способ получения сульфокамфорной кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения сульфокамфорной кислоты, включающий растворение камфоры в уксусном ангидриде, ее сульфирование, отделение кристаллов от маточного раствора, промывку продукта с последующей сушкой, отличающийся тем, что камфору растворяют в уксусном ангидриде в соотношении компонентов соответственно: (1 : 1) - (1 : 2,5), отделяют маточный раствор, а после промывки дополнительно производят перекристаллизацию продукта из уксусной кислоты.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный маточный раствор обрабатывают уксусным ангидридом и в нем растворяют камфору в следующем соотношении (0,1 : 1 : 1) - (4 : 2 : 1).

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве камфоры применяют рацемическую d-l камфору.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может найти применение в производстве лекарственных препаратов (например, сульфокамфокаина, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и др.), обладающих коронарорасширяющей способностью, антибактерицидной активностью, болеутоляющим свойством и т.п.

Известно применение сульфокамфорной кислоты в качестве катализатора циклизации в синтезе производных, входящих в состав косметических смесей (см. патент Франции N 7820701, 1980, Kato T, Kannos M. Fanemura et al. The cyclization of labda-13-ene-8,12,15-triol. //Bull chem, Gap. 1971 г., v. 44, N 11).

Известен наиболее близкий по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому изобретению способ получения сульфокамфорной кислоты, используемый в промышленности, включающий растворение камфоры, ее сульфирование, отделение кристаллов от маточного раствора, промывку продуктов с последующей сушкой, причем левовращающую камфору (l-камфору) растворяют в уксусном ангидриде (см. Промышленный регламент N 90 ПР 64-5-95-85 на производство сульфокамфорной кислоты, утверждено Министерством медицинской промышленности СССР).

Недостатком известного способа являются:

низкий вход готового продукта (24-25% от теории, считая на камфору);

нестабильность качества сульфокамфорной кислоты по внешнему виду (появление местных коричневых окрашиваний при хранении);

высокие расходные коэффициенты, обусловленные необходимостью использования чистых исходных компонентов;

высокая стоимость сульфокамфорной кислоты из-за применения в производстве дорогостоящей l-камфоры.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода готового продукта при снижении расходных коэффициентов за счет утилизации отходов производства с одновременной стабилизацией качества сульфокамфорной кислоты по внешнему виду, а также снижение стоимости готового продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения сульфокамфорной кислоты, включающем растворение камфоры в уксусном ангидриде, ее сульфирование, отделение кристаллов от маточного раствора и промывку продукта с последующей сушкой, камфору растворяют в уксусном ангидриде в соотношении компонентов в вес.ч. 1 : 1 - 1 : 2,5, а после промывки дополнительно производят перекристаллизацию продукта из уксусной кислоты. Это позволяет повысить выход готового продукта и стабилизировать качество сульфокамфорной кислоты за счет перекристаллизации продукта из уксусной кислоты.

При растворении камфоры в смеси уксусного ангидрида и маточного раствора сульфирования при соотношении компонентов в весовых частях 1 : 1 : 0,1 - 1 : 2 : 4 повышается выход готового продукта при снижении расходных коэффициентов за счет утилизации отходов, т.е. повторного использования маточных растворов. Качество же сульфокамфорной кислоты, получаемой указанным способом с учетом перекристаллизации и при заданном соотношении компонентов, высоко - белый кристаллический порошок без желтизны и коричневых вкраплений.

При невыполнении заданных соотношений камфоры, уксусного ангидрида и маточного раствора сульфирования процесс получения продукта становится нетехнологичным из-за большого объема реакционной массы, что отрицательно сказывается на качестве получения сульфокамфорной кислоты.

Применение рацемической d-l-камфоры позволяет снизить стоимость готового продукта за счет того, что d-l-камфора, полученная из скипидара, в 5-10 раз дешевле l-камфоры, получаемой из пихтового масла. Использование синтетической d-l-камфоры позволяет также расширить сырьевую базу производства сульфокамфорной кислоты и многообразить ассортимент продукции, получаемой из сульфокамфорной кислоты.

Предлагаемый способ получения сульфокамфорной кислоты реализован в лабораторных условиях научно-исследовательского предприятия химико-фармацевтической промышленности Уральского региона.

Для получения сульфокамфорной кислоты использовалось следующее исходное сырье, выпускаемое отечественной промышленностью:

1. камфора левовращающая (l-камфора), М_ч152, 24,

2. камфора рацемическая (d-l-камфора) ФС 42-2315-85 или СТ.128ХФ, примеч. или камфора синтетическая ТУ 13-0281078-28-70-88,

3. ангидрид уксусный ч.д.а. ГОСТ 5815-77,

4. бензол ч.д.а. ГОСТ 5955-75 или толуол ч.д.а. ГОСТ 5789-78,

5. кислота серная, ч. ГОСТ 4204-77,

6. олеум, х.ч. ТУ 6-09-3881-75,

7. кислота уксусная ГОСТ 61-75 или ГОСТ 19814-74.

Пример 1. Рацемическую d-l-камфору предварительно получали известным путем из скипидара.

В коническую колбу емкостью 200 мл загружали 24 г (1 мас.ч.) d-l-камфоры и 48 г (2 мас.ч.) уксусного ангидрида. Растворение осуществляли при перемешивании, после чего раствор отфильтровывали и полученный фильтрат загружали в 4-горлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Раствор охлаждали ледяной водой до температуры 3^oC и в течение 60 минут прибавляли к нему из капельной воронки 8,6 мл сульфирующей смеси (готовится предварительно смешиванием 5,6 мл серной кислоты и 2,9 мл олеума) при температуре 3^oC и постоянном охлаждении массы ледяной водой. После прибавления сульфирующей смеси охлаждение прекращали и перемешивали массу в течение 48 часов при температуре 20^oC. По окончании выдержки сульфокамфорную кислоту отфильтровывали, промывали 24 мл уксусного ангидрида и 23 мл бензола (или 30 мл толуола). 12,8 г сульфокамфорной кислоты помещали в 3-горлую колбу, снабженную термометром, мешалкой и обратным холодильником. Туда же добавляли 23 мл уксусной кислоты. Содержимое колбы перемешивали при температуре 98^oC до образования однородного раствора. Раствор оставляли на самоохлаждение и кристаллизацию в течение 12 часов при температуре 20^oC. Выпавший осадок сульфокамфорной кислоты промывали на фильтре 5 мл уксусной кислоты, а затем 23 мл бензола (или 30 мл толуола) и сушили на воздухе в течение суток. Полученный после перекристаллизации продукт соответствовал требованиям фармакопейной статьи ФС 42-2092-93 Кислота сульфокамфорная. Выход продукта составил 27%.

В условиях примера 1 осуществляли получение сульфокамфорной кислоты в примерах 2, 3, 4 с варьированием компонентов в заявляемых пределах (см. табл.).

Также в условиях описанного примера 1 осуществляли получение сульфокамфорной кислоты в примерах 8 и 9 варьированием компонентов в запредельных значениях, что показало на неэффективность использования соотношения компонентов за заявляемым диапазоном (см. табл.).

В примерах 3, 4, 5, 6, 7 сульфокамфорную кислоту получали предлагаемым способом с учетом маточного раствора, который объединяли с уксусным ангидридом в заявляемом соотношении (см. табл.) и использовали для растворения камфоры. Полученный после перекристаллизации продукт был высокого качества и соответствовал требованиям фармакопейной статьи ФС 42-2092-93 Кислота сульфокамфорная.

Примеры 10 и 11 осуществляли в запредельных значениях (см. табл.), и опыты показали, что повышение соотношений компонентов приводят к нетехнологическому процессу получения продукта из-за большого объема реакционной массы, что отрицательно сказывается на качестве получаемой сульфокамфорной кислоты.

Кроме того, осуществляли получение сульфокамфорной кислоты известным способом, взятым за прототип, пример 12. Условия осуществления способов и результаты испытаний приведены в таблице.

Как видно из приведенных примеров и данных таблицы, осуществление получения сульфокамфорной кислоты в заявляемых условиях по сравнению с известными условиями (способа-прототипа) обеспечивает следующие преимущества:

улучшение входа готового продукта (в 1,5 раза);

снижение расходных коэффициентов (от 9 до 42%) за счет утилизации отходов;

стабилизацию качества готового продукта;

удешевление сульфокамфорной кислоты за счет возможности использования рацемической d, l-камфоры, полученной из скипидара, вместо l-камфоры, получаемой из пихтового масла (в 5-10 раз);

расширение ассортимента продукции, получаемой из сульфокамфорной кислоты;

создание экологически чистого производства в результате многократного использования отходов.

Результаты испытаний показали, что предлагаемым способом может быть получена сульфокамфорная кислота, используемая в производстве лекарственных препаратов, обладающих коронарорасширяющей способностью, антибактериальной активностью и т.д., например для производства сульфокамфокаина 10% для инъекций ФС 42-1361-93.