новые 7-(замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил) амидо]-6-деметил- 6-дезокситетрациклины или их фармацевтически приемлемые соли или комплексы с металлами, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью in vivo

Формула изобретения

1. 7-(Замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрациклины формулы I



где Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода;

R представляет собой водород, галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и иода, или R - -NR¹R², где R¹ - водород, R² - метил;

R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного С₁ - С₈-алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, замещенного С₆ - С₁₀-арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена;

R⁴ выбирают из водорода и С₁ - С₆-алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е.углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);

W выбирают из аминогруппы, монозамещенной на С₁ - С₁₂-прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 2-метилбутила, аминогруппы, монозамещенной на С₃ - С₈-циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-ди-метилциклопропила, аминогруппы, монозамещенной на С₃ - С₁₀-алкенил, аминогруппы, монозамещенной на С₆ - С₁₀-арил, выбираемый из фенила, замещенной С₇ - С₁₀-аралкиламиногруппы, выбираемой из бензила, 2-фенилэтила, прямой или разветвленной симметричной дизамещенной С₂ - С₁₄-алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, С₂ - С₈-азациклоалкил - и замещенной С₂ - С₈-азациклоалкилгруппы, выбираемой из азаридинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, 5-азабицикло[2,1,1] -гекс-5-ила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-аза-оксоциклогептана; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 4- С₁ - С₄-алкоксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1]-гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1]-гепт-2-ила; С₁ - С₄-алкоксикарбониламиногруппы;

n - 0 - 1,

или их фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли, или комплексы с металлами.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из хлора и фтора, R представляет собой водород, галоген выбирают из хлора и иода, или R - -NR¹R² и когда R - -NR¹R² и R¹ - водород, R² - метил, R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного С₁ - С₂-алкила, выбираемого из метила и этила, R⁴ выбирают из водорода и С₁ - С₆-алкила, выбираемого из метила и этила, когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е.углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); W выбирают из аминогруппы, монозамещенной на С₁ - С₄-прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, аминогруппы, монозамещенной на С₃ - С₄-циклоалкил, замещенный циклопропилом; С₄ - С₅-азациклоалкил - и замещенной азациклоалкилгруппы, выбираемой из пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила; [1,n]диазациклоалкил- и замещенной [1,n]диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила и 4- С₁ - С₃-алкилпиперазинила, или его фармакологически приемлемые соли органических или неорганических кислот, или комплексы с металлами.

3. 7-(Замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрациклины формулы III



где представляет собой группу (CH₂)_nХ";

n = 0 - 5;

X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;

Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;

R представляет собой водород или NR¹R², где R¹ - водород, а R² - метил, этил;

R³ представляет собой водород, фенил, замещенную С₇ - С₉-аралкильную группу, с заместителем, выбираемым из гало, гидрокси;

R⁴ представляет собой водород, при этом, когда R³ не равно R⁴, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель Y) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D),

или фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли или комплексы с металлами.

4. Соединение по п.3, где Y представляет собой группу (CH₂)_nX", n = 0 - 5, X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода, Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из хлора и фтора, R представляет собой водород или R - -NR¹R², и когда R - -NR¹R², R¹- водород, R² - метил, этил, R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой водород, или фармакологически приемлемые соли органических или неорганических кислот или комплексы с металлами.

5. Соединение по п.1 или 3, где упомянутые соли или комплексы с металлами включают кислотные остатки соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, уксусной, бензойной, лимонной кислот, цистеина или других аминокислот, а также фумарат, гликолят, малеинат, сукционат, тартрат, алкилсульфонат, арилсульфонат и металлы - алюминий, кальций, железо, магний или марганец.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой

/4S -(4,12a)-8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамидди сульфат;

/4S-(4,12a)/8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид(34);

/4S-(4,12a)/8-хлор-4,7-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-//(бутиламино)ацетил/амино/-8-хлор-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9///(3 метилциклобутил)амино/ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-1Н-пиррол-1-ацетамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-///(1,1-диметилэтил)амино/ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-9-//(циклопропиламино)ацетил/-амино/4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-9-///(циклобутилокси)амино/ацетил/амино/4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,9,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-(3-метил-1-пирролидин)ацетамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-2-(пропиламино)пропил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил--циклобутилтетрагидро-2Н-1,2-изоксазин-2-ацетамид(47);

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,10-диоксо-9-//фенил/(фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/--циклопропил--метил-1-азетидинацетамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11 тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/--(1,1-диметилэтил)-(3-метил-4-морфолин)ацетамид;

/4,S-(4,12a)/-8-хлор-9-//(2,4-дифторфенил)/(2-фенилэтил)амино/ацетил/амино/-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил--(метоксиамино)--метил-2-фуранацетамид;

/7S-(7,10a)/-4-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино-/-3-/(1,1-диметилэтил)амино/-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир;

/7S-(7,10a)/-4-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-3-/диметиламино/-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир;

/7S-(7,10a)/-N-///9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/карбонил/-1-пирролидинбутановой кислоты метиловый эфир;

/4S-(4,12a)/-4,7-бис(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-8/фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-//(бутиламино)ацетил/амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(метиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-9-//(циклопропилметиламино)-ацетил/амино-/4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтацен карбоксамид дигидрохлорид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил/-1-пиперидинацетамид дигидрохлорид;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-5-азабицикло/2.1.1/гексан-5-ацетамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-9-//(циклобутиламино)ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;

/7S-(7,10a)/-N-(9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/--этил-1Н-имидазол-1-ацетамид дигидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-9-//2-(диэтиламино)-1-оксопропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-1-/2-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 6,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-амино/-1-метил-2-оксоэтил/пролин метиловый эфир;

/7S-(7,10a)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/--(4-гидроксифенил)-6-метил-2,6-диазабицикло-/2.1.1/гептан-2-ацетамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)(2-фторфенил)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-//1-(4-метокси-1-пиперазинил)-4-пентеноил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-4-фенил-2-/(фенилметокси)/амино/бутил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/7S-(7,10a)/-N-(9-/аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/--4-пиридил-5-азабицикло/2.1.1/гексан-5-ацетамид(73);

/4S-(4,12a)/-4-/(диметиламино)-9-//(диметиламино)-ацетил/амино/-8-фтор-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид.

7. Соединение по п.3, которое представляет собой:

/4S-(4,12a)/-9-/(хлорацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3-, 10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(бромацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-(а-бромопропионил)амино/8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромоциклобутилацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-2-(пропиламино)пропил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромо--циклопропилпропионил)-амино/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромо-2,2-диметилбутирил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-(-бромо-(2,4-дифторфенил)ацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромо-(2-фурил)пропионил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а,-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромо-(3-метоксикарбонилпропионил))амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(-бромо-(4-метоксикарбонилбутирил))амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(бромацетил)амино/-4,7-бис-(диметиламино)-8-фторо-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(бромацетил)амино/-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-/(хлорацетил)амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-9-(бромацетил)амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;

/4S-(4,12a)/-9-/(хлорпропионил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-9-/(хлорбутирил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-9-//(4-гидроксифенил)--хлорацетил/-амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;

/4S-(4,12a)/-9-//(2-фторфенил)--бромацетил)-амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;

/4S-(4,12a)/-9-/(2-бромо-4-пентеноил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;

/4S-(4,12a)/-/-9-/(-бромфенилбутирал)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нефтаценкарбоксамид гидробромид;

/4S-(4,12a)/-9-/((4-пиридил)--бромацетил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;

/4S-(4,12a)/-9-/(бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-8-фторо-1,4, , 4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;

/4S-(4,12a)/-9-(бромацетил)амино/-4-(диметиламино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид.

8. Способ получения соединения формулы I по п.1 либо его солей органических или неорганических кислот или комплексов с металлами



отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-[(галоацил)амидо]-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом формулы III



с нуклеофильным соединением формулы

WH,

где W имеет значения, определенные по п.1,

в полярном протонном или полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.

9. Способ получения соединения формулы III по п.3 либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом



отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-амино-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической и неорганической кислоты или комплекса с металлом, формулы



с прямым или разветвленным галоацилгалогенидом формулы



где Y, R³ и R⁴ имеют значения, определенные по п.1;

Q представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, йода, и фтора,

в инертном растворителе, в полярном протонном растворителе и в присутствии основания.

10. Способ получения соединения формулы I по п.1, либо его соли органической или неорганической кислоты, или комплекса с металлом



отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-амино-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом, формулы



с прямым или разветвленным хлорангидридом кислоты формулы



где R³, R⁴ и W имеют значения, определенные по п.1;

Х представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, йода и фтора,

в присутствии подходящего акцептора кислоты и в подходящем растворителе.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью in vivo, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым [4S- (4a12a)(диметиламино)-7- (замещенным)-8-(замещенным)-9-[[(замещенным амино)замещенным]амино]- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамидам, далее называемым - 7-(замещенными)-8-(замещенными)-9[ (замещенными глицил) амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые обнаруживают антибиотическую активность против широкого спектра организмов, включающих и организмы, устойчивые к тетрациклинам, и являются полезными для использования в качестве антибиотиков.

Изобретение относится также к новым промежуточным 9-[ (галоацил) амидо] -7-(замещенным)-8-(замещенным)-6-деметил-6- дезокситетрациклинам, используемым для получения новых соединений, а также к новым способам получения как новых основных, так и промежуточных продуктов.

Настоящее изобретение касается новых 7-(замещенных)-8-(замещенных)- 9[ (замещенных глицил)- амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклинов формул I и II, обладающих антибактериальной активностью; способа лечения инфекционных заболеваний у теплокровных с использованием этих соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения; новых промежуточных соединений и способов их получения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и II, обладающим усиленной антибиотической активностью против штаммов, резистентных к тетрациклинам, а также имеющим высокий уровень активности против штаммов, обычно восприимчивых к тетрациклинам.

В формулах I и II

X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси группу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора, и иода;

R представляет собой водород; галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метил-этил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; когда R¹ = н-пропил, то R² = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; когда R¹ = 1-метилэтил, то R² = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; и когда R¹ = н-бутил, то R² = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;

и когда R¹ = 1-метилпропил, то R² = 2-метилпропил; R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C₁-C₈) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила; - меркапто (C₁-C₄) алкила, выбираемого из меркаптометала, - меркаптоэтила, - меркапто-1-метилэтила, - меркаптопропила и - меркаптобутила; - гидрокси (C₁-C₄) алкила, выбираемого из гидроксиметила, - гидроксиэтила, - гидрокси-1-метилэтила, - гидроксипропила и - гидроксибутила; карбоксил (C₁-C₈) алкильной группы; (C₆-C₁₀) арила, выбираемого из фенила, - и - нафтила; замещенного (C₆-C₁₀) арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C₁-C₄) алкокси, тригало (C₁-C₃) алкила, нитро, амино, циано, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, (C₁-C₃) алкиламино и карбокси; (C₇-C₉) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила и фенилпропила; замещенного (C₇-C₉) аралкила с заместителем, выбираемым из гало, (C₁-C₄) алкила, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенного (C₁-C₄) алкиламино, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкилсульфонила, циано или карбокси;

R⁴ выбирают из водорода и (C₁-C₆) алкила, выбираемого из метила, этилапропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила; когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);

W выбирают из амино, гидроксиамино, аминогруппы, монозамещенной на (C₁-C₁₂) прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметилэтила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, 1-этилпропила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше амино группы, монозамещенной на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенный на (C₃-C₈) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло [2,2,1-гепт-2-ила и бицикло-[2,2,2]окт-2]-ила и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₈) циклоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C₄-C₁₀) циклоалкил]алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил) метила, (циклопропил)-этила, (циклобутил) метила, (транс-2-метилциклопропил) метила и (цис-2-метилциклобутил) метила; аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₁₀) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентетила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила; аминогруппы, монозамещенной на (C₆-C₁₀) арил с заместителем, выбираемым из фенила или нафтила; замещенной (C₇-C₁₀) аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенилэтила, 1-фенилэтила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила; аминогруппы, монозамещенной на замещенный (C₆-C₁₀) арил с заместителем, выбираемым из (C₁-C₅) ацила, (C₁-C₅) ациламино, (C₁-C₄) алкила, моно- или дизамещенного (C₁-C₈) алкиламино, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, (C₁-C₄) алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, галогена, гидрокси, нитро и тригало (C₁-C₃) алкила; прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄) алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила, дибутила и диизобутила; симметричной замещенной (C₃-C₁₄) циклоалкиламиногруппы с заместителями, выбираемыми дициклопропила, дициклобутила, дициклопентила, дициклогексила, дициклогептила; прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄) алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄) циклоалкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; (C₂-C₈) азациклоалкил- и замещенной (C₂-C₈) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила, 2-азабицикло[2,1,1] гекс-2-ила, 5-азабицикло[2,1,1]гекс-5-ила, 2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, 7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ила, 2-азабицикло[2,2,1]окт.-2-ила и диастереомеров и энантиомеров данного (C₂-C₈) азациклоалкила и замещенного (C₂-C₈) азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-азаоксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C₁-C₃) алкилморфолинила, 3-(C₁-C₃) алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила и 3,4-дигидрооксазинила; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C₁-C₃) алкилпиперазинила, 4-(C₁-C₃) алкилпиперзинила, 2,4-диметилпиперазинила, 4-(C₁-C₄) алкоксипиперазинила, 4-(C₆-C₁₀) арилоксипиперазинила, 4-гидроксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2] окт-2-ила, 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло[2,2,2] гепт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n]-диазациклоалкил и замещенной [1,n]-диазациклоалкилгруппы; 1-азатиациклоалкил- и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C₁-C₃) алкилтиоморфолинила и 3-(C₃-C₆) циклоалкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C₁-C₃) алкил-1-имидазолила, 1-пирролила, 2-(C₁-C₃) алкил-1-пирролила, 3-(C₁-C₃) алкил-1-пиразолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила), 4-(C₁-C₃) алкил-1-(1,2,3-триазолила), 5-(C₁-C₃) алкил-1-(1,2,3-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила), 1-тетразолила, 2-тетразолила и бензимидазола; (гетероцикло) аминогруппы, выбираемой из 2- или 3-фураниламино, 2- или 3-тиениламино, 2-, 3- или 4-пиримидиламино, 2- или 5-пиридазиниламино, 2-пиразиниламино, 2-(имидазолил) амино, (бензимидазолил) амино, а также (бензотиазолил) амино- и замещенной (гетероцикло) аминогруппы, как было определено выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C₁-C₆) алкила; (гетероцикло) метиламиногруппы, выбираемой из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино-, 2-(имидазолил)метиламино-, (бензимидазолил)метиламино, (бензотиазолил)-метиламино- и замещенной (гетероцикло)метиламиногруппы, определенной выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C₁-C₆)алкила; карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты и - аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппы; (C₁-C₄) алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, этоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонила, Н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;

(C₁-C₄) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси; (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппы, выбираемой из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло [2,2,1 гепт-2-илокси, бицикло [2,2,2] окт-2] -илокси, а также циастереомеров и энантиомеров данной (C₃-C₈) - циклоалкоксиаминогруппы; (C₆-C₁₀) арилоксиаминогруппы, выбираемой из феноксиамино, 1 - нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино; (C₇-C₁₁) арилалкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил) метокси, 1-(нафтил) метокси и фенилпропокси;

R⁵ выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C₁-C₃) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C₆-C₁₀) арильной группы, выбираемой из фенила, - нафтила или -нафтила; (C₇-C₉) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности, N, O, S или Se, необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой



где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо с двумя гетероатомами N, O, S или Se, необязательно имеющее бензо- и пиридоцикл, сконденсированные между собой



где Z или Z¹ представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазол, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, птиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо [4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил или пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавленным гетероатомом кислорода (O)



где A - представляет собой водород; прямой или разветвленный (C₁-C₄) алкил; C₆ - арил; замещенный C₆- арил с заместителем, выбираемым из гало, (C₁-C₄) алкокси, тригало (C₁-C₃) алкил, нитро амино, циано, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, (C₁-C₃) алкиламино или карбокси; (C₇-C₉) аралкил, выбираемый из бензила, 1 - фенилэтила, 2 - фенилэтила или фенилпропила], в частности, - бутиролактам, -бутиролактон, имидазолидинон или N - аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним- тремя гетероатомами N, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазоинил, пиримидинил или (C₁-C₃) алкилтиопиридазинил, или шестичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавлением гетероатомом O, в частности, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил; или группа формулы -(CH₂)_nCOOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород; прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила или - нафтила;

R⁶ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила - нафтила или - нафтила; (C₇-C₉) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу, выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконцентрированные между собой



где Z = N, O, S, или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S и Se гетероатомами и необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе



где Z или Z¹ представляют собой N, O, S, или Se, в частности, имидазол, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо [4,5-b] пиридил или пиримидазолил, либо пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S, или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным гетероатомом кислорода O



где A представляет собой водород; прямой или разветвленный (C₁-C₄) алкил; C₆- арил; замещенный C₆- арил с заместителем, выбираемым из гало, (C₁-C₄) алкокси, тригало (C₁-C₃) алкила, нитро, амино, циано, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, (C₁-C₃) алкиламино или карбокси; (C₇-C₉) аралкильную группу, выбираемую из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила], в частности - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним-тремя N - гетероатомами, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазинил, пиримидинил или (C₁-C₃) алкилтиопиридазинил, или шестичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным атомом O, в частности, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или группу формулы - (CH₂)_nCOOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; либо (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила или - нафтила; при условии, что R⁵ и R⁶ оба не представляют собой водород, либо R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют собой группу формулы - (CH₂)₂B-(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_n, где n = 0-1 - NH, N(C₁-C₃) алкила (прямого или разветвленного) - N(C₁-C₄) алкокси, кислорода, серы или размещенных аналогов, выбираемых из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

К предпочтительным соединениям формулы I и II относятся соединения, у которых

X представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;

R представляет собой водород; галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метил-этил, н-бутил, 1- метилпропил, 2-метилпропил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1 - метилпропил или 2 - метилпропил;

R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C₁-C₈) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила; - гидрокси (C₁-C₄) алкила, выбираемого из гидроксиметила, - гидроксиэтила, - гидрокси-1-метил этила, - гидроксипропила и - гидроксибутила; карбоксил (C₁-C₈) алкильной группы;

(C₆-C₁₀) арила, выбираемого из фенила, - и - нафтила; замещенного (C₆-C₁₀) арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C₁-C₄) алкокси, тригало (C₁-C₄) алкила, нитро, амино, циано, (C₁-C₄) алкоксикарбонила и карбокси; (C₇-C₉) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2 - фенилэтила и фенилпропила; замещенного (C₇-C₉) аралкила с заместителем, выбираемым из гало, (C₁-C₄) алкила, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкилсульфонила, циано или карбокси;

R⁴ выбирают из водорода и (C₁-C₄) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила; когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);

W выбирают из амино, гидроксиламино, аминогруппы, монозамещенной на (C₁-C₁₂) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метил-этила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметил-этила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил-1-этилпропила, гептила, октила, нонила, депила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше амино группы, монозамещенной на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₈) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₈) циклоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C₄-C₁₀) циклоалкил] алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил метила, (циклопропил) - этила, (циклобутил) метила, (транс-2-метилциклопропила) метила и (цис-2-метилциклобутил) метила; аминогруппы, монозамещенный на (C₃-C₁₀) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентенила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила; замещенной (C₇-C₁₀)аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенил этила, 1-фенил этила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила;

прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄)алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила, дибутила и диизобутила, симметричной замещенной (C₃-C₁₄)циклоалкиламиногруппы с заместителями, выбираемыми дициклопропила, дициклобутила, дициклопентила, дициклогексила, дициклогептила; прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄)алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄)циклоалкиламино группы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14: (C₂-C₈)азациклоалкил - и замещенной (C₂-C₈)азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила, 2-азабицикло[2,1,1]гекс-2-ила, 5-азабицикло[2,1,1]гекс-5-ила, 2-азабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 7-азабицикло[2,2,1] гепт-7-ила, 2-азабицикло[2,2,1]окт-2-ила и диастереомеров и энантиомеров данного (C₂-C₈)азациклоалкила и замещенного (C₂-C₈)азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1 аза-оксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C₁-C₃)алкилморфолинила, 3-(C₁-C₃)алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила и 3,4-дигидрооксазинила; [1, n] -диазациклоалкил - и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C₁-C₃)алкилпиперазинила, 4-(C₁-C₃)алкилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, 4-(C₁-C₄)алкоксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n]-диазациклоалкил и замещенной [1,n]диазациклоалкилгруппы, 1-азатиациклоалкил - и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C₁-C₃)алкилтиоморфолинила и 3-(C₃-C₆)циклоалкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C₁-C₃)алкил-1-имидазолила, 1-пирролила, 2-(C₁-C₃)алкил-1-пирролила, 3-(C₁-C₃)алкил-1-пиразолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила), 4-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3-триазолила), 5-(C₁-C₃)алкил-1-(1,2,3-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила);

(гетероцикло)метиламиногруппы, выбираемые из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино-, 2-(имидазолил)метиламино-, (бензимидазолил)метиламино, (бензотиазолил)-метиламино - замещенной (гетероцикло)метиламиногруппы, определенной выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C₁-C₆)алкила; карбокси(C₂-C₄)алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты и - аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбоновой (C₂-C₄)алкиламиногруппы, (C₁-C₄)алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, этоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонила, н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;

(C₁-C₄) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси; (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппы, выбираемой из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло[2,2,1] гепт-2-илокси, бицикло[2,2,2] окт-2-илокси, а также циастереомеров и энантиомеров данной (C₃-C₈) циклоалкоксиаминогруппы;

(C₇-C₁₁) арилалкоксиаминогруппы, с заместителем, выбираемым из бензолокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси;

R⁵ выбирают из водорода, прямой или разветвленной (C₁-C₃) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, (C₆-C₁₀) арильной группы, выбираемой из фенила, - нафтила или - нафтила; (C₇-C₉) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности N, O, S или Se, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой:



где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо, с двумя гетероатомами N, O, S или Se необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой



где Z или Z¹ представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил или пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавленным гетероатомом кислорода (O)



где A представляет собой водород; прямой или разветвленный (C₁-C₄) алкил; C₆ - арил; (C₇-C₇) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, в частности, - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним- тремя гетероатомами N, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазаинил, пиримидинил или (C₁-C₃)алкилтиопирадазинил;

или группа формулы -(CH₂)_nCOOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила - нафтила или - нафтила;

R⁶ представляет собой водород; прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - - нафтила или - нафтила; (C₇-C₉) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой:



где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролидинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S или Se гетероатомами и необязательно имеющие бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе:



где Z или Z¹ представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиримидазолил, либо пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным гетероатомом кислорода O:



где A представляет собой водород, прямой или разветвленный (C₁-C₄) алкил; C₆ - арил; (C₇-C₇) аралкильную группу, выбираемую из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, в частности - бутиролактам, - бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним-тремя N-гетероатомами, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазинил, пиримидинил или (C₁-C₃) алкилтиопиридазинил;

или группу формулы (CH₂)_nCOOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород; прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, либо (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила или - нафтила; при условии, что R⁵ и R⁶ оба не представляют собой водород; либо R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH₂)₂-B(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_n, где n = 0-1, -NH, N(C₁-C₃) алкила (прямого или разветвленного)- N(C₁ - C₄) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

К наиболее предпочтительным соединениям относятся соединения формулы I и II, у которых:

X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода;

R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и иода, или R = -NR¹R² и когда R = R¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, H - пропил, 1 - метил-этил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, H - бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;

R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C₁-C₆) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила,

(C₆-C₁₀) арила, выбираемого из фенила, - - и - -нафтила;

(C₇-C₉) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила и фенилпропила;

R⁴ выбирают из водорода из (C₁-C₄) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила;

когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);

W выбирают из амино, аминогруппы, монозамещенной на (C₁-C₁₂) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметилэтила, H - пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, - 1-этилпропила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше аминогруппы, монозамещенный на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₅) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₅) цилкоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C₄-C₁₀) циклоалкил] алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил) метила, (циклопропил)-этила, (циклобутил) метила;

аминогруппы, монозамещенный на (C₃-C₁₀) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентенила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила, замещенной (C₇-C₁₀) аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенилэтила, 1-фенилэтила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила;

прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C₂-C₁₄) алкиламирогруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила;

прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C₃-C₁₄) алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C₄-C₁₄) циклоалкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; (C₂-C₈) азациклоалкил- и замещенной (C₂-C₈) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила и диастереомеров и энантиомеров данного (C₂-C₈) азациклоалкила и замещенного (C₂-C₈) азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-аза-оксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C₁-C₃) алкилморфолинила, 3-(C₁-C₃) алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила, [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1, n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C₁-C₃) алкилпиперазинила, 4-(C₁-C₃) алкилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2] окт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n] диазациклоалкил и замещенной [1,n] диазациклоалкилогруппы, 1-азатиациклоалкил - и замещенной 1-азатиациклокалкилгруппы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C₁-C₃) алкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолилгруппы, выбираемой из 1-имидазолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила) 4-(1,2,4-триазолила); (гетероцикло)метиламиногруппы, выбираемой из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино;

(C₁-C₄) алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, атоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;

(C₁-C₄) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси;

(C₇-C₁₁) арилалкоксиаминогруппы, с заместителем, выбираемым из бензолокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси.

R⁵ выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C₁-C₃) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C₆-C₁₀) арильной группы, выбираемой из фенила, - нафтила или - нафтила (C₇-C₈) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности, N, O, S или Se, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой



где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролилинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо, с двумя гетероатомами N, O, S или Se, необязательно имеющее бензо и пиридоцикл, сконденсированные между собой



же Z или Z¹ представляет собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, птиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил; или группа формулы -(CH₂)COOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила - нафтила или - нафтила;

R⁶ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемому из метила, этила, H-пропила или 1-метилэтила; (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила - нафтила или - нафтила; (C₇-C₉) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу, выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой



где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S и Se гетероатомами и необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе



где Z или Z¹ представляет собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиримидазолил;

или группу формулы -(CH₂)_nCCOR⁷, где n = 0-4 и R⁷ представляет собой водород; прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, либо (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила или - нафтила; при условии, что R⁵ и R⁶ оба не представляют собой водород; либо R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH₂)₂-B(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_n, где n = 0-1, -NH, -N(C₁-C₃) алкила (прямого или разветвленного), -N(C₁-C₄) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

Особый интерес представляют собой соединения формулы I и II, у которых

X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из хлора, фтора.

R представляет собой водород, галоген выбирают из хлора, и иода, или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ метил или этил, то R² = метил, этил;

R³ выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C₁-C₂) алкила, выбираемого из метила, этила;

R⁴ выбирают из водорода и (C₁-C₆ алкила, выбираемого из метила, этила, когда R³ не равен R⁴, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);

W выбирают из амино, гидроксиламино, аминогруппы, монозамещенной на (C₁-C₄) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила; 12-метилпропила, 1,1-диметилэтила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 3-метилбутила, н-бексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, 1-этилпропила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше аминогруппы, монозамещенный на разветвленный алкил, аминогруппы, монозамещенной на (C₃-C₆) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, циклобутила; (C₂-C₈) азациклоалкил- и замещенной (C₂-C₈) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила;

1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолина; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1, n] -диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 4-(C₁-C₃) алкилпиперазинила;

N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C₁-C₃) алкил-1-имидазолила, 3-(C₁-C₃) алкил-1-имидазолила;

(гетероцикло) метиламиногруппы, выбираемой из 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино;

карбокси (C₂-C₄) алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, - аминопропионовой кислоты, - аминопропионовой кислоты, - масляной кислоты и - аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбокси (C₂-C₄) алкил-аминогруппы;

R⁵ выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C₁-C₃)алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила;

R⁶ представляет собой водород, прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, H-пропила или 1-метилэтила;

при условии, что R⁵ и R⁶ оба не представляют собой водород; либо R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH₂)₂-B(CH₂)₂-, где B выбирают из (CH₂)_n, где n = 0-1, -NH, -N(C₁-C₃) алкила (прямого или разветвленного), -N(C₁-C₄) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D)-пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

В настоящее время изобретение включены также соединения формулы III, используемые в качестве промежуточных для получения соединений формулы I и II



где Y представляет собой группу (CH₂)_nX", n = 0-5,

X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;

X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;

R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, н-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;

когда R¹ = н-пропил, то R² = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R¹ = 1-метилэтил, то R² = Н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R¹ = н-бутил, то R² = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R¹ = 1-метилпропил, то R² = 2-метилпропил;

R³ представляет собой водород, прямой или разветвленный (C₁-C₈) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила, октила, - меркапто (C₁-C₄) алкил, выбираемый из меркаптометила, - меркаптоэтила, - меркапто-1-метилэтила, - меркаптопропила и - меркаптобутила; - гидрокси (C₁-C₄) алкил, выбираемый из гидроксиметила, - гидроксиэтила, - гидрокси-1-метилаэтила, - гидроксипропила и - гидроксибутила; карбоксил (C₁-C₈) алкил; (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила и - нафтила; замещенную (C₆-C₁₀) алкильную группу с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C₁-C₄) алкокси, тригало (C₁-C₃) алкила, нитро, амино, циано, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, (C₁-C₃) алкиламино и карбокси; (C₇-C₉) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; замещенную (C₇-C₉) аралалкильную с заместителем, выбираемым из гало, (C₁-C₄) алкила, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенного (C₁-C₄) алкиламино, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкилсульфонила, циано и карбокси;

R⁴ представляет собой водород и (C₁-C₆) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила; при этом когда R³ не равно R⁴, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); и фармакологически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы III, где

Y представляет собой группу (CH₂)_nX", n = 0-5,

X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;

X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;

R представляет собой водород, галоген выбирают из бром, хлора, и йода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, H-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;

R³ представляет собой водород, прямой или разветвленный (C₁-C₈) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила, октила; - гидрокси (C₁-C₄) алкил, выбираемый из гидроксиметила, - гидроксиэтила, - гидрокси-1-метилаэтила, - гидроксипропила и - гидрокситубита; карбоксил (C₁-C₈) алкил; (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила и - нафтила; замещенную (C₆-C₁₀) алкильную группу с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкоксикарбонила, и карбокси; (C₇-C₉) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, замещенную (C₇-C₉) аралалкильную с заместителем, выбираемую из гало, (C₁-C₄) алкила, (C₁-C₄) алкокси, (C₁-C₄) алкилсульфонила, циано и карбокси;

R⁴ представляет собой водород и (C₁-C₆) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, при этом когда R³ не равно R⁴, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); и фармакологически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

В особенности предпочтительными соединениями являются соединения формулы III, где

Y представляет собой группу (CH₂)_nX", n = 0-5,

X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;

X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;

R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = водород, то R² = метил, этил, н-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, когда R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;

R³ представляет собой водород, прямой или разветвленный (C₁-C₈) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, (C₆-C₁₀) арил, выбираемый из фенила, - нафтила и - нафтила;

(C₇-C₉) аралкил, выбираемы из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила;

R⁴ представляет собой водород и (C₁-C₄) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, при этом когда R³ не равно R⁴, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D), и фармацевтически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Особый интерес представляют собой соединения формулы III, где

Y представляет собой группу (CH₂)_nX", n = 0-5,

X" представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;

X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из хлора, фтора;

R представляет собой водород; галоген выбирают из хлора, и йода; или R = -NR¹R² и когда R = -NR¹R² и R¹ = метил или этил, то R² = метил, этил;

R³ представляет собой водород; прямой или разветвленный (C₁-C₂) алкил, выбираемый из метила, этила;

R⁴ представляет собой водород и (C₁-C₄) алкил, выбираемый из метила, этила; при этом когда R³ не равно R⁴, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным элантиомерам (L или D); и фармацевтически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Новые соединения, заявленные в настоящем изобретении, могут быть легко получены согласно следующим схемам.

1a. R = NR²R³, где R² = R³

1b. R = NR²R³, R²R³

1c. R = X, X = галоген, водород

Исходный 9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин (I), описываемый формулой I, получают согласно схеме 1.

В соответствии со схемой 1,9-амино-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 2, либо его соль минеральной кислоты или галогенид, растворенный в 0,1N метанольным растворе HCl, обрабатывают от 5 минут до 8 ч в интервале температур от -20^oC до 45^oC избытком н-бутилнитрита, получая 9-диазоний-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 3, либо его кислую минеральную или галоидную соль. Полученное соединение диазония 3 или упомянутые выше соли, растворенные в 0,1N метанольном растворе HCl, обрабатывают от 5 минут до 8 ч при температуре от -5^oC до 50^oC одним эквивалентом азида натрия, получая соответствующий 9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 1 либо соль минеральной кислоты или галогенид.

В соответствии со схемой 2,9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 1, либо соль минеральной кислоты или галогенид, обрабатывают от 5 мин до 12 ч в при температуре от -5^oC до 40^oC сильной кислотой, в частности, серной, соляной, метансульфокислотой, трифторметансульфокислотой, бромистоводородной, иодистоводородной или фтористоводородной кислотой, получая 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-дезокситетрациклин 4, либо соль минеральной кислоты или галогенид.

9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 4 или его упомянутые соли могут быть подвергнуты дальнейшим превращениям в соответствии со схемой 3.

Согласно схеме 3 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6- деметил-6-дезокситетрациклин 4, либо его соль минеральной кислоты или галогенид обрабатывают при комнатной температуре в течение 0,5 - 2 ч хлоридом кислоты формулы



где R³, R⁴ и X имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего акцептора кислоты, в подходящем растворителе, получая соответствующий 9-[ (замещенный глицил) амидо]-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 5, или его галогенид, или соль минеральной кислоты.

Акцептор кислоты выбирают из бикарбоната натрия, ацетата натрия, пиридина, триэтиламина, N, O-бис (триметилсилил) ацетамида, N, O-бис (триметилсилил) трифторацетамида; карбоната калия, щелочной ионообменной смолы или эквивалентных им продуктов.

Растворитель выбирают из воды, тетрагидрофурана, N-метилпирролидона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, гексаметилфосфорамида, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H) пиримидинона, 1,2-диметоксиэтана или эквивалентных им продуктов.

В альтернативном варианте согласно схеме 3 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 4 или упомянутые выше соли обрабатывают - галоацилгалогенидом с прямой или разветвленной цепью формулы



где R³, R⁴ и Y имеют значения, определенные выше, Q представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода, в частности, бромацетилбромид, хлорацетилхлорид, 2-бромпропионилбромид или их экваленты, в присутствии подходящего акцептора кислоты, в походящем растворителе, получая соответствующий 9-{ (галоацил)амидо] -7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6- дезокситетрациклин 6, либо его галогенид или соль минеральной кислоты.

Галоген Y и галогенид Q в галоацилгалогениде могут быть одинаковыми или различными и выбраны из брома, хлора, йода и фтора; Y представляет собой группу формулы (CH₂)_nX", n = 0-5 и X" представляет собой галоген.

Акцептор кислоты и подходящий растворитель определены выше.

9-[(галоацил)амидо]-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6- дезокситетрациклин 6 или упомянутые соли обрабатывают в атмосфере азота, аргона или гелия нуклеофильными продуктами формулы WH, где W имеет значения, определенные выше, в частности, амины или замещенные амины или их эквиваленты, в подходящем растворителе, получая соответствующий 9-[(замещенный глицил)амидо] -7-(замещенный)-8-(замещенный)- 6-деметил-6-дезокситетрациклин 5, либо соль минеральной кислоты или галогенид.

Согласно схеме 4 соединение 5 избирательно N-алкилируют в присутствии формальдегида и, либо первичного амина формулы R⁵NH₂, в частности, метиламина, этиламина, бензиламина, метилглицината, (L или D) лизина, (L или D) алацина или их замещенных аналогов, либо вторичного амина формулы R⁵R⁶NH, в частности, морфолина, пирролидина, пиперидина или их замещенных аналогов, получая соответствующий аддукт 7 основания Манниха.

9-[(замещенный глицил)амидо]-7-(замещенные)-8-(замещенные)-6- деметил-6-дезокситетрациклины можно получить в виде комплексов с металлами, в частности, с алюминием, кальцием, железом, магнием, марганцем и комплексными солями; неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов оснований Манниха, используя методики, хорошо известные специалистами (Rirard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989).

Предпочтительно 7-(замещенные)-8-(замещенные)-9-(замещенные)- 6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде солей неорганических кислот, в частности, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной или серной; либо органических солей, в частности, ацетата, бензоата, цитрата, цистеина или других аминокислот, фумарата, гликолята, малеината, сукцината, тартрата, алкилсульфоната или арилсульфоната. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование солей имеет место по C(4) - диметиламиногруппе (1 эквивалент кислоты) либо, как по C(4) - диметиламино, так и по W-группе (2-эквивалента кислоты). Полученные соли предпочтительны для орального и парентерального применения.

Некоторые из соединений, присутствующих в описанных выше схемах, имеют центры асимметрии на углеродном атоме, несущем заместитель W. Эти соединения поэтому могут существовать по крайней мере в двух стереоизомерных формах. Предлагаемое изобретение включает все стереоизомеры соединений, либо свободные от других стереоизомеров, либо смешанные со стереоизомерами при любом соотношении энантиомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена с помощью обычной рентгеновской кристаллизации.

Центры стереохимии на тетрациклиновом звене (т.е. на C-4, C-4a, C-5a и C-12a) остаются незатронутыми по всем реакционным последовательностям.

Биологическая активность

Минимальную подавляющую концентрацию (MIC), т.е. наименьшую концентрацию антибиотика, которая подавляет рост испытуемого организма, определяют методом разведения в агаре, используя 0,1 мл агара Miller-Hinton II (Биологическая лаборатория в Балтиморе, США) на лунку. Концентрация инокулума составляет (1-5)10⁵ колониеобразующих единиц/мл KOE (CFU)/мл, диапазон концентраций антибиотика (32 - 0,004) мкг/мл. Величину MIC определяли после инкубирования чашек или пластинок в инкубаторе с принудительным потоком воздуха в течение 18 ч при 35^oC. Организмы, находящиеся на испытании, включают генетически определенные штаммы, чувствительные к тетрациклину и резистентные штаммы, невосприимчивые к последнему, либо путем защиты антибиотика от взаимодействия с бактериальными рибосомами (tet M) либо с помощью мембранного белка, кодируемого tet K что объясняет эту резистентность энергически зависимым оттоком антибиотика из клетки.

Результаты испытаний

Заявленные соединения обнаруживают антибактериальную активность против широкого спектра чувствительных и резистентных к тетрациклину грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности, штаммов E. coli, S. aureus и E. faecalis, содержащих детерминанты резистентности tet M (табл. 1). Как видно из табл. 1, отмечается 8-хлор-9-(N,N-диметилглициламидо)-6-деметил-6-дезокситетрациклин. который обладает хорошей активностью in vitro против резистентных к тетрациклину штаммов, содержащих детерминанту резистентности tet M (в частности, против S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 и 90-2, E. coli UBMS 89-1 и 90-4) и так же эффективен, как миноциклин против восприимчивых штаммов.

Наиболее важно, что эти соединения обнаруживают также антибактериальную активность против организмов, связанных с резистентным механизмом активного оттока антибиотика, как в случае tet A, tet B или tet K (т.е. E. coli UBMS 88-1, E. coli PRRI tet A, E. coli Me 4100 TN10 - tet B и S. aureus UBMS 88-7 tet K).

Как видно из табл. 1, соединения могут быть использованы для предупреждения или борьбы с такими болезнями человека и животных, как диарея, инфекции мочевых путей, кожи, раневые инфекции, маститы и т.п.

Название соединений, включенных в таблицу 1

A -[4S-(4,12a)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] -1,4,4а, 5,5а, -6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетра-гидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат.

B [4S-(4,12a)]-8-хлоро-4,7-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] -1,4,4а, 5,5а, 6, -11,12а - октагидро, 3,10,12,12а - тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

C -[4S-(4,12a)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] - 1,4,4а, 5,5а: 6,11,12а - октагидро-3,10,12,12а - тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

D [4S-(4,12a)]-9-[ [(бутиламино) ацетил] амино] -8-хлоро-4- (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а - октагидро-3,10,12,12а - тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

E [7S (7,10a)] -N-[9-(аминокарбонил)-3-хлоро-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил]-1-пирролидинацетамидных дигидрохлорид.

F [4S-(4,12a)]-8-хлоро-(диметиламино)-1,4-4а,5,5а,6,11,12а- октогидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [ (пропиламино)ацетил ]амино]-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

G [4S-(4,12a)] -8-хлоро-9-[ [ (циклопропилметиламино) ацетил] амино] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

H -[4S-(4,12a)]-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо 9-[ [(пентиламино) ацетил] амино] 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

I [4S-(4,12a)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо 9-[ [(метиламино) ацетил[ амино] ]-2-нефтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

J [7S (17,10a)] -N-[9-аминокарбонил)-3-хлоро-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил]1-пиперидинацетамид дигидрохлорид.

K [4S-(4,12a)]-9-(хлорацетил)амино [8-хлоро-4-(диметиламино)- 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид] гидрохлорид.

L Миноциклин

M Тетрациклин

В тех случаях, когда соединения используют в качестве антибактериальных средств, они действуют в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями, и назначаются орально в виде таблеток, капсул диспергируемых порошков, гранул и суспензий, содержащих, в частности, от 0,05 до 5% суспендирующего агента, а также сиропов, содержащих от 10 до 50% сахара, и эликсиров, содержащих от 20 до 50% этанола, либо парентерально в виде стерильных инъецируемых растворов или суспензий, содержащих от 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие лекарственные препараты содержат, например, от 25 до 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, более предпочтительно, 5-60% вес.

Эффективное количество соединения, составляющее от 2,0 до 100 мг/кг веса тела вводят от 1 до 5 раз в сутки любыми общепринятыми методами, которые включают, но не ограничиваются следующими: оральным, парентеральным (включая подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутригрудные инъекции или вливания), местным или ректальным способом в виде дозированной единицы препарата, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, растворители. Следует отметить, что конкретная доза и кратность приема для каждого пациента будет меняться и зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения, метаболическую устойчивость и продолжительность действия, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость экскреции, сочетаемость лекарства и способность пациента переносить назначенное лечение.

Предложенные активные соединения назначают для орального применения, а также вводят внутривенными, внутримышечными или подкожными путями. К используемым носителям относятся крахмал, лактоза, дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, каолин, в то время как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные ПАВ и растительные масла, в частности, кукурузное, арахисовое и кунжутное, поскольку они соответствуют природе активного ингредиента и конкретному способу введения. Вспомогательные вещества для фармацевтических композиций, которые с успехом используются в настоящее время, представляют собой различные отдушки, красители, консерванты и антиоксиданты, в частности, витамин E, аскорбиновая кислота, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и бутилированный гидроксианизол (ВНА).

Предпочтительными фармацевтическими композициями, с точки зрения простоты приготовления и методики введения, являются твердые композиции, в особенности таблетки и твердонаполненные и жидконаполненные капсулы. Оральный путь введения является предпочтительным.

Предлагаемые активные соединения могут также вводиться парентерально и внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих соединений, находящиеся в виде свободного основания, или фармацевтически приемлемой соли, готовят в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях и смесях из них в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти лекарственные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или суспензии и стерильные порошки для внезапного и быстрого приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма применения должна быть стерильной или текучей в такой степени, чтобы быть легкодоступной для спринцевания. Она должна сохранять стабильность в условиях производства и хранения и быть защищенной от загрязнений микроорганизмами, в частности, бактериями и грибками. В качестве носителя используют растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол, в частности, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль, подходящие смеси из них и растительное масло.

Более полно настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничения объема предлагаемого изобретения.

Пример 1

[7S- (7,10)] -9-(аминокарбонил)-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазоний хлорид сульфат (1:1).

К раствору при 0^oC, содержащему 3,0 г 9-амино-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфата, растворенного в 100 мл 0,1 N метанольного раствора HCl, добавляют по каплям 6,6 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение часа, выливают в 400 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получая 2,64 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/z 484 (M + H).

Пример 2

[4S-(4,12a)] 9-Азидо-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11, диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид (1:1)

К раствору при комнатной температуре, содержащему 2,64 г продукта по Примеру 1, растворенного в 84 мл 0,1N метанольного раствора HCl, добавляют 0,353 г азида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получая 2,5 г желаемого продукта. Данные ИК-спектроскопии (таблетки KBr): 2080 см^-1

Пример 3

9-Амино-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат

1г продукта по Примеру 2 добавляют к 10 мл концентрированной серной кислоты, находящейся при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1,5 ч, выливают в 500 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получая 1,1 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/Z 507 (M+H)

Пример 4

[4S-(4,12a)] -9-Амино-4,7-бис(диметиламино)-8-фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a - октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя продукт Примера 2 и жидкий фтористый водород.

Пример 5

9-Амино-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидрокси-1,1-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид (1:1)

К 10 мл концентрированной соляной кислоты при 0^oC добавляют 0,20 г 9-азидо-6-деметил-6-дезокси-тетрациклин гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem.Soc. т. 84, с. 1426 - 1430. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1,5 ч и концентрируют в вакууме, получая 1,195 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/Z 464 (M+H).

Пример 6

[4S-(4,12a)] 9-Амино-4-(диметиламино)-8-фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-дезокситетрациклин и жидкий фтористый водород

Пример 7

[4S-(4,12a)] -9-Амино-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [трифторометил)- сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид.

Заглавное соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-4,7-бис(диметиламино)-6-деметил-6-дезокситетрациклин и трифторметанолсульфокислоту.

Пример 8

[4S-(4,12a)] -9-Амино-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси] -2-нафтаценкарброксамид

Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя 9-азидо-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дезокситетрациклин и трифторметансульфокислоту

Пример 9

[4S-(4,12a)] -9-[(хлорацетил)амино-] 8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид

Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,30 мл хлорацетилхлорида. Раствор перемешивают при 25^oC в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 500 мл диэтилового эфира, получая 1,0 г продукта желтого цвета.

MS (FAB) = m/Z 583.1387 (M+H).

Пример 10

[4S-(4,12a)] -9-[Бромацетил)амино] -8-хлоро-4,7-бис(диметиламино) -1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,1- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,36 мл бромацетилбромида. Раствор перемешивают при 25^oC в течение 30 минут, фильтруют и фильтрат добавляют по каплям к 500 диэтилового эфира, получая 0,7 г продукта желтого цвета.

Пример 11

[4S-(4,12a)]-9-[ ( -Бромопропионил)амино]-8-хлоро-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a-6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия обрабатывают 0,42 мл бромпропионилбромида. Раствор перемешивают при 25^oC в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат добавляют по каплям к 500 мл диэтилового эфира, получая 1,0 г продукта желтого цвета.

Следуя методике, описанной подробно в Примере 10, получают соединения, указанные ниже в примерах 12 - 19.

Пример 12

[4S-(4,12a)] -9-[(-Бромоциклобутилацетил)амино] -8-хлоро-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 13

[4S-(4,12a)]-9-[(- Бромфенилацетил)амино]-8-хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид.

Пример 14

[4S-(4,12a)] -9-[(-Бромо-циклопропилпропионил)-амино] -8-хлоро -4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a-5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 15

[4S-(4,12a)] -9-[(-Бромо-2,2-диметилбутирил)амино]-8-хлоро- 4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 16

[4S-(4,12a)] -9-[(--Бромо-(2,4-дифторфенил)ацетил)-амино] -8- хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

Пример 17

[4S-(4,12a)] -9-[(-Бромо-(2-фурил)пропионил)амино] -8-хлоро- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 18

[4S-(4,12a)]-9-[(-Бромо-(3-метоксикарбонил-пропионил)амино]-8- хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 19

[4S-(4,12a)]-9-[ (- Бромо-(4-метоксикарбонилбутирил)амино)]-8- хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 20

[4S-(4,12a)] -9-[(бромацетил)амино] -4,7-бис-(диметиламино)-8- фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 4.

Пример 21

[4S-(4,12a)] -9-(Бромацетил) амино [-4,7-бис (диметиламино) - 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8- [ [ Трифторметил) - сульфонил ]окси-2- нафтаценкарбокасмид

Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя из примера 7.

Пример 22

[4S-(4,12a)] -9-[ (хлорацетил) амино ]8-хлоро-4-(диметиламино) 1,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси, 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Раствор, имеющий температуру 25^oC и содержащий 1,247 г продукта из Примера 5, 12 мл DMPU [N,N"-диметилпропиленмочевины, 1,3-диметилтетрагидро-2 (1H)-пиримидинона ] и 6 мл ацетонитрила обрабатывают 0,564 г хлорацетилбромида. Смесь перемешивают в течение 45 минут и по каплям добавляют к смеси из 80 мл 2-пропанола и 400 мл диэтилового эфира. Полученный желтый осадок отфильтровывают, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом, получая 1,25 г целевого продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z (M+H)

Пример 23

[4S-(4,12a)] -9- [(Бромацетил) амино]8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси, 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромида

Раствор, находящийся при 25^oC и содержащий 1,247 г продукта из Примера 5, 12 мл DMPU и 6 мл ацетонитрила, обрабатывают 0,62 г бромацетилбромида. Смесь перемешивают в течение 45 минут и по каплям добавляют к смеси из 80 мл 2-пропанола и 400 мл диэтилового эфира. Полученный желтый осадок отфильтровывают, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом, получая 1,35 г целевого продукта. MS (FAB) = m/Z 584 (M+H).

Следуя методике, подробно описанной выше в Примерах 22 или 23, получают соединения перечисленные ниже в Примерах 24-30.

Пример 24

[4S-(4,12a)] -9-(Хлорпропионил)амино(-8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 25

[4S-(4,12a)] -9-[(Хлорбутирил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 26

[4S-(4,12a)] -9-(Гидроксифенил) - хлорацетил[-амино] -8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид.

Пример 27

[4S-(4,12a)] -9-[ [(2-фторфенил) -- бромацетил[-амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 28

[4S-(4,12a)]-9-[(2-Бромо-4-пентеноил)амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 29

[4S-(4,12a)]-9-[ (- Бромфенилбутирил)амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 30

[4S-(4,12a)] -9-[((4-(пиридил) -- бромацетил)амино] -8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид

Пример 31

[4S-(4,12a)] -9-[(Бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-8-фторо- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 6.

Пример 32

[4S-(4,12a)] -9-[(Бромацетил)амино] -4-(диметиламино)- 1,4-4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 8-[ [трифторметил)-сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 8.

Пример 33

[4S-(4,12a)]-8-Хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамиддисульфат

Хорошо перемешиваемый раствор (25^oC), содержащий 0,2805 г продукта из Примера 5, 10 мл DMPU, 3 мл ацетонитрила и 0,3 г карбоната натрия, обрабатывают 0,157 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через 30 минут реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 300 мл диэтилового эфира. Затем добавляют по каплям концентрированную серную кислоту и получают осадок желтого цвета, который собирают, хорошо промывают эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,21 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS(FAB) = 549 m/Z (M+H).

Пример 34

[4S-(4,12a)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино]- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид

Хорошо перемешиваемый раствор (25^oC), содержащий 0,20 г продукта из Примера 5, 3 мл N-метилпирролидона, 1 мл ацетонитрила и 0,2 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,071 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через 30 минут реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 200 мл диэтилового эфира. Желтый осадок собирают, хорошо промывают эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,15 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z 548 (M+H)

Пример 35

[4S- (4,12a) ] -8-Хлор-4,7-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил] амино] - 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид

Хорошо перемешиваемый раствор (25^oC), содержащий 0,104 г продукта из Примера 3, 1,5 мл N-метилпирролидона, 0,5 мл ацетонитрила и 0,105 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,034 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через час реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют 100 мл диэтилового эфира. Желтый осадок собирают, промывают хорошо эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,085 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z 548 (M+H)

Пример 36

[4S-(4,12a)]-9-[ [(Бутиламино)ацетил[амино]-8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Раствор, содержащий 0,20 г продукта из Примера 10, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 0,1 мл н-бутиламина, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют по каплям к 50 мл диэтилового эфира, получая 0,20 г продукта желтого цвета.

MS (FAB) = m/Z 620 (M+H)

Следуя методике, описанной в деталях в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 36-45.

Пример 37

[4S- (4,12a) ] -8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-[ [ [(3-метилциклобутил)амино]ацетил]- амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 38

[7S- (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил]-1H-пиррол-1-ацетамид

Пример 39

[7S (7,10a) ]-N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил]-1H-пиразол-1-ацетамид

Пример 40

[4S(4a, 12a) ] -8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-[ [ [(1,1- диметилэтил)амино] ацетил] амино]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 41

[4S (4,12a) ] -8-Хлор-9-[ [(циклопропиламино)ацетил] амино] -4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 42

[4S (4,12a) ]-8-Хлор-9-[ [ [(циклобутилокси)амино]-ацетил]амино]-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 43

[7S- (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7- бис(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил ]-1-пирролидинацетамид; MS (FAB) = m/Z 618.2298 (M+H).

Пример 44

[7S- (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,9,10a,11-тетра-гидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-(3-метил-1-пирролидин) ацетамид

Пример 45

[4S- (4,12a)]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [ [ (пропиламино)]-ацетил] амино]-2-нафтаценкарбоксмаид

Пример 46

[4S- (4,12a) ]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [1-оксо-2-пропиламино)пропил](амино]-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ] -9-[ (- бромопропионил)амино]8-хлор-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид и н-пропиламин.

Пример 47

[7S (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил] -- циклобутилтетрагидро-2H-1,2-изоксазин-2-ацетамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ]9-[ (- бромоциклобутилацетил)амино]-8-хлор-4,7-бис- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и тетрагидро-1,2-оксазин.

Пример 48

[4S- (4,12a) ]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [фенил[(фенилметил)амино] ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ]9-[ (- бромофенилацетил)амино]-8-хлор-4,7-бис- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и бензиламин

Пример 49

[7S (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил] [- циклопропил ]- метил-1-азетидинацетамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ] -9-[(- бромо -- циклопропилпропионил)амино] -8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и аземидин.

Пример 50

[7S- (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-- (1,1-диметилэтил)-(3-метил-4-морфолин)ацетамид

Заглавное соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a)]-9-[(- бромо-2,2-диметилбутирил)амино]-8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 3-метил-4-морфолин

Пример 51

[4S- (4,12a) ]-8-Хлор-9-[ [(2,4-дифторфенил)[(2-фенилэтил)амино] ацетил]амино]4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ] -9-[(- бром-(2,4-дифторфенил)ацетил)амино] -8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и фенетиламин

Пример 52

[7S (7,10a) -N-]9-Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил - (метоксиамино) -- метил-2-фуранацетамид

Целевые соединения получают по методике Примера 36, используя [4S- (4,12a) ]-[9- (- бромо-(2-фурил)пропионил)амино]-8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и метоксиамин.

Следуя методике, подробно описанной в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 53 - 54, исходя из [4S (4,12a) - бромо-(3-метоксикарбонилпропионил))амино] -8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.

Пример 53

[7S (7,10a) ]-4-[ [ [9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил] -амино-3-] (1,1-диметилэтил)амино] -4-оксобутановой кислоты метиловый эфир.

Пример 54

[7S (7,10a) ]-4-[ [(9- (Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил-]амино]-3-(диметиламино)-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир

Пример 55

[7S (4,12a) ]-N-[ [ [(9- (Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-амино]карбонил]-1-пирролидинбутановая кислота.

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (- ] -9-[ (4,12a) бром-(4-метоксикарбонилбутирил))амино-]8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и пирролидин

Пример 56

[4S (4,12a) ]-4,7-бис(Диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино] -8-фтор-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,12,12,12a-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Целевые соединения получают по методике Примера 36, используя [4S (4,12a) ]9- (бромацетил)амино(-4,7-бис-(диметиламино)-8-фтор- 1,4,4a,5,5a, 6,11,12-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Пример 57

[4S (4,12a) ]-9-[ [(Бутиламино)ацетил]амино]-8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидроксил-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид

Смесь, содержащую 0,20 г продукта из Примера 22, 0,5 г н-бутиламина и 3 мл DMPU, перемешивают в токе аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток н-бутиламина удаляют под вакуумом и твердый остаток отфильтровывают. Фильтрат разбавляют небольшим количеством метанола и раствор по каплям добавляют к смеси из 10 мл 2-пропанола и 12 мл диэтилового эфира. Раствор обрабатывают, прибавляя по каплям 1,0 М раствор смеси (соляная кислота - диэтиловый эфир) с образованием твердого осадка желтого цвета, который собирают и сушат под вакуумом, получая 0,175 г продукта:

MS (FAB) = m/Z 576 (M+H)

Следуя методике, описанной подробно в Примере 57, получают соединения, перечисленные ниже в примерах 58 - 66.

Пример 58

[4S- (4,12a) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(пропиламино) ацетил]амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид

Пример 59

[4S- (4,12a) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [(пентиламино) ацетил ]амино]-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид

Пример 60

[4S- (4,12a) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(метиламино) ацетил]амино] 2-нафтаценкарбосамид дигидрохлорид

Пример 61

[4S (4,12a)] -8-Хлор-9[ [ (циклопропилметиламино)-ацетил-]амино]- 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид

Пример 62

[7S- (7,10a) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси,10,12- диоксо-2-нафтаценил ]-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид

Пример 63

[7S-(7,10a)]-N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметил-амино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси,10,12- диоксо-2-нафтаценил] -1-пиперидинацетамид дигидрохлорид

Пример 64

[7S-(7,10a)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] -5-азабицикло[2,1,1]гексан-5-ацетамид дигидрохлорид

Пример 65

[4S-(4,12a)] -8-Хлор-9-[ [(циклобутиламино)ацетил ] -амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,112а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид

Пример 66

[7S-(7,10a)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] -- этил-1H-имидазол-1-ацетамид дигидрохлорид

Следуя методике, описанной в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 67-68, исходя из [4S-(4,12a)]-9-[(бромопропионил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4а, 5,5а, 11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамида

Пример 67

[4S-(4,12a)] 8-Хлор-9-[ [2-(диэтиламино)-1-оксо-пропил] -амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 68

[7S-(7,10a)] 1-[2-[ [9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-амино]-1-метил-2-оксоэтил] пролин метиловый эфир

Пример 69

[7S-(6,10a)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино) -5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] - (4-гидроксифенил)-6-метил-2,6-диазабицикло- [2.1.1]гептан-2-ацетамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4,12a)] -9-[ [(4-Гидроксифенил) -- бромацетил] амино] -8-хлор -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 6-диазабицикло[2.1.1]гептан

Пример 70

[4S-(4,12a)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)(2- фторметил)(2-фторфенил)ацетил] амино] -1,4,4а,5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4,12a)]-9-[ [(2-фторфенил) -- бромацетил] амино] 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Пример 71

[4S-(4,12a)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[ [1-(4-метокси-1- пиперазинил)-4-пентеноил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

Целевое соединение получают по методике примера 36, используя [4S-(4,12a)]-9-[(2-бром-4-пентаноил)амино]8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диокса-2-нафтаценкарбоксамид и 4-метоксипиперазин.

Пример 72

[4S-(4,12a)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [ [1-оксо-4 фенил-2] (фенилметокси)-амино]бутил]амино] 2-нафтаценкарбоксамид.

Целевое соединение по методике Примера 36, используя [4S-(4,12a)]9-[ (- бромфенилбутирил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро- 3,10,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и бензилоксиамин.

Пример 73

[7S-(7,10a)]-N-[-9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси- 10,12-диоксо-2-нафтаценил] -- 4-пуридил-5-азабицикло[2.1.1] гексан-5-ацетамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4,12a)]-9-[ [(4-пуридил) -- бромацетил]амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 5-азабицикло (2.1.1)гексан.

Следуя методике, описанной подробно в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 74-75, исходя из [4S-(4,12a)]-9-[(бромацетил)амино] 4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.

Пример 74

[4S-(4,12a)] -4-(Диметиламино)-9-[[(диметиламино)-ацетил] амино] -8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 75

[4S-(4,12a)] -4-(Диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(пропиламино) ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид

Пример 76

[4S-(4,12a)] -4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)-ацетил] амино] 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4,12a)] -9-[(бромацетил)амино] -4(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3, 10, 12, 12а тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси] -2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Данные масс-спектрального анализа:

N Примера - М(FAB): m/Z

59 - 592 (M+H)

60 - 535 (M+H)

61 - 575 (M+H)

63 - 589 (M+H)

9 - 583.1387 (M+H)

23 - 584 (M+H)

43 - 618.2298 (M+H)и