композиции, содержащие липофильные экстракты zingiber officinale и echinacea angustifolia, для предупреждения и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и рвоты, вызванной химиотерапией

Формула изобретения

1. Композиция для предупреждения и лечения эзофагеального рефлюкса, содержащая два компонента, полученных путем экстракции суперкритическим диоксидом углерода, в следующих весовых диапазонах:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: от 1 до 25 мг, и

b) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: от 1 до 10 мг.

2. Композиция по п.1, содержащая два компонента в следующих количествах по массе:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: 12,5 мг, и

b) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: 5 мг.

3. Композиция по п.1, содержащая липофильный экстракт Echinacea angustifolia с 25-50% содержанием изобутиламидов.

4. Композиция по пп.1-3 для перорального введения.

5. Композиция по п.4 в форме мягких желатиновых капсул или твердых желатиновых капсул.

6. Применение полученных путем экстракции сверхкритическим диоксидом углерода в следующих весовых диапазонах:

a) липофильного экстракта Zingiber officinale: от 1 до 25 мг, и

b) липофильного экстракта Echinacea angustifolia: от 1 до 10 мг,

для предупреждения и лечения эзофагеального рефлюкса.

Описание изобретения к патенту

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, которые состоят из сочетания липофильных экстрактов Zingiber officinale и Echinacea angustifolia, и применимы для предупреждения и лечения гастроэзофагального рефлюкса.

Известный уровень техники

Рак желудочно-кишечного тракта представляет собой вторую по распространенности форму рака и является второй по частоте причиной смерти в случае поражения этой области. Раки пищевода и желудка не слишком распространены в промышленно развитых странах, но являются чрезвычайно летальными.

Для этих двух опухолей был определен ряд предрасполагающих факторов, таких как злоупотребление алкоголем, часто в сочетании с курением, диета, богатая нитратами, и/или продукты или привычки, приводящие к нарушению слизистого барьера в желудке и пищеводе. После исследования пищевых привычек и недостатка некоторых микроэлементов в популяциях с различных континентов (синдромы Пламмера-Винсона и Патерсона-Келли) были сделаны попытки предотвратить возникновение карциномы желудка и пищевода, вызванной указанными предрасполагающими факторами, путем изменения пищевых привычек и образа жизни и применения медицинских или диетических продуктов. Хотя многие из предрасполагающих факторов были устранены, общая заболеваемость возросла из-за увеличения числа людей, страдающих от гастроэзофагеального рефлюкса, часто связанного с грыжей эзофагеального отверстия диафрагмы, которая является одной из основных причин опухолей пищевода.

Аденокарцинома становится злокачественной более чем в 50% случаев и проявляется дисплазией столбчатого эпителия в дистальной части пищевода, почти всегда, в присутствии хронического рефлюкса и желудочной метаплазии эпителия (пищевод Барретта), которые часто встречаются у тучных индивидуумов и малигмизирует в 50% случаев. Таким образом, очень важно уменьшить частоту возникновения этих нарушений.

Исследования, таким образом, ориентированы на лекарственные средства, способные уменьшить рефлюкс, особенно за счет изменения опорожнения желудка. В частности, исследователи пытаются разработать хорошо переносимые природные прокинетики, поскольку потенциальное лекарственное средство будет приниматься постоянно в течение многих лет на профилактической основе или периодически, в зависимости от потребностей пищеварения.

Однако многие лекарственные средства, которые применяются в настоящее время для изменения опорожнения желудка, демонстрируют серьезные побочные эффекты, поражающие ЦНС, или оказывают карциногенное действие, и, таким образом, либо уже сняты, либо вот-вот будут сняты с производства. Гастроэзофагальный рефлюкс в настоящее время лечат коктейлем из лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы (ранитидин, -празолы или простые антациды), ферменты, различные лекарственные средства, способствующие пищеварению, и прокинетики, такие как домперидон. Однако долгосрочное применение ингибиторов протонной помпы часто приводит к серьезным пищеварительным проблемам.

Исследования, таким образом, в настоящее время ориентированы на новые терапевтические подходы.

Описание изобретения

В настоящее время установлено, что комбинация, содержащая липофильные экстракты Zingiber officinale и Echinacea angustifolia, которые были приготовлены путем экстракции суперкритическим диоксидом углерода, обладает удивительным прокинетическим и противорвотным действием, оставляя без изменений пищеварительную функцию и устраняя чувство тяжести в желудке и тошноту, которые являются факторами, предрасполагающими к эзофагеальному рефлюксу; композиция, таким образом, применима для предупреждения и лечения эзофагеального рефлюкса и рвоты, вызванной химиотерапией.

Изобретение, таким образом, относится к композициям, которые содержат:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale, и

b) липофильный экстракт Echinacea angustifolia,

для предупреждения и лечения эзофагеального рефлюкса и рвоты, вызванной химиотерапией.

Более конкретно, по изобретению, липофильный экстракт Echinacea angustifolia готовят путем экстракции суперкритическим диоксидом углерода, как сообщается в патенте ЕР 464298, зарегистрированном заявителем. Липофильный экстракт Zingiber officinale можно также экстрагировать в тех же условиях, начиная с измельченных в порошок корней.

Корни и корневища имбиря {Zingiber officinale), обработанные различными способами, применяют, особенно в Азии и на Ближнем Востоке, в качестве специй и в народной медицине для лечения расстройств желудка, метеоризма, диареи, кашля и, в меньшей степени, для защиты слизистых оболочек, против воспаления, для лечения недержания мочи и т.д.

Активные компоненты, присутствующие в липофильном экстракте Zingiber officinale, в основном состоят из гингеролов (как правило, присутствующих в диапазоне концентраций между 10 и 15%), обладающих антидиспепсической, противотошнотной и противорвотной активностью, и применимы для лечения укачивания, отрыжки, расстройства желудка, колик, рвоты и болей в желудке и кишечнике. Однако недавние клинические испытания продемонстрировали, что липофильный экстракт Zingiber officinale, приготовленный традиционными способами, демонстрирует низкую активность, связанную с хорошо известной химической нестабильностью гингеролов; US фармакопея, таким образом, рекомендует полный пересмотр свойств, приписываемых растению, в связи с отсутствием убедительных доказательств. Гингеролы, которые содержатся в липофильном экстракте Zingiber officinale, приготовленном традиционными способами, быстро разрушаются, порождая ряд соединений, таких как шогаол и другие продукты окисления, которые лишены эффективности. Эти противоречивые данные частично существуют из-за нестабильности активных компонентов в обычно применяющихся экстрактах. Однако экстракт, применяемый в настоящем изобретении, представляет собой липофильный экстракт, стабилизированный и приготовленный при помощи диоксида углерода в четко определенных суперкритических условиях.

Липофильный экстракт корней и надземных частей Echinacea angustifolia характеризуется наличием изобутиламидов полиненасыщенных кислот с анальгетическими и противовоспалительными свойствами, противотошнотной и противорвотной активностью, связанной с их взаимодействием с каннабиноидными рецепторами. Комбинация по изобретению обладает удивительно значительным прокинетическим и антидиспепсическим эффектом, оставляя неизмененной пищеварительную функцию и устраняя чувство тяжести в желудке и тошноту, которые являются предрасполагающими факторами для эзофагеального рефлюкса. Эта комбинация, таким образом, может быть эффективно использована для предупреждения и лечения эзофагеального рефлюкса и рвоты, вызванной химиотерапией.

Композиции по изобретению увеличивают опорожнение желудка, проявляя сильнодействующий и совершенно неожиданный эффект, поскольку указанное действие не наблюдается у пациентов, которых лечили, для отдельных компонентов. Действительно, как указано выше, наблюдали, что введение алкиламидов Echinacea angustifolia скорее замедляет, чем ускоряет опорожнение желудка и кишечника.

В предпочтительном варианте, композиции по изобретению содержат два компонента в следующих весовых интервалах:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: от 1 до 25 мг; и

b) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: от 1 до 10 мг.

По особенно предпочтительному аспекту, композиции содержат следующие количества по массе:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: 12,5 мг; и

b) липофильный экстракт Echinacea angustifolia: 5 мг.

По предпочтительному аспекту, композиции по изобретению содержат липофильный экстракт Echinacea angustifolia, приготовленный согласно способу, описанному в ЕР 464298, и характеризующийся 25-50% содержанием изобутиламидов, в частности, изобутиламида додека-2Е,4Е,8Z,10Z-тетраеноевой кислоты.

В предпочтительном варианте, липофильный экстракт Zingiber officinale и липофильный экстракт Echinacea angustifolia сформулированы в растительных маслах, богатых 3/ 6 полиненасыщенными жирными кислотами, таких как масло примулы вечерней.

По дополнительному аспекту, композиции по изобретению можно вводить вместе с другими веществами с полезным или дополняющим действием.

Дозы, которые оказались активными для человека, составляют от 1 до 25 мг липофильного экстракта Zingiber officinale и от 1 до 10 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia на дозу; более конкретно, 12,5 мг липофильного экстракта Zingiber officinale и 5 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia на дозу, которая принимается с каждым основным приемом пищи или иначе адаптирована к нарушению, которое лечат.

Композиции по изобретению составляют согласно общепринятым способам таким, как те, что описаны в "Remington's Farmaceuti Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению составляют согласно общеизвестным техникам приготовления для липофильных ингредиентов, предназначенных для перорального введения, в основном, в виде сублингвальных таблеток или мягких желатиновых или целлюлозных капсул для масел, предназначенных для быстрого диспергирования в желудке. Липофильная форма использует масла, богатые -3 жирными кислотами, которые способствуют быстрой абсорбции активного ингредиента, для диспергирования активных компонентов. Примерами составов для орального применения являются таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение.

Пример 1 - Мягкие желатиновые капсулы

Единичная доза композиции:

Липофильный экстракт Zingiber officinale 12,5 мг

Липофильный экстракт Echinacea angustifolia 5 мг

Соевый лецитин 10 мг

Масло примулы вечерней 150 мг

Пример 2 - Твердые желатиновые капсулы

Единичная доза композиции:

Липофильный экстракт Zingiber officinale 12,5 мг

Липофильный экстракт Echinacea angustifolia 5 мг

Соевый лецитин 10 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 200 мг

Кукурузный крахмал 50 мг

Стеарат магния 2 мг

Диоксид кремния 2 мг

Данные, полученные для демонстрации неожиданного эффекта, настоящего изобретения.

Эксперимент был организован по следующему протоколу.

В эксперименте участвовали четыре группы по 10 пациентов в каждой, где все пациенты страдали от эзофагеального рефлюкса.

Пациенты, после восьми часов голодания, принимали соответственно по группам, один из следующих препаратов:

- композиция по Примеру 1 настоящего изобретения (препарат C),

- липофильный экстракт Zingiber officinalis в той же самой дозировке, как указано в Примере 1 (т.е. 12,5 мг) (препарат А),

- экстракт Echinacea angustifolia в той же самой дозировке, как указано в Примере I (т.е. 5 мг) (препарат В),

- плацебо, содержащее лецитин сои и масло примулы вечерней (препарат Р).

Через 30 минут после приема препаратов, пациенты получали порцию супа (500 мл, каждому пациенту).

В течение последующих 90 минут у пациентов, с применением ультразвуковых методов контроля, были обследованы антральная область и область дна желудка, а также частота антральных сокращений. Затем, на основании данных по изменениям антральной области, был определен показатель, характеризующий половинное опорожнение желудка (время, выраженное в минутах).

Анализ полученных значений времени половинного опорожнения желудка (в минутах) показал следующее.

Среднее время половинного опорожнения желудка (в минутах) для каждой группы пациентов:

(С)=12,4±1,4

(А)=20,4±1,1

(B)=25,9±1,7 и

(Р)=27,6±1,9.

Таким образом, ясно показано, что композиция по изобретению синергично ускоряет опорожнение желудка, в сравнении с каждым из ингредиентом композиции, принимаемым отдельно и с плацебо.

В конце периода наблюдения был субъективно оценен эзофагиальный рефлюкс, используя следующую оценочную шкалу:

0 = ощущение жжения в пищеводе отсутствует; 1 = ощущение слабого жжения; 2 = ощущение сильного жжения; 3 = ощущение очень сильного жжения в пищеводе.

Для каждой группы пациентов были получены следующие средние оценки:

(C)=0,25±0,1 (композиция по изобретению)

(A)=1,6±0,2

(B)=2,0±0,2 и

(Р)=2,7±0,3.

И в этом случае, композиция изобретения была наиболее эффективной в части субъективной оценки по снижению тяжести симптоматики эзофагиального рефлюкса.

Вышеприведенные результаты ясно показывают, что композиция по изобретения является более активной, чем ее компоненты, когда их используют по отдельности. Эффект, получаемый при приеме композиции по изобретению, является большим, чем простая сумма индивидуальных эффектов, получаемых при приеме отдельных ингредиентов.

Это доказывает, что в данном случае имеет место синергический эффект за счет взаимного действия всех ингредиентов заявленной композиции.

Сверхсуммарный эффект, наблюдаемый в случае совместного использования липофильных экстрактов Zingiber officinale и Echinacea angustifolia, полученных, в частности, путем экстракции сверхкритическим диоксидом углерода, является абсолютно неожиданным.