внутриматочная система для лечебного использования

Формула изобретения

1. Внутриматочная система для использования в лечении медицинского состояния, выбранного из группы, содержащей дисфункциональное маточное кровотечение, меноррагию, дисменорею, эндометриоз, фибромы матки, климактерические расстройства, остеопороз и урогенитальную атрофию, причем система содержит:

вкладыш с терапевтически эффективной дозой биологически активного соединения, при этом вкладыш является формоустойчивым и не подвергается разрушению при использовании;

каркас, образующий внутреннее пространство для вмещения вкладыша, причем каркас имеет открытую структуру, обеспечивающую доступ к основной части наружной поверхности вкладыша; и

один или более удерживающих элементов для удержания каркаса в матке женской особи млекопитающего.

2. Система по п.1, в которой каркас является в целом гибким и взаимодействует со вкладышем с образованием механической конструкции, имеющей жесткость при изгибе, большую чем сумма таковых у каркаса и вкладыша по отдельности.

3. Система по п.1, в которой вкладыш представляет собой стержневидный вкладыш, расположенный в стержневом участке каркаса, и вкладыш имеет жесткость при изгибе, большую чем таковая у стержневого участка самого каркаса.

4. Система по п.1, в которой вкладыш содержит сердцевину полимерной матрицы, окруженную регулирующей скорость мембраной.

5. Система по п.1, в которой соединение представляет собой гормон, антигормон или гормон со смешанным действием, такой как частичный агонист, частичный антагонист или их сочетание.

6. Система по п.5, в которой гормон, антигормон или гормон со смешанным действием содержит агонист прогестероновых рецепторов, антагонист прогестероновых рецепторов или лиганд прогестероновых рецепторов смешанного действия, такой как SPRM (селективный модулятор прогестероновых рецепторов).

7. Система по п.5, в которой гормон, антигормон или гормон со смешанным действием содержит агонист эстрогеновых рецепторов, антагонист эстрогеновых рецепторов или лиганд эстрогеновых рецепторов смешанного действия, такой как SERM (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов).

8. Система по п.1, в которой соединение имеет ER-модулирующее действие и выбран из группы, содержащей 17-бета-эстрадиол, эстриол, конъюгированные конские эстрогены, ER-альфа селективные агонисты сами по себе или в сочетании с прогестогеном, тамоксифен или его активные метаболиты, фулвестрант, соединения, блокирующие новое образование эстрадиола, такие как ингибиторы ароматазы, анастрозол, летрозол и эксеместан.

9. Система по п.5, в которой гормон, антигормон или гормон со смешанным действием содержит соединение с действием, модулирующим андрогеновые рецепторы, включающее в себя агонист андрогеновых рецепторов, антагонист андрогеновых рецепторов или лиганд андрогеновых рецепторов смешанного действия.

10. Система по п.1, в которой терапевтически эффективная доза биологически активного соединения содержит негормональное соединение.

11. Система по п.1, в которой терапевтически эффективная доза биологически активного соединения содержит нестероидный гормон.

12. Система по п.1, в которой каркас имеет открытую структуру, обеспечивающую доступ к по меньшей мере 50% наружной поверхности вкладыша.

13. Способ изготовления внутриматочной системы, содержащий этапы, на которых:

образуют каркас, имеющий внутреннее пространство и открытую структуру;

образуют один или более удерживающих элементов для удержания каркаса в матке женской особи млекопитающего;

обеспечивают вкладыш с терапевтически эффективной дозой биологически активного соединения для лечения медицинского состояния, выбранного из группы, содержащей дисфункциональное маточное кровотечение, меноррагию, дисменорею, эндометриоз, фибромы матки, климактерические расстройства, остеопороз и урогенитальную атрофию, имеющий наружную поверхность, снабженную регулирующей скорость конструкцией, при этом вкладыш является формоустойчивым и не подвергается разрушению при использовании; и

вставляют вкладыш во внутреннее пространство таким образом, что основная часть наружной поверхности доступна через открытую структуру.

14. Способ по п.13, дополнительно содержащий этап, на котором образуют вкладыш посредством соэкструзии сердцевины полимерной матрицы, содержащей соединение и регулирующей скорость мембраны.

Описание изобретения к патенту

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится в целом к внутриматочным системам и, в частности, к устройствам, которые способны удерживать и высвобождать эффективную лечебную дозу биологически активного соединения в матке для лечения медицинского состояния. Изобретение дополнительно относится к способу изготовления внутриматочной системы, имеющей внесенное в нее биологически активное соединение.

2. Описание уровня техники

Использование внутриматочных устройств (IUD) давно признано подходящим способом обеспечения длительной контрацепции. Присутствие устройства в матке приводит к высвобождению лейкоцитов и простагландинов эндометрием или выстилкой матки. Эти вещества являются враждебными и для спермы, и для яйцеклеток и, как считается, препятствуют оплодотворению и любому дальнейшему прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к эндометрию. Использование меди в IUD усиливает спермицидный эффект.

IUD, которые широко признаны, в настоящее время поставляются на рынок компанией N.V. Organon под наименованием Multiload . Такое устройство описано в патенте США 3952734 и содержит удлиненный стержень, несущий на одном конце два упругих, консольных плеча, направленных в обе стороны от стержня. На стержень намотана медная проволока. Для вставки в полость матки стержень заключен в оболочку в форме трубки, с помощью которой устройство может быть вставлено через шейку матки. Оболочка плотно охватывает стержень, а форма и гибкость плеч выбирается таким образом, чтобы они могли прижиматься к оболочке при вставке. Затем оболочка может быть вытянута обратно, и плечи разворачиваются для удержания IUD в матке. Для извлечения на конце, противоположном плечам, к стержню прикрепляется нитка. Нитка проходит через шейку матки и может вытягиваться для удаления устройства. При нормальных условиях IUD может эффективно использоваться без удаления в течение длительных периодов, до 5 лет.

Позднее были разработаны устройства, которые могли включать в себя некоторое количество гормона для длительного сохранения и высвобождения в матке. Эти устройства в целом относятся к внутриматочным системам (IUS), а термин IUS будет использоваться здесь и далее для обозначения IUD, имеющих внесенное в них вещество. Одна такая система продается на рынке компанией Schering AG под наименованием Mirena^TM . Эта система содержит T-образную полиэтиленовую основу с резервуаром стероидов вокруг стержня. Резервуар состоит из цилиндра, выполненного из смеси левоноргестрела и силикона. Резервуар покрыт силиконовой мембраной, которая регулирует скорость высвобождения на уровне до приблизительно 20 микрограмм в день в течение 3-5 лет. Вставка и удаление системы в целом подобны тому, что было описано выше. Такая система представлена в патенте США 4341728. Использование стероидов может улучшить контрацептивный эффект системы и также принести пользу для здоровья, не связанную с контрацептивным эффектом (например, при меноррагии). Тип IUD с медной обмоткой имеет тенденцию усиливать кровотечение в менструальном цикле женщины. При использовании IUS, содержащих гормоны, менструальное кровотечение может быть уменьшено или даже остановлено. Местное введение гормонов также дает возможность использования более низких доз по сравнению с другими гормональными способами контрацепции, способом действия которых в первую очередь является подавление функции яичников. Другое устройство, которое использует дозу прогестогена для усиления эффекта медной спирали, представлено в патенте Германии DE 4125575 C. Согласно этому документу прогестоген может обеспечиваться в кристаллической форме в головке IUD, и скорость его высвобождения регулируется путем диффузии через мелкие поры или отверстия. Альтернативно, он может быть замешан в силиконо-желатиновый материал или материал на основе резины и наноситься на IUD снаружи.

Для эффективного регулирования фармакодинамических свойств система должна быть способна сохранять достаточную дозу действующего вещества для обеспечения достаточного выделения в течение продолжительного периода, являясь при этом достаточно малой для недопущения травмы или боли при прохождении через шейку матки. Другая трудность, встречающаяся при изготовлении IUS, состоит в необходимости создавать конструкцию, которая является достаточно прочной для выдерживания усилий, имеющихся при вставке, удалении и использовании, без разрушения и при этом опять быть достаточно небольшой для недопущения травмы или боли при прохождении через шейку матки. В частности, соединение между плечами и стержнем должно быть гибким, чтобы обеспечить складывание плеч вокруг или внутри устройства для вставки. При извлечении плечи должны вновь складываться без отламывания, поскольку потеря части устройства в матке может привести к осложнениям. Одно устройство, посредством которого пытаются решить эти проблемы, представлено в патенте США 7080647, в котором плечи закреплены в прорези в обработанном лекарством волокнистом стержне. Представляется, что прочность устройства зависит от ограниченного количества материала для создания соединения в прорези. Из WO96/01092 известно другое устройство, в котором нанесенное вещество, содержащее лекарство, используется для образования плеч устройства, а стержень содержит петлю, которая охватывает плечи.

Дополнительная трудность заключается в обеспечении надлежащей дозы действующего вещества. Устройства предшествующего уровня техники использовали регулирующие скорости мембраны, окружающие действующее вещество. Необходимость сохранности мембраны требовала сложных формовочных процедур для присоединения корпуса устройства к запасу действующего вещества. EP 1400258 и WO06/079709 описывают решения, касающиеся изготовления IUS. Было раскрыто множество других IUS, в которых количество действующего вещества обеспечивается, например, в виде покрытия на наружной поверхности устройства.

Другое альтернативное устройство известно из US3656483, в котором раскрыт трубчатый корпус, имеющий отверстия, которые позволяют высвобождать биологически активный материал. Материал представлен в виде последовательности гранул, которые смещаются к отверстиям посредством пружинного элемента. На перфорированном участке происходит вымывание лекарственного средства, и скорость высвобождения регулируется посредством прохождения действующего вещества через отверстия. Когда каждая гранула растворяется, оставшиеся гранулы выталкиваются пружиной вниз. Таким образом, может успешно высвобождаться последовательность различных действующих веществ. Однако скорость высвобождения каждого действующего вещества зависит от взаимосвязей между химической формулой и отверстиями в трубчатом корпусе. Любые закупорки отверстий будут влиять на последующее высвобождение лекарственного средства. Прочность конструкции обеспечивается наружной трубкой, что может делать вставку устройства более трудной и болезненной.

Внутриматочная система раскрыта в неопубликованной заявке PCT/EP2008/065149 (и в опубликованном позднее приоритетном документе EP 2057972), в которой вкладыш с биологически активным соединением удерживается внутри открытой каркасной конструкции. Открытая структура каркаса позволяет высвобождать соединение со скоростью, которая, как предполагается, по существу не зависит от каркаса. Вкладыш может иметь форму стержня, окруженного регулирующей скорость мембраной. Описано множество стероидных соединений, обладающих прогестогеновой активностью, включающих в себя прогестоген, выбранный из группы, состоящей из номегестрол ацетата (NOMAc), натурального прогестерона, левоноргестрела, этоногестрела, дидрогестерона, медрогестона, медроскипрогестерон ацетата, мегестрол ацетата, хлормадинон ацетата, ципротерон ацетата, гестонорон капроата, демегестона, промегестона, нестерона, тримегестона, норэтистерона (норэтиндрон), норэтистерон ацетата, линестренола, этинодиол ацетата, норэтинодрела, норгестрела, норгестимата, диеногеста, гестодена и дроспиренона. Значение для содержания этоногестрела лежит в диапазоне 10-70 весовых % этоногестрела, предпочтительно 30-65 весовых % и более предпочтительно 40-65 весовых %. Описан конкретный пример с содержанием 54 весовых % этоногестрела. Дополнительно описано, в общем, что внутриматочное введение также представляет собой желаемый путь поступления для многих других лекарственных препаратов и действующих веществ, включающих в себя гормонзамещающие действующие вещества, противораковые лекарственные средства, химиотерапевтические лекарственные средства, лекарственные средства для лечения менструальных нарушений и тому подобное. Точное содержание этой более ранней заявки в настоящий документ намеренно не включено.

Внутриматочное введение также представляет собой желаемый путь поступления для многих других лекарственных препаратов и действующих веществ, включающих в себя гормонзамещающие действующие вещества, противораковые лекарственные средства, химиотерапевтические лекарственные средства, лекарственные средства для лечения менструальных нарушений и тому подобное. Было бы желательно обеспечить устройство, которое можно было бы легко приспособить для одного или более из этих видов лечения при минимальном преобразовании устройства.

Было бы желательно сделать возможным изготовление простого устройства, в котором скорость высвобождения лекарственного препарата или действующего вещества могла быть легко предсказуема для дополнительных соединений. Скорость также должна надежно поддерживаться при практическом использовании. Кроме того, конструкция устройства должна быть простой и включать в себя минимальное число компонентов и при этом быть и прочной, и гибкой, и достаточно небольшой, чтобы обеспечивать легкую вставку и надлежащее удаление.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на решение этих проблем посредством внутриматочной системы для использования при лечении медицинских состояний, выбранных из группы, состоящей из: дисфункционального маточного кровотечения, меноррагии, дисменореи, эндометриоза, фибром матки, климактерических расстройств, включающих в себя приливы, потение и перепады настроения; остеопороза и урогенитальной атрофии, включающей в себя вагинальную атрофию, особенно для лечения дисфункционального маточного кровотечения, меноррагии, дисменореи, эндометриоза и фибром матки. Система содержит вкладыш с терапевтически эффективной дозой биологически активного соединения; каркас, ограничивающий внутреннее пространство для приема вкладыша, причем каркас имеет открытую структуру, обеспечивающую доступ к значительной части наружной поверхности вкладыша; и один или более удерживающих элементов для удержания каркаса в матке женской особи млекопитающего, предпочтительно человека. Из-за открытой структуры каркаса значительная часть наружной поверхности вкладыша непосредственно контактирует с внешней средой, и поэтому эффект регулирования скорости при установившемся высвобождении соединения в матку может главным образом определяться самой конструкцией вкладыша и окружающей средой, в которую он помещен. Это чрезвычайно благоприятно с точки зрения изготовления, поскольку, как только образован каркас, в него могут вставляться имеющиеся в наличии лекарственные средства или капсулы/волокна с регулируемым высвобождением. Поскольку скорости высвобождения в первую очередь определяются самими вкладышами, скорости высвобождения в каркасе будет относительно легко прогнозировать.

Под каркасом, имеющим открытую структуру, обеспечивающую доступ к значительной части наружной поверхности вкладыша, подразумевается конструкция, в которой по меньшей мере 50% наружной поверхности вкладыша контактирует с окружающей средой. Предпочтительно, контакту с окружающей средой подвергается более 60% наружной поверхности, и более предпочтительно более 70%.

Изобретение имеет особое преимущество в случае, когда гибкий каркас и вкладыш взаимодействуют с образованием сложной механической конструкции. Таким образом, возникающая в результате система может иметь большую механическую прочность, в особенности жесткость при изгибе, чем каркас или вкладыш по отдельности. Фактически было показано, что при таком сочетании жесткость при изгибе может быть больше, чем даже сумма этих величин, взятая отдельно для каркаса и для вкладыша. Соответственно, может образоваться усовершенствованная конструкция, которая обеспечивает достаточную прочность, но при этом все еще обеспечивает легкость вставки благодаря небольшому сечению каркаса, который может обеспечиваться таким образом. Хотя нежелательно быть привязанным к какой-либо теории, предполагается, что улучшенная жесткость является результатом плотной посадки или посадки с натягом между вкладышем и окружающим его каркасом, которые могут затем действовать вместе как составная балка. Такая плотная посадка желательна и в поперечном, и в продольном направлении.

Из-за своей открытой структуры и гибкой конструкции сам каркас может быть чрезвычайно гибким. Основная часть жесткости объединенной системы может в этом случае обеспечиваться вкладышем. В частности, для стержневидного вкладыша, расположенного в стержневом участке каркаса, вкладыш может иметь жесткость при изгибе, большую чем сам стержневой участок каркаса. Предпочтительно, вкладыш по меньшей мере в три раза жестче каркаса стержня, более предпочтительно в пять раз жестче каркаса стержня и может даже быть вплоть до 10 раз жестче каркаса стержня.

Предпочтительно, каркас стержня может иметь диаметр менее 4,5 мм, еще более предпочтительно менее 4,0 мм и может даже быть менее 3,5 мм в диаметре. Как будет понятно специалистам в данной области техники, для использования в сочетании с трубчатым устройством для вставки, для окружения стержня значимым является то, что IUS может поместиться в устройство для вставки, имеющее наружный диаметр 5,0 мм. Таким образом, может быть достигнуто соответствие со стандартом ISO-7439.2002, который требует, чтобы трубка для вставки для потребителя-человека имела наружный диаметр не более 5,0 мм.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения каркас содержит проем для обеспечения введения вкладыша во внутреннее пространство и закупоривающий элемент для закрытия проема. Проем предпочтительно расположен на переднем конце каркаса. После вставки во внутреннее пространство вкладыш, таким образом, надежно удерживается от случайного удаления из каркаса. Альтернативно, или каркас или вкладыш, или и то и другое могут быть достаточно гибкими для обеспечения вставки вкладыша в каркас и его последующего удержания.

Предпочтительно, закупоривающий элемент содержит затычку. Затычка может образовывать единое целое с каркасом или может представлять собой отдельный компонент. Хотя использование затычки или колпачок является предпочтительным, специалисту в данной области техники будет понятно, что могут использоваться альтернативные закупоривающие устройства. В частности, каркас может быть образован из двух частей, соединяющихся вместе вокруг вкладыша для его вмещения. Обе части могут быть соединены для закрытия проема с помощью механических средств, таких как запрессовка, защелкивающее соединение, облегание, винтовая нарезка и тому подобное. Альтернативно, части могут быть склеены, сварены, соединены способом горячей штамповки или другими способами соединения. В предпочтительном варианте осуществления затычка является по существу непроницаемой и может покрывать и защищать конец вкладыша, как будет описано ниже.

Наиболее предпочтительно каркас образуется из по существу инертного материала. В данном контексте термин "по существу инертный материал" предназначен относиться к материалу, который не изменяется под воздействием среды в матке и сам активно не высвобождает действующее вещество. Однако из-за природы внутриматочного устройства не исключено, что каркас может вызывать высвобождение лейкоцитов и простагландинов эндометрием. В наиболее предпочтительном варианте осуществления каркас содержит биологически совместимый полимер, в частности полиэтилен (PE), этиленвинилацетат (EVA) или их сочетание. Было обнаружено, что такие полимеры демонстрируют прочность и упругость, достаточную для таких применений. Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления, или каркас или вкладыш, или и то и другое могут содержать в себе индикатор, такой как рентгеноконтрастный материал. Предпочтительным веществом для такого применения является сульфат бария.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения один или более удерживающих элементов объединены в единое целое с каркасом. Удерживающие элементы могут принимать любую форму, которая обеспечивает функцию удерживания устройства в матке, включая, но без ограничения, плечо или плечи, спиральные конструкции, якорные устройства, крючки, усики, ниточки и тому подобное. Однако важным является то, что удерживающие элементы также дают возможность, в зависимости от обстоятельств, вставки устройства в матку и удаления его из матки. Каркас может предпочтительно содержать удлиненный стержень, в котором имеется внутреннее пространство, и, кроме того, могут образовываться удерживающие элементы, такие как плечи, отходящие от стержня в боковом направлении. Внутреннее пространство может также быть образовано, по меньшей мере частично, в зависимости от ситуации, удерживающими элементами или плечами. Различные формы плеч известны из уровня техники.

Система по настоящему изобретению предназначена для использования со вкладышем какого-либо подходящего терапевтически эффективного гормонального или негормонального соединения, эффективного для использования в период пре-, пери- или постменопаузы. Преимущество настоящей конструкции состоит в том, что один вид каркаса может изготавливаться и использоваться в качестве основного для различных вкладышей, переносящих различные соединения в соответствии с желательным лечением. Форма вкладыша, являющаяся предпочтительной, содержит полимерную матрицу, в которой растворено или иным образом распределено действующее вещество или соединение. Специалистам в данной области техники хорошо известны подходящие соединения, которые могут быть применены, в частности, для индикаторов и лекарственных средств, упомянутых выше. Предпочтительно матрица насыщена гормоном, антигормоном или гормоном со смешанным действием, таким как частичный агонист, частичный антагонист, их сочетание или негормональный состав.

В одном варианте осуществления гормон, антигормон или гормон со смешанным действием содержит агонист прогестероновых рецепторов, антагонист прогестероновых рецепторов или лиганд прогестероновых рецепторов смешанного действия, такие как SPRM (селективный модулятор прогестероновых рецепторов). Специалисты в данной области техники осведомлены, что такие соединения могут быть эффективны в лечении дисфункционального маточного кровотечения, меноррагии, дисменореи, эндометриоза и фибром матки.

Альтернативно соединение может содержать низкомолекулярные антагонисты GnRH или агонисты GnRH. Эти соединения могут быть особенно полезными для лечения эндометриоза и фибром матки.

Альтернативно гормон, антигормон или гормон со смешанным действием могут содержать агонист эстрогеновых рецепторов, антагонист эстрогеновых рецепторов или лиганд эстрогеновых рецепторов смешанного действия, такой как SERM (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов). Такое лекарственное средство может в целом подходить для облегчения климактерических расстройств в период пост- или перименопаузы. В одном варианте осуществления соединение обладает ER-модулирующим действием и может быть выбрано из группы, содержащей 17-бета-эстрадиол, эстриол, конъюгированные конские эстрогены, ER-альфа селективные агонисты сами по себе или в сочетании с прогестогеном. Специалисту в данной области техники будет понятно, что такие соединения могут быть эффективны в лечении климактерических расстройств, включающих в себя приливы, потоотделение и перепады настроения; остеопороз и урогенитальную атрофию, включающую в себя вагинальную атрофию. Альтернативно или дополнительно, соединение может содержать тамоксифен или его активные метаболиты, фулвестрант, соединения, блокирующие новое образование эстрадиола, такие как ингибиторы ароматазы, анастрозол, летрозол и эксеместан.

В дополнительном альтернативном варианте гормон, антигормон или гормон со смешанным действием может содержать соединения, обладающие модулирующим действием на андрогеновые рецепторы, включающие в себя агонист андрогеновых рецепторов, антагонист андрогеновых рецепторов или лиганд андрогеновых рецепторов смешанного действия. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть желательны сочетания вышеупомянутых соединений, включающие в себя прогестаген, эстроген и даже модуляторы андрогеновых рецепторов. Специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение распространяется на соединения, имеющие сочетанное прогестаген-, эстроген- и/или андрогенмодулирующее действие: даназол является примером соединения со смешанным эстроген/андрогеновым модулирующим действием.

В еще одном альтернативном варианте осуществления или в дополнение к вышеупомянутому соединение или вкладыш может содержать один или более нестероидных гормонов.

Альтернативно или в дополнение к вышеупомянутому соединение или вкладыш может содержать один или более негормональных соединений или лекарственных препаратов для лечения медицинского состояния и которые могут быть удобными для внутриматочного введения. Такие негормональные соединения могут включать в себя противовоспалительные вещества, антибиотики и обезболивающие вещества.

Полимерная матрица, несущая действующее соединение, может содержать EVA-полимер, предпочтительно EVA-материал с более чем 10 весовыми % винилацетата (VA), более предпочтительно более чем 15 весовыми % VA и наиболее предпочтительно более чем 26 весовыми %. Процентное содержание винилацетата более 41 весового % не рекомендуется из-за проблем с механической обрабатываемостью и утратой жесткости.

Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления полимерная матрица может быть окружена регулирующей скорость конструкцией. Эта регулирующая скорость конструкция может, в сочетании с матрицей, быть главным фактором в определении скорости высвобождения действующего соединения в матку. Следует понимать, что фактическая скорость высвобождения будет по меньшей мере частично определяться многими дополнительными факторами. Предпочтительно, регулирующая скорость конструкция содержит мембрану, окружающую сердцевину полимерной матрицы. Эта мембрана предпочтительно также содержит EVA, в частности, EVA с процентным содержанием VA ниже 33 весовых %, предпочтительно ниже 28 весовых % и наиболее предпочтительно ниже 18 весовых %. Предполагается, что такая конструкция должна быть предпочтительна в обеспечении регулируемого высвобождения соединения со стабильной скоростью в течение длительного времени. Поскольку мембрана образует часть вкладыша, а не каркаса, каждый из этих элементов может быть оптимизирован независимо от другого.

Согласно дополнительному аспекту изобретения, вкладыш является по существу формоустойчивым и не подвергается разрушению при использовании. Благодаря тому факту, что вкладыш не подвергается разрушению, почти не существует опасности, что он может выйти из открытой структуры каркаса во время длительного удерживания в матке. В частности, каркас может быть снабжен большими отверстиями. Другим характерным свойством формоустойчивости вкладыша является то, что механическая целостность IUS сохраняется неизменной благодаря взаимодействию каркаса и вкладыша.

Согласно еще одному дополнительному аспекту изобретения вкладыш может быть изготовлен в виде стержнеподобного элемента, имеющего боковую поверхность с круглым сечением и две торцевые поверхности. Предпочтительными размерами для стержня являются диаметр 1,5-3,0 мм и длина 20-45 мм для одного стержня, хотя при некоторых диаметрах окружности уже 1,0 мм может обеспечить достаточное высвобождение. В целом, размеры могут в значительной степени определяться органами стандартизации, например, в соответствии с вышеупомянутым стандартом ISO-7439.2002, который ограничивает общую длину IUD величиной 36 мм. Следует также понимать, что могут использоваться различные размеры, например, если вкладыш должен был быть расположен в плече IUD устройства. Было обнаружено, что такие вкладыши удобны для изготовления посредством процессов экструзии и для использования может быть затем разрезан на отрезки требуемой длины. В частности, вкладыш может быть образован посредством процесса соэкструзии для образования стержнеобразной сердцевины полимерной матрицы, окруженной мембраной, определяющей скорость высвобождения. Подходящие примеры процесса соэкструзии могут быть найдены в Примерах 1-5 патента США 4957119. При разрезании экструдированного стержня на отрезки обнажившиеся торцы не покрыты мембраной. В этом случае желательно, чтобы каркас покрывал две торцевые поверхности для недопущения или снижения высвобождения соединения из этих областей, в частности, первоначального выброса в начале использования. В этом случае, в частности, именно мембрана вокруг кольцевидной наружной поверхности вкладыша обнажается открытой структурой каркаса. Для максимального увеличения дозы, сохраняющейся во вкладыше, и/или для увеличения жесткости системы стержень может проходить по существу по всей длине IUD.

Настоящее изобретение также относится к способу изготовления внутриматочной системы, содержащему этапы, на которых образуют каркас, имеющий внутреннее пространство и открытую структуру; обеспечивают вкладыш с терапевтически эффективной дозой биологически активного соединения для лечения медицинского состояния, выбранного из группы, состоящей из дисфункционального маточного кровотечения, меноррагии, дисменореи, эндометриоза, фибром матки, климактерических расстройств, остеопороза и урогенитальной атрофии, имеющий наружную поверхность, снабженную регулирующей скорость конструкцией; и вставляют вкладыш во внутреннее пространство таким образом, что значительная часть наружной поверхности доступна через открытую структуру. В частности, обеспечение вкладыша с терапевтически эффективным количеством соединения может включать в себя обеспечение соединения в имеющейся галеновой форме для вставки в каркас. Соединение может содержать гормон, антигормон или гормон со смешанным действием, такой как частичный агонист, частичный антагонист, их сочетание или негормональное соединение, подходящее для симптомов, как описано выше.

Предпочтительно способ дополнительно содержит наложение затычки на отверстие в каркасе для недопущения удаления вкладыша из внутреннего пространства. Наложение затычки может содержать этап соединения затычки с каркасом для недопущения ее удаления и может проводиться в автоматическом режиме, например, посредством склеивания, сварки или термоштамповки. Как указано выше, в предпочтительном варианте осуществления отверстие и его затычка расположены на переднем конце каркаса.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления способ содержит этап, на котором образуют вкладыш посредством соэкструзии сердцевины полимерной матрицы, содержащей соединение и регулирующей скорость мембраны.

Согласно еще одному аспекту изобретения способ может содержать этап, на котором образуют каркас посредством литьевого формования под давлением. Каркас и его затычка могут быть образованы путем единственной операции формования или альтернативно могут быть образованы как два отдельных компонента, например, используя различные материалы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Признаки и преимущества изобретения будут более понятны при обращении к ссылкам на следующие чертежи, на которых:

фиг.1 - вид в перспективе первого варианта осуществления изобретения;

фиг.2 - вид в разрезе по линии 2-2 IUD, изображенного на фиг.1;

фиг.3 - вид в перспективе второго варианта осуществления изобретения;

фиг.4 - вид в перспективе третьего варианта осуществления изобретения до сборки;

фиг.5 - вид в перспективе варианта осуществления, изображенного на фиг.4, после вставки вкладыша;

фиг.6 - вид в перспективе четвертого варианта осуществления изобретения;

фиг.7 - вид в перспективе пятого варианта осуществления изобретения во время вставки вкладыша,

фиг.8 - вид в перспективе шестого варианта осуществления изобретения; и

фиг.9 - вид в перспективе устройства для вставки и блока IUD по настоящему изобретению.

ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

На фиг.1 представлена внутриматочная система 1 согласно первому варианту осуществления изобретения. IUD 1 имеет корпус 2, содержащий стержень 4 с парой отходящих в боковых направлениях плеч 6, присоединенных к его верхнему концу 8. На нижнем конце 10 стержня 4 обеспечивается ушко 12, к которому присоединена нейлоновая нить 14. Стержень 4 образован каркасом 16, имеющим проемы 18, ведущие во внутреннее пространство 20. Во внутреннем пространстве 20 расположен стержневидный вкладыш 22.

На фиг.2 представлен вид в разрезе через IUD 1, выполненный по линии 2-2. На фиг.2 более четко представлены каркас 16 стержня 4 и вкладыш 22, помещенный во внутреннее пространство 20. На фиг.2 также представлен вкладыш 22, содержащий сердцевину 24 и наружную мембрану 26. Сердцевина 24 образована матрицей, состоящей из EVA-сополимера с процентным содержанием винилацетата, равным 28%, к которому добавлено некоторое количество биологически активного соединения. Сердцевина 24 насыщена терапевтически эффективной дозой подходящего биологически активного соединения, как описано выше. Специалисту в данной области техники будет ясна надлежащая величина насыщения действующим веществом, которое может применяться с учетом предполагаемого состояния и периода активного введения. Дополнительно сердцевина 24 содержит 12 весовых % BaSO₄ в качестве рентгено-контрастного вещества. Мембрана 26 имеет толщину приблизительно 40 мкм и состоит из EVA-сополимера с процентным содержанием винилацетата, равным 15%. Специалисту в данной области техники следует понимать, что могут использоваться другие размеры мембраны и композиции, как определяется желаемой скоростью высвобождения активного соединения из сердцевины 24. Вкладыш 22 имеет общую длину 30 мм и диаметр приблизительно 2,3 мм. Стержень 4 имеет общую длину приблизительно 36 мм и наружный диаметр приблизительно 3,2 мм.

Изготовление IUD 1 происходит посредством литьевого формования под давлением корпуса 2 единым целым, включающим в себя стержень 4 и плечи 6. Для этого корпус 2 содержит смесь PE/EVA, включающую в себя сульфат бария в смеси 44/36/20 весовых %. Наличие сульфата бария улучшает ренгеноконтрастность готового изделия. Затем нить 14 прикрепляется к ушку 12 посредством простого узла. После образования корпуса 2 стержневидный вкладыш 22 вставляется в каркас 16 посредством прохождения его через один из проемов 18 и его скольжения к верхнему концу 8. Вкладыш 22 обладает значительной гибкостью, чтобы обеспечить его небольшое изгибание в S-образную форму таким образом, что другой конец вкладыша 22 может быть вставлен в нижний конец 10 стержня 4. Каркас 16 также является гибким и облегчает вставку вкладыша 22. В таком случае вкладыш 22 эффективно удерживается в каркасе 16 и не может выйти наружу без манипуляций пользователя. Затем IUD готово для использования и может быть традиционным образом вставлено в матку пользователя врачом посредством в остальном традиционного устройства для вставки.

На фиг.3 изображен второй вариант осуществления IUD 100 по изобретению, в котором подобные номера ссылочных позиций с предшествующей цифрой 1 будут использоваться для обозначения подобных элементов, имеющихся в системе, изображенной на фиг.1 и 2. На фиг.3 изображена IUD 100, содержащая корпус 102, имеющий стержень 104. Стержень 104 образован спиральной катушкой 116, имеющей проемы 118 и внутреннее пространство 120. Катушка 116 предпочтительно выполнена из металла, но может также быть формованным пластиковым компонентом. Плечи 106 представляют собой единое целое с верхним концом 108 стержня 104, в который катушка 116 заделана посредством процедуры формования. Нижний конец 110 стержня 104 также образован формованием и снабжен ушком 112, к которому присоединена нить 114. Вкладыш 122 удерживается во внутреннем пространстве 120. Вкладыш 122 может быть в целом идентичен изображенному на фиг.1 и 2. Вставка вкладыша 122 во внутреннее пространство 120 происходит посредством деформации катушки 116. Хотя нить 114 изображена прикрепленной к нижнему концу 110, также может быть желательно пропустить ее через стержень 104 для прикрепления к верхнему концу 108. Таким образом, напряжение, приложенное к нити 114 для выведения IUD 100, не вызовет растяжения катушки 116.

На фиг.4 и 5 изображен третий вариант осуществления IUD 200 по изобретению, в котором подобные номера ссылочных позиций с предшествующей цифрой 2 будут использоваться для обозначения тех же элементов, что и в системе, изображенной на фиг.1 и 2. Согласно фиг.4, IUD 200 содержит корпус 202, имеющий стержень 204, образованный из двух половинок 205, 205' каркаса, имеющих защелкивающиеся элементы 209. Ушки 212, 212' образованы на нижних концах 210, 210' половинок 205, 205' каркаса. Верхний конец 208 стержня 204 несет пару плеч 206.

Корпус 202 образован посредством процедуры литьевого формования под давлением, имеющей петли-защелки 207, 207' между половинками 205, 205' каркаса и верхним концом 208. После вставки вкладыша 222 половинки 205, 205' каркаса защелкиваются вместе с образованием стержня 204, как представлено на фиг.5. Теперь вкладыш 222 удерживается во внутреннем пространстве 220. Вкладыш 222 может быть в целом идентичен таковому на фиг.1 и 2. Затем нить 214 пропускается через ушки 212, 212', дополнительно удерживая половинки 205, 205' каркаса от открывания.

Четвертый вариант осуществления IUD 300 по изобретению раскрыт в соответствии с фиг.6, на которой подобные номера ссылочных позиций с предшествующей цифрой 3 используются для обозначения тех же самых элементов, что и в системе, изображенной на фиг.1 и 2.

IUD 300 в целом подобна варианту осуществления фиг.1 и содержит корпус 302, содержащий стержень 304 с парой отходящих в боковых направлениях плеч 306, присоединенных к его верхнему концу 308. На нижнем конце 310 стержня 304 обеспечивается ушко 312, к которому присоединена нейлоновая нить 314. Стержень 304 образован как каркас 316, имеющий проемы 318, ведущие во внутреннее пространство 320. Во внутреннем пространстве 320 расположен стержневидный вкладыш 322. В отличие от варианта осуществления, изображенного на фиг.1, IUD 300 также включает в себя колпачок 330, закрывающий отверстие 332, образованное в верхнем конце 308. Колпачок 330 имеет гладкую наружную поверхность, которая постепенно переходит в верхний конец 308. Колпачок 330 обеспечивает вставку вкладыша 322 при изготовлении IUD 300. После вставки отверстие 332 закрывается колпачком 330, который фиксируется на месте посредством процедуры сварки. Альтернативно или дополнительно колпачок 330 может быть приклеен к корпусу 302 посредством подходящего адгезива или может быть присоединен к нему посредством термоштамповки или любым другим подходящим способом.

На фиг.7 представлен пятый вариант осуществления IUD 400 по изобретению, в котором подобные номера ссылочных позиций с предшествующей цифрой 4 используются для обозначения тех же элементов, что и в системе, изображенной на фиг.1 и 2.

На фиг.7 изображена IUD 400, имеющая корпус 402, содержащий стержень 404 с парой отходящих в боковых направлениях плеч 406, соединенных на его верхнем конце 408. Как и в предыдущих вариантах осуществления, стержень 404 образован в виде в целом открытого каркаса 416. Однако нижняя часть стержня 404 образована из двух гибких ответвлений 405, 405', имеющих сопрягаемые нижние концы 410, 410'. На нижних концах 405, 405' образованы ушки 412, 412'.

Корпус 402 образован посредством процедуры литьевого формования под давлением, и ответвления 405, 405' являются достаточно гибкими, чтобы они могли быть разведены для вставки вкладыша 422. После вставки ответвления 405, 405' возвращаются в свои исходные позиции. Затем нить 414 проходит через ушки 412, 412' для удержания ответвлений 405, 405' из отверстия таким образом, что вкладыш 422 удерживается во внутреннем пространстве 420. Ответвления 405, 405' могут также быть снабжены защелкивающимися соединителями (не показаны) на своих нижних концах 410, 410'.

На фиг.8 изображен шестой вариант осуществления IUD 500 по изобретению, в котором подобные номера ссылочных позиций с предшествующей цифрой 5 используются для обозначения тех же элементов, что и в системе, изображенной на фиг.1 и 2.

На фиг.8 изображена IUD 500, которая содержит пару гибких плеч 506, 506', соединенных вместе своими нижними концами 510. Каждое плечо 506', 506 несет на своем верхнем конце 508 открытый каркас 516, образующий с ним единое целое. Для приема нити 514 на нижнем конце 505 образовано ушко 512. Как можно видеть, одно плечо 506 длиннее другого 506', и оба являются достаточно гибкими, чтобы они могли быть сложены вместе для вставки IUD в трубку для введения, таким образом, каркасы 516 по существу совмещены друг с другом в трубке. Каждый каркас 516 содержит внутреннее пространство 520, в котором вкладыш 522 удерживается, как в предыдущих вариантах осуществления.

На фиг.9 представлено устройство 600 для вставки для введения любого из IUD 1, 100, 200, 300, 400 и 500. Устройство 600 для вставки содержит тонкостенную полую трубку 602, имеющую наружный диаметр 3,9 мм и внутренний диаметр приблизительно 3,3 мм. Скользящий ограничительный элемент 604 прикреплен на трубку 602 для содействия врачу в правильной установке устройства. IUD 1 первоначально находится в отведенном положении внутри устройства для вставки, при этом только плечи 6 выходят из первого конца 606 устройства 600 для вставки. Нить 14 отходит от второго конца 608 устройства 600 для вставки, где она может быть взята врачом. В остальном вставка IUD происходит традиционным способом и не будет дополнительно подробно описываться. IUD по настоящему изобретению могут также использоваться с устройствами для вставки других конструкций, в которых IUD обеспечивается на конце тонкой палочки или держателя, а не внутри трубчатого элемента. Кроме того, хотя в варианте осуществления на фиг.9 плечи 6 IUD показаны сложенными вокруг наружной стороны трубки для вставки, следует понимать, что они могут также вместо этого быть сложены внутри устройства для вставки.

Изобретение, таким образом, было описано посредством ссылки на некоторые, рассмотренные выше варианты осуществления. Следует признать, что эти варианты осуществления могут подвергаться различным изменениям и принимать альтернативные формы, хорошо известные специалистам в данной области техники, без отступления от смысла и объема изобретения. В частности, хотя все варианты осуществления были показаны с отходящими в боковых направлениях изогнутыми плечами, возможны другие формы, включающие, но без ограничения, прямые, разветвленные и закрученные плечи. Могут быть альтернативно или дополнительно использованы другие формы удерживающих элементов для удержания системы в матке. Соответственно, хотя были описаны конкретные варианты осуществления, они являются только примерами и не ограничивают объем изобретения.