амиды ненасыщенных кислот и промежуточные продукты для их получения

Формула изобретения

1. Амиды ненасыщенных кислот общей формулы

Q¹QCR² CR³CR⁴ CR⁵C(X)NHR¹,

где Q фенил, нафтил, пиридил, дигаловинил, каждый из которых может быть замещен 1 3 заместителями, выбранными из группы: С₁ - С₆-алкил, С₁ С₆-алкокси, CF₃, галоген, Q" - 1,2-циклопропил, возможно замещенный С₁ С₄-алкилом или галогеном;

R², R³, R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, водород, галоген, С₁ С₆-алкил, гало(С₁ С₄)-алкил, при этом один из радикалов обязательно означает водород;

R¹ водород, С₁ С₆-алкил, который может быть замещен диоксаланильной группой, цикло(С₃ С₆)-алкил, 2-метил-2-пропенил;

X O, S,

или их соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Q фенил, пиридил, нафтил, каждый из которых может быть замещен 1 3 заместителями, выбранными из группы: С₁ С₆-алкил, С₁ С₆-алкокси, галоген.

3. Соединение по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что R², R³, R⁴ и R⁵ водород, метил, фтор.

4. Соединение по пп.1 3, отличающееся тем, что положения 2 и 3 циклопропильного ядра Q являются незамещенными, а положение 1 является незамещенным или замещено атомами фтора или хлора.

5. Соединение по пп. 1 4, отличающееся тем, что в нем R¹ - изобутил, 1,2-диметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1,3-диоксаланил-2-метил.

6. Производные ненасыщенных кислот общей формулы

QQ¹CR² CR³CR⁴Z,

где Z О или CR⁵C(X)Z¹,

Q фенил, нафтил, пиридил, дигаловинил, каждый из которых может быть замещен 1 3 заместителями, выбранными из группы С₁ С₆-алкил, С₁ С₆-алкокси, CF₃, галоген;

Q¹ 1,2-циклопропил, возможно замещенный С₁ - С₄-алкилом или галогеном;

R², R³, R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, водород, галоген, С₁ С₆-алкил, гало(С₁ С₄)-алкил, при этом один из радикалов обязательно означает водород; X O, S;

Z¹ ОН, С₁ С₆-алкокси, галоген или P(O)(O-Ph)NH-Ph, где Ph фенил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым амидом ненасыщенных кислот, обладающих инсектицидной активностью, и промежуточным продуктам для их получения.

Ненасыщенные амиды, имеющие цепь из метиленовых звеньев с числом атомов углерода от 1 до 10, возможно, имеющие как минимум один атом кислорода или дополнительную метиленовую группу, как известно, являются пестицидами или инсектицидами, имеющими различные концевые группы, перечень которых включает в себя фенильную группу, возможно, содержащую заместители (Европейские заявки NN 228222, 194784, 225011, заявка Японии N 57-212150- Meisters and wailes: Aust. J. Chem. 1966, 19, 1215, Vig. et al: J. Ind. Chem. Soc. 1974, 51 (9), 817 или пиридильную группу, возможно, содержащую заместители (Европейская заявка N 269467), или конденсированную бициклическую систему (Европейские заявки NN 143593, 228853), дигалоидвинильную группу или возможно содержащую заместители этинильную группу (Европейская заявка N 228222).

Отсутствует информация о каких-либо промежуточных циклоалкильных группах, связывающих диеновый фрагмент с концевой группой.

Н. O.Huiswan et al. Rev. trav. Chem. 77, 97-102 (1958) сообщают о группе 5-(2,6,6-триметилциклогексил)-2,4-пентадиенамидов как об инсектицидах.

Обнаружено, что новые ненасыщенные амиды, содержащие 1,2-циклопропильное ядро, соседствующее с диеновым фрагментом и связывающее последний с концевой группой, выбранной из числа возможно замещенных моноциклических ароматических систем или возможно замещенных конденсированных бициклических систем, дигалоидвинильных групп или возможно замещенных этинильных групп, обладают интересными пестицидными свойствами.

В соответствии с изобретением предложены амиды ненасыщенных кислот общей формулы (I)

Q¹QCR² CR³CR⁴ CR⁵C(X)NHR¹ (I)

или их соли,

где Q фенил, нафтил, пиридил, дигаловинил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, СF₃, галоген;

Q¹ 1,2-циклопропил, возможно замещенный С₁-C₄ алкилом или галогеном,

R², R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и означают водород, галоген, С₁-C₆ алкил, гало(С₁-C₄)алкил, при этом один из радикалов обязательно означает водород,

R¹ водород, С₁-C₆ алкил, который может быть замещен диоксаланильной группой, цикло (С₃-C₆) алкил, 2-метил-2-пропенил, Х O, S.

Одной предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), где Q означает фенил, пиридил, нафтил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы С₁-C₆ алкил, С₁-C₆-алкокси, галоген.

Другой предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), где R², R³, R⁴ и R⁵ означают водород, метил или фтор.

Следующей предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), где положения 2 и 3 циклопропильного ядра Q¹ являются незамещенными, а положение 1 является незамещенным или замещено атомом фтора или хлора.

Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где R¹ означает изобутил, 1,2-диметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2-метил-1,3-диоксоланил-2-метил.

Таким образом, предпочтительные соединения, отвечающие формуле (I), включают:

-(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2(4-бромфенил)циклопропил] пента-2,4- диенамид;

-изобутил-3-метил-5-(транс-2-(2,5-бистри-фторметилфенил)циклопропил)пента -2,4-диенамид.

Обычно R², R³, R⁴ и R⁵ выбираются из водорода, метильной группы или фтора. Обычно стереохимическая конфигурация двойных связей представляет собой -конфигурацию. Обычно, когда R³ или R⁵ представляют собой фтор, стереохимическая конфигурация двойной связи, при которой находятся R³ или R⁵, представляет собой (Z)-конфигурацию.

Предпочтительно R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород или фтор, R⁵ представляет собой водород или фтор, и R⁴ представляет собой водород или С_1-4 алкильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.

Предпочтительно стереометрическая конфигурацию Q¹ в цепи такова, что заместители, соединенные с ядром, находятся в транс-положении. Предпочтительно положение 3 циклопропильного ядра является незамещенным. Подходящие заместители в положениях 1 и 2 циклопропильного ядра включают фтор, хлор, метильную группу или трифторметильную группу. Предпочтительно положение 1 является незамещенным, а положение 2 является незамещенным или замещено фтором или хлором.

Подходящей группой R¹ является алкильная группа, возможно содержащая в качестве заместителей циклоалкильную группу, диоксаланильную группу, или R¹ является С_2-5 алкенильной группой R¹ является алькильная группа С_4-6 с разветвленной цепью, например, изобутил, 1,2-диметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 2,2-диметилпропил, или R¹ представляет собой 2-метилпропенил-2 или (2-метил-1,3-диоксаланил-2)метил. Предпочтительно R¹ представляет собой изобутил или 2-метилпропенил-2, когда R³ и R² представляют собой водород, R⁴ представляет собой метильную группу и R⁵ представляет собой водород или метильную группу.

Одной подходящей группой соединений, отвечающих формулу (I), является группа соединений, общей формулы (II):

Q^aQ^1aCR^2a CR^3aCR^4a CR^5aC(=X^a)NHR^1a (II)

или соли этих соединений, где Q^a обозначает возможно замещенные фенильную или пиридильную группы или конденсированную биядерную систему, в которой как минимум одно ядро является ароматическим, содержащим 9 10 атомов, из которых один может быть атомом азота, остальные атомы углерода, или Q^a обозначает дигалоидвинильную группу или группу R^6a-C C-, где R^6a обозначает С_1-4 алькильную группу, триалкилсилильную группу или водород; Q^1a обозначает 1,2-циклопропильное ядро, возможно содержащее в качестве заместителей одну или несколько групп из числа нижеследующих: С_1-3 алкильная группа, галоген или С_1-3 галоидалкильная группа; R^2a, R^3a, R^4a и R^5a обозначают одинаковые или разные группы, причем как минимум одна из них представляет собой водород, а остальные независимо друг от друга выбираются из числа нижеследующих групп: водород, галоген, С_1-4 алкильная группа, или С_1-4 галоидалкисльная группа; Х^a обозначает атом кислорода или серы; R^1a выбирается из водорода и С_1-6 углеводородной группы, возможно содержащей в качестве заместителей диоксаланильную группу, галоген, цианогруппу, трифторметильную группу, трифторметилтиогруппу или С_1-6 алкоксигруппу.

Когда Q^а содержит ароматическую систему, подходящие заместители включают одну или несколько групп, выбранных из числа нижеследующих: галоген, цианогруппа, нитрогруппа, С_1-6 алкильная группа, С_1-6 алкоксигруппа и метилендиоксигруппа, каждая из которых возможно содержит в качестве заместителей 1 5 атомов галогена, или заместителем является группа S(O)_nR^7a, где n 0, 1 или 2 и R^7a представляет собой С_1-6 алкильную группу, возможно замещенную галогеном, или R^7a представляет собой аминогруппу.

Предпочтительно Q^a представляет собой фенил или нафтил.

Обычно R^2a, R^3a, R^4a и R^5a выбираются из водорода, метильной группы или фтора.

Обычно R^1a представляет собой С_1-6 алкальную группу, возможно, замещенную диоксаланильной группой, или R^1a представляет собой С_2-5 алкенильную группу. Наиболее подходящей группой R^1a является алкильная группа С_4-6 с разветвленной цепью, такая как, например, изобутил, 1,2-диметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 2,2-диметилпропил, или R^1a представляет собой 2-метилпропенил-2 или (2-метил-1,3-диоксаланил-2)-метил. Предпочтительно R^1a представляет собой изобутил или 2-метилпропенил-2, когда R^2a и R^3a представляют собой водород, а R^4a представляет собой метильную группу.

Одна предпочтительная группа соединений, отвечающих формуле (II), включает соединения общей формулы (III):

Q^aQ^1aCH CHCR^4a CHCONHR^1a (III)

где Q^a, Q^1a, R^4a и R^1a обозначают то же, что и выше.

Одна предпочтительная группа заявляемых соединений включает соединения общей формулы IV:

Q Q¹CH CR³CR⁴ CR⁵CXNHR¹ (IV)

где Q, Q¹ и R¹-R⁵ обозначают то же, что и выше.

Предпочтительные соединения, отвечающие формулу (IV), включают соединения, в которых Q представляет собой замещенную фенильную группу, Q¹ представляет собой транс-1,2-циклопропильное ядро, в котором положение 2 является незамещенным или замещено фтором или хлором, R⁴ представляет собой метильную группу или водород, R² представляет собой водород, R³ и R⁵ представляют собой водород или фтор, и R¹ представляет собой изобутильную группу, или 1,2-диметилпропильную группу, или 2-метилпропил-2-енильную группу, и Х представляет собой атом кислорода или серы.

Предпочтительные соединения, отвечающие формуле (I), приведены в конце текста.

Под термином "галоген" подразумеваются фтор, хлор, бром и йод.

Под термином "углеводородная группа" подразумеваются алкильная, алкенильная, алкинильная, аралкильная группы, включая циклоалкильную или алкенильную группу, возможно содержащую в качестве заместителей алкильную, алкенильную или алкинильную группу; алкильная или алкенильная группа, содержащая в качестве заместителей циклоалкильную или алкенильную группу; фенильная группа.

Соли предлагаемых соединений, как правило, представляют собой соли, образующиеся при добавлении кислоты. Такие соли могут образовываться с участием минеральных, или органических или циклоалкильных кислот. Предпочтительные соли включают соли, образующиеся с участием соляной, серной, бромистоводородной, лимонной, азотной, тартроновой, фосфорной, молочной, бензойной, глютаминовой, аспарагиновой, пировиноградной, уксусной, янтарной, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, оксинафтойной, изэтионовой, стеариновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лектобионовой, глюкуроновой, роданистоводородной, пропионовой, эмбоновой, нафтионовой и перхлорной кислот.

Соединения, отвечающие формуле (I), могут существовать в различных стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает в себя как индивидуальные геометрические и стереоизомеры, так и их смеси. Изобретение также включает в себя соединения, отвечающие формуле (I), которые содержат радиоактивные изотопы, особенно такие, в которых от одного до трех атомов водорода заменены на атомы трития или один или несколько атомов углерода заменены на атомы изотопов ¹⁴C.

Способ получения описанного выше соединения, отвечающего формуле (I), включает в себя (см. схему 1):

a) когда Х представляет собой кислород, реакцию соответствующей кислоты или производного кислоты QQ¹CR²=CR³CR⁴=CR⁵C(=X)¹ с амином H₂NR¹, где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R¹ обозначают то же, что и выше Х представляет собой кислород, Z¹ обозначает гидроксильную группу, галоген, С_1-6 алкоксигруппу или фосфоримидный сложный эфир (-Р(O)(O-арил)NH-арил, где арил представляет собой С_6-10 арильную группу;

б) образование по реакции Виттига фрагмента СR²=CR³CR⁴=CR⁵C(=X)NHR¹ и затем, возможно, превращение одного соединения, отвечающего формуле (I), в другое соединение, отвечающее формуле (I), способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Способ (а), как правило, осуществляют при умеренных температурах, например, при (-25) 150^oC в безводном апротонном растворителе, таком как, например, простой эфир, дихлорметан, толуол или бензол. Конкретные условия зависят от природы группы Z¹, например, когда Z¹ представляет собой алкоксигруппу, реакция хорошо протекает при повышенных температурах, например, 50 125^oC и при нагревании с обратным холодильником, предпочтительно в присутствии триалкилалюминия, например, триметилалюминия, образующего комплекс с амином H₂NR¹. Когда Z¹ представляет собой галоген или фосфоримидат, реакция хорошо протекает при 0 30^oC, обычно при комнатной температуре, предпочтительно в присутствии третичного амина, например, триэтиламина.

Если производное кислоты представляет собой галоидангидрид, например, хлорангидрид, оно может быть получено из соответствующей кислоты взаимодействием с подходящим реагентом, например, с оксалилхлоридом или с тионилхлоридом. Когда Z¹ представляет собой фосфоримидную группу, последнюю обычно получают из (РhO) P(_O)NHPhCl, где Ph фенильная группа. Кислоту или кислотную функцию в соединении QQ¹CR²=CR³CR⁴=CR⁵COZ¹ можно получить гидролизом соответствующего сложного эфира.

Сложные эфиры можно получить следующими альтернативными способами (см. схему 2).

(i) Стандартная реакция Виттига или Вадсдорфа-Эммонса, с использованием, например, альдегида и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана, или аниона из триэтилфосфонкротоната или 3-метилтриэтилфосфонкротоната. Эта последняя реакция может привести к образованию смеси изомеров, например, смеси замещенных диеноатов конфигураций используя эту смесь, можно провести вышеуказанную реакцию, и разделить образующуюся смесь амидов хроматографическим или каким-либо другим подходящим способом. Реагент Виттига можно получить, например, следующим путем или его модификацией:



где Z² обозначает (арил)₃P, (арил)₂P(O) или (С_1-4 алкокси)₂P(O), арил предпочтительно представляет собой фенильную группу, алкокси предпочтительно представляет собой этоксигруппу.

(1) N-бромсукцинимид,

(2) например, (ЕtO)₃P или (Рh)₃P,

(3) эту реакцию, как правило, проводят в присутствии основания, например, диизопропиламида лития, бутиллития, алкоксида натрия или гидрида натрия.

(ii) Перегруппировка и элюминирование HS(_O)Z³ из соединения, общей формулы



где Q, Q¹, R², R³ и R⁴ обозначают то же, что и выше, Z³ обозначает любую подходящую группу, например, фенильную группу, замещенную фенильную группу, например, 4-хлорфенильную группу, или С_1-4 алкильную группу, например, метильную группу, обозначает С_1-4 алкильную группу, например, метильную или этильную группу.

Вышеуказанное соединение можно получить реакцией между соединением QQ¹CHR²CHR³CR⁴O и соединением Z³S(O)CH₂CO₂Z⁴.

(iii) Элюирование из соединения QQ¹CHR²CR³(OZ⁵)CR⁴ CR⁵CO₂Z⁴, где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Z⁴ обозначают то же, что и выше, а Z⁵ обозначает водород или С_1-4 ацильную группу, например, ацетильную группу. Реакцию предпочтительно проводят в среде ароматического растворителя, лучше в присутствии молибденового катализатора и основания, например, бис-триметилсилилацетамида.

Вышеуказанное соединение можно получить реакцией подходящего альдегида с подходящим сульфенильным соединением с последующим ацилированием.

(iv) Реакция соединения, изображаемого формулой QQ¹CR² CR³C(=O)R⁴, с соединением, изображаемым формулой Ме₃SiCHR⁵CO₂Z⁴, где Q, R²-R⁵, Q¹ и Z⁴ обозначают то же, что и выше.

Эту реакцию можно проводить в безводном растворителе, например, в тетрагидрофуране, в отсутствие кислорода, в присутствии основания, например, циклогексилизопропиламида лития, (v) реакция соединения формулы QQ¹CR² CR³C(OZ⁶) CR⁵CO₂Z⁴ с соединением формулы R⁴M¹, где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Z⁴ обозначают то же, что и выше, Z⁶ обозначает подходящую группу, например, диалкилфосфатную или трифторметансульфонатную группу, а М¹ обозначает металл, например, медь (I) или медь (I), связанная с литием или магнием.

Эту реакцию можно проводить при низкой температуре в среде безводного простого эфира, например, диэтилового эфира, диметилсульфида или тетрагидрофурана, в отсутствие кислорода.

(vi) Реакция соединения, изображаемого формулой QQ¹CR² CR³M², с соединением, изображаемым формулой YCR⁴ CR⁵CO₂Z⁴, где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Z⁴ обозначают то же, что и выше, обозначает галоген или олово и М² обозначает силильную группу или группу, содержащую металл, например, триметилсилильную группу или группу, содержащую цирконий, олово, алюминий или цинк, например, бис-(циклопентадиенил)цирконийхлоридную группу. Эту реакцию, как правило, проводят при умеренных температурах, т.е. при 0 100^oC, лучше при комнатной температуре, в безводном растворителе типа простого эфира, например, в тетрагидрофуране, в присутствии катализатора, содержащего палладий (0) (например, бис(трифенилфосфин)палладий), в инертной атмосфере азота или аргона.

(vii) Элюминированием Z³S (->0) из соединения, общей формулы



где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z³ и Z⁴ обозначают то же, что и выше. Вышеуказанное соединение можно получить реакцией соединения QQ¹CHR²CR³ CHR⁴ c Z³S(O)CH₂CO₂Z⁴.

Способ (б) можно осуществлять при наличии альдегидной или кетогруппы, связанной с амидным/тиоамидным концом или с фрагментом QQ¹ формулы (I), проводя реакцию с соответствующим илидом фосфора

например,

QQ¹(CR²=CR³)COR⁴ + Z²CHR⁵C(=X)NHR¹ или

QQ¹COR² + Z²CHR³CR⁴ CR⁵C(=X)NHR¹ или

QQ¹(CR²=CR³)CHR⁵Z² + R⁵COC(=C)NHR¹

где Q, Q¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹, X и Z² обозначают то же, что и выше.

Способ (б) осуществляют в безводном инертном растворителе, например, в простом эфире, таком как, например, тетрагидрофуран, возможно в присутствии основания, например, изопропиламина, предпочтительно в отсутствие кислорода, например, в атмосфере азота, при низкой температуре (от -60 до 20^oC). Илид фосфора можно получить из его предшественника так, как это описано выше, реакцией с основанием, например, с диизопропиламидом лития, бутиллитием, алкоксидом натрия или гидридом натрия. Соединения, отвечающие формуле (I), в которой Х представляет собой атом серы, предпочтительно получают способом (б), когда Z² представляет собой группу (С_1-4алкокси)₂P=O.

Альдегидные интермедиаты QQ¹CR²= O можно получить кислотным гидролизом кеталей, енольных простых эфиров или ацеталей в растворителе, таком как, например, смесь ацетон-вода, или окислением соответствующих спиртов, используя, например, пиридинхлорхромат, пиридиндихромат или оксалилхлорид-диметилсульфоксид в растворителе, например, в дихлорметане. Альдегиды можно также получить восстановлением соответствующих нитрилов таким реагентом, как, например, диизобутилалюминийгидрид, в гексане.

Спирты (схема 3) можно получить следующими способами.

а) Реакция QCH-CX²OH c (Z⁷)₂M² и CH₂X₂³, где X² обозначает водород, фтор, хлор, или метильную группу, X³ обозначает галоген, например, йод, Z⁷ обозначает С_1-4 алькильную группу, например, этильную группу, и М² обозначает металл, например, этильную группу, и М² обозначает металл, например, цинк, в инертном растворителе, таком как, например, гексан или дихлорметан, при умеренной температуре (от -20 до +20^oC), и СH₂ и CH=CX² соединяются, давая Q¹.

(б) Реакция QCH=CX²CH₂OH c CX₂⁴X⁵CO₂M³, где X⁴ и X⁵ обозначают галогены, например, фтор и хлор, и М³ обозначает щелочной металл, например, натрий, в инертном растворителе, например, диглиме, при умеренных/повышенных температурах (150 200^oC), и CX₂⁴ и CH=CX² соединяются, давая Q¹.

Промежуточные спирты можно получить восстановлением сложных эфиров QCH= CX²CO₂Z⁴, например, диизобутилалюминийгидридом в инертном растворителе, например, в дихлорметане или в тетрагидрофуране, при смеренной температуре (от -20 до 25^oC).

в) Восстановление сложного эфира QQ¹CO₂Z⁴ или соответствующей карбоновой кислоты, например, диизобутилалюминийгидридом или дибораном в инертном растворителе, например, в дихлорметане или в тетрагидрофуране, при умеренной температуре (от -20 до 25^oC). Эфиры можно получить реакцией диазоацетата N₂CHCO₂Z⁴ с соединением QCH=CH₂ в присутствии медьсодержащего катализатора, например, сульфата меди; в этом случае СН и СН=СН₂ соединяются, давая Q¹. Эфиры можно также получить реакцией ОСН=СНСО₂Z⁴ с анионом, полученным из Ме_rS(O)_mC(Z⁷)₂, где r обозначает водород или С_1-6 алкильную группу, и m 1 или 2.

Прилагаемые схемы реакцией помогают проиллюстрировать получением интермедиатов и их превращение в соединения, отвечающие формуле (I). Предлагаемые интермедиаты составляют следующую отличительную особенность изобретения; они могут быть получены, если это желательно, стандартными способами, отличающимися от описанных в изобретении.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно использовать для борьбы с вредителями, такими как членистоногие, например, насекомые-вредители и клещи-паразиты, и паразитические черви, например, нематоды.

Таким образом, изобретение предлагает способ борьбы с членистоногими и/или паразитическими червями, который включает в себя воздействие на членистоногое и/или на паразитического червя, или на их окружение, соединения, отвечающего формуле (I), в количестве, обеспечивающем эффективность воздействия.

Изобретение предлагает также способ борьбы и/или ликвидации вызванных членистоногими и/или паразитическими червями инвазий животных (включая людей) и/или растений (включая деревья) и/или хранящихся продуктов, который включает в себя воздействие на животное или очаг заражения эффективного количества соединения, отвечающего формуле (I).

Далее, изобретение предлагает соединения, отвечающие формуле (I), для использования в медицине и ветеринарии, в народном здравоохранении и в сельском хозяйстве для борьбы с членистоногими-вредителями и/или с паразитическими червями.

Соединения, отвечающие формуле (I), представляют особую ценность для защиты полевых культур, кормовых растений, плантационных культур, тепличных культур, плодовых деревьев и виноградников, декоративных растений и плантационных и лесных деревьев, например, зерновых (таких как, например, кукуруза, пшеница, рис, сорго, хлопка, табака, овощей и овощных культур салатного назначения таких как, например, бобы, капуста, салат латук, лук репчатый, помидоры и перец), полевых культур (таких как, например, картофель, сахарная свекла, арахис, соя, масличные семена рапса), сахарного тростника, пастбищ и кормовых культур (таких как, например, кукуруза, сорго, люцерна), плантационных культур (таких как, например, чай, кофе, какао, бананы, масличная пальма, кокосы, каучуконосы, пряности), плодовых деревьев и садов (например, костянки, односемянки, цитрусовых, киви, авокадо, манго, маслин и орехов), виноградников, декоративных растений, цветов и кустарников в оранжереях и в садах и парках, лесных деревьев (как лиственных, так и вечнозеленых) в лесах, на плантациях и в питомниках.

Эти соединения представляют также ценность для защиты лесоматериалов (растущих, срубленных, переработанных, хранящихся или оструктуренных) от нападения пилильщиков (например, Urourus) или жуков (например, жуков-короедов, платинодидов, ликтидов, бострицидов, жуков-дровосеков, анобиидов).

Другой областью их применения является защита хранящихся продуктов, таких как, например, зерно, фрукты, орехи, пряности и табак, в цельном и размолотом виде и в виде составных продуктов, от нападения моли, жуков и клещей. Они защищают также хранящиеся продукты животного происхождения, такие как, например, шкуры, волосы, шерсть и перья в натуральном или переработанном виде (например, ковровые или текстильные изделия) от нападения моли и жуков; а также хранящиеся мясо и рыбу от нападения жуков, клещей и мух.

Соединения, отвечающие общей формуле (I), представляют особую ценность для борьбы с членистоногими или паразитическими червями, которые являются вредными для человека и домашних животных, или размножаются в них, или действуют как переносчики заболеваний человека и домашних животных, названными выше, более конкретно, для борьбы с клещами, вшами, блохами, мелкими двукрылыми насекомыми, кусающимися насекомыми и мухами.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно использовать для этих целей, применяя их или самих по себе, или в разбавленном виде, в форме дезинфицирующего раствора, разбрызгиваемого раствора, тумана, лака, пены, пылевого препарата, порошка, водной суспензии, пасты, геля, крема, шампуня, жира, горючего твердого вещества, парообразующего мата, горючей спирали, отравленной приманки, кормовой добавки, смачивающегося порошка, гранул, аэрозоля, эмульгируемого концентрата, масляных суспензий, масляных растворов, упаковок под давлением, пропитанных изделий выливаемого на поверхность препарата или в других стандартных формах, хорошо известных специалистам в данной области. Концентрированные дезинфицирующие растворы не применяют per se, но разбавляют водой и погружают животных в дезинфицирующую ванну, содержащую дезинфицирующий промывочный раствор. Разбрызгиваемые растворы можно применять вручную или с помощью распыления из опрыскивателя или дуговой штанги опрыскивателя. Обрабатываемые животное, почву, растение или поверхность можно насытить разбрызгиваемым раствором, применяя большие объемы, или покрыть их поверхности разбрызгиваемым раствором, применяя малые или сверхмалые объемы. Водные суспензии можно применять так же, как разбрызгиваемые растворы или дезинфицирующие растворы. Пылевидные препараты можно распространять с помощью машины для внесения порошкообразных препаратов или, в случае обработки животных, помещать в перфорированные мешки, прикрепленные к деревьям. Пасты, шампуни и жировые препараты можно применять мануально или распределять по поверхности инертного материала, такого, об который животные трутся и переносят таким образом препарат себе на шкуры. Выливаемые на поверхность препараты распределяют в виде порции жидкости небольшого таким образом, чтобы вся жидкость или большая ее часть осталась на животном.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно приготовить или в виде, готовом для непосредственного применения для животных, растений или поверхностей, или в виде, требующем разбавления перед употреблением, но обе формы содержать соединение, отвечающее формуле (I), в смеси с одним или несколькими носителями или разбавителями. Носители могут быть жидкими, твердыми или газообразными, или содержать смеси таких веществ, а соединение формулы (I) может присутствовать в концентрации 0,025 99 мас./об. в зависимости от того, требует ли данная форма дальнейшего разбавления, или нет.

Пылевидные препараты, порошкообразные препараты и гранулированные препараты, а также другие твердые формы, содержащие соединение формулы (I) в смеси с порошкообразным твердым инертным носителем, например, с подходящими глинами, каолином, бентонитом, аттапульгитом, активированным углем, тальком, слюдой, мелом, гипсом, трикальцийфосфатом, порошкообразной пробкой, силикатом магния, носителями растительного происхождения, крахмалом и диатомитовыми почвами. Такие твердые формы, как правило, готовят пропиткой твердых разбавителей растворами соединения формулы (I) в летучих растворителях, выпариванием растворителя и, если желательно, размалыванием полученных продуктов с получением порошка, или если желательно, гранулированием, прессованием или капсулированием продуктов.

Разбрызгиваемые растворы, содержащие соединение формулы (I), могут включать в себя раствор в органическом растворителе (например, в нижеперечисленных растворителях), или эмульсию в воде (дезинфицирующий моющий раствор или разбрызгиваемый моющий раствор), приготовляемую на месте использования из эмульгируемого концентрата (известного также под названием смешивающегося с водой масла), который можно также использовать для дезинфекции. Концентрат предпочтительно содержит смесь активного ингредиента с органическим растворителем (или органический растворитель отсутствует), и один или несколько эмульгаторов. Количество растворителя, присутствующего в смеси, может меняться в широких пределах, но предпочтительно составляет 0 90 мас. объемных композиций; растворитель может быть выбран из числа нижеследующих: керомин, кетоны, спирты, ксилол, ароматические углеводороды и другие растворители, известные в данной области техники. Концентрация эмульгаторов может меняться в широких пределах, но предпочтительно составляет 5 25 мас. объемных, и эмульгаторы обычно представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, включая полиоксиалкиленовые сложные эфиры или алкилфенолы и полиоксиэтиленовые производные гекситоловых ангидридов, и анионные поверхностно-активные вещества, включая лаурилсульфат натрия, сульфаты простые эфиров жирных спиртов, натриевые и кальциевые соли алкиларилсульфонатов и алкилсульфосукцинатов. Катионные эмульгаторы включают бензальконийхлорид и четвертичные аммонийные этосульфаты.

Амфотерные эмульгаторы включают карбоксиметилированный имидоазолинолеат и алкилдиметилбетаин.

Парообразующие маты, как правило, представляют собой смесь хлопка и целлюлозы, спрессованные в щитки размером приблизительно 35х22х3 мм, обработанные концентратом (до 0,3 мл), содержащим активный ингредиент в органическом растворителе, и возможно антиоксидант, краситель и ароматический компонент. Инсектицид испаряют, используя источник тепла, например, электрический нагреватель матов.

Горючие твердые вещества, как правило, содержат порошок древесины и связывающего вещества, смешанные с активным ингредиентом и сформированы в виде полосок (обычно спиралевидных). Могут быть также добавлены краситель и фунгицид.

Смачивающиеся порошки содержат инертный твердый носитель, один или несколько поверхностно-активных агентов, и возможно стабилизаторы и/или антиоксиданты.

Эмульгируемые концентраты содержат эмульгирующие агенты, и часто органический растворитель, такой как, например, керосин кетоны, спирты, ксилолы, ароматические углеводороды, и другие растворители, известные в данной области техники.

Смачивающиеся порошки и эмульгируемые концентраты, как правило, содержат 5 95 мас. активного ингредиента, и разбавляются, например, водой, перед использованием.

Лаки содержат раствор активного ингредиента в органическом растворителе вместе со смолой, и возможно пластификатор.

Дезинфицирующие моющие растворы можно приготовить не только из эмульгируемых концентратов, но также из смачивающихся порошков, мыльных дезинфицирующих растворов и водных суспензий, содержащих соединение формулы (I) в смеси с диспергирующим агентом и одним или несколькими поверхностно-активными агентами.

Водные суспензии соединения формулы (I) могут содержать суспензию в воде вместе с суспендирующим, стабилизирующим или каким-либо другим агентом. Суспензии или растворы можно применять per se или в разбавленном виде известным способом.

Жировые препараты (или мазы) можно приготовить из растительных масел, синтетических сложных эфиров жирных кислот или из шеpстянного жира с инертной основой, такой как, например, мягкий парафин. Соединение формулы (I) предпочтительно равномерно распределяют в растворе или суспензии. Жировые препараты можно также приготовить из эмульгируемых концентратов, разбавляя их мазевой основой.

Пасты и шампуни также представляют собой полужидкие препараты, в которых соединение формулы (I) может находиться в виде однородной дисперсии в подходящей основе, такой как, например, мягкий или жидкий парафин, или изготовлены на нежировой основе с глицерином, растительным клеем или подходящим мылом. Как и жировые препараты, шампуни и пасты обычно применяют без дальнейшего разбавления, и поэтому они должны содержать соответствующий процент соединения формулы (I), требуемый для обработки.

Аэрозольные разбрызгиваемые растворы можно приготовить в виде простого раствора активного ингредиента в аэрозольном процелланте и сорастворителе, таких как, например, галоидалкилы и вышеуказанные растворители, соответственно. Выливаемые на поверхность препараты (I) в жидкой среде. Птицу-хозяина или млекопитающее-хозяина можно также защитить от инвазии клещевыми эктопаразитами с помощью ношения ими соответствующим образом профилированных пластмассовых изделий, пропитанных соединением формулы (I). Такие изделия включают пропитанные хомуты, бирки, повязки, пластинки и ленты, закрепленные на соответствующих участках тела. Подходящим материалом для этих изделий является поливинилхлорид (ПВХ).

Концентрация соединения формулы (I), применяемая к животному, недвижимости или к участкам, находящимся на открытым воздухе, меняется в зависимости от выбранного соединения, интервала между обработки, природы препарата (его вида) и предполагаемой инвазии, но, как правило, 0,001 20,0 мас. об. и предпочтительно 0,01 10 соединения должно присутствовать в применяемом препарате. Количество соединения, наносимое на животное, меняется в зависимости от способа применения, размера животного, концентрации соединения в применяемом препарате, способа разбавления препарата и вида препарата, но, как правило, составляет 0,0001 0,5 по весу, исключая неразбавленные препараты, например, вливаемые на поверхность, которые, как правило, наносятся в концентрации 0,1 20 предпочтительно 0,1 10 Количество соединения, применяемого для хранящихся продуктов, как правило, составляет 0,1 20 рр. Разбрызгиваемые в пространстве растворы можно применять так, чтобы создать среднюю начальную концентрацию соединения формулы (I) 0,001 1 мг/м³ обрабатываемого пространства.

Соединения формулы (I) используются также для защиты и обработки растений; в этом случае применяют такое количество активного ингредиента, которое эффективно по отношению к насекомым, клещевым паразитам и нематодам. Интенсивность применения меняется в зависимости от выбранного соединения, вида препарата, способа применения, вида растения, плотности посадки растения и вероятного заражения, а также от других подобных факторов, но, как правило, обычная норма для сельскохозяйственных культур составляет 0,001 3 кг/га, предпочтительно 0,01 1 кг/га. Обычно применяемые в сельском хозяйстве препараты содержат 0,001 50 соединения формулы (I), обычно 0,1 15 по весу соединения формулы (I).

Пылевидные, жировые, пастообразные и аэрозольные препараты обычно применяют произвольным способом, как это описано выше, и в применяемом препарате может содержаться 0,001 20 мас./об. соединения формулы (I).

Найдено, что соединения формулы (I) обладают активностью по отношению к обыкновенной мухе комнатной (Musca domestica). Кроме того, определенные соединения формулы (I) обладают активностью по отношению к другим членистоногим-вредителям, включая Myzus persicae, Tetranychus urticae, Plutella xylostella, Culex spp. Tribolium castaneum, Sitophilus granaris, Periplaneta americana и Blattella germanica.

Соединения формулы (I), таким образом, полезны при борьбе с членистоногими, например, с насекомыми и клещами, в любой области, где они являются вредителями, например, в сельском хозяйстве, в животноводстве, в народном здравоохранении и в быту.

Насекомые-вредители включают представителей отрядов Coleoptera (напр. Anobium, Centronychus, Rhynchophorus, Cosmopolites, Lissor hoptrus, Meligethes, Hypothenemus, Hylesinus, Acalymma, Lema, Psylliodes, Leptinotarsa, Gonocephalum, Agriotes, Dermolipida, Heteronychus, Phaedom, Tribolium, Sitophilus, Diabrotica, Authanonus или Authrenus spp.), Lepidoptera (напр. Ephestia, Mamestra, Earies, Pectinophora, Ostrinia, Trichoplusia, Pieris, Laphygma, Agrotis, Amathes, Wiseana, Tryporysa, Siatre, Aporganofis, Cydia, Archips, Plutella.

Chilo, Heliothis, Spodoptera или Tineala spp.). Siptera (напр. Musca, Aedes, Anopheles, Culex, Glossina, Simulium, Stomoxys, Haemetobia, Tabanus, Lucilia, Callitroga, dermafobia, Gasterophilus, Hypoderma, Hylemyia, Atherigona, Chlorops, Phytomyza, Cerafifis, Ziriomyza, Melophagus spp.), Phyhiraptera (Malophaga, например, Damalina, app. и Anoplura, например, Linognathus и Haematohinus spp.), Hemiptera (например, Aphis, Bemisia, Phorodon, Aeneolamia, Empoasca, Parkinsiella, Pyrilla, Aonidiella, Coccus, Pseudococus, Helopeltis, Lygus, Sysdereus, Oxycarenus, Nezaza, Aleurodes, Triatoma, Bsylla, Musus Megoura, Phylloxera, Adelyes, Niloparvata, Nephrotetix, cimex spp.),

Orthoptera (например, Locusta, Gryllus, Schistocerca или Acgeta spp.), Dictyoptera (например, Athalia, Cephus, Atta, Solenopsis или Monomorium spp. ), Isoptera (например, Odontotermes и Reticulitermes spp.), Siphonatera (например, Glenocephalides или Pulex spp.), Thysanura (например, Lepisma spp.), Dermaptera (например, Forficula spp.), Pseoptera (например, Peripsocus spp.) и Thysanoptera (например, Thrips tabaci).

Клещевые паразиты включают клещей, например, представителей семейств Boophilus, Ornithodorus, Rhipicephalus, Albyomma, Hyalomma, Sxodex, Haemaphysalis, Dermacentor, Anocentor и клещей и возбудителей чесотки, таких как, например, Acarus, Tetranychus, Psojroptes, Nofoedus, Sacroptes, Psorergates, Chorioptes, Eutrombieula, Demodex, Panonychus, Beyobia, Eriophyes, Blaniulus, Polyphagotarsonemus, Seutigerella, oniscus spp.

Нематоды, нападающие на растения и деревья, представляющие ценность с точки зрения сельского хозяйства, лесоводства, садоводства, или непосредственно, или путем распространения бактериальных, вирусных, микроплазматических или грибковых заболеваний растений, включают яванские галловые нематоды, например, Meloidogyne spp. (например, М. incognita); свекловичные нематоды, например, Globodera spp. (например, G. rostochiensis); Heterodera spp. (например, hydrogen aveance); Radopholus spp. (например, R. similis); нематоды, например, Pratylenchus spp. (например, P. ptatensis); Belonolaimus spp. (например, В. gracilis); Tylenchulus spp. (например, I. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (например, R. reinformis); Rotylenchus spp. (например, R. robustrus); Helicotylenchus spp. (например, hydrogen multiciuctus); Hemicycliophora spp. (например, hydrogen gracilis); Griconemoides spp. (например, С. similis); Trichoderus spp. (например, Т. рrimitivus), нематоды, например, Xiphenema spp. (например, Х. diversicaudatum), Zongidorus spp. (например, L. elongatus); Hoplolaimus spp. (например, hydrogen coronatus); Aphelenehoides spp. (например, A. ritzemabosi, A. besseyi); Ditylenchus spp. (например, D. dipsaei), стеблевые нематоды.

Предлагаемые соединения можно сочетать с одним или несколькими другими ингредиентами, обладающими пестицидной активностью (например, пиретроидами, карбаматами и органофосфатами) и/или с аттрактантами, репеллентами, бактериоцидами, фунгицидами, нематоцидами, гельминтоцидами и им подобными. Найдено, что активность предлагаемых соединений можно увеличить добавлением синергиста или потенцирующего средства, например, одного из синергистов класса ингибиторов оксидаз, такого как, например, пинеронилбутоксид или пропил-2-проинилфенилфосфонат; второго предлагаемого соединения; или перитроидного пестицидного соединения. Когда в формуле изобретения присутствует синергист ингибитор оксидазы, отношение синергиста к соединению формулы (I) лежит в интервале от 25:1 до 1:25, например около 10:1.

Стабилизаторы для предотвращения какого-либо разрушения, которому могут подвергаться предлагаемые соединения, включают, например, антиоксиданты (такие как, например, токоферолы, бутилоксианизол и бутилокситолуол) и перехватчики (например, эпихлоргидрин) и органические или неорганические основание, например, триалкиламины, например, триэтиламин, которые могут действовать как основные стабилизаторы и перехватчики.

Предлагаемые соединения проявляют пестицидную активность. Нижеследующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты изобретения, не ограничивая его объема.

Препараты

1. Эмульгируемый концентрат

Соединение формулы (I) 10,00

Алкилфенолэтоксилат^x 7,50

Алкиларилсульфонат^x 2,50

Ароматический растворитель С_8-13 80,00

Итого 100,0

2. Эмульгируемый концентрат

Соединение формулы (I) 10,00

Алкилфенолэтоксилат^x 2,50

Алкиларилсульфонат^x 2,50

Растворитель класса кетонов 64,00

Ароматический растворитель С_8-13 18,00

Антиоксидант 3,00

Итого 100,0

3. Смачиваемый порошок

Соединение формулы (I) 5,00

Ароматический растворитель С_8-13 7,00

Ароматический растворитель С₁₈ 28,00

Китайская глина 10,00

Алкиларилсульфонат^x 1,00

Нафталинсульфоновая кислота^x 3,00

Диатомитовая почва 46,00

Итого 100,0

4. Пылевидный препарат

Соединение формулы (I) 0,50

Тальк 99,50

Итого 100,0

5. Приманка

Соединение формулы (I) 0,5

Сахар 79,5

Парафиновый воск 20,0

Итого 100,0

6. Эмульсионный концентрат

Соединение формулы (I) 5,0

Ароматический растворитель C_8-13 32,00

Цетиловый спирт 3,00

Моноолеат полиоксиэтиленглицерина^x 0,75

Полиоксиэтиленсорбитные сложные эфиры^x 0,25

Силиконовый раствор 0,1

Вода 58,9

Итого 100,0

7. Суспензионный концентрат

Соединение формулы (I) 10,00

Алкиларилэтоксилат^x 3,00

Силиконовый раствор 0,1

Алкандиол 5,0

Дымчатый кварц 0,50

Ксантановая смола 0,20

Вода 80,0

Буферный агент 1,2

Итого 100,0

8. Микроэмульсия

Соединение формулы (I) 10,0

Моноолеат полиоксиэтиленглицерина^x 10,00

Алкандиол 4,00

Вода 76,00

Итого 100,0

9. Диспергируемые в воде гранулы

Соединение формулы (I) 70,00

Поливинилпирролидин 2,50

Алкиларилэтоксилат 1,25

Алкиларилсульфонат 1,25

Китайская клина 25,00

Итого 100,0

10. Гранулы

Соединение формулы (I) 2,00

Алкилфенолэтоксилат^x 5,00

Алкиларилсульфонат^x 3,00

Ароматический растворитель С_8-13 20,00

Гранулы из кизельгура 70,00

Итого 100,00

11. Аэрозоль (упаковка под давлением)

Соединение формулы (I) 0,3

Пиперонилбутоксид 1,5

Насыщенный углеводородный растворитель С_8-13 58,2

Бутан 40,0

Итого 100,0

12. Аэрозоль (упаковка под давлением)

Соединение формулы (I) 0,3

Насыщенный углеводородный растворитель С_8-13 10,0

Моноолеат сорбита^x 1,0

Вода 40,0

Бутан 48,7

Итого 100,00

13. Аэрозоль (упаковка под давлением)

Соединение формулы (I) 1,00

CO₂ 3,00

Моноолеат полиоксиэтиленглицерина^x 1,40

Пропанон 38,00

Вода 56,60

Итого 100,00

14. Лак

Соединение формулы (I) 2,50

Смола 5,00

Антиоксидант 0,50

Высокоароматический уайт-спирит 92,00

Итого 100,00

15. Разбрызгиваемый раствор (готовый к употреблению)

Соединение формулы (I) 0,10

Антиоксидант 0,10

Керосин без запаха 99,8

Итого 100,00

16. Разбрызгиваемый раствор, содержащий потенцирующее средство (готовый к употреблению)

Соединение формулы (I) 0,10

Пиперонилбутоксид 0,50

Антиоксидант 0,10

Керосин без запаха 99,30

Итого 100,00

17. Микрокапсулированный

Соединение формулы (I) 10,0

Ароматический растворитель С_8-13 10,0

Ароматический диизоцианат 4,5

Алкилфенолэтоксилат^x 6,0

Алкилдиамин 1,0

Диэтилентриамин 1,0

Концентрированная соляная кислота 2,2

Ксантамовая смола 0,2

Дымчатый кварц 0,5

Вода 64,6

Итого 100,00

x поверхностно-активное вещество

реагирует с образованием полимочевинных стенок микрокапсулы.

Антиоксидант может представлять собой любое из нижеперечисленных соединений или их сочетание:

бутилированный окситолуол,

бутилированный оксианизол,

витамин С (аскорбиновая кислота).

Общие синтетические способы и методики

Разнообразные соединения были синтезированы и охарактеризованы в соответствии с нижеследующими экспериментальными методиками.

¹Н ЯМР-спектры были получены на спектрометре Bruker АМ-250 для растворов в дейтерохлороформе с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта; результаты приведены в виде ppm от количества ТМС, числа протонов, числа пиков, константы спин-спинового взаимодействия J, Гц.

За протеканием реакции удобно также следить с помощью алюминиевых пластинок, предварительно покрытых слоями силикагеля толщиной 0,25 мм, содержащими флюоресцентный индикатор, проявляемых в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Температура всюду дана в градусах Цельсия.

Обычно обработку реакционной смеси проводили следующим образом.

Реакционную смесь разделяли между органическим растворителем и водой. Фазы отделяли друг от друга, и органическую фазу промывали как минимум эквивалентным объемом разбавленного водного раствора основания, а затем насыщенным рассолом. Затем органическую фазу сушили над осушителями, обычно над сульфатом магния, и фильтровали. Удаляли летучие растворители, и полученный продукт подвергали соответствующей очистке, после чего использовали в следующей стадии синтеза или анализировали как конечный продукт.

Исходный альдегид, коричную кислоту и амин получали от Aldrich, BDH, Fluorochem, Fluka Lancaster Synthesis исключая следующие исходные соединения, получение которых описано ниже.

a) 4-трифторметоксибензойную кислоту (5 г) (ех Fluorochem) в этаноле (100 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (1 мл). После нескольких часов кипячения с обратным холодильником смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали обычным путем с получением этил-4-трифторметоксибензоата (5 г). ЯМР ¹H: 8,90 2Н [дублет (д)] 7,22 (2Н, д), 4,37 [2Н, квартет, (к)] 1,40 3Н, [триплет (т)]

Вышеуказанный сложный эфир (5 г) в дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота при -20^oC обрабатывали диизобутилалюминий гидридом (43 мл). После 18 ч при 25^oC добавляли разбавленную соляную кислоту, и смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-трифторметоксибензиловый спирт. ЯМР ¹H: 7,24 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 4,52 [2Н, синглет (с)] 3,37 (3Н, с).

Вышеуказанный спирт окисляли, используя условия Swerh"a (оксалилхлорид, 2,05 мл; диметилсульфоксид, 3,33 мл, триэтиламин, 14,8 мл), в дихлорметане, получая 4-трифторметоксибензальдегид (4 г). ЯМР ¹: 10,04 (2Н, с), 7,98 (2Н, д), 7,35 (2Н, д).

б) 4-бром-2-фтортолуол (ех Fluorochem) в ледяной уксусной кислоте (88 мл) и уксусном ангидриде (89,7 г) охлаждали до -10^oC. По каплям добавляли серную кислоту (11,7 г), поддерживая температуру реакции ниже -5^oC. Триоксид хрома (14,7 г) добавляли порциями при 0^oC, смесь выливали в лед (300 г) и обрабатывали обычным путем, получая диацетоксиметил-2-фтор-4-бромбензол.

Вышеуказанный диацетат в этаноле (30 мл) и воде (30 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (3 мл). После нескольких часов кипячения с обратным холодильником раствор концентрировали, и остаток обрабатывали обычным путем, получая 2-фтор-4-бромбензальдегид (4,89 г). ЯМР ¹H: 10,3 (1Н, с), 7,5 [3Н, мультиплет (м)]

в) 4-бром-3-фторбензальдегид получали аналогичным путем.

г) К суспензии 4-хлор-3-трифторметиланилина (ех Fluorochem) (15,9 г) в воде (16 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (18 мл). Добавляли лед (30 г) и смесь охлаждали до 0^oC и обрабатывали раствором нитрита натрия (5,6 г) в воде (8 мл). Через 15 мин смесь делали нейтральной по конго-рот добавлением раствора ацетата натрия (8 г) в воде (10 мл). Раствор формальдоксима, приготовленный из гидрохлорида формальдоксима (ех Lancaster) (9,9 г) и ацетата натрия (ех BDH), в воде (57 мл), при 10^oC обрабатывали сульфатом меди (2 г) (ех BDH) и сульфитом натрия (0,34 г), и затем раствором ацетата натрия (55 г) в воде (60 мл). Ранее приготовленную смесь (содержащую производное анилина) добавляли по каплям при 10 15^oC. После 1 ч при 15^oC добавляли соляную кислоту (77 мл) и смесь обрабатывали обычным путем. Очистка дистилляцией (80^oC, 0,5 мм рт.ст.) давала 4-хлор-3-трифторметилбензальдегид (1,5 г).

д) К нафтойной кислоте (50 г) (ух Aldrich) в ледяной уксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником добавляли несколько капель брома (ех BDH), а затем йод (0,5 г) (ех BDH). В течение 1 ч по каплям добавляли бром (15 мл). Смесь охлаждали до 25^oC и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, растворяли в горячей воде и обрабатывали концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывали и сушили над пятиокисью фосфора (ех BDH), получая 5-бром-2-нафтойную кислоту (перекристаллизация из этанола) (28 г). Температура плавления 261 262^oC. ЯМР ¹H: (ДМСО, СDCl₃), 8,60 (1Н, с), 8,00 (5Н, м), 7,40 (1Н, м).

Вышеуказанную кислоту (34 г) в этаноле (240 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (0,5 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. Дальнейшая обработка реакционной смеси, осуществленная обычным путем, давала этил-5-бром-2-нафтоат (23 г). Температура плавления: 52 54^oC. ЯМР ¹H: 8,68 (1Н, с), 7,80-8,35 (4Н, м), 7,43 [1Н, двойной дублет (дд)] 4,50 (2Н, к), 1,48 (3Н, т).

Пример 1.

(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-бромфенил)циклопропил] пента2,4-д- иенамид (соединение 1).

(i) 4-бромбензальдегид (9,25 г) растворяли в сухом дихлорметане (250 мл) при 25^oC в атмосфере азота. Карбометоксиметилентрифенилфосфоран (17,4 г) (ех Lancaster) добавляли к раствору и полученный раствор перемешивали при 25^oC в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали гексаном и отфильтровывали. После удаления гексана в вакууме получали этиловый эфир 4-бромкоричной кислоты (12,12 г). ЯМР ¹H: 7,35 (5Н, м), 6,38 (1Н, д), 4,1 (2Н, к), 1,35 (3Н, т).

(ii). Этиловый эфир 4-бромкоричной кислоты (12,12 г) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^oC. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (100 мл 1М раствора и дихлорметане) (ех Aldrich). Раствору давали нагреться до 25^oC, затем перемешивали в течение 18 ч, затем разделяли раствор между простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 3-(4-бромфенил)пропен-2-1-ол (8,9 г). ЯМР ¹H: 7,28 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 6.45 (1Н, д), 6,25 (1Н, т), 4,25 (2Н, д), 2,0 (1Н, с).

(iii) Вышеуказанный спирт (1,07 г) суспендировали в гексане (50 мл) при комнатной температуре и охлаждали до -20^oC в атмосфере азота. Диэтилцинк (ех Aldrich) (22,7 мл 1,1М раствора в гексане) добавляли по каплям, затем добавляли дийодметан (ех Aldrich) (4,1 мл). Давали смеси медленно нагреться до 25^oC, затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь простым эфиром. Совмещенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия сушили над сульфатом магния и удаляли растворители в вакууме. Хроматографическая очистка (силикагель, простой эфир/гексан) давала ()--2-(4-бромфенил)-1-оксиметилциклопропан (0,53 г). ЯМР ¹H: 7,38 (2Н, д), 6,95 (2Н, д), 3,65 (2Н, д), 1,8 (1Н, м), 1,55 (1Н, с), 1,44 (1Н, м), 0,95 (2Н, м).

(iv) Оксалилхлорид (ех Aldrich) (0,22 мл) растворяли в дихлорметане (3 мл) и охлаждали до -70^oC в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (ех BDH) (0,36 мл) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин добавляли вышеуказанный спирт (0,53 мл) в дихлорметане (4 мл) и перемешивали суспензию при -70^oC в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (ех Aldrich) (1,6 мл) и давали смеси нагреться в течение 1 ч до 0^oC. Дальнейшая обработка полученной смеси, осуществленная обычным путем, давала ()--[2-(4-бромфенил)-циклопропил] -метаналь, который был использован непосредственно. ЯМР ¹H: 9,4 (1Н, д), 7,33 (2Н, д), 6,9 (2Н, д), 2,54 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,0-1,9 (2Н, м).

(v) Раствор диизопропиламида лития в сухом тетрагидрофуране, приготовленный из н-ьутиллития (ех Aldrich) (1,6 мл) и диизопропиламина (ех Aldrich) (0,4 мл), обрабатывали при -60^oC в атмосфере азота раствором триэтил-4-фосфонокротоната (0,58 г) в тетрагидрофуране. Через 2 ч при -60^oC добавляли вышеуказанный альдегид (0,52 г). После 18 ч при 25^oC смесь разделяли между простым эфиром и водой, и эфирную фракцию обрабатывали так, как это описано выше. Хроматографическая очистка (силикагель, простой эфир/гексан) давала ()-этил-5-[-2-(4-бромфенил)-циклопропил] пента-2,4 диеноат (0,36 г). ЯМР ¹H: 7,4 (2Н, д), 7,26 (2Н, д), 6,93 (2Н, д), 6,28 (1Н, дд), 5,80 (1Н, д), 5,76 (1Н, дд), 4,20 (2Н, к), 2,05 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,30 (3Н, т).

(vi) Вышеуказанный сложный эфир (0,18 г) в сухом толуоле добавляли при -10^oC к комплексу, приготовленному из триметилалюминия (ех Aldrich) (0,62 мл 2М раствора в толуоле) и 1,2-диметилпропиламина (ех Aldrich) (0,55 г в сухом толуоле). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, обрабатывали 2П соляной кислотой и отделяли органический слой, который далее обрабатывали так, как это описано выше. Хроматографическая очистка (силикагель, простой эфир/гексан) давал соединение, указанное в заглавии примера 1, в количестве 0,096 г. Тонкослойная хроматография (силикагель, этилацетат:гексан 3:7) Rf 0,25, т.пл. 141,9 143,2^oC.

Соединения 2-17, 63, 64, 99 и 100, полученные аналогичным путем с использованием альдегида, реагента Виттига и амина, приведены в табл. 1 и 2.

Пример 2.

N-изобутил-5-транс-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил пента-2,4-диенамид (соединение 18)

(i) Раствор -трифторметилкоричной кислоты (10,4 г) в этаноле (120 мл) нагревали с обратным холодильником в присутствии серной кислоты (6 мл) в течение 8 ч. После удаления растворителя в вакууме и обработки, осуществленной обычным путем, получали этиловый эфир -трифторметилкоричной кислоты (12,1 г). ЯМР ¹H: 7,58 (4Н, м), 6,4 (1Н, д), 4,25 (2Н, к), 1,3 (3Н, т).

(ii vi) Данное соединение превращали в конечный продукт по аналогии со стадиями (ii)-(vi) примера 1, только вместо 1,2-диметилпропиламина использовали изобутиламин.

Соединения 19-43 и 95-98, полученные аналогичным путем, используя производное коричной кислоты, реагент Виттига и амин, представлены в табл. 3 и 4.

Пример 3.

(1,2-диметилпропил)-5--2-(2,2-дибромэтенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (Соединение 44).

(i) К раствору цис/транс (3: 1) этил-2-формилциклопропилкарбоксилата (1,42 г) (ех Aldrich) в дихлорметане в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре трифенилфосфин (ех Aldrich) (12 г) и четырехбромистый углерод (6,6 г) (ех Aldrich). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед его разделением между простым эфиром и водой. После обработки, осуществленной обычным способом, трифенилфосфиноксид удаляли фильтрованием, после чего хроматографическим путем выделяли этил-2-(2,2-диброэтенил)циклопропилкарбоксилат (2,9 г). ЯМР ¹H: 5,92 (1Н, д), 4,16 (2Н, к), 2,44-0,95 (4Н, м), 1,26 (3Н, т).

(ii) Вышеуказанный сложный эфир (1,8 г) в дихлорметане охлаждали до -20^oC и по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (12 мл 1М раствора в гексане). Раствор нагревали до 0^oC и выдерживали при этой температуре перед добавлением 2П соляной кислоты с последующей обработкой полученной смеси, которую осуществляли обычным путем. В результате получали 2-(2,2-дибромэтенил)-1-оксиметилциклопропан (1,58 г). ЯМР ¹H: 6,0, 5,7 (1Н, д), 3,44 (2Н, д), 2,52 (1Н, с), 1,8-1,0 (2Н, м), 0,8 (2Н, м).

(iii) Вышеуказанный спирт (1,58 г) окисляли, используя условия Swerh"a (оксалилхлорид, 0,6 мл; диметилсульфоксил) 1,0 мл; триэтиламин, 4 мл) в дихлорметане с получением 2-(2,2-дибромэтенил) циклопропилметаналь, который непосредственно использовали в следующей стадии. ЯМР ¹H: 9,6, 9,43 (1Н, д), 5,80 (1Н, д), 2,46-1,82 (2Н, м), 1,82-1,0 (2Н, м).

(iv) Раствор диизопропиламида лития, полученного из н-бутиллития (2,3 мл 1,6 М раствор в гексане) и диизопропиламина (0,55 мл), в сухом тетрагидрофуране, обрабатывали при -60^oC триэтилфосфонокротонатом (0,85 г) в ТГФ в атмосфере азота. После выдерживания в течение 2 ч при -60^oC к раствору добавляли вышеуказанный альдегид. После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC смесь разделяли между простым эфиром и водой и обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (+)-(2Е, 4Е)-этил-5-[цис/транс-2-(2,2-дибромэтенил)циклопропил] цента-2,4-диено- ат (1,223 г). ЯМР ¹H: 7,24 (1Н, дд), 6,28 (1Н, дд), 5,87 (1Н, д), 5,80 (1Н, д), 5,67 (1Н, дд), 4,20 (2Н, к), 1,75 (2Н, м), 1,30 (3Н, т), 1,15 (м).

(v) К раствору вышеуказанного сложного эфира (1,223 г) в этаноле (5 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроокись калия (0,25 г). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч перед удалением этанола в вакууме. После добавления разбавленной 2П соляной кислоты проводили экстракцию простым эфиром, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая -5-[цис/транс-2-(2,2-дибромэтенил)циклопропил] пента-2,4-диеновую кислоту (0,74 г). ЯМР ¹H (CD₃OD): 7,30 (1Н, дд), 6,45 (1Н, дд), 6,15 (1Н, д), 5,88 (1Н, д), 5,00 (1Н, с), 1,92 (2Н, м), 1,28 (2Н, м).

(vi) Вышеуказанную кислоту (0,32 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,14 мл). Добавляли фенил--фенил-фосфорамидохлоридат (ех Lancaster). Через 30 мин выдерживания при комнатной температуре добавляли 1,2-диметилпропиламин 0,087 г) и триэтиламин (0,14 мл). Раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре перед обработкой, которую осуществляли обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали соединение, название которого указано в заглавии примера 3.

Пример 4.

(1,2-диметилпропил)-5-(транс-2,2-дифтор-3-фенилциклопропил(пента -2,4-диенамид (соединение 45).

Этерификацию коричной кислоты (7,4 г) проводили обычным путем (этанол, 120 мл; концентрированная серная кислота, 6 мл) с получением этилового эфира коричной кислоты (8,5 г). ЯМР ¹H: 7,55 (1Н, д), 7,15 (5Н, м), 6,2 (1Н, д), 4,05 (2Н, к), 1,15 (3Н, т). Вышеуказанный эфир (3,52 г) обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (40 мл 1М раствора в гексане) в дихлорметане (40 мл) обычным путем, получая 3-фенил-пропен-2-1-ол (2,8 г). ЯМР ¹H: 7,2 (5Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,35 (йН, т), 4,25 (2Н, д), 1,97 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (2,05 г) в пиридине (1,6 мл) перемешивали с уксусным ангидридом (1,8 г) при 25^oC в течение 3 ч перед разделением смеси между простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Последующей обработкой, осуществленной обычной путем, получали 3-фенил-пропенил-2-ацетат. (2,2 г) ЯМР ¹H: 7,15 (5Н, м), 6,52 (1Н, д), 6,22 (1Н, т), 4,57 (2Н, д), 2,00 (3Н, с).

Вышеуказанный ацетат (1,65 г) растворяли в диглиме (ех Aldrich) и добавляли хлордифторацетат натрия (ех Fluotochem) (8,4 г) при 25^oC в атмосфере азота. Раствор нагревали до 180^oC и выдерживали при этой температуре в течение 0,5 ч. После охлаждения до 40^oC добавляли следующую порцию хлордифторацетата натрия (6,2 г) и снова нагревали смесь до 180^oC, выдерживая при этой температуре еще 0,5 ч. Смесь охлаждали и разбавляли гексаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель в вакууме. Хроматографической очисткой (силикагель; простой эфир/гексан) получали транс-2,2-дифтор-3-фенилциклопропилметилацетат (1,56 г). ЯМР ¹H: 7,30 (5Н, м), 4,37 (1Н, дд), 4,26 (1Н, д), 2,67 (1Н, дд), 2,29 [1Н, тройной дублет (тд)] 2,13 (3Н, с).

Вышеуказанный ацетат (1,56 г) перемешивали в течение 18 ч в водном метаноле (10 мл) с углекислым калием (2,94 г). Дальнейшей обработкой, осуществленной обычным путем, получали 2,2-дифтор-3-фенилциклопропилметанол. (1,08 г) ЯМР ¹H: 7,30 (5Н, м), 3,94 (2Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 1,67 (1Н, с). Вышеуказанный спирт (0,55 г) перемешивали в дихлорметане (6 мл) при 25^oC и добавляли пиридиндихромат (2 г) и молекулярные сита (1,5 г). После выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь разбавляли простым эфиром и фильтровали через силикагель, промывая простым эфиром.

После удаления растворителя в вакууме получали 2,2-дифтор-3-фенилциклопропиленметаналь (0,255 г). ЯМР ¹H: 9,49 (1Н, дд), 7,2-7,65 (5Н, м), 3,61 (1Н, тд), 2,955 (1Н, тд). Раствор диизопропиламида лития, полученного из н-бутиллития (1 мл 1,6М раствора в гексане) и диизопропиламина (0,24 мл), в сухом тетрагидрофуране обрабатывали при -60^oC триэтилфосфонокротонатом (0,373 г) в ТГФ в атмосфере азота. После выдерживания в течение 2 ч при -60^oC добавляли вышеуказанный альдегид (0,255 г). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC смесь разделяли между простым эфиром и водой и далее обрабатывали обычным путем. Хроматографическая очистка (силикагель; простой эфир/гексан) давала -этил-5-/транс-,2,-дифтор-3-фенилциклопропил/пента-1,4-диеноат, который превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 3.

Пример 5.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2,2-дифтор-3-(4 -бромфенил)циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 46).

3-(4-бромфенил)пропен-2-1-ол (2,13 г (см. пример 1) реагировал с уксусным ангидридом обычным путем с образованием 3-(4-бромфенил)пропенил-2-ацетата (2,25 г) ЯМР ¹H: 7,35 (2Н, Д), 7,08 (2Н, д), 6,52 (1Н, д), 6,10 (1Н, дт), 4,65 (2Н, д), 2,1 (3Н, с). Вышеуказанный ацетат (2,25 г) реагировал обычным путем с хлордифторацетатом натрия с образованием трас-2,2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропилметилацетата (2,39 г). ЯМР ¹H: 7,48 (2Н, д), 7,1 (2Н, д), 4,30 (2Н, м), 2,62 (1Н, дд), 2,23 (2Н, м), 2,12 (3Н, с).

Вышеуказанный ацетат (2,39 г) реагировал обычным путем с углекислым калием 2,36 г с образованием 2,2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропилметанола (1,93 г). ЯМР ¹H: 7,3 (2Н, д), 7,0 (2Н, д), 3,8 (2Н, м), 3,18 (1Н, с), 2,55 (1Н, м), 2,1 (1Н, м). Вышеуказанный спирт (1,93 г) превращали в целевое соединение способом, аналогичным описанному в стадиях (iii)-(vi) примера 3.

-изобутил-3-метил-5-/транс-2,2-дифтор-3-(4 -бромфенил)циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 47) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и изобутиламин.

Пример 6.

(1,2-диметилпропил)-6-/цис,транс-2(3 -трифторметилфенил)циклопропил/гекса-2,4-диенамид (соединение 48).

(i) Бутин-4-он (0,31 г) нагревали при 60^oC в течение 1 ч с трибутилоловогидридом (ех Aldrich) (1,6 г) и изобисизобутиронитрилом (0,04 г) (ех Aldrich). Охлаждением и дистилляцией (Kudelrohz 150^oC, 1 мм рт.ст.) получали 4-трибутилоловобутен-3-1-ол (1,17 г) в виде смеси 1:1 транс:цис изомеров олефина (J.K.Stille, ang. Chem. Inr. Ed. Engl. 1986, 25, 508). ЯМР ¹H: 5,95 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 2,3 (2Н, м), 0,9-2,0 (21Н, м).

(ii) Бис-ацетонитрилпаладийдихлорид (0,01 г) растворяли в сухом диметилформамиде (10 мл) при 25^oC в атмосфере аргона. Добавляли 3-трифторметилиодбензол (1,03 г) (ех Fluorocgem) в ДМФА, после чего добавляли вышеуказанный спирт (1,17 г). После выдерживания в течение 72 ч раствор разделяли между простым эфиром и 10-ным раствором гидроокиси аммония, и затем обрабатывали обычным путем.

Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали 4-(3-трифторметилфенил)бутен-3-1-ол (0,67 г) в виде смеси 1:1 цис:транс изомеров олефина (J.K. Stille and B.L.Groh. J.Am.Chem.Soc. 109, 1987, 815). ЯМР ¹H: 7,5 (4Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,32 (1Н, дт), 3,78 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 1,50 (1Н, с).

(iii-vi) Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (iii)-(vi) примера 1.

Пример 7.

(1,2-диметилпропил)-3-/цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил/проп- ен-2-амид (соединение 49).

(i) Этилпропионат (0,98 г) (ех Lancaster) и трибутилоловогидрид (3,01 г) с азобисизобутиронитрилом (0,01 г) нагревали при 60^oC в течение 18 ч. Охлаждением и хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (Z)-этил-3-трибутилоловопропеноат (1,9 г) (J.K.Stille et al, J. Amer. Chem. Soc. 109, 1987, 815). ЯМР ¹H: 7,14 (1Н, д), 6,73 (1Н, д), 4,22 (2Н, к), 1,38 (18Н, м), 0,9 (12Н, м).

(ii) Вышеуказанный сложный эфир (0,78 г) растворяли в дихлорметане (4 мл) и охлаждали до -20^oC в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (4 мл 1М раствора в гексане). После 18 ч выдерживания при 25^oC аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали смесь обычным путем, получая 3-трибутилолово-пропен-2-1-ол (0,75 г). ЯМР ¹H: 6,72 (1Н, дт), 6,10 (1Н, д), 4,15 (2Н, дд), 1,40 (18Н, м), 0,90 (9Н, м).

(iii-v) Вышеуказанный спирт (0,75 г) превращали в ()-цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-формилциклопропан (0,2 г) способом, аналогичным стадии (ii) примера 6 и стадиям (iii) и (iv) примера 1. ЯМР ¹H: 8,95 (1Н, д), 7,50 (4Н, м), 1,0-2,5 (4Н, м).

(vi) Вышеуказанный альдегид (0,2 г) перемешивали в дихлорметане (5 мл) с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном в атмосфере азота в течение 18 ч при 25^oC, после концентрирования в вакууме остаток промывали гексаном, и после удаления гексана в вакууме получали -этил-3-/цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропан/пропен-2-оат (0,18 г). ЯМР ¹H: 7,43 (4Н, м), 6,18 (1Н, дд), 5,94 (1Н, д), 4,06 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,34 (1Н, м), 1,22 (3Н, т).

(vii) Вышеуказанный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

Пример 8.

(1,2-диметилпропил)-5-/цис, транс-2-(3 -трифторметилфенил)циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 50).

-этил-3-/цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил/пропен-2-оат (0,18 г) (пример 7) растворяли в дихлорметане (33 мл) и охлаждали до -20^oC в атмосфере азота. Добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,3 мл 1М раствора в гексане) и раствор перемешивали при 25^oC в течение 18 ч. Аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали смесь обычным путем, получая цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-(3-оксипропен-2-1-ил)циклопропан (0,15 г). ЯМР ¹H: 7,43 (4Н, м), 5,79 (1Н, дт), 4,98 (1Н, дд), 3,95 (2Н, д), 2,40 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,33 (1Н, м), 1,10 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт (1,35 г) окисляли, используя способ Sweruia (оксалилхлорид, 0,54 мл; диметилсульфоксид, 0,86 мл; триэтиламин, 3,8 мл), в дихлорметане, получая цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-(1-пропен-3-аллил)циклопропан (1,3 г). ЯМР ¹H: 9,21 (4Н, д), 7,50 (4Н, м), 6,28 (1Н, дд), 5,98 (1Н, дд), 2,79 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,42 (1Н, м).

Вышеуказанный альдегид (1,3 г) реагировал с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (1,74 г) по аналогии с примером 7 (vi) с образованием -этил-5-/цис,транс-2-(3-трифторметилфенил)-циклопропил/пента-2,4 -диеноата (1,1 г). ЯМР ¹H: 7,42 (4Н, м), 7,05 (1Н, дд), 6,31 (1Н, дд), 5,73 (1Н, д), 5,31 (1Н, дд), 4,17 (2Н, к), 2,56 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,48 (1Н, м), 1,25 (4Н, м). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1 (vi) с образованием смеси состава 6:1 цис-транс циклопропильных изомеров.

изобутил-5-/цис, транс-2-(3-трифторметилфенил)-циклопропил/пента2,4-- диенамид (соединение 51) получали аналогичным способом в виде смеси цис, транс циклопропильных изомеров состава 4:1, используя изопропиламин вместо 1,2-диметилпропиламина.

Пример 9.

(1,2-диметилпропил)-5-/цис, транс-1, (4-хлорфенил)-2-метилциклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 52).

К раствору изопропилциклогексиламида лития (получен из 12,5 мл 1,6М раствора н-бутиллития и изопропилциклогексиламина (3,3 мл) (ех aldrich) в ТГФ добавляли при -60^oC этилтриметилсилилацетат (3,6 мл) (ех Fluka). После 30 мин выдерживания при -60^oC добавляли 4-хлорацетофенон (1,55 г). После 18 ч выдерживания при 25^oC cмесь разделяли между простым эфиром и водой и обрабатывали обычным путем.

Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-3-(4-хлорфенил)-бутен-2-оат (1,22 г) в виде смеси Е, Z изомеров олефина состава 1: 1, ЯМР ¹H: 7,2 (4Н, м), 6,0 и 5,0 (1Н, м), 4,12 (2Н, м), 2,51 и 1,90 (3Н, с), 1,25 (3Н, м). Вышеуказанный сложный эфир (1,44 г) растворяли в дихлорметане (13 мл) и охлаждали до -20^oC. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (12,8 мл 1М раствора в гексане). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту и обрабатывали полученную смесь обычным путем, получая 3-(4-хлорфенил)бутен-2-1-ол. ЯМР ¹H: 7,18 (4Н, с), 5,85 (1Н, т), 4,25 (2Н, д), 3,05 (1Н, с), 2,05 (3Н, с). Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (iii)-(vi) примера 1.

Пример 10.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2,2-диметил-3-(3-трифторметилфенил) циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 53)

Этиловый эфир 3-трифторметилкоричной кислоты (0,98 г) (пример 2) в тетрагидрофуране в атмосфере азота обрабатывали илидом, полученным из изопропилтрифенилфосфониййодида (2,12 г) и н-бутиллития (2,8 мл). После 20 ч выдерживания при 80^oC смесь обрабатывали путем обычным. Хроматографической очисткой (силикагель; простой эфир/гексан) получали ()-н-бутил-/транс-3-(3-трифторметилфенил)-2,2-диметилциклопропи- л/ -формат (0,78 г). ЯМР ¹H: 7,22 (4Н, м), 4,20 (2Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 1,40 (7Н, м), 0,89 (6Н, м).

Вышеуказанный сложный эфир (0,78 г) растворяли в дихлорметане (12 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^oC. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (7,4 мл) и перемешивали раствор при 25^oC в течение 18 ч. Аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали полученную смесь обычным путем, получая ()-/транс-3-(3-трифторметилфенил)-2,2-диметилциклопропил/метанол (0,31 г). ЯМР ¹H: 7,5 (4Н, м), 3,65 (2Н, д), 2,55 (1Н, широкий (ш) с), 1,62 (1Н, д), 1,14 (1Н, м), 1,15 (3Н, с), 0,90 (3Н, с).

Вышеуказанный спирт превращен в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (iv)-(vi) примера 1.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2,2-диметил-3-(3,4-дихлорфенил) циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 54) получали аналогичным способом, исходя из этилового эфира 3,4-дихлоричной кислоты.

Пример 11.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(4-хлорфенил)-1-метилциклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 55).

4-хлорбензальдегид (6,8 г) (ех aldrich) в дихлорметане (250 мл) реагировал с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (17,5 г) (ех aldrich) при 25^oC в течение 18 ч. Проводили концентрирование в вакууме, затем обильно промывали остаток гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали, получая -этил-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропен-2-оат (11,6 г). ЯМР ¹H: 7,35 (4Н, м), 4,25 (2Н, к), 2,05 (3Н, с), 1,31 (3Н, т). Вышеуказанный сложный эфир (11,7 г) растворяли в дихлорметане (100 мл) и охлаждали до -20^oC. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (100 мл). После 18 ч выдерживания при 25^oC аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту. Полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая (Е)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропен-2-1-ол (8,6 г). ЯМР ¹H: 7,34 (2Н, д), 7,22 (2Н, д), 6,49 (1Н, с), 4,19 (1Н, с), 1,90 (3Н, с), 1,66 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт обрабатывали диэтилцинком (45,5 мл) и дийодметаном (8.1 мл) в гексане обычным способом, получая ()-/трансу-2-(4-хлорфенил)-1-метилциклопропил/метанол (1,94 г). ЯМР ¹H: 8,94 (1Н, с), 7,30 (2Н, д), 7,06 (2Н, д), 2,68 (1Н, дд), 2,24 (1Н, дд), 1,46 (1Н, дд), 0,98 (3Н). Данный продукт был превращен в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (iv)-(vi) примера 3.

Пример 12.

(-)-изобутил-5-/(1S, 2R)-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 56).

3-(3,4-дихлорфенил)пропен-2-1-ол (1,0 г) (получен по аналогии со стадией (i) примера 2 и стадией (ii) примера 1) окисляли, используя способ Swernia (оксалилхлорид 0,5 мл; диметилсульфоксид 0,7 мл; триэтиламин 3,4 мл), получая 3-(3,4-дихлорфенил)-пропен-2-аль (0,9 г). ЯМР ¹H: 9,76 (1Н, д), 7,53 (3Н, м), 7,41 (1Н, д), 6,68 (2Н, дд).

Вышеуказанный альдегид (0,66 г) перемешивали в этаноле (5 мл) с триэтилортоформатом (0,6 мл) (ех aldrich) и нитратом аммония (ex aldrich) (0,01 г) в течение 3,5 ч при 25^oC. Концентрированием в вакууме и обработкой обычным путем получали -(3,4-дихлорфенил)-3,3-диэтоксибутен-1 (0,97 г). ЯМР ¹H: 7,32 (3Н, м), 6,79 (1Н, д), 6,19 (1Н, дд), 5,08 (1Н, д), 3,69 (4Н, м), 1,29 (6Н, м).

Вышеуказанную ацеталь (0,67 г) растворяли в бензоле (25 мл) и обрабатывали (+)-L-диизопропилтартратом (0,7 г) (ех aldrich) и п-толуолсульфокислотой (0,01 г) (ех aldrich). Смесь нагревали при 80^oC в течение 6 ч, используя прибор Дина-Старка. Раствор охлаждали и обрабатывали обычным путем, получая (-)-4,5-дикарбоизопропокси-2-/-2-(3,4-дихлорфенил)этенил/-1,3- диоксолан (0,92 г). ЯМР ¹H: 7,50 (1Н, д), 7,40 (1Н, д), 7,25 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 6,26 (1Н, дд), 5,81 (1Н, д), 5,14 (2Н, м), 4,77 (1Н, д), 4,69 (1Н, д), 1,33 (12Н, м).

Вышеуказанная ацеталь (0,9 г) реагировала с диэтилцинком (11 мл) и дийодметаном (1,8 мл) в гексане обычным путем, давая (-)-4,5-дикарбоизопропрокси-2-/транс--2-(3,4-дихлорфенил) циклопропил-1/-1,3-диоксолан (0,8 г). []_D 96,1^o (c 0,96, этанол). ЯМР ¹H: 7,21 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 6,85 (1Н, дд), 5,05 (1Н, д), 5,02 (2Н, м), 4,65 (1Н, д), 4052 (1Н, д), 2,08 (1Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,21 (12Н, м), (1,14 (1Н, м), 0,92 (1Н, м).

Вышеуказанную ацеталь (0,8 г) нагревали при 70^o в течение 12 ч в тетрагидрофуране (5 мл) в присутствии разбавленной соляной кислоты (3 мл). Обработкой смеси обычным путем получали (-)-/транс--2(3,4-дихлорфенил)циклопропил/-метаналь (0,23 г). ЯМР ¹H: 9,39 (1Н, д), 7,39 (2Н, м), 6,94 (1Н, дд), 2,56 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,65 (2Н, м).

Диизопропиламид лития, полученный из н-бутиллития (0,6 мл) и диизопропиламина (0,14 мл), обрабатывали при -60^oC в среде тетрагидрофурана триэтил-4-фосфонокротонатом (0,21 г) в тетрагидрофуране; обработку проводили в атмосфере азота. После 2 ч обработки при -60^oC добавляли вышеуказанный альдегид. После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC добавляли воду и обрабатывали смесь обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, гексан/простой эфир) получали (-)--этил-5-/транс--2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пената2,4-диеноат (0,16 г). []_D -304,7^o (с0.9, этанол), ЯМР ¹H: 7,28 (3Н, м), 6,88 (1Н, дд), 6,18 (1Н, дд), 5,84 (1Н, дд), 5,78 (1Н, д), 4,10 (2Н, к), 1,90 (2Н, м), 1,20 (5Н, м).

Вышеуказанный эфир превращали в целевое соединение способом, аналогичным стадии (D) примера 1.

()-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 57) получали аналогичным способом, используя (-)-D-диизопропилтратрат (ех aldrich).

Пример 13.

изобутил-5-/транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил/-3 -метилпента-2,4-диенамид (соединение 58).

2,6-дихлоризоникотиновую кислоту (4,0 г) (приготовленную согласно М.М. Robinson, J. Amer. Chem.Soc. 80, 5481, 1958) растворяли в этаноле (20 мл) и концентрированной серной кислоте (1 мл). После 6 ч нагревания при 80^oC раствор охлаждали, концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали обычным путем, получая этил-2,6-дихлоризоникотинат (3,7 г). ЯМР ¹H: 7,84 (2Н, с), 4,48 (2Н, к), 1,48 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир растворяли в дихлорметане (60 мл) и охлаждали до -20^oC в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (38 мл). После выдерживания в течение 2 ч при 0^oC к смеси добавляли разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь далее обрабатывали обычным путем, получая 2,6-дихлор-4-оксиметилпиридин, ЯМР ¹H: 7,64 (2Н, с), 4,98 (2Н, с).

Вышеуказанный спирт (1,2 г) окисляли в условиях Swernia (оксалилхлорид, 0,33 мл; диметилсульфоксид, 0,54 мл; триэтиламин, 2,35 мл), получая (2,6-дихлор-4-пиридил)метаналь (1,2 г). ЯМР ¹H: 10,02 (1Н, с), 7,68 (2Н, с).

Вышеуказанный альдегид (1,2 г) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (2,4 г). После 18 ч выдерживания при 25^oC раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали в вакууме, получая этил-3-(2,6-дихлор-4-пиридил)пропиноат (1,2 г). ЯМР ¹H: 7,50 (2Н, д), 2,28 (2Н, с), 6,52 (2Н, д), 4,29 (2Н, к), 1,32 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (0,25 г) добавляли при 25^oC в атмосфере азота в диметилсульфоксиде (4 мл) к илиду, полученному из триметилсульфоксониййодида (0,24 г) и гидрида натрия (0,44 г 60-ной дисперсии в минеральном масле). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC к смеси аккуратно добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (простой эфир/гексан, силикагель) получали ()-этил-/транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил/формиат (0,12 г). ЯМР ¹H: 6,93 (2Н, с), 4,16 (2Н, к), 2,42 (1Н, тд), 1,99 (1Н, тд), 1,69 (1Н, тд), 1,30 (2Н, м), 1,25 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (0,34 г) растворяли в дихлорметане (7 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^oC. По каплям добавляли метанол (0,5 мл), и затем 2М гидроокись натрия (5 мл). Полученную смесь далее обрабатывали обычным путем. ЯМР ¹H: 6,98 (2Н, с), 3,64 (2Н, м), 3,30 (1Н, шс), 0,9-2,0 (4Н, м). Полученный выше спирт (0,21 г) окисляли, используя условия Swernia (оксалилхлорид, 0,1 мл; диметилсульфоксид, 0,15 мл; триэтиламин, 0,66 мл), получая ()-/транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил/метаналь (0,2 г). ЯМР ¹H: 9,44 (1Н, д), 6,96 (2Н, с), 1,0-2,6 (4Н, м).

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2 мл), полученный из н-бутиллития (0,7 мл) и диизопроипиламина (0,16 мл), обрабатывали при -60^oC триэтил-4-фосфоно-3-метилкротонатом (0,26 г). После выдерживания смеси в течение 2 ч при -60^oC к ней добавляли вышеуказанный альдегид (0,2 г). После выдерживания в течение 2,5 ч при 25^oC к полученной смеси добавляли воду, после чего проводили обработку обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали -этил-3-метил-5-/транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил/пента-2,4-диеноат (0,18 г). ЯМР ¹H: 6,92 (2Н, с), 6,22 (1Н, д), 5,75 (2Н, м), 4,14 (2Н, к), 2,24 (3Н, с), 1,94 (2Н, м), 1,41 (1Н, м), 1,28 (1Н, м), 1,22 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

Пример 14.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил// пента-2,4-диенамин (соединение 59)

3-нитро-4-бромтолуол (54 г) (eх Lancaster) в смеси этанол-вода (100 мл) (1: 1) интенсивно перемешивали при 25^oC и добавляли порошкообразное железо (84 г) (eх BDH). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и в течение 30 мин по каплям добавляли раствор хлористого водорода (2,19 г) в смеси вода-этанол (50 мл, 1:1). После 4 ч кипячения с обратным холодильником смесь охлаждали, подщелачивали 15-ным раствором гидроокиси калия и фильтровали через цеолит, промывая этанолом (2х50 мл). Полученную смесь разбавляли водой (1000 мл) и обрабатывали обычным путем, получая 3-амино-4-бромтолуол (43,6 г). ЯМР ¹H: 7,25 (1Н, д), 6,40 (2Н, м), 3,96 (2Н, шс), 2,2 (3Н, с).

Вышеуказанный аминотолуол (24 г) перемешивали в концентрированной бромистоводородной кислоте (230 мл) при 0^oC. Добавляли раствор нитрита натрия (9,8 г (ех BDH) в воде (35 мл), поддерживая температуру реакции 0 - 5^oC. Смесь выливали в раствор бромида меди (37 г) (ех BDH) в воде (230 мл) и бромистоводородной кислоте при 50^oC. После выдерживания в течение 2 ч при 50^oC и 18 ч при 25^oC к смеси добавляли воду и полученную смесь обрабатывали обычным путем. После очистки дистилляцией (100^oC, 0,5 мм рт.ст) получали 3,4-дибромтолуол (12,7 г). ЯМР ¹H: 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, дд), 2,30 (3Н, с). Раствор вышеуказанного производного толуола (5 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) (ех BDH) и уксусном ангидриде (32,6 г) охлаждали до -10^oC. По каплям добавляли серную кислоту (7,8 г), поддерживая температуру реакции ниже -5^oC. Порциями добавляли триоксид хрома (ех BDH) (6 г), поддерживая температуру реакции (-5) 0^oC. После выдерживания в течение 15 мин при 0^oC смесь выливали на лед (150 г) и далее обрабатывали обычным путем, получая диацетоксиметил-3,4-дибромбензол. ЯМР ¹H: 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, дд), 2,30 (6Н, с).

Вышеуказанный диацетат растворяли в смеси вода (15 мл)-этанол (15 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч раствор обрабатывали обычным путем, получая 3,4-дибромбензальдегид (2,25 г). ЯМР ¹H: 10,04 (1Н, с), 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, дд). Вышеуказанный альдегид (2,25 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (2,96 г). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые отмывки концентрировали в вакууме, получая этил-3-(3,4-дибромфенил)пропиноат (2,4 г). ЯМР ¹H: 7,7 (2Н, м), 7,50 (1Н, д), 7,15 (1Н, дд), 6,32 (1Н, д), 4,26 (2Н, к), 1,33 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (2,4 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота и охлаждали раствор до -20^oC, после чего по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (14,5 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC аккуратно добавляли к смеси разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 3-(3,4-диброфенил)пропен-2-1-ол (2,04 г). ЯМР ¹H: 7,43 (2Н, м), 7,13 (1Н, дд), 6,56 (1Н, д), 6,20 (1Н, дт), 4,30 (2Н, д), 1,98 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (2 г) обрабатывали в гексане диэтилцинком (35 мл) и дийодметилом (15,52 мл) обычным способом, получая ()-/транс-2(3,4-дибромфенил)циклопропил/метанол (1,3 г). ЯМР ¹H: 7,40 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 6,76 (1Н, дд), 3,53 (2Н, д), 2,30 (1Н, с), 1,68 (1Н, м), 1,33 (1Н, м), 0,87 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (iv)-(vi) примера 1.

(i) изобутил-3-метил-5-/транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил/пента -2,4-диенамид (соединение 60) и (ii) (2-метилбутенил-2)-3-метил-5-/транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 93) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и (i) изобутиламин и (ii) 2-метилпропенил-2-амин, соответственно.

Пример 15.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3,5-дихлор-4-бромфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 61).

N-аминобензонитрил (11,8 г) (ех Albrich) в сухом хлороформе (250 мл) в атмосфере азота обрабатывали хлористым сульфурилом (4,05 г), (ех BDH), поддерживая температуру реакции ниже 35^oC. После 2 ч кипячения с обратным холодильником смесь выливали на лед и подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия. Дальнейшей обработкой обычным способом получали 3,5-дихлор-4-аминобензонитрил (18,2 г). ЯМР ¹H: 7.35 (2Н, с), 4,70 (2Н, шс).

Вышеуказанный аминонитрил (18,7 г) в концентрированной бромистоводородной кислоте (190 мл) обрабатывали при 0^oC раствором натрия нитрата (7,6 г) в воде (30 мл). Полученную смесь выливали в раствор бромида меди (28,7 г) в воде (180 мл) и бромистоводородной кислоте (30 мл) при 50^oC. После 2 ч выдерживания при 50^oC и 18 ч выдерживания при 25^oC смесь разбавляли водой и далее обрабатывали обычным путем, получая 3,5-дихлор-4-бромбензонитрил (9,2 г). ЯМР ¹H: 7,63 (2Н, с). Вышеуказанный нитрил (5 г) в простом эфире (100 мл) в атмосфере азота обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (22 мл 1М раствора в толуоле). После выдерживания в течение 18 ч при 25 ^oC к смеси добавляли 1,4-диоксан (150 мл) и воду (10 мл) и затем разбавленную соляную кислоту (250 мл). После 30 мин выдерживания при 25^oC полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 3,5-дихлор-4-бромбензальдегид (4,52 г). ЯМР ¹H: 9,89 (1Н, с), 7,85 (2Н, с).

Вышеуказанный альдегид превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

изопропил-3-метил-5-/транс-2(4-бром-3,5-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 62) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфоно-3-метил-кротонат и изобутиламин.

Пример 16.

(1,2-диметилпропил-5-/транс-2-(2,2-дибромэтил)фенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 65).

Этил-4-формилбензоат (2,46 г) (ех Lancaster) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали в атмосфере азота трифенилфосфином (15,7 г) и четырехбромистым углеродом (9,9 г) при 0^oC. После выдерживания смеси в течение 1,5 ч при 25^oC к ней добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-4-(2,2-дибромэтенил)бензоат (3,32 г). ЯМР ¹H: 8,0 (2Н, д), 7,50 (2Н, д), 7,45 (1Н, с), 3,85 (3Н, с).

Вышеуказанный сложный эфир (3,32 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали в атмосфере азота при 0,20^oC диизобутилалюминийгидридом (21 мл). После выдерживания в течение 1 ч при 0^oC добавляли разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-(2,2-дибромэтенил)бензиловый спирт (3,18 г). ЯМР ¹H: 7,50 (2Н, д), 7,41 (1Н, с), 7,20 (2Н, д), 4,33 (2Н, с), 3,65 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (3,18 г) окисляли, используя условия Swernia (оксалилхлорид, 0,96; диметилсульфоксид, 1,56 мл; триэтиламин, 6,9 мл); в среде дихлорметана, получая 4-(2,2-дибромэтенил)бензальдегид (2,04 г). ЯМР ¹H: 10,94 (1Н, с), 7,86 (2Н, д), 7,61 (2Н, д), 7,45 (1Н, с).

Вышеуказанный альдегид превращали в -этил-5-/транс-4-(2,2-дибромэтенил)фенил)циклопропил/пента2,4-диео- нат по аналогии со стадиями (i)-(v) примера 1. Полученный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (v) и (vi) примера 3.

Пример 17.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(4-этинилфенил) циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 66).

()-транс-2-/4-(2,2-дибромэтенил)фенил/циклопропилметанол (1,43 г) (получен так же, как в примере 16) обрабатывали в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -40^oC н-бутиллитием (8,1 мл). После выдерживания смеси в течение 4 ч при 25^oC добавляли воду, и полученную таким образом смесь обрабатывали обычным способом. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали ()-транс-2-(4-этинилфенил)циклопропанметанол (0,62 г). ЯМР ¹H: 7,41 (2Н, д), 6,90 (2Н, д), 3,30 (2Н, д), 2,95 (1Н, с), 2,59 (1Н, с), 1,85 (1Н, м), 1,34 (1Н, м), 0,90 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

Пример 18.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3,4,5-трифенил)циклопропил -пента-2,4-диенамид (соединение 67)

4-амино-3,5-дихлорбензонитрил превращали в целевое соединение по аналогии с примером 15, используя вместо бромистоводородной кислоты и бромида меди соляную кислоту и хлорид меди (ех BDH).

изобутил-3-метил-5-/транс-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 68) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и изобутиламин.

Пример 19.

(1,2-диметилпропил)-4-фтор-5/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 69).

Гидрид натрия (0,74 г 60-ной дисперсии в минеральном масле) (ех BDH) в среде ТГФ (30 мл) обрабатывали этилфторацетатом (2,7 мл) (ех Lancaster) и диэтилоксалатом (ех BDH) (3,8 мл). После 4 ч выдерживания при 80^oC к смеси добавляли ()-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметаналь (6 г) (пример 2) (i) и пример 1 (ii)-(iv). После 18 ч выдерживания при 25^oC к смеси добавляли воду, и полученную в результате смесь обрабатывали обычным способом. После хроматографической очистки (силикагель, гексан/простой эфир) получали ()-этил-(2Z-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/2- фторпентен-2-оат (4 н). ЯМР ¹H: 7,30 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 5,70 (1Н, дд), 4,30 (2Н, к), 2,08 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,30 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (4 г) растворяли в дихлорметане (30 г) и охлаждали до -20^oC в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (26 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC добавляли к смеси разбавленную соляную кислоту, и полученную таким образом смесь обрабатывали обычным путем, получая ()-(2Z)-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/-2-фторпропен-2- -1-ол (3,3 г). ЯМР ¹H: 7,32 (1Н, д), 7,17 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 4,10 (2Н, дд), 3,60 (1Н, т), 1,90 (2Н, м), 1,20 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт (3,3 г) окисляли, используя условия Swernia (оксалилхлорид, 1,2 мл; диметилсульфоксид, 2,0 мл; триэтиламин, 8,8 ил), в среде дихлорметана, получая ()-(2Z)-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/-2- фторпропен-2-аль (3,25 г). ЯМР ¹H: 9,20 (1Н, д)0 7,39 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 6,95 (1Н, дд), 5,60 (1Н, дд), 2,20 (2Н, м), 1,50 (2Н, м).

Вышеуказанный альдегид (0,5 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и обрабатывали при 25^oC карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (0,67 г). После выдерживания при 25^oC в течение 18 ч раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали в вакууме, получая ()-(, 4Z)-этил-4-фтор-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пента2,4-диен- оат (0,58 г). ЯМР ¹H: 7,30 (1Н, д), 7,00 (3Н, м), 6,05 (1Н, д), 5,90 (1Н, м), 4,20 (2Н, к), 2,00 (2Н, м), 1,30 (3Н, т), 1,30 (2Н, м).

Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

Пример 20.

()-(-изобутил-3-метил-4-фтор-5-/транс-2-(3,4 -дихлорфенил)циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 70).

()-(2Z)-2-фтор-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пропен-2-аль (2,59 г) (пример 19) в простом эфире (10 мл) обрабатывали при 0^oC в атмосфере азота метилмагниййодидом, полученным из магниевой стружки (0,26 г) и метилйодида (0,7 мл) в среде простого эфира (20 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^oC смесь обрабатывали обычным способом. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали ()-(3Z)-4-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/бутен-3,2-ол (2,0 г). ЯМР ¹H: 7,23 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 4,52 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 3,0 (1Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,35 (3Н, д), 1,18 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт (2,0 г) окисляли, используя условия Swernia (оксалилхлорид, 0,7 мл; диметилсульфоксид, 61 мл; триэтиламин, 5,1 мл), в среде дихлорметана, получая ()-(3Z)-3-фтор-4-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ бутен-3,2-он (1,5 г). ЯМР ¹H: 7,30 (1Н, д), 7,10 (2Н, д), 6,95 (1Н, дд), 5,70 (1Н, дд), 2,32 (3Н, д), 2,10 (2Н, м), 1,43 (2Н, м).

Хлорацетилхлорид (ех Albrich) (50 г) добавляли по каплям при перемешивании к изобутиламину (ех Albrich) (70 мл) в среде сухого простого эфира (250 мл) при 0^oC. Когда смесь нагревалась до комнатной температуры, ее обработали обычным способом, получив -изобутил-2-хлорацетамид. Последнее соединение (20 г) нагревали в течение 3 ч при 120^oC с триэтилфосфитом (23 г). Смесь подвергли дистилляции в вакууме, получив в результате -изобутил-дифенилфосфоноацетамид (22,5 г, т. кип. 140 142,5^oC при 0,1 мм рт.ст.).

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране, полученный из н-бутиллития (2,3 мл) и диизопропиламина (0,51 мл), в атмосфере азота при -70^oC обработали диэтил--изобутилфосфоноацетамидом (0,46 г) в сухом тетрагидрофуране. После 2 ч выдерживания смеси при 25^oC к ней добавили вышеуказанный кетон (0,5 г). После выдерживания полученной смеси при 25^oC в течение 18 ч добавили воду, а смесь обработали обычным способом. После хроматографической очистки (силикагель, простой эфир/гексан) получали целевое соединение (0,24 г).

()-(2Z, (2-метилпропенил-2)-3-метил-4-фтор-5-/транс-2 -(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 94) получали аналогичным способом, используя 2-метилпропенил-2-амин вместо изобутиламина.

Пример 21.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3-хлор-4-бромыфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 71).

Получали по аналогии с примером 14, используя соляную кислоту и хлорид меди вместо бромистоводородной кислоты и бромида меди.

изобутил-3-метил-5-/транс-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 72) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метил-4-фосфонокротонат и изобутиламин вместо триэтил-4-фосфонокротоната и 1,2-диметилпропиламина.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3-бром-4-хлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 73) и изобутил-3-метил-5-/транс-2-(3-бром-4-хлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 74) получали аналогичным способом, исходя из 4-хлор-3-нитритолуола.

Пример 22.

изобутил-3-метил-5-/транс-2-(4-бензилфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 75)

Порошкообразный цинк (12,5 г) (ех BDH) в воде (15 мл) при 25^oC обрабатывали хлоридом ртути (1,25 г) (ех Dedrich). Добавили концентрированную соляную кислоту, и избыток декантировали. Добавили 4-бензоилбензойную кислоту (5 г) (ех Lancaster), затем воду (15 мл), ледяную уксусную кислоту (2 мл) и толуол (15 мл). Добавили еще 20 мл концентрированной соляной кислоты. После 7 ч кипячения с обратным холодильником смесь фильтровали и промывали разбавленной соляной кислотой. Обработкой обычным путем получили 4-бензилбензойную кислоту (4 г). Вышеуказанную кислоту (4 г) растворяли в этаноле (50 мл) и обрабатывали концентрированной серной кислотой (0,5 мл). После 3 ч кипячения с обратным холодильником смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали обычным способом, получая этил-4-бензилбензоат (4 г). ЯМР ¹H: 8,00 (2Н, дд), 7,28 (7Н, м), 4,39 (2Н, с), 1,40 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (4 г) в сухом простом эфире обрабатывали при 0^oC в атмосфере азота литийалюминийгидридом (0,9 г). После 1 ч выдерживания при 0^oC и 18 ч выдерживания при 25^oC аккуратно добавляли воду и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-бензилбензиловый спирт (2,52 г). ЯМР ¹H: 7,21 (9Н, м), 4,53 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 2,10 (1Н, шс).

Вышеуказанный спирт (2,52) окисляли, используя условия (оксалилхлорид, 1,2 мл; диметилсульфоксид, 1,8 мл; триэтиламин, 8,8 мл), в среде дихлорметана, получая 4-бензилбензальдегид (1,33 г). ЯМР ¹H: 9,93 (1Н, с), 7,78 (2Н, д), 7,33 (2Н, д), 7,20 (5Н, с), 4,04 (2Н, с).

Вышеуказанный альдегид превращали в целевое соединение по аналогии с примером 15.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(4-бензилфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 76) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфонокротонат и 1,2-диметилпропиламин.

Пример 23.

-изобутил-2-фтор-3-метил-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 77).

Этилбромфторацетат (Fluorochem) (25 г) и триэтилфосфит (ех Albrich) (29 г) нагревали вместе при 140^oC в течение 6 ч в емкости, снабженной ректификационной колонкой. После отгонки всего этилбромида, остаток дистиллировали с получением триэтил-2-фтор-2-фосфоацетата (22 г) (т. кип. 98 - 108^oC при 0,8 мм рт.ст.). Последний (20 г) по каплям добавляли к промытому гексаном гидриду натрия (3,3 г 60-ной дисперсии) в сухом простом эфире (85 мл). После 3 ч выдерживания при комнатной температуре и 30 мин кипячения с обратным холодильником добавляли ацетон, и полученную смесь перемешивали в течение 4 дн при комнатной температуре в атмосфере азота. После обработки, проведенной обычным способом, полученный сырой продукт дистиллировали, получая этил-2-фтор-3-метилбутен-2-оат (4 г) (т. кип. 60^oC при 15 мм рт.ст.) (Macleidt and Wessendorf, Ann 674, 1, (1964)). Этил-2-фтор-3-метил-бутен-2-оат (4 г, 27,4 ммоль), -бромсукцинимид (5,36 г, 30 ммоль) (ех Albrich) и перекись бензоила (30 мг) подвергали совместному кипячению с обратным холодильником в среде тетрагидрофурана (60 мл) с одновременным освещением смеси ярким светом. По истечении 2 ч удаляли растворитель, переносили остаток в гексан, фильтровали через цеолит и концентрировали. Дистилляцией получали смесь и (Z) этил-4-бром-2-фтор-3-метил-бутен-2-оатов (4 г), которую кипятили с обратным холодильником в колбе Vigreaux с триэтилфофитом (3,82 г, 23,07 ммоль) при 140 150^oC. Через 2 ч кипячения полученный сырой продукт очищали перегонкой, получая этил-2-фтор-3-метил-4-фосфонокротонат (3,5 г, т. кип. 160 170^oC при 0,5 мм рт.ст.). Раствор диизопропиламида лития, приготовленного из н-бутиллития (6,25 мл) и диизопропиламина (1,4 мл), в ТГФ (10 мл) при -70^oC в атмосфере азота обрабатывали вышеуказанным фосфонокротонатом (2,82 г). После 2 ч выдерживания при -70^oC добавляли ()-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметаналь (2,15 г). После 18 ч выдерживания при 25^oC добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным способом. После очистки хроматографированием (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-2-фтор-3-метил-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диеноат (2,4 г). ЯМР ¹H: 7,23 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 6,83 (1Н, дд), 6,75 (1Н, дд), 5,67 (1Н, дд), 4,28 (2Н, к), 2,27 (3Н, д), 1,87 (2Н, м), 1,33 (3Н, т), 1,33 (2Н, м).

Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

(2-метилпропенил-2)-2-фтор-3-метил-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил) циклопропил/пента-2,4-диенамид (соединение 78) получали аналогичным способом, используя 2-метилпропенил-2-амин вместо изобутиламина.

Пример 24.

(1,2-диметилпропил)-5-/r-1-фтор--2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопро- пил/ пента-2,4-диенамид (соединение 79).

Получали из сложного эфира - (Z)-этил-3-(3,4,5-трихлорфенил)-2-фторпропен-2-оата способом, аналогичным способу, описанному в примере 23. Указанный сложный эфир получали, обрабатывая суспензию гидрида натрия (0,33 г) в тетрагидрофуране (10 мл) диэтилоксалатом (1,83 г) и этилфторацетатом (1,33 г) в атмосфере азота. После 4 ч кипячения с обратным холодильником к охлажденной смеси добавляли 3,4,5-трихлорбензальдегид (2,62 г) (приготовлен так же, как в примере 18). После 18 ч выдерживания при 25^oC добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, гексан/простой эфир) получали (2,5 г). ЯМР ¹H: 7,63 (2Н, с), 6,77 (1Н, д), 4,35 (2Н, к), 1,38 (3Н, т).

Соединения 80 118 приготовленные, исходя из альдегида, реагента Виттига и амида, представлены в табл. 5 и 6.

Пример 25.

(1,2-диметилпропил)-5-/r-1-хлор--2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (cоединение 89).

Карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (34,8 г) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали при -70^oC в атмосфере азота триэтиламистом углероде (100 мл) в течение 60 мин. Раствор нагревали до 25^oC, добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая карбоэтоксихлорметилентрифенилфосфоран (18,9 г) после перекристаллизации из смеси ацетон/гексан (Denney and Ross, J. Org. Chem. 1962, 27, 998). Карбоэтоксихлорметилентрифенилфосфоран (8,74 г) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали в атмосфере азота при 25^oC 3,4-дихлорбензальдегидом. После выдерживания при 25^oC в течение 18 ч и удаления растворителя в вакууме проводили тритурацию из гексана, и гексановые промывки концентрировали в вакууме. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-3-(3,4-дихлорфенил)-2-хлорпропен-2-оат (6,3 г). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 24.

изобутил-3-метил-5-/r-1-хлор--2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 90) и изобутил-3-метил-5-/r-1-хлор--2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/ пента-2,4-диенамид (соединение 91) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфоно-3-метилкротонат и изобутиламин вместо триэтил-4-фосфонокротоната и 1,2-диметилпропиламина.

Пример 26.

изобутил-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пента-2,4- диентиоамид (соединение 106).

Транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропанметанметанол (3 г) (получен в примере 18) обрабатывали карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (4,85 г) в среде дихлорметана (30 мл). Концентрированием в вакууме и фильтрованием с последующим концентрированием получали ()-этил-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пропен-2-оат (1,8 г).

Обработкой вышеуказанного сложного эфира (1,8 г) диизобутилалюминийгидридом (12,6 мл 1М раствора в гексане) в среде дихлорметана получали, после обработки реакционной смеси обычным способом, ()-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пропен-2-1-ол (1,33 г).

Вышеуказанный спирт (1,33 г) окисляли в условиях Swernia (оксалилхлорид 0,7 мл; диметилсульфоксид 1,15 мл; триэтиламин 3,8 мл) в среде дихлорметана, получая ()-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пропен-2-1-аль, который непосредственно использовали в следующей стадии.

К диэтилметанфосфонату (15,2 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли при -70^oC н-бутиллитий (62,5 мл, 0,1 моль). Через 30 мин добавляли изобутилизотиоцианат (5,8 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, затем выливали на смесь лед-вода и экстрагировали простым эфиром. Раствор в простом эфире промывали рассолом, сушили и удаляли растворитель, получая -изобутил-2-(диэтоксифосфонил)ацетотиоамид.

-изобутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетотиоамид (0,7 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при -70^oC к диизопропиламиду лития (5,4 ммоль) в тетрагидрофуравне (15 мл). Смеси давали нагреваться до -20^oC, затем охлаждали ее до -40^oC.

Полученный ранее ()-3-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пропен-2-аль в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли к вышеуказанной смеси. Смесь оставляли на ночь при комнатной температурой, и затем обрабатывали ее обычным путем. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан: простой эфир 7:3), получая целевое соединение.

(1,2-диметилпропил)-5-/транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил/пента2- 4-диентиоамид (соединение 107) получали аналогичным способом, используя -(1,2-диметилпропил)-2-(диэтоксифосфорил)ацетотиоамид вместо -изобутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетотиоамида.

(1,2-диметилпропил)-5-/-2-(3,4-дихлорфенил)--1 -фторциклопропил/пента-2,4-диентиомид (соединение 108) получали аналогичным способом, используя (-2-(3,4-дихлорфенил)--1-фторциклопропил)метанметанол вместо транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметанметанола, по аналогии с примером 24.

Данные ЯМР ¹H представлены в табл. 7.

Схема 1. Получение соединений формулы I



(i) Process (a) Z¹=OR, X=O Способ (а)

(ii) Process (a) Z¹=OH, X=O Способ (а)

(iii) Process (b) X=O,S Способ (в)

(iv) Process (b) X=O,S Способ (в)

(v) Process (b) X=O,S Способ (в)

Схема 2. Получение промежуточных сложных эфиров



(I)-(V) обозначают стадии (I)-(V) описанных способов получения промежуточных сложных эфиров

Схема 3. Получение промежуточных спиртов и альдегидов



Биологические данные

Нижеследующие примеры иллюстрируют, не ограничивая объема изобретения, пестицидную активность соединений формулы (I).

Пример А. Тесты с опрыскиванием.

Активность предлагаемых соединений тестировали, растворяя соединения в ацетоне (5) и затем разводя этот раствор смесью вода: "Synperonic" (94,50,5) с получением водной эмульсии. Затем полученный раствор использовали для обработки следующих насекомых, для которых наблюдалась активность при следующих дозах опрыскивания:

Musca domestica

20 самок Musca помещали в картонный цилиндр, оба донышка которого были закрыты марлей. Раствором, содержащим соединение, опрыскивали насекомых и определяли смертность через 48 ч при 25^oC.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ppm или менее: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 19, 20, 21, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 96, 48, 55, 57, 65, 66, 78.

Следующие соединения оказались активными при 200 ppm или менее: 4, 9, 13, 16, 17, 100, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 95, 97, 56, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 87.

Pluetella xylostella

Листья китайской капусты, зараженные 8 личинками Plutella второй возрастной стадии, опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^oC.

Следующие соединения оказались активными при 100 ppm или менее: 12, 22, 25, 26, 45, 46, 47, 48, 51, 52, 53, 54, 58, 65, 76.

Следующие соединения оказались активными при 200 ppm или менее: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 32, 34, 36, 41, 42, 95, 44, 50, 57, 61, 66.

Следующие соединения оказались активными при 40 ppm или менее: 8, 10, 16, 17, 33, 35, 37, 38, 39, 40, 97, 55, 56, 59, 60, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 79, 80, 81, 90, 92, 87.

Tetranychus usticaе

Зараженные листья фасоли обыкновенной опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^oC.

Следующие соединения оказались активными при 1000 pppm или менее: 8, 12, 13, 16, 17, 18, 21, 26, 28, 31, 33, 34, 37 54, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 67, 69, 70, 77, 78, 93, 80, 82, 83, 84, 85, 92, 87.

Spodoptera littoralis

Незараженные листья опрыскивали тестируемым раствором, содержащим соединение, и давали листьям высохнуть. Затем листья были заражены 10 новорожденными личинками. Смертность определяли через 3 дня.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ppm или менее: 1, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 100, 18, 20, 21, 29, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 95, 44, 46, 49, 50, 51, 53, 55, 63, 65, 66, 67, 91.

Следующие соединения оказались активными при 200 ppm или менее: 3, 4, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 19, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 96, 97, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 85, 89, 90, 92, 87.

Myzus persicae

20 взрослых Myzus помещали на лист китайской капусты. Через 24 ч лист опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^oC.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ppm или менее: 8, 9, 13, 18, 19, 20, 22, 24, 30, 31, 34, 35, 95, 44, 50, 59, 60, 61, 66, 72, 75, 77, 78, 93, 82, 83, 84, 85, 86, 92, 87.

Diabrotica undecimpunctata

Личинки второй возрастной стадии и их пищу опрыскивали на фильтровальной бумаге раствором, содержащим соединение. Активность определяли через 2 дня.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ppm или менее: 3, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 95, 96, 97, 44, 54, 55, 56, 59, 61, 62, 67, 69, 71, 72, 74, 77, 78, 94, 80, 81, 82, 83, 86, 92.

Следующие соединения оказались активными при 200 ppm или менее: 10, 16, 68, 73, 79, 84, 85, 89.

Пример В. Тесты с локальным применением Blatella germanica.

На самцов В. germanica локально воздействовали 0,5 мкл раствора соединения в бутаноле (с или без пиперонилбутоксида). Смертность определяли через 6 дн.

Следующие соединения оказались активными при 10 мкг или менее (+ пиперонилбутоксид): 10, 11, 13, 15, 17, 30, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 92, 87

Следующие соединения оказались активными при 10 мкг или менее (без пиперонилбутоксида) 1, 8, 9, 20, 21, 30, 31, 32, 33, 34, 95.

Далее приводятся сравнительные данные сопоставления для соединений 31 и 32 изобретения с аналогичными данными, содержащимися в известных заявках.

Кроме того, приводятся точные данные по биологическим тестам, указывающие на степень активности этих соединений, а именно, процент гибели для соединений 1 100 заявки.

Применение с направленным распылением в отношении мухи комнатной (Musca domestica). Соединения распыляли в виде смеси, состоящей из ацетона, воды и смачивающей эмульсии (взятых в соотношении (5:94:5)), и процент гибели за 2 дня приведен в табл. 10.