имеет то дополнительное преимущество, что она может обеспечить доставку биологически активного вещества, контролируемую по дозе и скорости, и доза может быть задана предварительно в соответствии с индивидуальной необходимостью.

В случае хронических заболеваний лекарственные средства/препараты могут вводиться ежедневно, иногда два или три раза в день, в течение многих месяцев или лет. Например, данные хронические состояния включают в себя болезнь Альцгеймера, Паркинсона и другие заболевания, которые необходимо лечить многие годы.

Известно, что доставка лекарственного средства под кожу с использованием лекарственного электрофореза вызывает раздражение кожи настолько, что может потребоваться другое лекарство для заживления раздражения. Применение интраназальной доставки лекарственного средства также может вызвать раздражение ткани носовой полости, и, таким образом, будет трудно вводить лекарственный препарат через нос, сохраняя комфортные условия для пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Принимая во внимание недостатки существующих систем доставки к ЦНС, целью описываемых вариантов осуществления является обеспечение способа и устройства для улучшенного и контролируемого введения биологически активного вещества, которые дают возможность эффективным концентрациям вещества проникать в более глубокие слои ткани ЦНС путем действия, по существу, в обход системного отдела и гематоэнцефалического барьера.

Фонофорез может быть избран в качестве альтернативной методики доставки для неинвазивных способов доставки и устройств согласно настоящему изобретению.

Термин «лекарственный электрофорез», использованный здесь, включает в себя, без какого бы то ни было ограничения, такие понятия, как электроперенос, ионокинез, электроосмос и любые их сочетания.

В случае доставки лекарственного препарата через нос, для того чтобы избежать раздражения носовой полости, после завершения первого цикла доставки лекарственного препарата в носовую полость может быть доставлено другое лекарственное средство, которое будет воздействовать на раздраженные ткани. Циклическая обработка лекарственным препаратом и лечение раздражения могут быть запрограммированы перед началом процесса. В дополнение, дальнейшее облегчение раздражения может быть достигнуто при использовании электрода, такого как проводник для лекарственного электрофореза, для доставки лекарственного средства в сочетании с пассивным электродом, закрепленным на теле пациента в области, находящейся на расстоянии от проводника для лекарственного электрофореза. После доставки лекарственного препарата к головному мозгу через носовую полость полюсы электродов устройства для лекарственного электрофореза программируются меняться автоматически. Например, отрицательный электрод в носовой полости (проводник для лекарственного электрофореза) станет пассивным, а пассивный электрод, закрепленный на затылке пациента, станет отрицательным. Данное изменение в течение короткого периода (например, от пяти до двадцати минут) устранит раздражение ткани в носовой полости. Следовательно, маршрут доставки лекарственного средства к ЦНС через нос может использоваться в течение длительного времени при лечении хронических заболеваний.

В одном примерном варианте осуществления устройство для доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента содержит проводник для лекарственного электрофореза, взаимодействующий с устройством введения лекарственного препарата, и контроллер, регулирующий электрический заряд, поступающий к проводнику для лекарственного электрофореза. Проводник для лекарственного электрофореза выполнен с возможностью введения в каждую носовую полость, через которую лекарственный препарат будет доставляться трансназально.

Устройство может дополнительно включать в себя устройство доставки очищающего раствора. В одном варианте осуществления устройством доставки очищающего раствора является спрей для носа.

Устройство введения лекарственного средства может включать в себя контейнер, например, в виде поглощающего материала, удерживающий лекарственный препарат в жидкой форме, который прикрепляется к проводнику для лекарственного электрофореза.

В другом примерном варианте осуществления способ доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента включает в себя этапы: (а) размещения трубки для введения лекарственного препарата и трубки для введения очищающего раствора в каждую носовую полость, через которую лекарственный препарат будет доставляться трансназально, в котором проводник для лекарственного электрофореза является совместимым с трубкой для введения лекарственного препарата; (b) прикрепления пассивного электрода к телу пациента на расстоянии от носовой полости; (с) доставки лекарственного препарата в носовую полость через трубку для введения лекарственного препарата; (d) регулирования электрического заряда, поступающего к проводнику для лекарственного электрофореза; (е) после завершения цикла этапов (с) и (d) доставки очищающего раствора в носовую полость через трубку для введения очищающего раствора; и (f), в сочетании с этапом (е), переключения электрического заряда на проводнике для лекарственного электрофореза на пассивный и регулирование электрического заряда, поступающего к пассивному электроду.

Этап (b) может осуществляться путем прикрепления пассивного электрода к затылку пациента. В одном варианте осуществления этап (f) выполняется после этапа (е). Цикл этапов (с) и (d) может быть осуществлен для доставки постоянного количества лекарственного средства на цикл.

В еще одном варианте осуществления, устройство для доставки лекарственного средства через нос непосредственно к головному мозгу пациента содержит трубку для введения лекарственного препарата и трубку для введения очищающего раствора для каждой носовой полости, через которую лекарственный препарат будет доставляться трансназально. Проводник для лекарственного электрофореза взаимодействует с трубкой для введения лекарственного препарата. Предусмотрен контроллер с доступом к источнику лекарственного препарата и очищающего раствора. Контроллер сообщается по текучей среде с трубкой для введения лекарственного препарата и трубкой для введения очищающего раствора, и контроллер регулирует электрический заряд, поступающий к проводнику для лекарственного электрофореза. Контроллер подает лекарственное средство в трубку для введения лекарственного препарата и очищающий раствор в трубку для введения очищающего раствора. Устройство также содержит пассивный электрод, выполненный с возможностью прикрепления к голове пациента на расстоянии от проводника для лекарственного электрофореза.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Эти и другие аспекты и преимущества данного изобретения будут подробно описываться с учетом прилагаемых чертежей, на которых:

фиг.1 иллюстрирует примерную конфигурацию для доставки лекарственного средства;

фиг.2 иллюстрирует объект с электродами, расположенными для доставки лекарственного средства;

на фиг.3 представлено схематическое изображение электрода, введенного внутрь обонятельной области носовой полости человека; и

фиг.4 иллюстрирует эффективное положение доставки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Устройство, в соответствии с описываемыми вариантами осуществления, используется для доставки лекарственных средств через нос непосредственно к головному мозгу. Устройство включает в себя систему 12 интраназального размещения лекарственного препарата и программируемый контроллер/устройство 14 для лекарственного электрофореза. Система 12 интраназального размещения лекарственного препарата работает с трубками, каждая из которых доставляет необходимое лекарство или очищающий раствор либо антидот. В зависимости от вида лечения внутрь носовой полости вводятся две либо четыре трубки. Первая трубка 16 предназначена для введения лекарственного препарата. Вторая трубка 18 предназначена для введения очищающего раствора (например, раствора поваренной соли NaCl) или антидота к лекарственному препарату для очищения носовой полости в промежутках между циклами введения лекарственного препарата.

Если лечение требует введения лекарственного препарата только в одну ноздрю (правую или левую), тогда будут использоваться всего две трубки. Примером может служить лечение кровотечения или тромбоза, когда только половина тела парализована и только половина головного мозга нуждается в лечении. Если головной мозг поврежден с обеих сторон по причине (например) болезни Альцгеймера или Паркинсона, то тогда введение лекарственного средства требуется в обе ноздри, что означает использование всего четырех трубок, по две на каждую ноздрю (правую и левую).

Предпочтительно используются тонкие трубки, от 1 до 5 мм в диаметре, изготовленные, предпочтительно, из мягкого материала, чтобы не вызывать раздражение (например, из сорта мягкого пластика или другого материала).

Внутри трубки для размещения лекарственного препарата также располагается проводник 20 для лекарственного электрофореза, который несет заряд. Проводник 20, предпочтительно, изготовлен из серебра. Желательно, чтобы проводник по длине достигал точно конца трубки, был не короче, но и не выступал из трубки. Это является важным, поскольку он не должен повредить ткань носовой полости, но при этом должен быть достаточно близко к ней для подачи электрического заряда.

Устройство также содержит пассивный электрод 22, который может быть расположен на затылке пациента. Пассивный электрод работает во взаимодействии с проводником 20 для лекарственного электрофореза. Данный электрод 22, предпочтительно, имеет покрытие в виде слоя резины, и мягкий материал 23, такой как хлопок, пропитанный раствором поваренной соли NaCl, для увеличения эффективности заряда, должен быть размещен между электродом 22 и головой пациента.

На фиг.2 изображен пациент, получающий лечение, и на фиг.3 представлено схематическое изображение электрода, введенного внутрь обонятельной области носовой полости человека. На фиг.3 проводник 20 для лекарственного электрофореза (активный электрод) размещен в фармацевтическом составе 24 в обонятельной щели, прилегающей к решетчатой пластинке (верхней стенке носа) 26, через носовое отверстие 28.

Систему 12 интраназального размещения лекарственного препарата, скорее всего, будет необходимо зафиксировать так, чтобы трубки не выпадали или не выскальзывали из носовой полости и чтобы они оставались в правильном положении для обеспечения оптимального размещения лекарственных препаратов. Следовательно, трубки следует закрепить надежным образом так, чтобы обеспечить их корректное размещение. Это можно сделать разнообразными способами:

- нос может быть зажат с помощью зажима так, чтобы трубки не выскальзывали. Данный зажим может быть изготовлен из материала, который не причинит боль при зажимании носа;

- трубки могут быть установлены на голове пациента вместе с устройством, которое можно закрепить сзади головы, ушей или шеи. Это можно сделать с помощью крепких эластичных лент, которые будут зафиксированы поверх трубок и затем сзади ушей или шеи. Другим решением может быть использование бандажа, которым для прочности следует обернуть голову. Бандаж включает в себя более одной ленты, так что устройство не соскользнет с головы пациента, поскольку оно будет поддерживаться со всех сторон;

- трубки могут быть встроены в маску с тем, чтобы удерживать их на месте в носовой полости;

- вокруг трубок может располагаться небольшое устройство, которое открывается внутри носовой полости, предотвращая их выскальзывание.

Трубки присоединены к устройству 14 для лекарственного электрофореза, который регулирует электрический заряд, давление и дозу. Лекарственный препарат будет перемещаться (например, посредством устройства с применением давления к трубке для введения лекарства) в носовую полость, и лекарственный электрофорез начнется. Через некоторое время, например, пять минут, лекарственное средство снова будет помещено в носовую полость, и лекарственный электрофорез продолжится. После необходимого, заранее запрограммированного, количества циклов доставки лекарственного препарата (обычно, от 1 до 10, но возможно и более), будет введен очищающий раствор или антидот для того, чтобы помочь предотвратить раздражение ткани (в месте контакта с электродом для лекарственного электрофореза) внутри носовой полости. После того, как цикл очищения, который займет, например, около двух минут, завершится два или несколько раз, электрический заряд между проводником 20 для лекарственного электрофореза и пассивным электродом 22 будет инвертирован с целью дальнейшего снижения возможного раздражения ткани носовой полости.

Пациент обратится к фармацевту, чтобы получить четыре части устройства. Сюда входят трубки 16, 18, которые могут заменяться ежедневно (включая электродные проводники 20 внутри трубок для размещения лекарственного препарата), лекарственное средство и антидот, которые варьируются в зависимости от вида лечения, и, наконец, пассивный электрод 22, который требует регулярной замены (например, после каждых 10 применений или около того).

Существует возможность не встраивать электродные проводники 20 внутрь трубок 16 для размещения лекарственного препарата. Это означает, что электродные проводники 20 фиксируются к устройству и могут быть прикреплены снаружи к двум трубкам на каждую ноздрю. Примером того, как это можно осуществить, является использование зажима, внутри которого может быть укреплен проводник. Другим вариантом может быть наличие третьей трубки, внутрь которой будет проходить проводник, и еще одной возможной альтернативой является прикрепление проводника на месте с помощью специального хомутика. Причиной для данного варианта может служить снижение стоимости одноразовых трубок при отсутствии необходимости утилизировать серебряный проводник каждый день. Третьим вариантом для этого является ежедневное очищение трубки со встроенным серебряным проводником в резервуаре с дезинфицирующим раствором. В данном третьем случае необходимость замены трубки может быть значительно снижена, и тогда ее нужно будет заменять только один раз в месяц или около того. В любом случае каждому пациенту необходимо иметь, по меньшей мере, одну трубку единовременно.

Устройство доставит определенное количество раствора лекарственного препарата на цикл размещения лекарственного препарата, например 1 мл. Доза, следовательно, будет зависеть от концентрации, прописанной врачом. Например, во флаконе объемом 5 мл, содержащем 1 г необходимого лекарственного препарата, каждый цикл размещения лекарственного средства (1 мл) фактически доставит 200 мг.

В альтернативном варианте осуществления доставка через нос также может быть выполнена с помощью более простого неавтоматизированного подхода. Данный вариант осуществления также требует использования программируемого устройства 14 для лекарственного электрофореза, однако, автоматизированная система 12 размещения лекарственного препарата упрощена. Предварительно упакованный небольшой контейнер удерживает лекарственное средство в жидкой форме внутри кусочка хлопка или другого материала/емкости и прикрепляется к активному электроду для лекарственного электрофореза. Электродный проводник затем непосредственно вводится внутрь носовой полости, неся на себе емкость, содержащую лекарственное средство. Программируемое устройство для лекарственного электрофореза далее выполняет программу, аналогичную циклу доставки лекарственного препарата в первом варианте осуществления. С каждым циклом емкость может заменяться на новую, для того чтобы обновлять подачу лекарственного средства вручную. После этого носовая полость очищается вручную с использованием спрея для носа или другого устройства.

Является желательным, чтобы емкость, содержащая лекарственное средство, была защищена со всех сторон, кроме верха, для того чтобы предотвратить утечку лекарственного средства и обеспечить правильный перенос лекарства посредством лекарственного электрофореза. Также могут быть различные пути прикрепления емкости к электроду. Примерами разных способов присоединения емкости к электроду являются защелкивание, навинчивание и т.д., как будет очевидно для специалистов в данной области. Важным обстоятельством является малый размер емкости, поскольку она должна физически проходить через носовую полость для корректного размещения.

Для обоих вариантов осуществления успешного выполнения доставки лекарственного препарата с применением лекарственного электрофореза используются два электрода. Первый электрод 20 (активный) вводится внутрь носовой полости. Заряд активного электрода, однако, будет зависеть от заряда доставляемого лекарственного средства. Например, положительно заряженное лекарственное средство потребует, чтобы электрод был заряжен положительно. Как отмечается, пассивный электрод 22 будет размещен на затылке.

Фиг.4 иллюстрирует наиболее эффективное положение, которое пациент может принять для доставки лекарственного препарата через нос. Это потому, что необходимо доставить лекарственное средство в верхнюю часть носовой полости, достигая даже обонятельной области. Люди имеют небольшую обонятельную область, обычно от 2 до 10 см², расположенную в верхней части носовой полости. Для того чтобы лекарственное средство не стекало через носоглотку в ротовую область, является целесообразным, соответственно, оставаться в наклоненном вперед положении, как показано на фиг.4. Желательно воздействовать на обонятельную область как на зону доставки лекарственного средства, поскольку известно, что обонятельные волокна переносят лекарственное средство через решетчатую пластинку к головному мозгу.

Данный способ описывает доставку лекарственных препаратов к головному мозгу через носовую полость с использованием электрического заряда (лекарственного электрофореза).

Первая трубка 16 вводится внутрь носовой полости так глубоко, как возможно, но без боли. Первая трубка 16 доставляет вместе со спреем все лекарственные средства к головному мозгу. Вторая трубка 18 вводится аналогичным образом (по возможности, в то же время, что и первая трубка 16), и через вторую трубку 18 будут доставляться нейтральные растворы, например, NaCl, которые очистят ткани носовой полости после того, как будут доставлены лекарственные средства. Это делается потому, что после доставки лекарственного препарата и лекарственного электрофореза интраназальные ткани будут раздражены. Внутри пластиковой трубки также может находиться очень маленький провод, который доходит до конца пластиковой трубки в носовой полости. Наружный участок провода присоединяется к батарее. Электроды 20, 22 спереди и сзади головы пациента подсоединяются к батарее, так же как и запрограммированный компьютер. Программа будет осуществлять смену плюсов. Первая трубка 16 соединяется с ампулой, содержащей лекарственное средство, под большим давлением. Вторая трубка 18 соединяется с ампулой, содержащей нейтральное средство, также под большим давлением.

Существует другой вариант, когда трубка 16, конец которой введен в носовую полость, содержит кусочек хлопка, так что при доставке лекарства оно попадает на хлопок. Электрический заряд отправит лекарственное средство с кусочка хлопка в головной мозг.

Данные устройства и процедуры предотвратят раздражение в носовой полости при использовании специально доставляемых лекарственных препаратов для очищения ткани после лекарственного электрофореза. Также изменение полярности даст возможность применять доставку лекарственного препарата через носовую полость к головному мозгу в течение многих месяцев и лет.

Хотя данное изобретение было описано в связи с вариантами осуществления, которые в настоящее время считаются наиболее практичными и предпочтительными, необходимо понимать, что данное изобретение не должно ограничиваться раскрываемыми вариантами осуществления, но, напротив, предназначено для того, чтобы охватывать различные модификации и эквивалентные конструкции, соответствующие сущности и объему прилагаемой формулы изобретения.