способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности

Формула изобретения

Способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности, включающий определение показателей системы гемостаза, показателей дисфункции эндотелия, наличие генетических форм тромбофилии и синдрома привычной потери беременности, отличающийся тем, что повышение фибриногена в 1,5 раза в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, повышение в 2 и более раза в 34-36 недель и 9-12 недель - 2 балла, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-33 недели, 4 балла - в 13-18 недель; повышение протромбинового индекса до 125% включительно в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в сроках 34-36 и 9-12 недель, повышение до 126% и более до 8 недель беременности включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель; снижение активированного частично тромбопластинового времени до 21-24 сек в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, снижение до 20 сек и менее в сроке до 8 недель включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в 13-18 недель; снижение международного нормализованного отношения до 0,7-0,8 у.е. в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, снижение до 0,6 и менее в сроке до 8 недель включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в 13-18 недель; повышение индекса тромбодинамического потенциала на 3-5 у.е. в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-33 недели, повышение на 6 у.е. и более в 13-18 недель - 4 балла; любое повышение растворимых комплексов мономеров фибрина в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 недель, 3 балла - в 9-12 недель и в 30-33 недели, повышение в 2 раза и более в сроке до 8 недель включительно и в 19-29 недель - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель; любое повышение уровня Д-димера в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 недель, 3 балла - в 9-12 недель и 30-33 недели, повышение в 1,5 раза и более в сроке до 8 недель включительно и в 19-29 недель - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель; повышение концентрации гомоцистеина до 5,1 ммоль и более в сроке беременности 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 9-12, 30-36 недель, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-29 недель, 4 балла - в сроке 13-18 недель, повышение концентрации метаболитов оксида азота любого уровня в любом сроке беременности оценивают в 1 балл, любой уровень их снижения в любом сроке - в 2 балла; повышение уровня фибронектина от 500 до 700 мг/л в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, повышение до 701 мг/л и более в 30-36 недель - в 2 балла, 3 балла - в сроках 9-12, 19-29 и до 8 недель включительно, 4 балла - в сроке 13-18 недель; независимо от срока беременности наличие одной генетической формы тромбофилии оценивают в 4 балла, 5 баллов - наличие 2 и более форм; наличие 2 и более самопроизвольных прерываний беременности любого срока в анамнезе или 1 и более прерываний беременности после 12 недель оценивают в 2 балла; рассчитывают сумму баллов и при сумме баллов 1-2 назначают базовую терапию: фолиевая кислота 5 мг в сутки в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами по 1 капсуле 3 раза в день до конца беременности; при сумме баллов 3-5 назначают базовую терапию и один их 3-х препаратов курсом на 4 недели: цитрат магния по 1 таблетке 3 раза в день в любом сроке беременности, либо эсцин по 2 драже 3 раза в день, или веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности; при сумме баллов 6-8 назначают базовую терапию и комбинацию из 2-х препаратов на 4 недели: ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день утром во время еды не ранее 19 недель беременности, или дипиридамол 25 мг 3 раза в день, или пентоксифиллин 100 мг 3 раза в день в сочетании с эсцином по 2 драже 3 раза в день, либо веноплантом 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности, или диосмином 1 таблетка 2 раза в день, или пиявитом по 2 капсулы 3 раза в сутки; при сумме баллов 9-11 назначают базовую терапию и сулодексид 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 2 недели, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки 2 недели; при сумме баллов 12-18 назначают базовую терапию и один из препаратов на 2 недели: фраксипарин 0,3 мл 1 раз в день подкожно, или фрагмин 0,2 мл 1 раз в день подкожно, или клексан 40 мг 1 раз в день подкожно, или цибор 2500 1 раз в день подкожно; при сумме баллов 19 и более назначают базовую терапию и один из препаратов на 2 недели: фраксипарин 0,6 мл 1 раз в день подкожно, или фрагмин 0,4 мл 1 раз в день подкожно, или клексан 80 мг 1 раз в день подкожно, или цибор 3500 1 раз в день подкожно; в дальнейшем проводится исследование гемостаза 1 раз в 4 недели при сумме баллов 1-11 или 1 раз в 2 недели при сумме баллов 12 и более, при каждом исследовании пересчитывается сумма баллов, по результатам терапию либо продолжают, либо меняют в зависимости от суммы баллов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано в диагностике и лечении тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности.

Актуальность

В настоящее время тромбофилия в развитии патологии беременности (гестоз, преэклампсия, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты) выделена в отдельную группу факторов риска. Особо важную роль это играет у пациенток с невынашиванием беременности и при некоторых формах экстрагенитальной патологии. При этом не существует единых подходов и стандартов, определяющих, каким именно образом следует трактовать результаты гемостазиограммы; в каких сроках беременности и какими именно препаратами и схемами терапии пользоваться для коррекции тромбофилии. Мнения современных ученых в целом свидетельствуют о важности коррекции тромбофилических нарушений во время беременности. Однако при этом количество методов исследования системы гемостаза вносит существенную путаницу в трактовку его состояния. Кроме того, также общепризнанным является важность сроков гестации, анамнеза пациентки и наличия экстрагенитальной патологии. Однако нет никаких четких и согласованных указаний, определяющих вид терапии, длительность курса и наиболее информативные параметры. В связи с вышеизложенным является актуальным данная патентная заявка, в которой представлена унифицированная система оценки степени тяжести нарушений гемостаза с учетом срока гестации, анамнеза пациентки, позволяющая на основании суммы баллов подобрать наиболее оптимальный курс терапии.

Из уровня техники известен способ балльной оценки степени риска развития тромботических осложнений у пациенток гинекологического профиля при заместительной гормональной терапии (RU 2231981, 10.07.2004). Проводят анамнестическое и клиническое исследование, направленное на выявление у пациентки универсальных факторов риска тромбофилий. Затем подсчитывают общее количество набранных баллов, делают вывод о степени риска тромботических осложнений (высокий, средний, низкий) и принимают решение о возможности и целесообразности заместительной гормональной терапии. Данный способ определяет лишь предрасположенность к тромбозам, но не учитывает состояние гемостазиограммы, показатели которой вариабельны, требуют периодического контроля и определяют риск развития тромбофилических осложнений во время беременности. Кроме того, известный способ не позволяет подобрать адекватную комплексную терапию.

Известен способ прогноза степени риска возникновения тромбогенных осложнений гестации, основанный на вычислении интегрального показателя коагуляции, позволяющий планировать и контролировать проведение антикоагулянтной терапии (RU 2429478, 20.09.2011). Данный способ, однако, не учитывает все наиболее информативные показатели гемостазиограммы, не соотносит полученные данные со сроком гестации и не позволяет подобрать дифференцированную комплексную терапию тромбофилических осложнений, а также осуществлять ее коррекцию.

Наиболее близким к предложенному (прототипом) является способ выявления и коррекции тромбофилических осложнений во время беременности на основании исследований показателей системы гемостаза, уровня гомоцистеина, наличия генетических форм тромбофилии (Джобава Э.М. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. кмн. - М., 2005 г., с.11-16). Однако существующий способ не содержит исследование современных маркеров дисфункции эндотелия, а при подборе терапии не учитывается влияние всей совокупности выявленных нарушений с учетом срока гестации. Кроме того, в известном способе в отличие от заявленного не производится балльная оценка тяжести выявленных нарушений с учетом срока гестации, не разработаны схемы комплексного назначения препаратов, позволяющие стандартизировать и систематизировать подход к терапии тромбофилических нарушений.

Целью изобретения является пролонгирование беременности, профилактика и своевременное комплексное лечение тромбофилических нарушений.

Техническим результатом заявленного изобретения является объективизация и стандартизация подбора терапии тромбофилических нарушений во время беременности. Способ осуществляется следующим образом: определяют показатели системы гемостаза, показатели дисфункции эндотелия, наличие генетических форм тромбофилии и синдрома привычной потери беременности и оценивают выявленные нарушения в баллах. Повышение фибриногена в 1,5 раза в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, повышение в 2 и более раза в 34-36 недель и 9-12 недель - 2 балла, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-33 недели, 4 балла - в 13-18 недель. Повышение протромбинового индекса (ПТИ) до 125% включительно в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в сроках 34-36 и 9-12 недель, повышение до 126% и более до 8 недель беременности включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель.

Снижение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) до 21-24 сек в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, снижение до 20 сек и менее в сроке до 8 недель включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в 13-18 недель; снижение международного нормализованного отношения (MHO) до 0,7-0,8 у.е. в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, снижение до 0,6 и менее в сроке до 8 недель включительно и в 19-33 недели - 3 балла, 4 балла - в 13-18 недель; повышение индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) на 3-5 у.е. в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 и 9-12 недель, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-33 недели, повышение на 6 у.е. и более в 13-18 недель - 4 балла; любое повышение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) в 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 недель, 3 балла - в 9-12 недель и в 30-33 недели, повышение в 2 раза и более в сроке до 8 недель включительно и в 19-29 недель - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель; любое повышение уровня Д-димера в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, 2 балла - в 34-36 недель, 3 балла - в 9-12 недель и 30-33 недели, повышение в 1,5 раза и более в сроке до 8 недель включительно и в 19-29 недель - 3 балла, 4 балла - в сроке 13-18 недель; повышение концентрации гомоцистеина (ГЦ) до 5,1 ммоль и более в сроке беременности 37-39 недель оценивают в 1 балл, 2 балла - в 9-12, 30-36 недель, 3 балла - до 8 недель включительно и в 19-29 недель, 4 балла - в сроке 13-18 недель, повышение концентрации метаболитов оксида азота (NO) любого уровня в любом сроке беременности оценивают в 1 балл, любой уровень их снижения в любом сроке - в 2 балла; повышение уровня фибронектина (ФН) от 500 до 700 мг/л в 37-39 недель беременности оценивают в 1 балл, повышение до 701 мг/л и более в 30-36 недель - в 2 балла, 3 балла в сроках 9-12, 19-29 и до 8 недель включительно, 4 балла - в сроке 13-18 недель; независимо от срока беременности наличие одной генетической формы тромбофилии оценивают в 4 балла, 5 баллов - наличие 2 и более форм; наличие 2 и более самопроизвольных прерываний беременности любого срока в анамнезе или 1 и более прерывания беременности после 12 недель оценивают в 2 балла. Далее рассчитывают сумму баллов и при сумме баллов 1-2 назначают базовую терапию: фолиевая кислота (фолацин) 5 мг в сутки в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день до конца беременности. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели. При сумме баллов 3-5 назначают базовую терапию и один из 3-х препаратов курсом на 4 недели: цитрат магния (магне-B6-форте) по 1 таблетке 3 раза в день в любом сроке беременности, либо эсцин (эскузан) по 2 драже 3 раза в день, или веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели. При сумме баллов 6-8 назначают базовую терапию и комбинацию из 2-х препаратов на 4 недели: ацетилсалициловая кислота (тромбоасс) 100 мг 1 раз в день утром во время еды не ранее 19 недель беременности, или дипиридамол (курантил) 25 мг 3 раза в день, или пентоксифиллин (трентал) 100 мг 3 раза в день в сочетании с эсцином (эскузан) по 2 драже 3 раза в день, либо веноплантом 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности, или диосмином (флебодиа-600) 1 таблетка 2 раза в день, или пиявитом по 2 капсулы 3 раза в сутки. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели. При сумме баллов 9-11 назначают базовую терапию и сулодексид (весел дуэ Ф, ангиофлюкс) 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 2 недели, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки 2 недели. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели. При сумме баллов 12-18 назначают базовую терапию и один из препаратов на 2 недели: фраксипарин 0,3 мл 1 раз в день подкожно, или фрагмин 0,2 мл 1 раз в день подкожно, или клексан 40 мг 1 раз в день подкожно, или цибор 2500 1 раз в день подкожно. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 2 недели. При сумме баллов 19 и более назначают базовую терапию и один из препаратов на 2 недели: фраксипарин 0,6 мл 1 раз в день подкожно, или фрагмин 0,4 мл 1 раз в день подкожно, или клексан 80 мг 1 раз в день подкожно, или цибор 3500 1 раз в день подкожно. Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 2 недели.

Исследования параметров

Исследование системы гемостаза проводилось с помощью следующих методов.

Определение концентрации фибриногена в плазме крови гравиметрическим методом по Р.А. Рутберг с использованием экстракта тромбопластина, инкубированием на водяной бане, высушиванием и дальнейшим взвешиванием на торзионных весах. Нормальное содержание фибриногена при данной методике 1,84-5 г/л.

Определение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) проводилось как определение времени свертывания рекальцифицированной бедной тромбоцитами плазмы в условиях стандартной контактной и фосфолипидной активации. В качестве АЧТВ-реагента использовали набор «АПТВ-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) с буферной смесью каолина и кефалина. АЧТВ является показателем активности внутреннего пути свертывания, норма колеблется в пределах 20-40 секунд.

Протромбиновый индекс (ПТИ) определялся как соотношение протромбинового времени здорового донора и больного, выраженное в процентах. Протромбиновое время определялось по методу Квика с использованием реагента тромбопластина - «Техпластин» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). ПТИ определяет внешний путь свертывания и в норме составляет 80-110%.

MHO (международное нормализованное отношение). Результаты протромбинового времени у здоровых индивидумов варьируют в зависимости от типа реагента - тканевого фактора (тромбопластина), используемого в разных лабораториях. Показатель MHO был введен в клиническую практику, чтобы стандартизировать результаты теста ПТВ. Производители реагента (тканевого фактора) для теста ПТВ обязаны указывать МИЧ (международный индекс чувствительности) для реагентов. МИЧ показывает активность тканевого фактора в данной произведенной партии реагента в сравнении со стандартизованным образцом. Значение МИЧ обычно между 1,0 и 2,0. MHO рассчитывается как отношение ПТВ пациента к нормальному ПТВ, возведенное в значение МИЧ использованного при тесте реагента. МНО=(ПТВ пациента/ПТВ норма).

Тромбоэластография (определение ИТП) цельной крови проводилась на приборе тромбоэластограф фирмы Hellige (Германия). Определялись параметры хронометрической (r+k) и структурной коагуляции (ma, ИТП). ИТП - индекс тромбодинамического потенциала - определяется по таблице с учетом показателя ma. Принцип тромбоэластографии состоит в графической регистрации процессов образования фибрина, его ретракции и фибринолиза. Нормативные значения для r+k составляют 19-27 мм, ma - 48-52 мм, ИТП - 6-12 у.е.

Определение агрегационной активности тромбоцитов на АДФ производилось на агрегометре «Chronolog» (США) методом фотоэлектрической регистрации динамики изменения светопропускания исследуемого образца богатой тромбоцитами плазмы при перемешивании со стимулятором агрегации - аденозиндифосфатом (АДФ) в конечной концентрации 1×10^-3 М. При этом оценивается максимальная амплитуда агрегации, нормативные колебания составляют 30-50%.

Определение РКМФ и Д-димера проводилось с помощью протаминсульфатного теста по Niewarowski S., Gurevich V. (1971) и этанолового теста по Godal H.I., Abilgaard U. (1966). Положительные РКМФ и повышение Д-димера свидетельствуют о циркуляции активного тромбина в крови, то есть о существовании тромбинемии - ДВС-синдрома.

Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови пациенток. У женщин всех групп исследование на гомоцистеин проводили до начала лечения. Венозная кровь забиралась в пробирки с антикоагулянтом (ЭДТА) натощак в утренние часы. Забор образцов крови является одним из важных этапов в измерении уровня гомоцистеина в плазме крови. Забор крови осуществляется через 12 часов после последнего приема пищи. После забора образцов крови производилось их немедленное центрифугирование и сбор плазмы. Образцы плазмы хранились при температуре -20°C. Концентрация ГЦ измерялась методом иммунохемифлюоресцентного анализа с флюороресцентными маркерами.

Определение метаболитов оксида азота (NO_x). Флюориметрический метод измерения концентрации NO_x. Суммарную концентрацию стабильных метаболитов оксида азота - NO_x ^- определяли по интенсивности флюоресценции 2,3-диаминонафтотриазола, продукта реакции 2,3-диаминонафталина (ДАН) и нитрита в кислой среде (Misko et al., 1993) с модификациями (Lei et al., 1999).

Определение уровня фибронектина (ФН) человека проводили при помощи метода иммуноферментного анализа (ИФА). В настоящее время описано много различных вариантов ИФА, но в своей работе мы остановились на твердофазном, где в качестве твердой фазы применялся полистерол. Использование твердой фазы позволяет упростить процесс разделения компонентов реакции за счет иммобилизации одного из компонентов на твердой фазе и удаления субстанций, не участвующих в реакции. Из твердофазных методов мы выбрали «сэндвич» - вариант, в силу его высокой чувствительности, превосходящей возможности других схем твердофазного ИФА. Описание метода: 96 луночные планшеты сенсибилизировали первым MAT (моноклональное антитело) 4 В (10 мкг/мл) на карбонат-бикарбонатном буфере pH 9,5. В лунки вносили по 100 мкл стандарта антигена в разведениях, и тестируемые сыворотки инкубировали в течение 1 ч при t=37°C и затем добавляли по 100 мкл конъюгата второго MAT с пероксидазой. После инкубации при t=37°C в течение 1 ч вносили 0,4% раствор о-фенилендиамина и цитрат-фосфатном буфере pH 4,7 с 0,1% перекиси водорода. Через 20 мин реакцию останавливали 50% серной кислотой. Считывание результатов проводили на спектрофотометре «Multiskan Titertek, Flow» при длине волны 490 нм.

Для исследования на тромбофилические мутации геномную ДНК из образцов крови выделяли по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом. Выявление мутаций проводили методом ПЦР с помощью флюоресцентно-меченых аллель-специфических праймеров. ПЦР проводили в 30 мкл буферного раствора, содержащего 50 мМ KCI, 1,5 мМ MgCI₂, 10 мМ Tris-HCI, pH 8,5, по 250 мМ каждого дезоксинуклеозидтрифосфата, по 20 пмоль каждого праймера и 0,5 ед. Taq ДНК-полимеразы. Для амплификации использовался термоциклер «GeneAmp PCR System 2400» фирмы Perkin-Elmer (США). Условия ПЦР были следующими: 30 циклов: 94°C - 30 сек, 60°C - 30 сек, 72°C - 1 мин. Амплификаты очищали на колонках HR-S300 (фирмы Amersham Pharmacia Biotech). Флуоресцентно-меченые фрагменты ДНК анализировали на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген» производства НПФ «АТГ-Биотех» (Россия). Проводили выборочную проверку результатов анализов методом прямого секвенирования предварительно амплифицированных фрагментов ДНК, содержащих область с предполагаемой мутацией. Метод балльной оценки: При этом повышение фибриногена в 1,5 раза в 37-39 недель беременности оценивают в «1 балл», превышение в 2 и более раз в 34-36 недель и 9-12 недель беременности - в «2 балла», повышение концентрации фибриногена в 2 и более раз до 8 недель беременности включительно, в 19-29 недель и 30-33 недели оценивают в «3 балла», а повышение фибриногена в 2 и более раз в 13-18 недель оценивают в «4 балла».

Повышение протромбинового индекса любого уровня в 37-39 недель оценивают в «1 балл», повышение до 125% в сроках 34-36 недель и 9-12 недель оценивают как «2 балла», повышение 126% и более до 8 недель беременности (включительно) оценивают как «3 балла», аналогичное повышение в сроках 19-29 и 30-33 недели оценивают как «3 балла», а повышение 126% и более в сроке 13-18 недель беременности оценивают как «4 балла».

Снижение активированного частично тромбопластинового времени любого уровня в 37-39 недель оценивают как «1 балл». Снижение до 21-24 сек в 34-36 и 9-12 недель беременности оценивают в «2 балла», снижение до 20 сек и менее в сроке беременности до 8 недель включительно, а так же в 19-29 и 30-33 недели оценивают в «3 балла», а аналогичное снижение в 13-18 недель беременности оценивают в «4 балла».

Снижение международного нормализованного отношения любого уровня в 37-39 недель беременности оценивают на «1 балл». Снижение до 0,7-0,8 у.е. в 34-36 и 9-12 недель беременности оценивают на «2 балла», снижение до 0,6 и менее в сроке беременности до 8 недель включительно, а так же в 19-29 и 30-33 недели оценивают в «3 балла». Аналогичное снижение до 0,6 и менее в 13-18 недель беременности - в «4 балла».

Повышение индекса тромбодинамического потенциала любого уровня в 37-39 недель беременности оценивают в «1 балл», повышение любого уровня в 34-36 и 9-12 недель беременности - оценивают в «2 балла», повышение на 3-5 у.е. в сроке беременности до 8 недель включительно и в 19-29 и 30-33 недели оценивают в «3 балла», а повышение на 6 у.е. и более в 13-18 недель беременности оценивают в «4 балла».

Повышение растворимых комплексов мономеров фибрина в 3-4 раза и менее в 37-39 недель беременности оценивают в «1 балл», аналогичное повышение в сроке 34-36 недель беременности оценивают в «2 балла», а в сроке 9-12 недель - в «3 балла». Повышение в 2 раза и более в сроке до 8 недель включительно и в 19-29 недель беременности оценивают в «3 балла», повышение в 3-4 раза и менее в 30-33 недели беременности оценивают в «3 балла», а повышение в 2 раза и более в сроке 13-18 недель беременности оценивают в «4 балла».

Повышение уровня Д-димера в 2 раза и менее в 37-39 недель беременности оценивают в «1 балл», аналогичное повышение в 34-36 недель оценивают в «2 балла», а в 9-12 недель и 30-33 недели - в «3 балла». Повышение уровня Д-димера в 1,5 раза и более в сроке беременности до 8 недель включительно и в 19-29 недель оценивают в «3 балла», а в сроке 13-18 недель - в «4 балла».

Повышение концентрации гомоцистеина 5,1 ммоль и более в сроке беременности 37-39 недель оценивается в «1 балл», в 9-12, 30-33 и 34-36 недель - в «2 балла», в 19-29 недель, а так же до 8 недель включительно - в «3 балла» и в сроке 13-18 недель - в «4 балла».

Повышение концентрации метаболитов оксида азота любого уровня в любом сроке беременности оценивается в «1 балл», любой уровень их снижения в любом сроке беременности оценивается в «2 балла».

Повышение уровня фибронектина от 500 до 700 мг/л в 37-39 недель беременности оценивается в «1 балл», повышение 701 мг/л и более в сроке беременности 34-36 и 30-33 недель оценивается в «2 балла», аналогичное повышение в сроках 9-12, 19-29 и до 8 недель включительно оценивается в «3 балла», а в сроке 13-18 недель - в «4 балла».

Независимо от срока настоящей беременности наличие одной генетической формы тромбофилии, независимо от гомо- или гетерозиготности, оценивается в «4 балла», а наличие 2 и более форм - в «5 баллов».

Наличие 2 и более самопроизвольных прерываний беременности любого срока в анамнезе или 1 и более прерываний беременности после 12 недель - оценивается в «2 балла».

Далее подсчитывается сумма баллов по имеющимся в наличии признакам и показателям независимо от метода исследования конкретных показателей.

При сумме баллов 1-2 назначается схема № 1: терапия фолиевой кислотой (фолацин) 5 мг в сутки 1 раз в день в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день до конца беременности.

Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели.

При сумме баллов 3-5 назначается базовая схема № 1 и один из 2-х препаратов (схема № 2):

1. цитрат магния (магне-B6-форте) по 1 таблетке 3 раза в день в любом сроке беременности курсом на 4 недели;

2. эсцин (эскузан) по 2 драже 3 раза в день / веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности курсом на 4 недели.

Назначается повторное исследование гемостаза через 4 недели.

При сумме баллов 6-8 назначается базовая схема № 1 и следующие комбинации препаратов на 4 недели (схема № 3):

1. ацетилсалициловая кислота (тромбоасс 100 мг) 1 таблетка 1 раз в день утром во время еды (не ранее 19 недель беременности), или дипиридамол (курантил) 1 таблетка (25 мг) 3 раза в день, или пентоксифиллин (трентал) 1 таблетка (100 мг) 3 раза в день

в сочетании с:

2. эсцин (эскузан) по 2 драже 3 раза в день, или веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день не ранее 13 недель беременности, или диосмин (флебодиа-600) 1 таблетка 2 раза в день, или пиявит по 2 капсулы 3 раза в сутки.

Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели.

При сумме баллов 9-11 назначается базовая схема № 1 и схема № 4 на 4 недели:

1. сулодексид (вессел дуэ Ф, ангиофлюкс) 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 14 дней, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки 2 недели.

Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 4 недели.

При сумме баллов 12-18 назначается базовая схема № 1 и схема № 5 на 2 недели:

1. фраксипарин 0,3 мл 1 раз в день подкожно 14 дней, или фрагмин 0,2 мл 1 раз в день подкожно 14 дней, или клексан 40 мг 1 раз в день подкожно 14 дней, или цибор 2500 - 1 раз в день подкожно 14 дней.

Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 2 недели.

При сумме баллов 19 и более назначается базовая схема № 1 и схема № 6 на 2 недели:

1. фраксипарин 0,6 мл 1 раз в день подкожно 14 дней, или фрагмин 0,4 мл 1 раз в день подкожно 14 дней, или клексан 80 мг 1 раз в день подкожно 14 дней, или цибор 3500 - 1 раз в день подкожно 14 дней.

Назначается повторное исследование показателей гемостаза через 14 дней.

Таким образом, первичный курс терапии составляет 14-28 дней в зависимости от суммы баллов и выбранной схемы. При недостаточной эффективности терапии при повторном исследовании гемостаза назначается переход к следующей схеме.

Конкретное осуществление способа.

В целом с 2003 по 2011 годы было обследовано 750 беременных с тромбофилическими нарушениями гемостаза с 1 триместра беременности (с 6 недель гестации) и до родов.

1 визит - 6 недель беременности.

При включении в исследование всем беременным проводилось плановое исследование системы гемостаза по нижеуказанным методам.

У беременных при плановом исследовании системы гемостаза оценивают следующие показатели: срок беременности, показатели системы гемостаза: уровень повышения концентрации фибриногена и протромбинового индекса; уровень снижения активированного частично тромбопластинового времени и международного нормализованного отношения; уровень повышения индекса тромбодинамического потенциала, растворимых комплексов мономеров фибрина и Д-димера.

Дополнительно проводится оценка показателей дисфункции эндотелия: уровня повышения концентрации гомоцистеина и фибронектина и изменение концентрации метаболитов оксида азота.

Так же оценивается наличие генетических форм тромбофилии и синдрома привычной потери беременности.

На первом визите так же проводится УЗИ и анализ крови на хорионический гонадотропин для подтверждения факта развивающейся и маточной беременности. Так же проводится исследование антропометрических данных (индекс массы тела, вес, рост). При УЗИ оценивается наличие плодного яйца, его размеры и расположение, наличие эмбриона, тонус матки, состояние шейки матки.

При выявлении признаков угрозы прерывания беременности (гипертонус матки) назначается спазмолитическая терапия дротаверин по 1 таблетке (20 мг) 3 раза в день.

При выявлении признаков ретрохориальной гематомы проводится стандартная этапная терапия: 1й этап: дидрогестерон 40 мг в сутки (по 1 таблетке 4 раза в день) в течение 2 недель, транексамовая кислота по 1 таблетке 4 раза в день в течение 5 дней, 2й этап: после 5 дней - вобэнзим по 2 таблетки 3 раза в день и актовегин по 1 драже 3 раза в день в течение 4 недель.

2 визит - 11 недель беременности.

На визите оцениваются жалобы, проводится физикальный осмотр, пальпация живота, измерение массы тела, выслушивание сердцебиения плода при помощи B-dop. Проводится пренатальный скрининг I триместра.

При гипертонусе матки (сохраняется или выявлен): утрожестан 400 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки до 17 недель беременности с контролем УЗИ в 17 недель. Если же проведенное ранее лечение гипертонуса миометрия оказалось эффективным, пациентке назначается микронизированный прогестерон (утрожестан) в дозе 200 мг в сутки перорально.

При наличии ретрохориальной гематомы: в фазе организации - дидрогестерон 40 мг в сутки перорально, вобэнзим 3 капсулы 3 раза в сутки в течение 4х недель. Вновь образовавшаяся гематома - стационарное лечение: MgSO₄ 25% 30 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) 1 раз в сутки в течение 5 дней внутривенно капельно; дидрогестерон 40 мг в сутки перорально; актовегин 2 таблетки 3 раза в сутки; транексам 500 мг + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) 1 раз в сутки в течение 5 дней внутривенно капельно. Через 5 дней - контроль УЗИ, дидрогестерон 40 мг в сутки перорально; актовегин 2 таблетки 3 раза в сутки; транексам 1 таблетка 3 раза в сутки. При выписке: утрожестан 600 мг в сутки перорально до 17 недель беременности с контролем УЗИ в 17 недель; актовегин 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 2 недель, вобэнзим 1 капсула 3 раза в сутки в течение 8 недель.

Гемостазиограмма. При наличии тромбофилии - коррекция нарушений гемостаза согласно вышеописанному подходу с контролем гемостазиограммы 1 раз в 14-28 дней в зависимости от степени выявленных нарушений.

3 визит - 17 недель беременности.

Объективный осмотр, жалобы, пальпация, двуручное влагалищно-абдоминальное исследование с оценкой состояния шейки матки с целью исключения истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). Выслушивание сердцебиения плода при помощи B-dop. Тройной тест (эстриол, 170П, -ХГЧ). УЗИ - оцениваются следующие параметры: тонус миометрия, состояние шейки матки (длина, область внутреннего зева).

При гипертонусе матки: стационарное лечение: MgSO₄ 25% 30 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) 1 раз в сутки в течение 5 дней внутривенно капельно, утрожестан 600 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки; через 5 дней - контроль УЗИ, утрожестан 600 мг в сутки перорально; нифедипин 10 мг 4 раза в сутки. При выписке: утрожестан 600 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки с контролем УЗИ в 22 недели.

При наличии признаков ИЦН: коррекция согласно традиционным методам.

Гемостазиограмма. При наличии тромбофилии - коррекция нарушений гемостаза согласно вышеописанному подходу с контролем гемостазиограммы 1 раз в 14-28 дней в зависимости от степени выявленных нарушений.

4 визит - 22 недели беременности. Объективный осмотр, жалобы, пальпация, выслушивание сердцебиения плода. УЗИ - оцениваются следующие параметры: тонус миометрия, состояние шейки матки (длина, область внутреннего зева), допплерометрия маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) (маточные артерии (МА), артерии пуповины (АП), средняя мозговая артерия плода (СА), спиральные артерии, аорта плода), при нормальных показателях контроль в 28 недель. Всем пациенткам проводится курс профилактики плацентарной недостаточности: лимонтар 1 таблетка 1 раз в сутки, актовегин 2 таблетки 3 раз в сутки в течение 2х недель.

При гипертонусе матки: утрожестан 600 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки, магне-B6 2 таблетки 3 раза в сутки до 28 недель беременности с контролем УЗИ в 28 недель.

При наличии признаков ИЦН: коррекция согласно традиционным методам.

При нарушениях МППК диагностируется плацентарная недостаточность, необходимо стационарное лечение: актовегин 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 1, 3, 5 день; трентал 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 2, 4, 6 день. Гемостазиограмма. При наличии тромбофилии - коррекция нарушений гемостаза согласно вышеописанному подходу с контролем гемостазиограммы 1 раз в 14-28 дней в зависимости от степени выявленных нарушений.

5 визит - 28 недель беременности.

Объективный осмотр, жалобы, пальпация. Выслушивание сердцебиения плода. УЗИ - оцениваются следующие параметры: тонус миометрия (при его повышении в предыдущем исследовании), состояние шейки матки (длина, область внутреннего зева), допплерометрия МППК (МА, АП, СА, спиральные артерии, аорта плода). Фетометрия для исключения синдрома задержки роста плода (СЗРП).

Гемостазиограмма. При наличии тромбофилии - коррекция нарушений гемостаза согласно вышеописанному подходу с контролем гемостазиограммы 1 раз в 14-28 дней в зависимости от степени выявленных нарушений.

При гипертонусе матки: утрожестан 600 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки до 34 недель беременности с контролем УЗИ в 34 недели.

При наличии признаков ИЦН: коррекция согласно традиционным методам.

При нарушениях МППК диагностируется плацентарная недостаточность (ПН), необходимо стационарное лечение: актовегин 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 1, 3, 5 день; трентал 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 2, 4, 6 день. При выявлении СЗРП диагностируется ПН - стационарное лечение: актовегин 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 1, 3, 5 день; трентал 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 2, 4, 6 день.

6 визит - 34 недели беременности.

Объективный осмотр, жалобы, пальпация. Выслушивание сердцебиения плода. УЗИ, оцениваются следующие параметры: тонус миометрия (при его повышении в предыдущем исследовании), состояние шейки матки (длина, область внутреннего зева), допплерометрия МППК (МА, АП, СА, спиральные артерии, аорта плода). Фетометрия для исключения синдрома задержки роста плода (СЗРП). Проводится курс профилактики плацентарной недостаточности: лимонтар 1 таблетка 1 раз в сутки, актовегин 2 таблетки 3 раз в сутки в течение 2х недель.

При гипертонусе матки: утрожестан 200 мг в сутки перорально, нифедипин 10 мг 4 раза в сутки до 36 недель беременности с последующей отменой в 36 недель.

При нарушениях МППК диагностируется плацентарная недостаточность (ПН), необходимо стационарное лечение: актовегин 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 1, 3, 5 день; трентал 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 2, 4, 6 день. При выявлении СЗРП диагностируется ПН - стационарное лечение: актовегин 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 1, 3, 5 день; трентал 5 мл + 200 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) внутривенно капельно № 3 на 2, 4, 6 день.

Гемостазиограмма. При наличии тромбофилии - коррекция нарушений гемостаза согласно вышеописанному подходу с контролем гемостазиограммы 1 раз в 14-28 дней в зависимости от степени выявленных нарушений.

7 визит - 38 недель беременности.

Объективный осмотр, жалобы, пальпация. Выслушивание сердцебиения плода. Гемостазиограмма. При необходимости коррекция нарушений, либо полная отмена терапии, направленной на коррекцию тромбофилических нарушений гемостаза.

8 визит - роды по традиционным акушерским показаниям и согласно традиционной тактике ведения.

Поздний послеродовый период - 4 и 14 дней после родов.

Исследование гемостазиограммы, при отклонениях от физиологической нормы - решение вопроса о необходимости консультации гематолога для подбора терапии.

В результате описанного унифицированного подхода к трактовке патологии гемостаза во время беременности и разработанного дифференцированного метода коррекции тромбофилических нарушений гемостаза успешно была проведена беременность у 750 пациенток. Во всех случаях беременность закончилась своевременными родами с рождением живых и здоровых детей весом не менее 3000 грамм. Ни в одном случае не было выявлено СЗРП плода, развития тяжелых форм гестоза, асфиксии плода, антенатальной гибели плода, а также случаев отслойки нормально расположенной плаценты и патологического кровотечения в третьем и раннем послеродовом периоде.

Клинический случай 1.

Беременная Л, 27 лет. Анамнез отягощен 1 самопроизвольным выкидышем в 9 недель гестации. До беременности на причины невынашивания не обследовалась. На приеме (1 визит) в 6 недель гестации - жалоб не предъявляла. При исследовании гемостазиограммы, факторов дисфункции эндотелия и тромбофилических мутаций было выявлено, что присутствовала тромбофилия в сумме 10 баллов (изменение 2 показателей гемостаза и 1 форма генетической тромбофилии). Была выявлена генетическая форма тромбофилии в виде гомозиготной мутации ингибитора активатора плазминогена 1 типа и изменения показателей АЧТВ и ИТП. Беременной была назначена терапия согласно разработанной шкале: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день, сулодексид (вессел дуэ Ф, ангиофлюкс) 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 14 дней, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки 14 дней.

В дальнейшем, так как сумма баллов не превышала 10, исследование гемостаза проводилось 1 раз в 4 недели, при каждом исследовании пересчитывалась сумма баллов. В результате к 30 неделям беременности сумма баллов снизилась до 8 баллов, в результате чего стало возможным и необходимым сменить курс терапии: ацетилсалициловая кислота (тромбоасс 100 мг) 1 таблетка 1 раз в день утром во время еды в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. В 34 недели по данным исследования параметров гемостаза было выявлено дальнейшее снижение баллов до 5, в связи с чем была проведена смена терапии: цитрат магния (магне-B6-форте) 1 таблетка 3 раза в день в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. В 38 недель - терапия, направленная на коррекцию нарушений гемостаза была прекращена. Важно отметить, что при достаточно выраженных нарушениях гемостаза в начале беременности у пациентки, благодаря применению разработанного способа ведения, в течение всего периода гестации не было выявлено признаков угрозы прерывания беременности, признаков плацентарной недостаточности, СЗРП и гестоза. Роды произошли через естественные родовые пути в 39 недель гестации. Родилась живая, доношенная девочка, без пороков развития, весом 3600 грамм, ростом 54 см, с оценкой по Апгар 8/9 баллов. Осложнений в течение родов, третьего, раннего и позднего послеродового периода выявлено не было.

Клинический случай 2.

Беременная З., 32 лет. Из анамнеза - 2 самопроизвольных прерывания беременности в сроках от 12 до 16 недель. На приеме при исследовании показателей системы гемостаза было выявлено отсутствие генетических форм тромбофилии, однако сумма баллов составила в 6 недель - 22 балла. При этом были выявлены признаки дисфункции эндотелия и существенные отклонения большинства параметров гемостаза. На момент осмотра у пациентки имелись признаки угрозы прерывания беременности, и по УЗИ определялась ретрохориальная гематома размерами 1×2 см. Было проведено соответствующее лечение угрозы прерывания беременности и ретрохориальной гематомы (описано выше). Также исходя из суммы баллов была назначена терапия: фраксипарин 0,6 мл 1 раз в день подкожно в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. В 8 недель по данным УЗИ признаков ретрохориальной гематомы выявлено не было, однако сохранялся гипертонус матки, в результате чего была продолжена терапия угрозы прерывания беременности (описано выше). Также по данным исследования гемостаза сумма баллов снизилась до 20 - была продолжена терапия фраксипарином 0,6 подкожно в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. В дальнейшем проводилось исследование гемостаза 1 раз в 2 недели, при каждом исследовании пересчитывалась сумма баллов. В 12 недель по данным УЗИ патологии выявлено не было, прекращена терапия угрозы прерывания беременности. По данным исследования гемостаза - сумма баллов составила 20 - терапия была продолжена. В 22 недели по данным УЗИ выявлены признаки истмико-цервикальной недостаточности, был установлен акушерский пессарий. По данным исследования гемостаза - сумма баллов составила 20 - терапия была продолжена. В 32 недели по данным гемостаза - сумма баллов составила 18, что позволило сменить курс терапии на фраксипарин 0,3 в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. В 34 недели беременности у пациентки были выявлены признаки компенсированной ПН и проведено стационарное лечение (описано выше), при этом при анализе параметров гемостаза сумма баллов составила уже 10. В связи с чем была проведена смена терапии согласно разработанной шкале: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день, сулодексид (вессел дуэ Ф, ангиофлюкс) 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 14 дней, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки 14 дней. Исследование гемостаза провели через 4 недели. В 38 недель был удален акушерский пессарий, а при анализе параметров гемостаза было выявлено дальнейшее снижение баллов до 5, в связи с чем была проведена смена терапии: цитрат магния (магне-B6-форте) 1 таблетка 3 раза в день в сочетании со схемой 1: фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки), ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день. По данным УЗИ признаки ПН отсутствовали. При этом по данным общеклинического обследования развития гестоза выявлено не было. Беременность закончилась в 39-40 недель своевременными родами через естественные родовые пути. Родился живой доношенный мальчик весом 3100 грамм, ростом 52 см, с оценкой по Апгар 8/9 баллов. Осложнений в течение послеродового периода выявлено не было.

СХЕМА 1

СХЕМА 1 (базовая): фолиевая кислота 5 мг в сутки (фолацин 1 т в сутки)+

ПНЖК (омега-3) по 1 капсуле 3 раза в день.

СХЕМА 2: цитрат магния (магне-В6-форте) 1 таблетка 3 раза в день или

эсцин (эскузан) по 2 драже 3 раза в день или веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день (не ранее 13 недель беременности).

СХЕМА 3: ацетилсалициловая кислота (тромбоасс 100 мг) 1 таблетка 1 раз в день утром во время еды (не ранее 19 недель беременности) или

дипиридамол (курантил) 1 таблетка (25 мг) 3 раза в день или пентоксифиллин (трентал) 1 таблетка (100 мг) 3 раза в день +

эсцин (эскузан) по 2 драже 3 раза в день или веноплант 50 мг по 1 таблетке 2 раза в день (не ранее 13 недель беременности) или

диосмин (флебодиа-600) 1 таблетка 2 раза в день или пиявит по 2 капсулы 3 раза в сутки.

СХЕМА 4: сулодексид (вессел дуэ Ф, ангиофлюкс) 1 ампула 2 раза в сутки в/в или в/м 14 дней, затем 1 капсула перорально 2 раза в сутки.

СХЕМА 5: фраксипарин 0,3 мл 1 раз в день подкожно 14 дней или фрагмин 0,2 мл 1 раз в день подкожно 14 дней или

клексан 40 мг 1 раз в день подкожно 14 дней или цибор 2500 - 1 раз в день подкожно 14 дней.

СХЕМА 6: фраксипарин 0,6 мл 1 раз в день подкожно 14 дней или фрагмин 0,4 мл 1 раз в день подкожно 14 дней или

клексан 80 мг 1 раз в день подкожно 14 дней или цибор 3500 - 1 раз в день подкожно 14 дней.

ТРАКТОВКА РЕЗУЛЬТАТОВ:

1-2 балла - базовая терапия: схема 1, наблюдение за гемостазом 1 раз в 4 недели;

3-5 баллов - терапия: схемы 1+2, контроль гемостаза 1 раз в 4 недели;

6-8 баллов - терапия: схемы 1+3, контроль гемостаза 1 раз в 4 недели;

9-11 баллов - терапия: схемы 1+4, контроль гемостаза 1 раз в 4 недели;

12-18 баллов - терапия: схемы 1+5, контроль гемостаза 1 раз в 2 недели;

19 баллов и более - терапия: схемы 1+6, контроль гемостаза 1 раз в 2 недели.

ПЕРВИЧНЫЙ КУРС: 14-28 дней,

при недостаточной эффективности терапии - переход к следующей схеме.