производные оксазолидиндиона, их получение (варианты) и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производное 2,4-оксазолидиндиона, представленное формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтилена, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

Y представляет группу -CO-, -CH(OH) - или -NR³- (где R³ - C_1-4 алкильная группа);

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток;

R¹ представляет водород или алкильную группу;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атомом галогена;

L и M соответственно представляют водород или L и M могут, необязательно, быть объединены друг с другом с образованием связи,

или его соль.

2. Соединение по п.1, где формула



представляет формулу



где R² представляет необязательно замещенную C_1-4 алкилом гидроксигруппу или атом галогена.

3. Соединение по п.1, где формула



представляет формулу



4. Соединение по п.3, где n = 0 или 1; A - C_1-4 двухвалентный насыщенный углеводородный остаток; L и M соответственно водород и R² - атом галогена или C_1-4 алкоксигруппа.

5. Соединение по п.4, где A представляет -CH₂CH₂-.

6. Соединение по п.4, где R представляет пиридил или 5 - 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила.

7. Соединение по п.4, где R представляет оксазолильную группу, возможно замещенную фенилом, нафтилом, C_1-10 алкилом, стирилом, фенилэтилом, C_1-4 алкоксигруппой, фурилом, тиенилом или нафтилэтенилом.

8. Соединение по п.4, где R представляет оксазолильную группу, необязательно замещенную фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или C_1-3 алкильной группой.

9. Соединение по п.2, где Y представляет -CO-, n = 0, A - C_1-4 двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток; L и M соответственно водород.

10. Соединение по п.9, где A представляет -CH₂- или -CH₂CH₂-.

11. Соединение по п.2, где R² представляет гидроксильную группу, возможно замещенную C_1-4 алкилом.

12. Соединение по п.11, где R² представляет C_1-4 алкоксигруппу.

13. Соединение по п. 1, являющееся (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндионом.

14. Соединение по п.1, являющееся 5-[3-[3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндионом.

15. Соединение по п.1, являющееся 5-[5-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси]фенил]пентил]-2,4-оксазолидиндионом.

16. Соединение по п.1, являющееся 5-[3-[3,5-диметокси-4-[2-[(E)-стирил] -4-оксазолилметокси]фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндионом.

17. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента производное 2,4-оксазолидиндиона, представленное формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

Y представляет группу -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ - C_1-4 алкильная группа);

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток;

R¹ представляет водород или алкильную группу;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атома галогена;

L и M соответственно представляют водород или L и M могут, необязательно, быть объединены друг с другом с образованием связи,

или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что является композицией для снижения уровня содержания сахара в крови.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что является композицией для снижения уровня содержания липида в крови.

20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что является терапевтическим средством от диабета.

21. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что является терапевтическим средством от гиперлипедимии.

22. Способ получения производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

Y представляет группу -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ - C_1-4 алкильная группа);

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток;

R¹ представляет водород или алкильную группу;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атома галогена,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения, представленного общей формулой



где Z представляет водород, низшую алкильную группу или аралкильную, а другие символы означают то же, что указано выше,

с цианатом щелочного металла с последующим подкислением.

23. Способ получения производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

Y представляет группу -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ - C_1-4 алкильная группа);

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

A¹ представляет C_1-7 двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток;

R¹ представляет водород или алкильную группу;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атома галогена,

отличающийся тем, что соединение, представленное формулой



где A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток, а остальные символы означают то же, что указано выше,

подвергают восстановлению.

24. Способ получения производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

m = 0 или 1;

A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атома галогена;

L и M соответственно представляют водород или L и M могут, необязательно, быть объединены друг с другом с образованием связи,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения, представленного формулой



где символы означают то же, что указано выше,

с соединением, представленным формулой

R -(CO)_m -CH₂- Q,

где Q представляет удаляемую группу, а другие символы означают то же, что указано выше.

25. Способ получения производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой



где R - C_1-8 насыщенный алифатический углеводородный радикал, фенил, пиридил или 5 - 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 - 2 атома азота и один атом серы или кислорода, возможно замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, C_1-10 алкильной группы, стирила, фенилэтила, C_1-4 алкоксигруппы, фурила, тиенила или нафтилэтенила;

Y представляет группу -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ - C_1-4 алкильная группа);

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток;

R¹ представляет водород или алкильную группу;

кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя, выбранные из гидроксигруппы, возможно замещенной C_1-4 алкилом, или атома галогена,

отличающийся тем, что соединение, представленное формулой



где Z представляет водород, низшую алкильную группу или аралкильную группу, а другие символы означают то же, что указано выше,

подвергают циклизации.

Приоритеты по пунктам и признакам:

02.11.94 по пп.1 - 10, 14, 15, 17 - 24, где E означает



где R₂ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкилом гидроксигруппу или атом галогена;

07.07.95 по пп.11 - 13, 25, где E имеет указанные значения;

29.08.95 по пп.1 - 25, кроме, где E имеет указанные значения.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к предназначенному для использования в фармацевтике новому производному оксазолидиндиона, оказывающему действие, состоящее в снижении уровней содержания сахара и липида в крови, к способу его получения и к содержащему его средству для терапии диабета.

В качестве лекарственных средств от диабета до сих пор использовали различные соединения бигуанида и соединения сульфонилмочевины. Однако в настоящее время соединения бигуанида почти не используют, поскольку они вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины, оказывающие сильное действие по снижению уровня сахара в крови, часто вызывают сильную гипогликемию, что требует особого внимания при их применении. С другой стороны, известны производные тиазолидиндиона и производные оксазолидиндиона, снижающие уровни содержания в крови сахара и липида, но при этом не имеющие указанных недостатков.

Например, в JPA H3 (1991)-170478 и в WO9202520-A1 описан в качестве производных 2,4-оксазолидиндиона, имеющих заместители в положении 5, ряд производных 5- (замещенный бензил)-2,4-оксазолидиндиона, в JPB S62 (1987)-30933 описаны производные 2,4-оксазолидиндиона, замещенные алициклической углеводородной группой в положении 5, и в JPB S63 (1988) -35632 описано производное, замещенное, кроме всего прочего, замещенным ароматическим кольцом в положении 5.

Данные изобретатели провели обширные исследования производных 2,4-оксазолидиндиона и нашли, что новые производные, имеющие в качестве заместителей в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца двухвалентную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую на конце замещенный фенил, например 2- (замещенный фенил) этильную группу, 3-(замещенный фенил) пропильную группу, 4-(замещенный фенил) бутильную группу, 5-(замещенный фенил) пентильную группу и т.д., проявляют действие, обеспечивающее снижение уровней содержания в крови сахара и липида, в результате чего и появилось настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение касается:

1. производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой



где R представляет необязательно замещенные углеводородный остаток или гетероциклическую группу; Y представляет группу, представленную -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ представляет необязательно замещенную алкильную группу); m = 0 или 1; n = 0, 1 или 2; A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток, R₁ представляет водород или алкильную группу; кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее один или два заместителя; L и M соответственно представляют водород или L и M необязательно могут быть объединены друг с другом с образованием связи; при условии, что частичная формула



где R" представляет алкильную группу; или его соли;

2. фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего компонента производное 2,4-оксазолидиндиона формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и

3. способа получения соединения, представленного формулой (I).

Соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), включают соединения, представленные следующими формулами:







где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

Из соединений, представленных формулами (I-A1), (I-A2) и (I-A3), предпочтительны соединения, представленные формулами (I-A1) и (I-A2), наиболее предпочтительные соединения, представленные формулой (I-A1), если иметь в виду фармакологическую активность и токсичность.

Соединения формулы (I), где L и М объединены друг с другом с образованием связи, - это соединения, представленные следующей формулой:



где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше. A соединения формулы (I), где L и M соответственно водород, - это соединения, представленные следующей формулой:



где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

У соединений, представленных вышеприведенной формулой (I- B1), существуют (E)- и (Z)-изомеры относительно двойной связи в положении 5 оксазолидиндионового кольца.

У соединений, представленных вышеприведенной формулой (I-B2), существуют (R) - и (S) -оптические изомеры вследствие наличия асимметрического атома углерода в 5-положении оксазолидиндионового кольца. Соединения, представленные вышеприведенной формулой (I-B2), включают указанные (R) - и (S) - оптические изомеры и рацемические изомеры.

Из соединений формул (I-B1) и (I -B2) предпочтительны соединения, представленные формулой (I-B2).

В качестве углеводородного радикала в необязательно замещенном углеводородном радикале, представленном символом R, служат алифатические, алициклические, алициклическо-алифатические, ароматическо- алифатические и ароматические углеводородные радикалы. В качестве алифатических углеводородных радикалов служат радикалы с 1-8 атомами углерода, включающие C_1-8 насыщенные алифатические углеводородные радикалы (например, алкильную группу), примерами которых являются метил, этил, протил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, и C_2-8 ненасыщенные алифатические углеводородные радикалы (например, алкенильную и алкинильную группы), примерами которых являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1- пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1- пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3- гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил. В качестве алициклических углеводородных радикалов служат радикалы с 3-7 атомами углерода, включающие C_3-7 насыщенные алициклические углеводородные радикалы (например, циклоалкильную группу), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, C_5-7 ненасыщенные алициклические углеводородные радикалы (например, циклоалкенильную и циклоалкадиенильную группы), примерами которых являются 1- циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1- циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1- циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4- циклогептадиенил. В качестве алициклическо-алифатических углеводородных радикалов служат те из радикалов, образованных путем сочетания вышеупомянутых алициклических углеводородных радикалов с алифатическими углеводородными радикалами (например, циклоалкил-алкильная группа, циклоалкенил-алкильная группа, циклоалкинил-алкильная группа), которые имеют 4-9 атомов углерода и примерами которых являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3- циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил. В качестве ароматическо- алифатических углеводородных радикалов служат С_7-9 фенилалкил, например бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, и C_11-13 нафтилалкил, например -нафтилметил, -нафтилэтил, -нафтилметил и -нафтилэтил. В качестве ароматических углеводородных радикалов служат те, что имеют 6-14 атомов углерода, например фенил, нафтил (-нафтил, -нафтил).

В вышеупомянутой формуле (I) в качестве гетероциклической группы в необязательно замещенной гетероциклической группе, представленной символом R, служат, например, 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие один атом серы, атом азота или атом кислорода, 5-6-членные гетероциклические группы, содержащие 2-4 атома азота, и 5-6-членные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома азота и один атом серы или кислорода. Эти гетероциклические группы необязательно сконденсированы с 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы. Примеры этих гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4- пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4- пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2, 4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1H-пирроло[2,3- b] -пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1H-имидазо- [4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил и 1H- имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил. Из них предпочтительны оксазолил, тиазолил и триазолил.

В вышеприведенной формуле (I) R - предпочтительно необязательно замещенная гетероциклическая группа, а более предпочтительна необязательно замещенная оксазолильная группа.

В вышеприведенной формуле (I) углеводородный радикал и гетероциклическая группа, представленные символом R, могут, хотя и не обязательно, иметь 1-3 заместителя в способных к замещению положениях. Примеры таких заместителей включают алифатическую углеводородную группу, алициклическую углеводородную группы, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную ацильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиоловую группу и необязательно этерифицированную карбоксильную группу. Примеры указанных алифатических углеводородных групп включают C_1-15 неразветвленные или разветвленные алифатические углеводородные группы, например алкильную группу, предпочтительно C_1-10 алкильную группу, алкенильную группу, предпочтительно C_2-10 алкенильную группу, и алкинильную группу, предпочтительно C_2-10 алкинильную группу.

Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил. Предпочтительные примеры алкенильной группы включают винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2- метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил- 1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2- гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. Предпочтительные примеры алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2- пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2- пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3- гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В качестве алициклической углеводородной группы служат C_3-12 насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, примерами которых являются циклоалкильная, циклоалкенильная и циклоалкадиенильная группы. Предпочтительные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1] гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2] нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил. Предпочтительные примеры циклоалкенильной группы включают 2-циклопентен-1-ил, 3- циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил. Предпочтительные примеры циклоалкадиенильной группы включают 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5- циклогексадиен-1-ил. Упомянутая арильная группа - это моноциклическая или сконденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа. Предпочтительные примеры арильной группы включают C_6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил. Из них предпочтительны фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4- триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H- индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло- [1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а] пиридил, имидазо[1,2-а] пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1, 2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил,тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино и морфолино. Примеры галогена включают фтор, хлор, бром и йод. Из них особенно предпочтительны фтор и хлор. В качестве необязательно замещенной аминогруппы служит, кроме незамещенной аминогруппы, аминогруппа (-NH₂), замещенная одним или двумя C_1-10 алкилами, C_1-10 алкенилом, C_1-10 ацилом или ароматической группой (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, фениламино и N-метил-N-фениламино). Необязательно замещенная ацильная группа включает незамещенную ацильную группу и замещенные ацильные группы. В качестве незамещенной ацильной группы служат формил и ацильные группы, образованные конденсацией C_1-10 алкила, C_1-10 алкенила или C_6-12 ароматической группы с карбонильной группой (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил. пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил и никотиноил). В качестве замещенной ацильной группы служат те, что образованы путем обеспечения возможности введения в упомянутый незамещенный ацил заместителей, таких, например, как C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, галоген (например, хлор, фтор, бром и т.д.), нитро, гидрокси или амино.

Необязательно замещенная гидроксильная группа включает незамещенную гидроксильную группу и замещенные гидроксильные группы, т.е. гидроксильные группы, имеющие подходящий заместитель. В качестве замещенной гидроксильной группы служат такие как защищенные гидроксил-защитной группой, например арилокси, кроме алкокси, алкенилокси, аралкилокси и ацилокси. Предпочтительные примеры алкокси включают C_1-10 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси). В качестве алкенилокси служат C_2-10 алкенилокси, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2- циклопентенилметокси и 2-циклогексенилметокси, и в качестве аралкилокси служит, например, фенил-C_1-4 алкилокси (например, бензилокси и фенетилокси). Предпочтительные примеры ацилокси включают C_2-4 алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси). В качестве арилокси служат C_6-14 арилокси, такие как фенокси и 4- хлорфенокси.

В качестве необязательно замещенной тиоловой группы служат, кроме тиоловой группы, те тиоловые группы, которые имеют подходящий заместитель, в частности заместитель, используемый в качестве тиол-защитной группы. Практические их примеры включают алкилтио, аралкилтио и ацилтио. Предпочтительные примеры алкилтио включают C_1-10 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио). В качестве аралкилтио служит, например, фенил- C_1-4 алкилтио (например, бензилтио и фенетилтио). Предпочтительные примеры ацилтио включают C_2-4 алканоилтио (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).

В качестве необязательно этерифицированной карбоксильной группы служат, например, кроме незамещенной карбоксильной группы, алкоксикарбонил, например, C_2-5 алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонил (например, C_8-10 аралкилоксикарбонилы, такие как бензилоксикарбонил), арилоксикарбонил (например, C_7-15 арилоксикарбонилы, такие как феноксикарбонил и пара-толилоксикарбонил).

Среди заместителей на углеводородном радикале и гетероциклической группе, представленными символом R, особенно предпочтительны фенил, нафтил, фурил, тиенил и C_1-3 алкил.

В вышеприведенной формуле (I) заместители на представленных символом R углеводородном радикале и гетероциклической группе, когда они являются алициклической углеводородной группой, арильной группой, ароматической гетероциклической группой или неароматической гетероциклической группой, имеют один или больше (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей соответственно. Примеры этих заместителей включают низшие алкильные группы (C_1-6), низшие алкенильные группы (C_2-6), низшие алкинильные группы (C_2-6), циклоалкильные группы (C_3-7), арильные группы (например, фенильная и нафтильная), ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино), аралкильные группы (C_7-9), аминогруппы, N-моно(С_1-4)алкиламиногруппы, N,N-ди(C_1-4) алкиламиногруппы, ациламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу, C_2-8 ацильную группу, карбамоильную группу, N- моно(C_1-4) алкилкарбамоильные группы, N,N-ди(C_1-4) алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу, N-моно(C_1-4) алкилсульфамоильные группы, N, N-ди(C_1-4) алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу, низшие алкоксикарбонильные группы (C_2-8), гидроксильную группу, низшие алкоксигруппы (C_1-4), низшие алкенилоксигруппы (C_2-5), циклоалкилоксигруппы (C_3-7), аралкилоксигруппы (C_7-9), арилоксигруппы (например, фенилокси и нафтилокси), меркаптогруппу, низшие алкилтиогруппы (C_1-4), аралкилтиогруппы (C_7-9), арилтиогруппы (например, фенилтио и нафтилтио), сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и галоген (например, фтор, хлор, бром и йод).

В формуле (I) R представляет более предпочтительно оксазолильную, тиазолильную или триазолильную группу, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из фенильной, нафтильной, фурильной, тиенильной или С_1-3 алкильной групп.

В приведенной выше формуле (I) в качестве алкильных групп, представленных символом R¹, служат, например, алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтителен в качестве радикала R¹ водород. Символ m означает 0 или 1, предпочтительно 0. Символ n означает 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, а наиболее предпочтительно 0.

Когда и m, и n равны 0, углерод, замещенный радикалом R¹, непосредственно связан с R; когда m= 0 и n=1 или 2, R непосредственно связан с -(CH₂)_n; и когда m=1 и n= 0, R непосредственно связан с углеродом, замещенным радикалом R¹.

Y представляет -CO-, -CH(OH)- или -NH₃-, предпочтительно -CH(OH) - или -N(R³)-. В качестве алкильной группы и необязательно замещенной алкильной группы, представленной R³, служат, например, C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобтутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (фтор, хлор, бром и йод), C_1-4 алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и C_1-4 ацильные группы (например, формил, ацетил и пропионил).

C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный радикал, представленный символом A, может быть неразветвленным или разветвленным и насыщенным или ненасыщенным. Конкретные его примеры включают насыщенные [например, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂, -CH(CH₂H₅)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆- и -(CH₂)₇-] и ненасыщенные упомянутые радикалы [например, -CH=CH-, -C(CH₃)= CH-, -CH= CH-CH₂, -C(C₂H₅)= CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH= CH-CH= CH-CH₂- и CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂-. Из них более предпочтительны C_1-4 насыщенные углеводородные радикалы -CH₂- или -CH₂CH₂-, а наиболее предпочтителен -CH₂CH₂-.

В формуле (I) кольцо E имеет 1 или 2 заместителя в любых замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, необязательно замещенную ацильную группу и необязательно замещенную аминогруппу. Эти заместители, по существу, означают то же, что и те, которые описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных радикалом R.

Кольцо E, то есть частичная формула



предпочтительно представляет формулу



где R² представляет необязательно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, необязательно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или необязательно замещенную аминогруппу. В качестве необязательно замещенной гидроксильной группы, атома галогена, необязательно замещенной ацильной группы и необязательно замещенной аминогруппы, представленных радикалом R², служат те, что описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных символом R. Предпочтительные примеры R² включают необязательно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, более предпочтительно низшую (C_1-4) алкоксигруппу.

Соединение, у которого частичная формула



в общей формуле (I) представляет формулу



где R" представляет алкильную группу, не является соединением в соответствии с настоящим изобретением. В качестве алкильной группы, представленной символом R", служат те группы, которые описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных символом R.

Предпочтительные примеры соединений, представленных формулой (I), включают соединения формулы (I), у которых R - оксазолил, тиазолил или триазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, фурила, тиенила и C_1-3 алкила; m=0; n=0; или 1; R¹ - водород; кольцо E, то есть частичная формула



представляет формулу



и R² - C_1-4 алкоксигруппа; A - -CH₂CH₂-; и L и M - оба водород.

Предпочтительные конкретные примеры соединения, представленного формулой (I), включают

(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион;

(S)-(-)-5-[3-[4-[2-(фурил)-5-мeтил-4-oкcaзoлилмeтoкcи] -3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион;

5-[3-[3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] пропил]-2, 4-оксазолидиндион;

5-[5-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил]-пентил]-2,4-оксазолидиндион и

5-[3-[3,5-диметокси-4-[2-[(E)-стирил]-4-оксазолилметокси]- фенил]пропил] -2,4-оксазолидиндион.

Из указанных соединений особенно предпочтителен (R)-(+) -5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион.

В качестве солей соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительны фармацевтически приемлемые соли, примерами которых являются соли, образованные с неорганическим основанием, соли, образованные с органическим основанием, соли, образованные с неорганической кислотой, соли, образованные с органической кислотой, и соли, образованные с основными и кислыми аминокислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с неорганическим основанием, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; а также соли алюминия и соли аммония. Предпочтительные примеры солей, образованных с органическим основанием, включают соли, образованные, например, с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N,N"-дибензилэтилендиамином. Предпочтительные примеры солей, образованных с неорганической кислотой, включают соли, образованные, например, с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной и фосфорной кислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с органической кислотой, включают соли, образованные, например, с муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфо-, бензолсульфо- и пара-толуолсульфокислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с основной аминокислотой, включают соли, образованные, например, с аргинином, лизином и орнитином, а предпочтительные примеры солей, образованных с кислой аминокислотой, включают соли, образованные, например, с аспарагиновой и глутаминовой кислотами. Среди указанных солей наиболее предпочтительны соли натрия и соль калия.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением менее токсичны и обладают действием, обеспечивающим снижение уровня содержания сахара и липида в крови и повышение чувствительности к инсулину, и могут быть использованы как таковые или в сочетании, например, с известными фармакологически приемлемыми носителем, эксципиентом и наполнителем в качестве лекарственного средства от диабета и гипотензивного средства для млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, быков, лошадей, свиней, обезьян).

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением обладают действием, обеспечивающим подавление разрастания опухолевых клеток, и могут быть использованы в качестве противоопухолевого средства.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением проявляет низкую токсичность. Например, пероральное введение соединения рабочего примера 22 при дозе 10 мг/кг/день в течение 14 дней в организм мышей не вызывало изменения массы тела и массы печени по сравнению с контрольной группой (животные не были убиты). И еще, пероральное введение крысам соединений рабочих примеров 13 и 14 соответственно при дозе 30 мг/кг/день в течение 4 недель не приводило к смерти.

Введение обычно осуществляют перорально в форме, например, таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков и гранул и, в зависимости от случая заболевания, неперорально, в виде, например, лекарственных форм для инъекций, суппозиториев и пилюль. Дозы для взрослых в случае перорального введения находятся в пределах от 0,05 до 10 мг/кг/день, желательно с введением от одного др трех раз в день.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением, смешанное с фармацевтически приемлемыми носителями, может быть введено перорально или неперорально в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, или в виде жидких лекарственных форм, таких как сиропы и лекарственные формы для инъекции.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей используют традиционные органические или неорганические носители для фармацевтических препаратов, в частности, например, эксципиенты, смазывающие вещества, связывающие вещества и разрыхлители для твердых лекарственных форм, и растворители, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, изотонизирующие вещества, буферные вещества и местно-анестизирующие анестезирующие средства для жидких лекарственных форм. И при необходимости используют еще такие добавки, как антисептик, антиоксиданты, красящие и подслащивающие вещества. Предпочтительными примерами эксципиентов являются лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза и светлый диоксид кремния. Предпочтительные примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный оксид кремния. Предпочтительные примеры связывающих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные примеры разрыхлителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кросскармелозу и натрий-карбоксиметиловый крахмал. Предпочтительные примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло и кукурузное масло. Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные прмеры суспендирующих веществ включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецетин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат, и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные примеры изотонизирующих веществ включают хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительные примеры буферных веществ включают буферные растворы фосфата, ацетатов, карбонатов и цитратов. Предпочтительные примеры местно-анестезирующих веществ включают бензиловый спирт. Предпочтительные примеры антисептиков включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроацетовую кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбиновую кислоту.

Ниже дается описание способа получения соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением.

СПОСОБ A



где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

Соединение (I-B1) может быть получено путем конденсации соединения (II) с 2,4-оксазолидиндионом. Эту реакцию проводят в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя служат спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и уксусная кислота. В качестве основания используют алкоксид натрия (например, метоксид натрия и этоксид натрия), карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, ацетат натрия и вторичный амин, такой как пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, диэтиламин и диизопропиламин. Количество используемого 2,4-оксазолидиндиона находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения (II). Эту реакцию проводят при температуре в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC, в течение перйода времени в пределах от 0,5 до 30 часов.

Соединение (I-B1), получаемое в соответствии с вышеописанным способом, в некоторых случаях получают в виде смеси (E-)-соединения и Z-соединения по отношению к двойной связи в 5-положении 2,4-оксазолидиндиона.

Полученное описанным образом производное (I-B1) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

СПОСОБ B



где Z представляет водород, низшую алкильную группу или аралкильную группу, а другие символы означают то же, что указано выше.

В приведенной выше формуле (III) в качестве низшей алкильной группы, представленной символом Z, служит C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет- бутил) Аралкильная группа, представленная символом Z, означает алкильную группу, имеющую арильную группу в качестве заместителя (арилалкильная группа). Примеры арильной группы включают фенил и нафтил, которые могут быть необязательно замещены вышеупомянутыми низшими алкильными группами (C_1-4), атомами галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), гидроксильной группой и нитрогруппой. Примеры алкильной группы включают C_1-4 алкильные группы, например метил, этил и пропил. Предпочтительные примеры аралкильной группы включают бензил, фенетил, 3-фенилпропил, (1-нафтил) метил и (2-нафтил)-метил. Из них предпочтительны бензил и фенетил.

Соль щелочного металла соединения (I -B2) может быть получена путем обеспечения возможности химического взаимодействия соединения (III) с цианатом щелочного металла, таким как цианат калия или цианат натрия. Затем соль щелочного металла обрабатывают кислотой, чтобы получить соединение (I-B2). Реакцию соединения (III) с цианатом щелочного металла проводят в подходящем растворителе. В качестве растворителя обычно используют спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол; N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, ацетонитрил или подходящую их смесь. Количество используемого цианата щелочного металла находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения (III).

Температура реакции находится в пределах от 0 до 180^oC, предпочтительно от 30 до 150^oC, а время реакции - в пределах от 0,5 до 100 часов. Полученную описанным образом соль щелочного металла соединения (I-B2) обрабатывают кислотой традиционным способом, чтобы получить соединение (I-B2) Эту кислотную обработку проводят в присутствии или отсутствии подходящего растворителя. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; этилацетат, ацетонитрил, или подходящую смесь этих растворителей. В качестве кислоты предпочтительно используют избыточное количество неорганической кислоты, такой как хлористоводородная, серная, азотная и бромистоводородная кислота, но может быть также использована и органическая кислота, такая как уксусная, лимонная или винная.

Полученное описанным образом производное (I-B2) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

СПОСОБ C



где A¹ представляет C_1-7 неразветвленный или разветвленный двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, а другие символы означают то же, что указано выше.

C_1-7 неразветвленный или разветвленный двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, представленный символом A¹, означает насыщенный один из двухвалентных алифатических углеводородных радикалов, представленных символом A.

Подвергнув соединение (I-B1) восстановлению, можно получить соединение (I-B2a). Это восстановление проводят в соответствии с традиционным способом в растворителе в присутствии катализатора в среде водорода под давлением 1-150 атм. В качестве растворителя служат спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2- метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2- тетрахлорэтан; этилацетат, уксусная кислота, N,N- диметилформамид или подходящая смесь этих растворителей. Примеры предпочтительных катализаторов включают металлы, такие как соединения никеля, и переходные металлы, такие как палладий, платина и родий. Температуры реакции находятся в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительно от 10 до 120^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 100 часов.

Полученное описанным образом производное (I-B2a) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

СПОСОБ D



где B представляет низший алкокси, низший алкилтио или низший ацилокси, а другие символы имеют такое же значение, как указанное выше.

В качестве низшего алкокси, представленного символом B, служат, например, C_1-4 низшие алкокси, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси; в качестве низшей алкилтиогруппы служат, например, C_1-4 низшие алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио; и в качестве низшего ацилокси служат, например, C_1-4 низшие ацилокси, такие как ацетилокси и пропионилокси. В зависимости от обстоятельств два радикала B могут быть объединены друг с другом с образованием, например, этилендиокси, пропилендиокси или дитиометилена. Другими словами, -CH(B)₂ формулы (IV) означает защищенную альдегидную группу.

Соединение (IV) конденсируют с 2,4-оксазолидиндионом, чтобы получить (I-B1). Эту реакцию конденсации проводят, по существу, так же, как реакцию между соединением (II) и 2,4- оксазолидиндионом в способе A.

Соединение (I-B1), получаемое описанным выше способом, в некоторых случаях получают в виде (E)-соединения и (Z)-соединения относительно двойной связи в 5-положении 2,4- оксазолидиндиона.

Полученное описанным образом производное (I- B1) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

СПОСОБ E



где Q представляет уходящую группу, а другие символы имеют такие же значения, как указанные выше.

В качестве уходящей группы, представленной символом Q, можно использовать атом галогена (хлор, бром, йод) метансульфонилокси, бензолсульфонилокси и пара-толуолсульфонилокси. Соединение (V) конденсируют с соединением (VI) для получения соединения (I-C1) Эту реакцию проводят в соответствии с традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя служат, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2, 2-тетрахлорэтан и подходящие смеси этих растворителей. В качестве основания могут служить соль щелочного металла, такая как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диметиланилин; гидрид металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Количество этих используемых оснований предпочтительно находится в пределах примерно 1-5 молярных эквивалентов относительно соединения (V). Эту реакцию обычно проводят при температурах в пределах от -50 до 150^oC, предпочтительно примерно -10-100^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов.

Полученное описанным выше образом производное (I-C1) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Из соединений (I-C1), полученных способом E, соединения, у которых R содержит ненасыщенные связи (C-C двойную связь, C-C тройную связь), могут привести к соединениям, у которых число ненасыщенных связей (C-C двойная связь, C-C тройная связь) в R уменьшают путем проведения, по существу, такой же реакции восстановления, как в способе C.

Среди соединений, полученных способом E, соединение (I-C2) может дать соединение (I-C3), если первое дополнительно подвергнуть восстановлению.

СПОСОБ F



где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

В этом способе соединение (I-C2), полученное способом E, восстанавливают для получения соединения (I-C3). Эта реакция восстановления может быть проведена известным самим по себе способом, таким как восстановление гидридом металла, восстановление комплексным соединением гидрида металла, восстановление дибораном и замещенным бораном и каталитическое гидрирование. Другими словами, эту реакцию осуществляют путем обработки соединения (I-C2) восстановителем. В качестве восстанавливающего агента могут служить борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия и борогидрид лития); комплексное соединение гидрида металла, такое как литийалюминийгидрид; гидрид металла, такой как гидрид натрия; оловоорганическое соединение (например, трифенилоловогидрид); металлы и соли металлов, включающие соединения никеля, соединения цинка или т.п.; агент для каталитического восстановления с использованием состоящих из переходных металлов катализаторов, таких как палладий, платина, родий или т.п., вместе с водородом; и дибораном и др. Более всего выгодно использовать борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия, борогидрид лития). Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2- тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол; амиды, такие как N,N- диметилформамид, или подходящие смеси этих растворителей. Из них подходящий растворитель выбирают в зависимости от типов восстановителей. Температура реакции находится в пределах от -20 до 150^oC, в частности от 0 до 100^oC. Время реакции находится в пределах примерно от 1 до 24 часов.

Полученное описанным выше образом соединение (I-C3) может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Исходное соединение (II) в способе A получают, например, способом G.

СПОСОБ G



где R⁵ и R⁶ независимо представляют низшую алкильную группу; R⁴ представляет водород или низшую алкильную группу; q = 0, 1 или 2; а другие символы имеют такие же значения, как указанные выше.

Примеры низших алкильных групп, представленных символами R⁴, R⁵ и R⁶, включают C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

В этом способе сначала обеспечивают возможность химического взаимодействия карбонильного производного (VII-1) с производным (VII-1) фосфонокарбоновой кислоты для получения ненасыщенного сложноэфирного производного (IХ-1). Реакцию между соединением (VI-1) и соединением (VIII-1) проводят в соответствии с традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2.2-тетрахлорэтан, а также подходящую смесь этих растворителей. Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диметиланилин; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Количество этих используемых оснований находится предпочтительно в пределах примерно от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (VIII-1). Количество используемого соединения (VIII-1) находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов, предпочтительно примерно 1-3 молярных эквивалента, относительно соединения (VII-1). Эту реакцию проводят обычно при температурах в пределах от -50 до 150^oC, предпочтительно примерно от -10 до 100^oC Время реакции находится в пределах от 0,5 до 30 часов.

Затем соединение (IX-1) подвергают восстановлению, чтобы получить спиртовое производное (Х-1). Эта реакция восстановления может быть проведена известным самим по себе способом, например восстановлением гидридом металла, восстановлением комплексным соединением гидрида металла и восстановлением дибораном и замещенным бораном. Другими словами, эта реакция может быть проведена путем обработки соединения (IХ- 1) восстановителем. Примеры восстановителя включают боргидрид щелочных металлов (например, боргидрид натрия и боргидрид лития); комплексы гидрида металла, такие как литийалюминийгидрид; и диборан, причем выгодно проводить реакцию с использованием диизобутилалюминийгидрида. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид; или подходящую смесь этих растворителей, причем из них подходящий растворитель выбирают в зависимости от типов восстановителя. Температура реакции находится в пределах от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно пределах от 0 до 100^oC, а время реакции находится в пределах примерно от 1 до 24 часов.

Затем соединение (X-1) подвергают реакции окисления для получения ненасыщенного альдегдиного производного (II-1). Эта реакцию окисления может быть осуществлена известным самим по себе способом, таким как окисление диоксидом марганца, окисление хромовой кислотой, окисление диметилсульфоксидом или т. п. Другими словами, эту реакцию осуществляют путем обработки соединения (Х-1) окисляющим агентом. В качестве окисляющего агента используют диоксид марганца или хромовый ангидрид, причем предпочтительно используют первый окислитель, обеспечивающий более выгодное проведение реакции. Эту реакцию осуществляют в органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2- тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; диметилсульфоксид или подходящую смесь этих растворителей, причем из них подходящий растворитель выбирают в зависимости от типа окисляющего агента. Температуры реакции находятся в пределах от -20 до 150^oC, предпочтительно, в частности, в пределах от 0 до 100^oC, а время реакции находится в пределах от примерно 1 до 24 часов.

Затем соединение (II-1) подвергают реакции восстановления, чтобы получить соединение (II-2). Эту реакцию восстановления осуществляют, по существу, так же, как в способе C.

Полученные описанным выше образом альдегидные производные (II-1), (II-2) могут быть выделены и очищены известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография или т.п.

Из соединений, полученных способом G, соединение (II-3) может быть модифицировано в соединения (II-4) и (II-5), имеющие продленную углеродную цепь, например, способом H.

СПОСОБ H



где l=0 или 1, а другие символы означают то же, что указано выше.

Этот способ осуществляют, по существу, так же, как способ G. Другими словами, химическое взаимодействие соединения (II-3) с соединением (VIII-2) осуществляют по существу так же, как реакцию между соединением (VII-1) и соединением (VIII- 1) в способе G, а восстановление соединения (IX-2) проводят, по существу, так же, как восстановление соединения (IX-1) в способе G. Кроме того, окисление соединения (X-2) осуществляют, по существу, так же, как окисление соединения (X-1) в способе G и в результате получают соединение (II-4), которое подвергают восстановлению, по существу, таким же образом, как и восстановление соединения (II-1) в способе C, для получения соединения (II-5).

Полученные описанным образом альдегидные производные (II-4) и (II-5) могут быть выделены и очищены известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Используемое в способе В соединение (III) может быть получено, например, способом I.

СПОСОБ I



где A² представляет связь или C_1-6 двухвалентный алифатический углеводородный радикал; A³ представляет связь или C_1-6 двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал; а другие символы означают то же, что указано выше.

C_1-6 двухвалентными алифатическими углеводородными радикалами, представленными символом A², являются C_1-6 радикалы из двухвалентных алифатических углеводородных радикалов, представленных символом A, а C_1-6 двухвалентными насыщенными алифатическими углеводородными радикалами, представленными символом A³, являются насыщенные углеводродные радикалы из тех, что представлены символом A².

В этом способе сначала соединение (VII-2) конденсируют с пировиноградной кислотой, в результате чего получают соединение (XI). Реакцию конденсации соединения (VII-2) с пировиноградной кислотой проводят, по существу, таким же образом, как и реакцию между соединением (II) и 2,4- оксазолидиндионом в способе A. Затем соединение (XI) подвергают этерификации, чтобы получить соединение (XII). Эта реакция этерификации может быть осуществлена известным самим по себе способом, например способом, который включает в себя обеспечение возможности взаимодействия соединения (XI) непосредственно со спиртом (R⁶OH) в присутствии кислоты, чтобы вызвать этерификацию, или способом, который включает в себя обеспечение реакционноспособному производному соединения (XI), например ангидриду кислоты, галогениду кислоты (хлорангидриду, бромангидриду), имидазолиду или смешанному ангидриду кислоты (например, ангидриду с метилкарбонатом, ангидриду с этилкарбонатом, ангидриду с изобутилкарбонатом или т.п.), возможности надлежащим образом взаимодействовать со спиртом (R⁶ОН). Затем соединение (XII) подвергают каталитическому восстановлению для получения соединения (XIII). Это каталитическое восстановление осуществляют, по существу, таким же образом, как в способе C. Затем соединение (XIII) подвергают восстановлению для получения соединения (III-1). Эта реакция восстановления может быть проведена, по существу, так же, как в способе F.

Полученное описанным выше образом соединение (III-1) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Соединение (IV), используемое в способе D, может быть получено, например, способом J.

СПОСОБ J



где W представляет атом галогена; t означает целое число от 1 до 6, а другие символы означают то же, что указано выше.

В качестве атома галогена, представленного символом W, можно использовать атомы хлора, брома и йода.

В этом способе сначала позволяют соединению (VII-1) химически взаимодействовать с соединением (XIV), чтобы получить соединение (IV-1). Эту реакцию осуществляют, по существу, так же, как реакцию между соединением (VII-1) и соединением (VII-1) в способе C. Затем соединение (IV-1) подвергают восстановлению, чтобы получить соединение (IV-2). Это восстановление осуществляют, по существу, так же, как в способе C.

Полученные описанным выше образом соединения (IV-1) и (IV-2) могут быть выделены и очищены известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация при пониженном давлении, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография. И еще, соединения (IV-1) и (IV-2) в результате удаления защитной группы соответственно посредством кислоты в водном растворителе могут дать производные альдегида (II-6) и (II-7) соответственно. Примеры растворителя включают смесь воды со спиртами, такими как метанол, этанол и пропанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон или уксусную кислоту. В качестве кислоты кроме неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, азотная и бромистоводородная кислоты, используют пара-толуолсульфокислоту



Производное альдегида (II), используемое в способе A, может быть получено также в соответствии со способом K.

СПОСОБ К



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе сначала соединение (IX-3), полученное путем каталитического восстановления соединения (IX-1) или (IX-2), подвергают восстановлению, чтобы получить соединение (X-3). Это восстановление осуществляют, по существу, так же, как восстановление соединения (IX-1) в способе G. Затем соединение (X-3) подвергают окислению, чтобы получить соединение (II-8). Окисление соединения (X-3) в соединение (II-8) осуществляют в соответствии с известным как таковым способом окисления, например окислением хромовой кислотой, таким как окисление методом Джонса с использованием смеси оксид хрома - серная кислота - пиридин, окисление методом Коллинза с использованием комплекса оксид хрома - пиридин, окисление с использованием пиридинийхлорхромата (PCC) и окисление с использованием пиридинийдихлорида (PDC); окислением с использованием активированного ДМСО или окислением с использованием соли оксоаммония. Предпочтительным является окисление с использованием активированного ДМСО. Окисление с использованием активированного диметилсульфоксида (ДМСО) осуществляют в растворителе при совместном присутствии ДМСО и электрофильного реагента. В качестве растворителя служат простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; N, N-диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; пиридин и диметилсульфоксид. Из этих растворителей надлежащий растворитель выбирают в зависимости от типа используемого электрофильного реагента.

Полученное описанным выше образом соединение (II-8) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография. Между прочим, соединение (II-8) может быть использовано для способа D, после того как альдегидную группу подвергнут ацеталированию или дитиоацеталированию традиционным способом.

Часть промежуточного продукта (IX-1) в способе G или исходного соединения (IX-3) в способе K может быть получена также в соответствии, например, со способом L.

СПОСОБ L



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе сначала осуществляется реакция взаимодействия соединения (XV) с соединением (XVI) для получения соединения (XVII). Эту реакцию осуществляют, по существу, так же, как в способе E. Затем соединение (XII) подвергают восстановлению для получения соединения (XVIII). Это восстановление может быть осуществлено известным как таковым способом, но более выгодно проводить его в соответствии со способом C.

Затем соединение (XVIII) подвергают известной реакции арилирования методом Меервейна для получения соединения (XIX). В соответствии с этой реакцией сначала соединение (XVIII) диазотируют путем добавления к нему по каплям водного раствора нитрита натрия (NaNO₂) в растворителе в присутствии галогенводородной кислоты (например, HCl, HBr и HI), а затем дают ему возможность прореагировать со сложным эфиром акриловой кислоты (CH₂=CHCOOR⁶) в присутствии медного катализатора (например, оксида меди (1), оксида меди (2), хлорида меди (1), хлорида меди (2), бромида меди (1) и бромида меди (2)) для получения соединения (XIX). В качестве растворителя можно использовать спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол; простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; ацетон, 2-бутанон или подходящую смесь этих растворителей. Температура реакции находится в пределах от -50 до 100^oC, предпочтительно от -20 до 60^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 20 часов. Затем соединение (XIX) подвергают дегидрогалогенированию для получения соединения (IX-4). Эту реакцию проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон и подходящую смесь этих растворителей. В качестве основания используют неорганические основания, включающие, например, гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид магния и гидроксид кальция), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия и карбонат калия), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния и карбонат кальция), гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия) и ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия и ацетат калия); и органические основания, включающие триалкиламин (например, триметиламин и триэтиламин), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5- диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]нон-5- ен и 1,8-диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен. Количество этих используемых оснований предпочтительно находится в пределах от примерно 1 до 5 молярных эквивалентов относительно соединения (XIX). Эту реакцию проводят обычно при температурах в пределах от -20 до 150^oC, предпочтительно от примерно -10 до 100^oC. Соединение (IX-4) может дать соединение (IX-5) в соответствии со способом C.

Полученные описанным выше образом соединения (IX-4) и (IX-5) могут быть выделены и очищены известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

Исходное соединение (VII-1) в способе G может быть получено, например, способом M.

СПОСОБ M



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе обеспечивают возможность взаимодействия соединения (XX) с соединением (XXI) для получения соединения (VII-1). Эту реакцию осуществляют, по существу, так же, как в способе E.

Полученное описанным образом соединение (VII-1) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазный перенос и хроматография.

Соединение (I-B2) может быть получено также способом N, описанным ниже. Этот способ выгоден, в частности, для получения оптически активного соединения относительно асимметрического атома углерода в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца.

СПОСОБ N



где R⁷ в формуле (XXIII) представляет низшую алкильную группу или замещенную фенильную группу, а другие символы означают то же, что указано выше.

Соединения, представленные вышеприведенными формулами (XXII), (III), (XXIII) и (XXIV), включают оптически активные соединения, обусловленные наличием асимметрического атома в -положении сложноэфирного радикала, а соединения, представленные формулой (I-B2), включают оптически активные соединения, обусловленные наличием асимметрического атома углерода в 5-положении 2,4-оксазолидинового кольца.

В качестве низшей алкильной группы, представленной символом R⁷ в формуле (XXIII), служит C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил). Примеры заместителя при замещенной фенильной группе, представленной символом R⁷, включают вышеупомянутые низшие алкильные группы (группы С_1-4), атомы галогена (фтора, хлора, брома и йода), гидроксильную группу и нитрогруппу,

Этот способ является способом получения производного (I-B2) 2,4-оксазолидиндиона из сложного -ацетоксиэфира, представленного формулой (XXII). В этом способе сначала получают производное (III) сложного эфира -гидроксикарбоновой кислоты из соединения (XXII) Эту реакцию осуществляют в соответствии с известным самим по себе способом в спирте (Z-ОН) в присутствии кислоты. Количество используемых спирта (Z-ОН) и кислоты обычно берется в большом их избытке. Эту реакцию обычно осуществляют при температурах в пределах от -80 до 100^oC, предпочтительно примерно от -50 до 30^oC Время реакции находится в пределах от 0,5 до 100 часов. Затем соединению (III) дают возможность прореагировать с хлоругольным эфиром (ClCOOR⁷), после чего реакционной смеси обеспечивают возможность взаимодействовать с аммиаком для получения соединения (XXIV) Реакцию соединения (III) с хлоругольным эфиром (ClCOOR⁷) осуществляют в соответствии с традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и подходящую смесь этих растворителей. В качестве основания используют соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, и амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диметиланилин. Количество этих используемых оснований предпочтительно находится в пределах от примерно 2 до 5 молярных эквивалентов относительно соединения (III). Основания, такие как пиридин и триэтиламин, могут быть использованы также в качестве растворителей. Количество используемого хлоругольного эфира (ClCOOR⁷) находится в пределах от примерно 1 до 5 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 молярных эквивалентов, по отношению к соединению (III). Эту реакцию проводят обычно при температурах в пределах от -80 до 100^oC, предпочтительно примерно от -50 до 50^oC Время реакции находится в пределах от 0,5 до 30 часов.

Затем продукт (XXIII) подвергают взаимодействию с аммиаком для получения соединения (XXIV). Эту реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе в присутствии аммиака. В качестве растворителя используют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этилацетат и подходящую смесь этих растворителей. В качестве аммония используют газообразный или водный аммоний, и реакцию осуществляют при температурах в пределах от -100 до 50^oC, предпочтительно примерно от -80 до 30^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 30 часов Полученное описанным образом соединение (XXIV) подвергают циклизации для получения производного (I-B2) 2,4-оксазолидиндиона. Реакцию циклизации осуществляют путем обработки соединения (XXIV) в соответствии с традиционным способом основанием в подходящем растворителе. В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетонитрил и подходящую смесь этих растворителей В качестве основания используют соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N, N- диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия или т.п. Используемое количество этих оснований находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (XXIV) Эту реакцию обычно проводят при температурах в пределах от -80 до 50^oC, предпочтительно примерно от -50 до 30^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 30 часов.

Полученное описанным выше образом производное (I-B2) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография

Соединения (XXII) и (III), включая оптически активные соединения, используемые в способе II, могут быть получены, например, способом O.

СПОСОБ O



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе соединение (IX-6) подвергают взаимодействию с диэтиловым эфиром (COOR⁶)₂ щавелевой кислоты в присутствии основания. Реакцию между соединением (IX-6) и диэтиловым эфиром (COOR⁶)₂ щавелевой кислоты осуществляют в соответствии с традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя используют, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; N,N-диметилформамид и подходящую смесь этих растворителей. В качестве основания используют этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия или т. п. Используемое количество этих оснований находится в пределах примерно от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (IX-6) и используемое количество (COOR⁶)₂ предпочтительно находится в пределах примерно от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (IX-6). Эту реакцию обычно проводят при температурах в пределах от -50 до 150^oC, предпочтительно примерно от -10 до 100^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов.

Полученный описанным выше образом конденсат подвергают реакции декарбоксилирования для получения сложного эфира -кетокислоты (XIII-1). Эту реакцию декарбоксилирования осуществляют при нагреве в водном растворе диметилсульфоксида в присутствии хлорида натрия или хлорида лития. Количество хлорида натрия или хлорида лития находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов. Температуры реакции находятся в пределах от 50 до 150^oC, предпочтительно примерно от 80 до 120^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов. Затем полученный описанным выше образом сложный эфир -кетокислоты (XIII-1) подвергают восстановлению для получения соединения (III-2). Это восстановление может быть осуществлено известным самим по себе способом, например, таким как восстановление гидридом металла, восстановление комплексным соединением с гидридом металла, восстановление дибораном и замещенным дибораном, каталитическое гидрирование или т.п. Другими словами, эту реакцию осуществляют путем обработки соединения (XIII-1) восстанавливающим агентом. Примеры восстанавливающего агента включают борогидриды щелочных металлов (например, борогидрид натрия и борогидрид лития); комплексные соединения гидридов металлов, такие как литийалюминийгидрид; гидриды металлов, такие как гидрид натрия; оловоорганические соединения (например, трифенилоловогидрид), металлы, такие как соединение никеля или соединение цинка, и их соли; каталитические агенты для восстановления, использующие переходный металл, такой как палладий, платина или родий, и водород; и диборан, причем использование из них борогидрида щелочного металла (например, борогидрида натрия или борогидрида лития) служит для обеспечения возможности выгодного проведения реакции. Эту реакцию осуществляют в органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2- тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как N,N- диметилформамид, или подходящую смесь этих растворителей, причем из них подходящий растворитель выбирают в зависимости от типа восстановителя. Температуры реакции находятся в пределах от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC, и время реакции находится в пределах примерно от 1 до 24 часов.

Оптически активное соединение соединения (III-2) может быть получено из соединения (XIII-1) в соответствии с известным самим по себе асимметрическим восстановлением, например, таким как асимметрическое восстановление кетона до спирта с использованием хлебопекарных дрожжей; асимметрическое восстановление кетона до спирта с использованием оптически активного DIOP/[Rh(COD)Cl₂] ₂, Ph₂SiH₂; асимметрическое восстановление кетона до спирта путем асимметрического гидрирования с использованием хирального катализатора [(Цинхонидин, Pt-Al₂O₃), (Хинидин, Pt- -Al₂O₃), (Цинхонидин, Pt-Al₂O₃), (оптически активный BINAP, RuCl₂) и т.д.]. Оптически активное соединение соединения (XXII) может быть получено путем оптического разделения на основе теории кинетического процесса при известной самой по себе ферментативной реакции. Например, дают возможность рацемату соединения (III-2) реагировать в толуоле в присутствии винилацетата и липазы для получения оптически активного соединения (XXII).

Из соединений, представленных общей формулой (IX-6) из способа O, соединение (IX-9) может быть получено из карбонильного производного (VII-3) в соответствии со способом P.

СПОСОБ P



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе сначала дают возможность карбонильному производному (VII-3) взаимодействовать с производным (VIII-2) фосфоноуксусной кислоты для получения ненасыщенного сложноэфирного производного (IX-7). Реакцию соединения (VII-3) с соединением (VIII-2) проводят, по существу, таким же образом, как реакцию соединения (VII-1) с соединением (VIII-1) в способе G. Затем соединение (IX-7) обрабатывают, по существу, так же, как при каталитическом восстановлении соединения (II-1) в способе G, для получения соединения (IX-8) Далее соединение (IX-8) обрабатывают, по существу, так же, как при восстановлении соединения (IX-1) в способе G, для получения спиртового производного (Х-4). Спиртовое производное (Х-4) подвергают известной самой по себе реакции, например хлорированию тионилхлоридом, бромированию трибромидом фосфора или метилсульфонилированию метансульфонилхлоридом, для получения соединений формулы (XXV), где Q - Cl, Br и OSO₂CH₃ соответственно. Соединение (XXV) дает соединение, представленное формулой (XXVI), при обеспечении ему возможности взаимодействовать с цианидом калия или цианидом натрия в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон, и подходящую смесь этих растворителей. Количество цианида калия или цианида натрия предпочтительно находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (XXV). Эту реакцию обычно проводят при температурах в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительно примерно от 20 до 100^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 30 часов. Затем соединение (XXVI) подвергают гидролизу для получения производного (XXVII) карбоновой кислоты. Этот гидролиз осуществляют предпочтительно в водном растворителе в присутствии гидроксида калия или гидроксида натрия. Производное (XXVII) карбоновой кислоты обрабатывают, по существу, так же, как при этерификации соединения (XI) в способе I, для получения соединения (IX-9).

Сложноэфирное производное (IX-9) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

Исходное соединение (II) в способе A, исходное соединение (IV) в способе D, исходное соединение (VII-1) в способе G и способе J, исходное соединение (VII-2) и соединение (XIII) в способе I, исходное соединение (IX-3) в способе K, исходное соединение (IX-6) в способе O, исходное соединение (VII-3) в способе P и т.п. могут быть получены также способом Q.

СПОСОБ Q



где F представляет -A-CHO, -A-CH(B)₂, -C(R⁴)=O, -A²-CHO, -A³-CH₂CH₂COOR⁶, -A¹-COOR⁶ или -A-CH₂COOR⁵, а другие символы означают то же, что указано выше.

В этом способе соединение (XXVIII) взаимодействует с соединением (XXIX) для получения соединения (XXX). Этот способ осуществляют в соответствии с известной как таковой реакцией Мицунобу.

Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе в присутствии трифенилфосфина и диэтилазедикарбоксилата. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан и подходящую смесь этих растворителей. Количество трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата предпочтительно находится в пределах от 1 до 5 молярных эквивалентов по отношению к соединению (XXVIII) соответственно, а количество соединения (XXIX) предпочтительно находится в пределах от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно соединения (XXVIII). Эту реакцию проводят обычно при температурах в пределах от -50 до 100^oC, предпочтительно примерно от -30 до 80^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов.

Полученное описанным выше образом соединение (XXX) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

Исходное соединение (V) в способе E может быть получено, например, описанными ниже способом R, способом S и способом T.

СПОСОБ R



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе бензильное соединение (I-C4), полученное в соответствии со способом A, B, D или N, подвергают реакции отщепления бензильной группы для получения соединения (V-1). Этот способ осуществляют, по существу, так же, как и способ C.

Полученное описанным выше образом соединение (V-1) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

СПОСОБ S



где каждый символ означает то же, что указано выше.

В этом способе изопропиловое соединение (I-C5), полученное в соответствии со способами A, B, C, D или N, подвергают реакции отщепления изопропильной группы для получения соединения (V).

Эту реакцию осуществляют путем обработки в растворителе тетрахлоридом титана, трихлоридом титана, трихлоридом бора, тетрахлоридом кремния или т.п. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан; ацетонитрил и подходящую смесь этих растворителей. Количество тетрахлорида титана, трихлорида титана, трихлорида бора, тетрахлорида кремния или т.п. предпочтительно находится в пределах от 1 до 6 молярных эквивалентов по отношению к одной изопропильной группе у соединения (I-C5). Эту реакцию обычно проводят при температурах в пределах от - 80 до 100^oC, предпочтительно примерно от -50 до 80^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов. Реакцию осуществляют, по существу, таким же образом, как в способе C.

Полученное описанным выше образом соединение (V) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

СПОСОБ T

В этом способе соединение, полученное в соответствии со способами A, B, C, D, E, F или N и имеющее метоксигруппу в качестве заместителя в кольце E, подвергают реакции отщепления метильной группы для получения фенольного производного Эту реакцию осуществляют в растворителе взаимодействием с алкилмеркаптанами, такими как этилмеркаптан и додекамеркаптан, в присутствии хлорида алюминия. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, и подходящую смесь этих растворителей. Количество хлорида алюминия предпочтительно находится в пределах от 5 до 20 молярных эквивалентов по отношению к метоксипроизводному и количество тетрахлорида титана предпочтительно находится в пределах от 5 до 20 молярных эквивалентов относительно метоксипроизводного. Эту реакцию проводят обычно при температурах в пределах от -80 до 100^oC, предпочтительно примерно от -50 до 50^oC. Время реакции находится в пределах от 0,5 до 50 часов.

Полученное описанным выше образом фенольное производное может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография или т.п.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его соли проявляют высокие гипогликемическую и гиполипидемическую активности. Экспериментальные данные подтверждающие это, представлены ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР

Гипокликемическое и гиполипидемическое действие на мышей

Испытываемое соединение, подмешанное в порошкообразную пищу (CE-2, Clea Japan Inc. ) при норме 0,005%, давали мышам KKA^у (возраст 9-14 недель) свободно в течение 4 дней. В течение этого периода животным позволяли свободный доступ к воде. Кровь брали из глазничного венозного сплетения. Используя плазму, ферментативно определяли количество глюкозы и триглицерида, пользуясь комплектом Iatrochem-GLU (A) и Iatro-МA701 TG (Iatron Laboratories Inc. ). Соответственные значения, показывающие уменьшение содержания в процентах (%), обнаруженное в группах мышей, получивших лекарственное средство, относительно контрольной группы мышей, не получивших испытуемое соединение, представлены в таблице 1.

Как показано выше, производные (I) в соответствии с настоящим изобретением проявляют высокие гипогликемическую и гиполипидемическую активности при испытании на мышах, страдающих от инсулиннезависимого сахарного диабета, и фармацевтически пригодны для использования в качестве лекарственных средств для лечения, кроме всего прочего, диабета, гиперлипемии и гипертензии.

Следующие ниже рабочие примеры, примеры приготовления лекарственных форм и ссылочные примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения, представлены более подробно и их ни в коей мере не следует считать определяющими объем изобретения.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 1

Смесь 3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамальдегида (5,5 г), 2,4-оксазолидиндиона (6,7 г), пиперидина (1,4 г) и уксусной кислоты (120 мл) перемешивали три дня при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и полученный кристаллический осадок отфильтровывали и последовательно промывали водой, этанолом и диизопропиловым эфиром, получив в результате 5-[3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамилидин] -2,4-оксазолидиндион (2,9 г, 43%), который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол, что дало желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 227 - 228^oC.

РАБОЧИЕ ПРИМЕРЫ 2-4

Были получены, по существу, таким же образом, как в рабочем примере 1, а соединения представлены в таблице 2.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 5

Смесь 5-[3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамилидин] -2,4-оксазолидиндиона (1,0 г), оксида платины (PtO₂) (0,2 г) и смеси тетрагидрофуран (ТГФ)- уксусная кислота (4:1, 190 мл) подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением.

Концентрат растворяли в хлороформе и промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой с последующим осушением (MgSO₄). Хлороформный слой концентрировали под пониженным давлением и концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ-этилацетат (4:1), получили 5-[3-[3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил] пропил] -2,4-оксазолидиндион (0,19 г, 19%). Перекристаллизация продукта из смеси этилацетат-гексан дала бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 134 - 135^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 6

Смесь 5-[3-метокси-4-(2-фенил-4- тиазолилметокси) циннамилидин] -2,4- оксазолидиндиона (0,76 г), палладия на угле (5%, 1,0 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (100 мл) подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ- этилацетат (4: 1), получили 5-[3-[3-метокси-4-(2-фенил-4- тиазолилметокси)фенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион (0,25 г, 32%). Перекристаллизация продукта из смеси этилацетат-гексан дала бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 96 - 97^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 7

По существу, так же, как в рабочем примере 6, 5-[3-этокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамилидин] - 2,4-оксазолидиндион подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[3-[3-этокси-4- (5-метил-2- фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил]-2,4- оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-диэтиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 129 - 130^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 8

Смесь 5-(4-изопропокси-3-метоксициннамилидин) -2,4-оксазолидиндиона (7,1 г), палладия на угле (5%, 7,1 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (150 мл) подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной из смеси хлороформ-этилацетат (4:1), получили 5-[3-(4-изопропокси-3-метоксифенил)пропил]- 2,4-оксазолидиндион (4,3 г, 60%) в виде маслянистого продукта. ЯМР (, м.д. в CDCl₃): 1,35 (6H, д, J=6 Гц), 1,79-2,05 (4H, м), 2,62 (2H, т, J=7 Гц), 3,84 (3H, с), 4,47 (1H, м), 4,84 (1H, дд, J=7 и 5 Гц), 6,67 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,69 (1H, с), 6,82 (1H, д, J=8 Гц), 8,33 (1H, с).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 9

К раствору 5-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропил]-2,4-оксазолидиндиона (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (20 мл) добавляли при 0^oC гидрид натрия (60% в масле, 0,32 г). Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 4-хлорметил-2-[(E)-стирил] -оксазол (0,87 г) и полученную смесь перемешивали 3,5 часа при 90^oC. Вливали реакционную смесь в воду и, подкислив ее 2 н. HCl, экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 5-[3-[3-метокси-4-[2-[(E)-стирил] -4- оксазолилметокси]фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион (1,1 г, 66%). Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетатгексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 178 - 179^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 10

По существу, так же, как в рабочем примере 9, давали 5-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропил]- 2,4-оксазолидиндиону возможность взаимодействовать с 4- хлорметил-2-[(E)-стирил] -тиазолом, в результате чего получили 5-[3-[3-метокси-4-[2-[(E)-стирил] -4- тиазолилметокси] фенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол, что дало в результате бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 202- 203^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 11

Смесь 3-этокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамальдегида (3,0 г), 2,4-оксазолидиндиона (1,7 г), пиперидина (0,73 г) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали в течение 24 часов при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и отфильтровывали полученный кристаллический осадок. Фильтрат растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, 1 н. HCl и водой,

после чего осушали (MgSO₄). Слой этилацетата концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ-метанол (50:1), получили 5-[3-[3-этокси-4- (2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир, что дало в результате бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 119 - 120^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 12

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 4-[5-метил-2- (2-нафтил)-4-оксазолилметокси] -3-метоксициннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[3-[4- [5-мeтил-2-(2-нафтил)-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] - пропил]-2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол-диэтиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 173 - 174^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 13

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 4-[2-(2-фурил)- 5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксициннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[3-[4-2- (2-фурил)-5-метил- 4-оксазолилметокси]- 3-метоксифенил] пропил] - 2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-диэтиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 127 - 129^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 14

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 3-изопропокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)циннамальдегид конденсировали с 2,4- оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[3-[3-изопропокси-4-(5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 120 - 121^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 15

По существу, так же, как в примере 11, (E,E)-5-[3-метокси-4-(5-метокси-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиен-1-аль конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[5-[3-метокси-4- (5-метокси-2-фенил- 4- оксазолилметокси) фенил] пентил]-2,4- оксазолидиндион.

Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-диэтиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 114 - 115^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 16

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-3-пропоксициннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[3-[4-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолилметокси)- 3- пропоксифенил] пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 119 - 120^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 17

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5- [3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил] -2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 161-162^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 18

Смесь 2-[5-[3-метокси-4- (5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил]пентенил] -1,3-диоксолан (3,6 г), 2,4- оксазолидиндиона (1,7 г), пиперидина (0,72 г) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали в течение 16 часов при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и концентрат растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, 1 н. HCl и водой и затем осушали (MgSO₄). Слой этилацетата концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ-метанол (50:1), получили 5-[6-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-фенил]гексилиден]-2,4-оксазолидиндион в виде маслянистого продукта. Маслянистый продукт растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (80 мл) и к полученному раствору добавляли палладий на угле (5%, 1,0 г). Смесь подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлорофор-мметанол (50: 1), получили 5-[6-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гексил]- 2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 113 - 117^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 19

По существу, так же, как в рабочем примере 18, 2-[6-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]гексил]- 1,3-диоксолан конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[7-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-фенил] гептил]-2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 109 - 111^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 20

По существу, так же, как в рабочем примере 18, 2-[3- [3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил]-1,3-диоксолан конденсировали с 2,4- оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5-[4-[3-метокси-4-(5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил] бутил] - 2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 135 - 136^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 21

К раствору 5-[3-[3- изопропокси-4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил] пропил]-2,4-оксазолидиндиона (0,7 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям при 0^oC раствор тетрахлорида титана (TiCl₄) (1,1 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на 2 н. HCl и перемешивали 15 минут при комнатной температуре. Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли и промывали последовательно водой, 2 н. HCl и водой, после чего осушали (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ-метанол (50:1), получили 5-[3-[3- гидрокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион (0,22 г, 34%), который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 162 - 164^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 22

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 3-фтор-4-(5-метил- 2-фенил-4- оксазолилметокси) циннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому восстановлению, получив в результате 5-[3-[3- фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси дихлор-метанол, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 180 - 181^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 23

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамальдегид конденсировали с 2,4-oкcaзoлидиндиoнoм. Конденсат подвергали каталитическому восстановлению, получив в результанте 5-[3-[3-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил] -2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-метанол, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 185 - 187^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 24

К раствору метил-(R)-(+)-2-карбамоилокси-5-[4- [2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил]пентаноата (2,92 г) в хлороформе (100 мл) добавляли по каплям при температуре в пределах от -5 до 0^oC 1,8- диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен (DBU) (1,54 г). Смесь перемешивали в течение одного часа при температурах в тех же самых пределах. Реакционную смесь промывали 2 н. HCl и водой, после чего осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате (R)-(+)-5-[3-[4-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] - 3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндион (2,46 г, 91%), который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 122 - 123^oC. []_D + 39,4^o (c = 0,495, CHCl₃).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 25

По существу, так же, как в рабочем примере 24, получали (S)-(-)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил]-2,4- оксазолидиндион из метил-(S)-(-)-2-карбамоилокси-5- [4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пентаноата. Продукт перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 122 - 123^oC. []_D - 39,8^o (c = 0,500, CHCl₃).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 26

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[2-(4- гидрокси-3-метоксифенил)этил] -2,4-оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-5-метил-фенилоксазолом, в результате чего получили 5-[2-[4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-3-метоксифенил]этил]-2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-хлороформ, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 194 - 195^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 27

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропил-2,4-оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-бромацетил-5-метил-2- фенилоксазолом, в результате чего получили 5-[3-[3-метокси-4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-оксоэтокси]фенил]пропил]- 2,4-оксазолидиндион в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м.д., в CDCl₃): 1,7-2,15 (4H, м), 2,63 (2H, т, J=7 Гц), 2,73 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,85 (1H, дд, J=6,5 и 5 Гц), 5,43 (2H, с), 6,65 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,73 (1H, д, J= 2 Гц), 6,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,45-7,55 (3H, м), 7,95 (1H, шир. с), 8,0-8,1 (2H, м).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 28

К раствору 5-[3-[3-метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)-2-оксоэтокси] фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндиона (0,37 г) в смеси тетрагидрофурана (ТГФ) (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли порциями при комнатной температуре борогидрид натрия (0,045 г). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду, которую подкисляли 2 н. HCl, и затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и затем отгоняли растворитель. Остаточный маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью хлороформ-метанол (100:1, о/о), получили 5-[3-[4-[2-гидрокси-2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] -3-метоксифенил)пропил] - 2,4-оксазолидиндион (0,31 г, 83%), который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 151 - 152^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 29

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 3-метокси-4-[1- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамальдегид конденсировали с 2,4-оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, в результате чего получили 5-[3- [3-метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]-пропил]-2,4-оксазолидиндион.

ЯМР ( м. д. в CDCl₃): 1,73 (3H, д, J= 6,5 Гц), 1,7-2,1 (4H, м), 2,28 (3H, с), 2,59 (2H, т, J=7 Гц), 3,85 (3H, с), 4,82 (1H, дд, J=7 и 4 Гц), 5,32 (1H, кв, J= 6,5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,68 (1H, д, J=2 Гц), 6,78 (1H, д, J=8 Гц), 7,35-7,5 (3H, м), 7,95-8,1 (2H, м), 8,66 (1H, шир. с).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 30

Смесь 5-[3-[3-метокси-4-[2-[(E)-стирил] - 4-оксазолилметокси]фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндиона (0,64 г), палладия на угле (5%, 1,3 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (35 мл) подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили 5-[3-[3-метокси-4- [2- (2-фенилэтил)-4- оксазолилметокси] фенил]-пропил]- 2,4- оксазолидиндион (0,43 г, 67%). Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 122 - 123^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 31

По существу, так же, как в рабочем примере 30, 5-[3-[3- метокси-4-[2-[(E)-стирил] -4-тиазолилметокси]фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре и в результате получили 5- [3-[3-метокси-4-[2-(2-фенилэтил)-4- тиазолилметокси] фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 136 - 137^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 32

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[3-4-гидрокси-3-метоксифенил)пропил] -2,4-оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-5-метил-2-фенилтиазолом и в результате получили 5-[3-[3-метокси- 4- (5-метил-2-фенил-4- тиазолилметокси]фенил]пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-хлороформ, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 128 - 129^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 33

По существу, так же как в рабочем примере 9, 5-[3-[4- гидрокси-3-метоксифенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион вводили в химическое взаимодействие с 5-хлорметил-3-фенил-1,2,4- оксадиазолом, в результате чего получили 5-[3-[3-метокси-4-(3- фенил-1,2,4-оксадиазол-5-илметокси)фенил] пропил]-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 110 - 111^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 34

Смесь 6-(4-бензилокси-3- метоксифенил)-2-гидроксигексаноата (15,22 г), цианата калия (KCNO) (13,26 г) и бутанола (180 мл) перемешивали 72 часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток вливали в воду, подкисленную 2 н. HCl, после чего экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Остаточный маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 1, о/о), получили 5-[4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)бутил] -2,4- оксазолидиндион (11,22 г, 74%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что, дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 92 - 93^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 35

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутил]-2,4- оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-5-метил- 2-[(E) -стирил]оксазолом и в результате получили 5-[4-[3- метокси-4-[2-[(E)-стирил] -4-оксазолилметокси]фенил]бутил]- 2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 171 - 172^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 36

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутил]-2,4- оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-5-метил- 2-[(E)-стирил] тиазолом, в результате чего получили 5-[4-[3- метокси-4-[2-[(E)-стирил] -4-тиазолилметокси] фенил]бутил]- 2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 167 - 168^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 37

По существу, так же, как в рабочем примере 34, этил-4-(4-бензилокси-3-этоксифенил)-2- гидроксибутаноат вводили во взаимодействие с цианатом калия (KCNO), получив в результате 5-[2-(4-бензилокси-3-этоксифенил) этил]-2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало в результате бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 143 - 144^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 38

По существу, так же, как в рабочем примере 34, этил-4-(3- бензилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксибутаноат вводили во взаимодействие с цианатом калия (KCNO) и в результате получили 5-[2-бензилокси-4-метоксифенил)этил]-2,4- оксазолидиндион в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м.д., в CDCl₃): 1.95-2,25 (2H, м), 2,59- 2,84 (2H, м), 3,87 (3H, с), 4,58 (1H, дд, J=8,2 и 4,8 Гц), 5,15 (2H, с), 6,72-6,86 (3H, м), 7,26-7,45 (5H, м), 8,52 (1H, шир. с.).

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 39

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутил] -2,4-оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-2-[(E) -2- (2-нафтил) этил]оксазолом, в результате чего получили 5-[4-[3-метокси-4- [2-[(E)-2-(2-нафтил)этенил] -4- оксазолилметокси]фенил]бутил] -2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 169 - 170^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 40

По существу, так же, как в рабочем примере 1, 4- бензилокси-3,5-диметоксициннамальдегид конденсировали с 2,4- оксазолидиндионом, получив в результате 5-[3-(4-бензилокси-3,5- диметокси)циннамилидин] -2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало желтые призматические кристаллы, т.пл. 181 - 182^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 41

По существу, так же, как в рабочем примере 9, 5-[3-(4- гидрокси-3,5-диметоксифенил)пропил] -2,4-оксазолидиндион вводили во взаимодействие с 4-хлорметил-5-метил-2-[(E)- стирил]-оксазолом и в результате получили 5-[3-[3,5-диметокси-4-[2-[(E)-стирил] -4- оксазолилметокси]фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 94 - 95^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 42

К суспензии хлорида алюминия (1,56 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0^oC 1-додекантиол и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли по каплям при той же самой температуре раствор 5-[3-[4-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндиона (0,5 г) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, вливали в ледяную воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали водой, осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Остаточный маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ (1: 3, о/о), получили 5-[3-[4-[2-(2-фурил)- 5-метил-4-оксазолилметокси] -3- гидроксифенил] пропионил] -2,4- оксазолидиндион (0,21 г, 43%), который перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-метанол, что дало в результате бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 152 - 153^oC.

РАБОЧИЙ ПРИМЕР 43

По существу, так же, как в рабочем примере 11, 3-фтор-4-[2-[N-метил- N-(2-пиридил) амино]этокси] циннамальдегид конденсировали с 2,4- оксазолидиндионом. Конденсат подвергали каталитическому гидрированию, что дало в результате 5-[3-[3-фтор-4-[2- [N- метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]фенил] пропил-2,4- оксазолидиндион, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан и в результате получили бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 124 - 125^oC.

ПРИМЕР 1.

Изготовление лекарственных форм (изготовление таблеток)

(1) 5-[3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси) фенил]пропил] -2,4-оксазолидиндион (соединение, полученное в рабочем примере 17) - 10 г

(2) лактоза - 50 г

(3) кукурузный крахмал - 15 г

(4) кальций-карбоксиметилцеллюлоза - 44 г

(5) стеарат магния - 1 г

1000 таблеток - 120 г

Полные количества (1), (2) и (3) и 30 г (4) замешивали с водой, полученную смесь подвергали вакуумной сушке, после чего гранулировали. Гранулированный указанным образом порошок смешивали с 14 г (4) и 1 г (5) и затем таблетировали, использовав для этого таблеточную машину, в результате чего поручили 1000 таблеток, содержащих 10 мг (1) на таблетку.

ПРИМЕР 2.

Изготовление лекарственных форм (изготовление таблеток)

(1) 5-[3-[3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион (соединение, полученное в рабочем примере 22) - 30 г

(2) лактоза - 50 г

(3) кукурузный крахмал - 15 г

(4) кальций-карбоксиметилцеллюлоза - 44 г

(5) стеарат магния - 1 г

1000 таблеток - 140 г

Полные количества (1), (2) и (3) и 30 г (4) замешивали с водой, полученную смесь подвергали вакуумной сушке, после чего гранулировали. Полученный гранулированный порошок смешивали с 14 г (4) и 1 г (5) и, использовав таблеточную машину, таблетировали, получив в результате 1000 таблеток, содержащих 30 мг (1) на каждую таблетку.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1

Смесь циннамамида (25,3 г) и 1,3-дихлорацетона (20,9 г) нагревали в течение одного часа при 130^oC. Реакционную смесь вливали в воду, нейтрализовали карбонатом калия, после чего экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью диэтиловый эфир-гексан (1: 5: о/о), получили 4-xлopмeтил-2-[(E)-cтиpил]oкcaзoл (16,9 г, 47%), который перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, получив в результате бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 72 - 73^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2

Смесь тиоциннамамида (11,7 г), 1,3- дихлорацетона (9,1 г) и этанола (145 мл) перемешивали в течение одного часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в ледяную воду, нейтрализовали карбонатом калия, после чего экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью диэтиловый эфир- гексан (1:6, о/о), получили 4-хлорметил-2-[(E)-стирил]тиазол (9,4 г, 56%), который перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, что дало в результате бесцветные пластинки, т.пл. 88 - 89^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3

Смесь 4-хлорметил-2-фенилоксазола (10,0 г), ванилина (7,9 г), карбоната калия (8,6 г) и N,N- диметилформамида (ДМФ) (90 мл) перемешивали 2 часа при 100^oC. Реакционную смесь вливали в ледяную воду. Полученный кристаллический осадок отфильтровывали и растворяли в хлороформе (400 мл). Слой хлороформа промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Оставшийся кристаллический продукт отфильтровывали, получив в результате 3-метокси-4-(2-фенил-4- оксазолилметокси)бензальдегид (15,4 г, 97%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т. пл. 119 - 120^oC.

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 4-12

По существу, так же, как в ссылочном примере 3, были получены соединения, представленные в таблице 3.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 13

К раствору триэтилфосфоноацетата (10,81 г) и 3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси) бензальдегида (14,62 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (230 мл) добавляли порциями при 0^oC гидрид натрия (60% в масле, 1,93 г). Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате этил-3-метокси-4-(2-фенил-4- оксазолилметокси)циннамат (17,24 г, 96%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 128 - 129^oC.

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 14-15

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, были получены соединения, представленные в таблице 4.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 16

К охлажденному льдом раствору триметилфосфоноацетата (3,2 г) и 3-этокси-4-(2-фенил-4- оксазолилметокси)бензальдегида (5,1 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (30 мл) добавляли по каплям метаноловый раствор метоксида натрия (28%, 3,4 г). Смесь перемешивали 5 минут при охлаждении льдом и затем 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате метил-3-этокси-4- (2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамат (5,5 г, 91%), который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 125 - 126^oC.

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 17-22.

По существу, так же, как в ссылочном примере 16, были получены соединения, представленные в таблице 5.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 23

По существу, так же, как в ссылочном примере 16, давали 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)циннамальдегиду возможность взаимодействовать с триметилфосфоноацетатом, в результате чего получили метил- (E, E)-5-[3-метокси-4- [5-метил-2-фенил- 4-оксазолилметокси) фенил]-2,4- пентадиеноат, который перекристаллизовывали из этилацетата, что дало бесцветные призматические кристаллы, т. пл. 166 - 167^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 24

К раствору этил-3-метокси-4- (2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамата (16,4 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (240 мл) добавляли по каплям при 0^oC толуоловый раствор диизобутилалюминийгидрида (1,5 М, 72,2 мл). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре и добавляли к ней при охлаждении льдом метанол (7 мл). Реакционную смесь вливали в 2 н. HCl (600 мл) и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате (E)- 3-[3-метокси-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1- ол (14,4 г, 98%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 113 - 114^oC.

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 25-32

По существу, так же, как в ссылочном примере 24, были получены соединения, представленные в таблице 6.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 33

По существу, так же, как в ссылочном примере 24, метил-(E,E)-5-[3-метокси- 4-(5-метил - 2-фенил-4-оксазолилметокси)- фенил]-2,4-пентадиеноат подвергали восстановлению диизобутилалюминийгидридом и в результате получили (E, E)-5-[3-метокси- 4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси) фенил] -2,4- пентадиен-1-ол, который перекристаллизовывали из этилацетата, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 149 - 151^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 34

К суспензии литийалюминийгидрида (LiAlH₄) (6,4 г) в диэтиловом эфире (270 мл) добавляли по каплям при 0^oC раствор хлорида алюминия (AlCl₃) (6,1 г) в диэтиловом эфире (70 мл).

Смесь перемешивали 10 минут при комнатной температуре и добавляли к ней по каплям при комнатной температуре раствор этил-4- изопропокси-3-метоксициннамата (35,4 г) в смеси диэтиловый эфир- тетрагидрофуран (ТГФ) (3:1, 220 мл). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре и добавляли к ней по каплям при охлаждении льдом воду (170 мл) и 6 н. H₂SO₄ (230 мл). Отделяли органический слой и водный слой подвергали экстракции диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, о/о), получили (E)- 3-(4-изопропокси-3-метоксифенил)-2-пропен-1-ол (27,0 г, 91%).

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,37 (6H, д, J=6 Гц), 1,52 (1H, 3,87 (3H, с), 4,30 (2H, дд, J=6 и 1 Гц), 4,52 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16 и 6 Гц), 6,55 (1H, д, J= 16 Гц), 6,83 (1H, д, J=8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,94 (1H, д, J=2 Гц).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 35

К раствору (E)-3-[3-метокси-4- (2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-пропен-1-ола (13,6 г) в хлороформе (250 мл) добавляли активированный диоксид марганца (28,0 г). Смесь перемешивали 8 часов при комнатной температуре, после чего фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и получили в результате 3-метокси-4- (2-фенил- 4-оксазолилметокси)-циннамальдегид (11,8 г, 88%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 144 - 145^oC.

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 36-44

По существу, так же, как в ссылочном примере 35, были получены соединения, представленные в таблице 7.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 45

По существу, так же, как в ссылочном примере 35, (E,E)-5-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил] -2,4-пентадиен-1-ол подвергали окислению активированным диоксидом марганца, получив в результате (E,E)-5- [3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2,4- пентадиен-1-аль, который перекристаллизовывали из этилацетата, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 133 - 134^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 46

К раствору 5-[3-(4-изопропокси-3- метоксифенил) пропил]-2,4-оксазолидиндиона (4,3 г) в дихлорметане (130 мл) добавляли по каплям при 0^oC раствор тетрахлорида титана (TiCl₄) (10,6 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при 0^oC, после чего вливали в 2 н. HCl и перемешивали еще 15 минут при комнатной температуре. Отделяли органический слой и водный слой подвергали экстракции хлороформом. Органические слои объединяли, промывали последовательно водой, 2 н. HCl и водой, осушали (MgSO₄) и затем концентрировали, получив в результате 5-[3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-пропил] -2,4-оксазолидиндион (2, 8 г, 76%). Перекристаллизация продукта из смеси этанол-гексан дала бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 147 - 148^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 47

Смесь 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-циннамальдегида (5,6 г), палладия на угле (5%, 0,5 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (160 мл) подвергали каталитическому гидрированию при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1), получили 3-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил]пропиональдегид, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 80 - 81^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 48

К суспензии [2-(1,3- диоксолан-2-ил)этил]трифенилфосфоний бромида (6,7 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (60 мл) добавляли по каплям при -30^oC в струях азота гексановый раствор н-бутиллития (1,6 М, 9,4 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа при той же температуре и затем добавляли к ней по каплям при -30^oC раствор 3-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил] пропиональдегид (4,1 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали еще один час при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 2), получили 2-[5-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил]-3-пентенил]-1,3-диоксолан в виде маслянистого продукта (4,5 г). Этот маслянистый продукт растворяли в смеси метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (30 мл). К раствору добавляли палладий на угле (5%, 0,5 г) и подвергали раствор каталитическому гидрированию при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили 2-[5-[3-метокси-4- (5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пентил] -1,3-диоксолан (3,8 г, 75%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 81- 82^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 49

По существу, так же, как в ссылочном примере 48, продукт реакции, полученный в результате взаимодействия [2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]трифенилфосфоний бромида с 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксолилметокси) бензальдегидом, подвергали каталитическому гидрированию, в результате чего получили 2-[3-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)пропил-1,3-диоксолан, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 74 - 75^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 50

К суспензии (5-этоксикарбонилпентил) трифенилфосфонийбромида (3,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (70 мл) добавляли по каплям в струях азота при -30^oC гексановый раствор н-бутиллития (1,6 М, 3,9 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре и добавляли к ней по каплям при -30^oC раствор 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)бензальдегида (1,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл). Полученную смесь перемешивали 4 часа при температуре в пределах от 50 до 60^oC. Затем реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:4), получили этил-7-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гептаноат (9,7 г, 85%) в виде маслянистого продукта

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,25-1,75 (11H, м), 2,29 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 2,55 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,86 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,03 (2H, c), 6,65-6,75 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8 Гц), 7,38-7,51 (3H, м), 7,95-8,00 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 51

Раствор этил-7-[3-метокси-4-(5-метил-2- фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гептаноата (9,6 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии литийалюминийгидрида (0,96 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, после чего добавляли к ней воду (6 мл) при охлаждении льдом. Отфильтровывали нерастворимые материалы и фильтрат концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (2:3), получили 7-[3-метокси-4-(5-метил-2- фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гептанол, который перекристаллизовывали из смеси хлороформ-диэтиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 78 - 79^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 52

Раствор диметилсульфоксида (ДМСО) (4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям при температуре в пределах от -60 до -50^oC к раствору оксалилхлорида (CDCl₂) (2,9 г) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали 10 минут в том же самом температурном диапазоне, после чего к ней добавляли по каплям раствор 7-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-фенил]гептанола (4,3 г) в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивали 30 минут при 0^oC и добавляли к ней по каплям при -20^oC триэтиламина (10,6 г). Перемешивали смесь еще 30 минут при той же самой температуре. Вливали реакционную смесь в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3), получили 7-[3-метокси-4-(5-метил-2- фенил-4-оксазолилметокси)фенил] гептаналь, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 64 - 65^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 53

Смесь 7-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил]гептанола (3,8 г), этилгликоля (1 г), моногидрата пара-толуолсульфокислоты и толуола (50 мл) перемешивали 4 часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, затем промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 3), получили 2-[6-[3-метокси-4-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолилметокси)-фенил] гексил] -1,3-диоксолан (3,9 г, 94%) в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,20-1,74 (10H, м), 2,40 (3H, с), 2,54 (2H, т, J= 7,6 Гц), 3,72-4,01 (4H, м), 3,86 (3H, с), 4,84 (1H, т, J=4,7 Гц), 5,02 (2H, с), 6,62-6,76 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,36-7,52 (3H, м), 7,95-8,08 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 54

К раствору 3,4-дифторнитробензола (8,8 г) и 5-метил-2-фенил-4-оксазолилметанола (10,0 г) в N,N- диметилформамиде (ДМФ) (100 мл) добавляли порциями при 0^oC гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г). Смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Вливали реакционную смесь в ледяную воду и подкисляли ее 2 н. HCl. Затем отфильтровывали получившийся кристаллический осадок, который перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-метанол, получив в результате 3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) нитробензол (14,0 г, 81%) в виде бесцветных призматических кристаллов, т.пл. 155 - 156^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 55

Смесь 3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) нитробензола (13,6 г), палладия на угле (5%, 2,0 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (200 мл) подвергали каталитическому гидрированию под давлением 1 атмосфера при комнатной температуре. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)анилин в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м. д. в CDCl₃): 2,38 (3H, с), 3,53 (2H, шир. с), 4,96 (2H, с), 6,35 (1H, ддд, J=8,5, 3 и 3,1 Гц), 6,46 (1H, дд, J=12,5 и 3 Гц), 6,91 (1H, т, J=9 Гц), 7,35-7,5 (3H, м), 7,95-8,1 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 56

К смеси 3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)-анилина (12,3 г), водного раствора HBr (47%, 28,4 г) и смеси ацетона (150 мл) и метанола (50 мл) добавляли по каплям при температуре в пределах от 0 до 5^oC раствор нитрита натрия (NaNO₂) (3,1 г) в воде (5 мл). Смесь перемешивали 25 минут в том же самом температурном диапазоне и добавляли к ней метилакрилат (21,3 г). Нагревали смесь при температурах в пределах от 30 до 35^oC, после чего добавляли к ней оксид меди (Cu₂O) (0,05 г) в том же самом температурном диапазоне. Всю смесь интенсивно перемешивали. Реакционную смесь перемешивали еще 30 минут и затем концентрировали под пониженным давлением. К концентрату добавляли водный аммиак, после чего экстрагировали его этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и затем осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 4), получили 2-бром-3-[3-фтор-4-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пропионат (14,2 г) в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м. д. в CDCl₃): 2,42 (3H, с), 3,16 (1H, дд, J=14 и 7 Гц), 3,39 (1H, дд, J= 14 и 8,5 Гц), 3,73 (3H, с), 4,34 (1H, дд, J=8,5 и 7 Гц), 5,05 (2H, с), 6,85-7,00 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,35-7,5 (3H, м), 7,95-8,05 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 57

Смесь метил-2-бром-3-[3-фтор-4-(5-метокси-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил] пропионата (14,1 г), 1,8-диазабицикло- [5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (4,8 г) и толуола (150 мл) перемешивали 2 часа при температурах в пределах от 80 до 90^oC. Реакционную смесь вливали в 2 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель под пониженным давлением, получив в результате метил-3-фтор-4-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолилметокси)циннамат (10,0 г). Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-метанол, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 167 - 168^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 58

К раствору метил-3-фтор-4-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолилметокси)циннамата (9,3 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли по каплям при 0^oC толуоловый раствор диизобутилалюминийгидрида (1,5 М, 37,2 мл). Смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, после чего добавляли к ней по каплям 2 н. HCl (200 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ (1:5), получили (E)-3- [3-фтор-4-(2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол (6,9 г, 80%), в который перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, получив в результате бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 134 - 135^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 59

По существу, так же, как в ссылочном примере 35, (E)-3-[3-фтор-4- (2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]-2-пропен-1-ол подвергали окислению активированным диоксидом марганца и в результате получили 3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамальдегид, который перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-метанол, что дало бледно-желтые призматические кристаллы, т.пл. 133 - 134^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 60

По существу, так же, как в ссылочном примере 3, 4-хлор-метил-5-метил-2-фенилоксазолу позволяли взаимодействовать с изованилином и в результате получили 4-метокси-3-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегид, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 121 - 122^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 61

По существу, так же, как в ссылочном примере 16, 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегиду давали возможность взаимодействовать с триметилфосфоноацетатом, в результате чего получили метил- 4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) циннамат, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 135 - 136^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 62

По существу, так же, как в ссылочном примере 24, 4-метокси-3- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)циннамат подвергали восстановлению диизобутилалюминийгидридом, в результате чего получили (E) -3-[4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) фенил] -2-пропен-1-ол, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир, что дало бледно-желтые призматические кристаллы, т.пл. 137 - 138^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 63

По существу, так же, как в ссылочном примере 35 (E)-3-[4-метокси-3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] -2-пропен-1-ол подвергали окислению активированным диоксидом марганца и в результате получили 4-метокси-3- (5- метил-2-фенил-4- оксазолилметокси) циннамальдегид, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диэтиловый эфир, что дало бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 136 - 137^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 64

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, 4-[2- (2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксибензальдегид вводили во взаимодействие с триэтилфосфоноацетатом, в результате чего получили этил-4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксициннамат, который перекристаллизовывали из этилацетата, т.пл. 142 - 143^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 65

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, этил- 4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксициннамат подвергали каталитическому гидрированию, в результате чего получили этил-3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропионат, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, т.пл. 88 - 89^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 66

К смеси этил-3-[4-[2-(2-фурил)-5- метил-4- оксазолилметокси]- 3-метоксифенил] пропионата (20 г), борогидрида натрия (9,8 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (200 мл) добавляли по каплям метанол (50 мл) в течение 2 часов при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате 3-[4-[2-(2-фурил)-5- метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил]пропанол (15,5 г, 87%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 99 - 100^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 67

К смеси 3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропанола (14,5 г), триэтиламина (5,16 г) и этилацетата (150 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор метансульфонилхлорида (5,8 г) в этилацетате (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при той же самой температуре, затем промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали, получив в результате [3-[4-[2-(2- фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3- метоксифенил] пропил] метансульфокислоту (16,6 г, 94%), которую перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 100 - 101^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 68

Смесь [3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] метансульфокислоты (16,3 г), цианида натрия (3,9 г) и N,N-диметилформамида (ДМФ) (100 мл) перемешивали 2 часа при 80^oC, после чего вливали в воду. Отфильтровав образовавшийся кристаллический осадок, получили 4-[4-[2-[2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил]бутиронитрил (12,5 г, 91%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 94 - 95^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 69

Смесь 4-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] бутиронитрила (30,0 г), 4 н. КОН (150 мл) и 2-метоксиэтанола (150 мл) перемешивали 2 часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и подкисляли концентрированной HCl. Отфильтровывали образовавшийся осадок, получив в результате 4- [4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил]бутановую кислоту (31,0 г, 98%), которую перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 129 - 130^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 70

Смесь 4-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] - 3-метоксифенил] бутановой кислоты (106 г), изопропилиодида (58,2 г), карбоната калия (47,3 г) и N,N- диметилформамида (ДМФ) (100 мл) перемешивали 4 часа при температурах в пределах от 65 до 70^oC. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и затем концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 2), получили изопропил-4-[4-[2-(2-фурил)-5-метокси-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] бутаноат (107 г, 91%), который перекристаллизовывали из смеси ацетон-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 45 - 46^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 71

Раствор изопропил-4-[4-[2-(2-фурил) -5-метил-4-oкcaзoлилмeтoкcи] -3- мeтoкcифeнил] бутaнoaтa (100 г) в смеси толуола (30 мл) и N,N-диметилформамида (ДМФ) (30 мл) добавляли по каплям при 100^oC к смеси диизопропилоксалата (84,3 г), гидрида натрия (60% в масле, 11,6 г) и смеси толуола (300 мл) и N, N-диметилформамида (ДМФ) (30 мл). Смесь перемешивали один час при той же самой температуре и распределяли в ледяную воду - 2 н. HCl и этилацетат. Отделенный слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и затем концентрировали. Концентрат растворяли в смеси диметилсульфоксида (ДМСО) (400 мл) воды (40 мл) и к полученному раствору добавляли хлорид натрия (14,1 г). Смесь перемешивали 10 часов при 120^oC. Реакционную смесь вливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и затем концентрировали. Концентрат растворяли в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и изопропанола (200 мл) и к полученному раствору добавляли порциями борогидрид натрия (NaBH₄) (1,83 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали 90 минут при 0^oC, после чего вливали в ледяную воду и подкисляли 2 н. HCl и затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и затем концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2), получили изопропил-()-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил- 4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -2-гидроксипентаноат (35,1 г, 33%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 75 - 76^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 72

В 3-литровую колбу последовательно загружали изопропил-()-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -2-гидроксипентаноат (33,0 г), LIP-301 [фиксированная липаза, полученная из Pseudomonas sp., TOYOBO CO. , LTD] (16,5 г), молекулярное сито 4A (33 г), толуол (1650 мл) и винилацетат (158 мл). Смесь перемешивали 4 часа при 23^oC. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной диизопропиловым эфиром, получили изопропил-(R)- (+)-2-ацетокси-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил]пентаноат (15,9 г). Хиральный анализ этого соединения путем ВЭЖХ показал 96% ее.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,22 (3H, д, J=6 Гц), 1,26 (3H, д, 7=6 Гц), 1,6-1,95 (4H, м), 2,13 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,59 (2H, т, J=8 Гц), 3,86 (3H, с), 4,95 (1H, т. J=6 Гц), 4,95- 5,15 (2H, м), 5,03 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J= 3,5 и 2 Гц), 6,65- 6,75 (2H, м), 6,9-7,0 (2H, м), 7,53 (1H, дд, J=2 и 1 Гц). []_D +12,4^o (c=2,0, 2-пропанол).

Из фракции, элюированной в дальнейшем, получили изопропил-(S)-(-)- 5-[4-[2-(2-фурил)-5- метил-4-оксазолилметокси]- 3-метоксифенил]- 2-гидроксипентаноат (19.7 г). Хиральный анализ этого соединения путем ВЭЖХ показал 89% ее.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 73

В 3-литровую колбу последовательно загружали изопропил-(S)-(-)-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил]-2-гидроксипентаноат (19,7 г), полученный в ссылочном примере 72, LIP-301 [фиксированная липаза, полученная из Pseudomonas sp., TOYOBO CO., LTD] (16,5 г), молекулярное сито 4A (33 г), толуол (1650 мл) и винилацетат (158 мл). Смесь перемешивали 4 часа при 23^oC. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле Из фракции, элюированной диизопропиловым эфиром, получили изопропил-(S)-(-)-5-[4-[2-(2- фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]-2- гидроксипентаноат (13,9 г). Хиральный анализ этого соединения путем ВЭЖХ показал 98% ее. Перекристаллизация этого продукта из 2-пропанола дала бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 90 - 91^oC.

[]_D -2,35^o (c=2,0, 2-пропанол)

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 74

Изопропил-(R)-(+)- 2-ацетокси-5- [4-[2-(2-фурил)-5-метил- 4-оксазолилметокси] - 3-метоксифенил] пентаноат (4.87 г) растворяли в метаноловом растворе HCl (5%, 100 мл) и полученный раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Раствор вливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1), получили метил-(R)-(-)-5- [4-[2-(2-фурил)-5- метил-4- оксазолилметокси]- 3-метоксифенил]- 2-гидроксипентаноат (3,2 г, 77%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 83 - 84^oC.

[]_D -3,08^o (c=1,0, CHCl₃).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 75

Изопропил-(S)- (-)-5-[4-[2-(2- фурил)-5-метил- 4-оксазолилметокси]- 3-метоксифенил] -2- гидроксипентаноат (3,55 г) растворяли в метаноловом растворе HCl (5%, 100 мл). Полученный раствор перемешивали 10 часов при комнатной температуре, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:1), получили метил-(S)-(+)-5- [4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] - 2-гидроксипентаноат (3,03 г, 91%). Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дала бесцветные призматические кристаллы, т. пл. 80 - 81^oC.

[]_D 3,03^o (c=1,0, CHCl₃).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 76

К раствору метил-(R)-(-)-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -2-гидроксипентаноата (3,15 г) в пиридине (50 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (2,3 г) в ограниченных количествах при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь вливали в воду, подкисляли 2 н. HCl и затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2), получили метил-(R)-(+) -5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил- 4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -2-(4-нитрофенокси- карбонилокси)пентаноат (4,3 г, 98%).

ЯМР ( м. д. в CDCl₃: 1,7-2,05 (4H, м), 2,41 (3H, с), 2,63 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (3H, с), 3,87 (3H, с), 5,03 (2H, с); 5,06 (1H, т, J=6 Гц), 6,53 (1H, дд, J=3,5 и 2 Гц), 6,65- 6,75 (2H, м), 6,9-7,0 (2H, м), 7,41 (2H, д, J= 9 Гц), 7,54 (1H, дд, J=2 и 1 Гц), 8,29 (2H, д, J=9 Гц).

[]_D +8,06^o (с=1,0, CHCl₃).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 77

По существу, так же, как в ссылочном примере 76, из метил-(S)-(+)-5-[4- [2-(2-фурил)-5-метил- 4- оксазолилметокси]-3- метоксифенил]- 2-гидроксипентаноата получили метил-(S)-(-)-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил]-2-(4-нитрофеноксикарбонилокси) пентаноат.

[]_D 8,09^o (c=1,0 CHCl₃)

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 78

В тетрагидрофуране (ТГФ) (80 мл) раствор метил-(R)-(+)-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3-метоксифенил]-2-(4- нитрофеноксикарбонилокси)пентаноата вводили аммиак (газ) в течение 10 минут при температуре в пределах от -65^o до -70^oC. Реакционную смесь вливали в смесь вода - 6 н. HCl и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄) и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 1), получили метил-(R)-(+)-2- карбамоилокси-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] - 3-метоксифенил]пентаноат (3,0 г, 89%), который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 110 - 111^oC, []_D 5,30^o (c=1,0, CH₃OH).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 79

По существу, так же, как в ссылочном примере 78, из метил-(S)- (-)-5-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси] -3- метоксифенил]- 2-(4-нитрофеноксикарбонилокси) пентаноата получили метил-(S)-2-карбамоилокси-5-[4-[2-(2-фурил)-5- метил-4- оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пентаноат, который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 110 - 111^oC^o. []_D -5,41^o (с=1,0, CH₃OH)

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 80

К смеси (1,3-диоксолан-2-илметил)трифенилфосфоний бромида (10,74 г) и тетрагидрофурана (110 мл) добавляли по каплям при -15^oC раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 15,6 мл). Смесь перемешивали 1 час при той же самой температуре и добавляли к ней 3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензальдегид (6,74 г). После перемешивания в течение 4 часов при 50^oC реакционную смесь вливали в ледяную воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали последовательно 0,1 н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Остаточный маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1: 2, о/о), получили 2-[2-[3-метокси- 4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] винил] -1,3-диоксолан (4,84 г) в виде маслянистого продукта. Этот маслянистый продукт (4,84 г) растворяли в тетрагидрофуране (90 мл). К раствору добавляли палладий на угле (5%, 50% влаж., 1,8 г) и полученную смесь подвергали каталитическому гидрированию при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера. Отфильтровывали катализатор и фильтрат концентрировали. Оставшийся маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, о/о), получили 2-[2-[3-метокси-4-(5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил]-1,3-диоксолан (3,03 г, 37%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 90 - 91^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 81

Смесь 2-[2-[3-метокси-4-(5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил]этил] -1,3-диоксолана (2,73 г) и водного раствора уксусной кислоты (50%, 75 мл) перемешивали 3 часа при 80^oC. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток вливали в воду и подщелачивали карбонатом калия, после чего экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель и в результате получили 3-[3-метокси-4- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] пропиональдегид (2,09 г, 86%) Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 85 - 86^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 82

Смесь 3-[3-метокси-4-(5-метил-2- фенил-4-оксазолилметокси)фенил]пропиональдегида (1,79 г), цианида натрия (0,3 г), уксусного ангидрида (0,062 г), бензилтрибутиламмонийхлорида (0,79 г), воды (12 мл) и дихлорметана (35 мл) перемешивали 15 часов при комнатной температуре. Отделяли органический слой и промывали его водой, осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Оставшийся маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, о/о), получили 2-ацетокси-4-[3- метокси-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] бутиронитрил (2,0 г, 94%).

ЯМР ( м. д. в CDCl₃): 2,14 (3H, с), 2,12-2,31 (2H, м), 2,41 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=8 Гц), 3,87 (3H, с), 5,04 (2H, с), 5,27 (1H, т, J=7 Гц), 6,70 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,71 (1H, д, J=2 Гц), 7,0 (1H, д, J=9 Гц), 7,42-7,47 (3H, м), 7,99-8,04 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 83

Смесь 2-ацетокси-4-[3-метокси-4-(5- метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] бутоксинитрила (2,0 г), 6 н. HCl (24 мл) и диоксана (12 мл) перемешивали 4 часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. В оставшийся маслянистый продукт добавляли этаноловый раствор хлористоводородной кислоты (10%, 24 мл), после чего смесь перемешивали 1,5 часа при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду и полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой, осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Оставшийся маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:2, о/о), получили этил-2-гидрокси- 4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутаноат (0,73 г, 60%).

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,81-2,17 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=8 Гц), 2,84 (1H, д, J=5 Гц), 3688 (3H, с), 4,13-4,19 (1H, м), 4,22 (2H, кв, J=7 Гц), 5,50 (1H, с), 6,70 (1H, дд, J=7 и 2 Гц), 6,84 (1H, д, J=9 Гц).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 84

Смесь этил-2-гидрокси-4-(4-гидрокси-3- метоксифенил)бутаноата (0,73 г), цианата калия (KCNO) (0,7 г) и бутанола (25 мл) перемешивали 18 часов при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток вливали в воду и подкисляли 2 н. HCl, после чего экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Оставшийся маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ (1:4, о/о) получили 5-[2-(4-гидрокси-3- метоксифенил)этил]-2,4-оксазолидиндион (0,2 г, 28%).

ЯМР ( м. д. в CDCl₃): 2,12-2,16 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,80 (1H, дд, J=8 и 5 Гц), 5,53 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=2 Гц), 6,72 (1H, дд, J=7 и 2 Гц), 6,86 (1H, д, J=9 Гц), 8,21 (1H, шир. с).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 85

К раствору 4-ацетил-4- метил-2-фенилоксазола (15,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли порциями при 0^oC борогидрид натрия (1,41 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре, а затем 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и нейтрализовали 2 н. HCl и в результате получили 1-(5- метил- 2-фенил-4-оксазолил)этанол (13,0 г, 86%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 101 - 102^oC

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 86

К смеси 1-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этанола (5,0 г), ванилина (3,75 г), трифенилфосфина (Ph₃P) (7,1 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (80 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (4,71 г). Реакционную смесь перемешивали 8 часов при комнатной температуре и концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:4, о/о), получили 3- метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензальдегид (4,48 г, 54%) который перекристаллизовывали из смеси этилацетат- гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 104 - 105^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 87

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, 3-метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензальдегид вводили во взаимодействие с триэтилфосфоноацетатом и в результате получили этил-3-метокси- 4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамат, который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 121 - 122^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 88

По существу, так же, как в ссылочном примере 24, этил-3-метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]циннамат подвергали реакции восстановления с диизобутилалюминийгидридом, в результате чего получили (E)-3-[3-метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил]-2-пропенил-1-ол.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,44 (1H, шир., т, J=6,5 Гц), 1,75 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,28 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,24-4,35 (2H, м), 5,37 (1H, кв, J=6,5 Гц), 6,23 (1H, дт, J=16 и 6 Гц), 6,52 (1H, дт, J=16 и 1,5 Гц), 6,8-6,95 (3H, м), 7,35-7,5 (3H, м), 7,95-8,05 (2H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 89

По существу, так же, как в ссылочном примере 35, (E)-3-[3-метокси-4-[1-(5-метил-2- фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] -2-пропен-1-ол подвергали реакции окисления с активированным диоксидом марганца, получив в результате 3-метокси-4-[1-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]циннамальдегид, который перекристаллизовывали из смеси ацетон-диизопропиловый эфир, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 152 - 153^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 90

К раствору 4-бензилокси-3-метоксибензальдегида (46,4 г) и триэтилфосфонокротоната (50,3 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (190 мл) добавляли порциями при 0^oC гидрид натрия (60% в масле, 8,43 г). Смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре, а затем вливали в 1 н. HCl (1 л) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO₄), после чего отгоняли растворитель. Полученный маслянистый продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:3, о/о), получили этил-(E,E) -5- (-4-бензил-окси-3- метоксифенил)-2,4-пентадиеноат (38,3 г, 59%), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бледно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 85 - 86^oC

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 91

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, этил-(E,E)-5-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2,4- пентадиеноат подвергали каталитическому восстановлению, получив в результате этил-5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пентаноат.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,25 (3H,т, J=7 Гц), 1,61-1,66 (4H,м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7 Гц), 5,46 (1H, с), 6,66 (1H, дд, J= 8 и 2 Гц), 6,83 (1H, д, J= 9 Гц).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 92

Смесь этил-5-(4-гидрокси-3-метоксифенил) пентаноата (27,92 г), бензилбромида (20,82 г), карбоната калия (22,9 г) и N,N- диметилформамида (ДМФ) (140 мл) перемешивали в течение 15 часов при 90^oC. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-гексан (1:6, о/о), получили этил-5-(4-бензилокси-3-метоксифенил)пентаноат (31,64 г, 84%).

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,61-1,66 (4H, м), 2,32 (2H, т, J=7 Гц), 2,56 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, кв, J=7 Гц), 5,12 (2H, с), 6,64 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,72 (1H, д, J=2 Гц), 6,80 (1H, д, J=8 Гц), 7,28- 7,47 (5H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 93

По существу, так же, как в ссылочном примере 71, этил-5-(4-бензилокси-3-метоксифенил) пентаноат конденсировали с диэтилоксалатом. Продукт подвергали реакции декарбоксилирования и затем восстанавливали борогидридом натрия, получив в результате этил-6-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2- гидроксигексаноат.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1.43-1,79 (6H, м), 2,55 (2H, т, J=8 Гц), 2,73 (1H, д, J=6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12-4,17 (1H, м), 4,23 (2H, кв, J=7 Гц), 5,12 (2H, с), 6,63 (1H, дд, J=8 и 2 Гц), 6,72 (1H, д, J=2 Гц), 6,79 (IH, д, J=8 Гц), 7,26-7,46 (5H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 94

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, 5-4-(4- бензилокси-3-метоксифенил)бутил-2,4-оксазолидиндион подвергали каталитическому восстановлению, получив в результате 5- [4- (4-гидрокси-3-метоксифенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 115 - 116^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 95

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, 4-бензилокси-3- этоксибензальдегид вводили во взаимодействие с триэтилфосфоноацетатом и в результате получили этил-4-бензилокси-3-метоксициннамат. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 74,5 - 75^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 96

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, этил-4-бензилокси-3-метоксициннамат подвергали каталитическому гидрированию и в результате получили этил-3-(3-этокси-4- гидроксифенил) пропионат.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 1,44 (3H, т, J=7 Гц), 2,57 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,7 Гц), 4,09 (2H, кв, J=7 Гц), 4,13 (2H, кв, J=7 Гц), 5,54 (1H, с), 6,69 (1H, д, J=8,4 Гц), 70 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 97

По существу, так же, как в ссылочном примере 92, 3- (3-этокси-4-гидроксифенил) пропионат вводили во взаимодействие с бензилбромидом, в результате чего получили 3-(4-бензилокси- 3-этоксифенил)пропионат.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,23 (3H, т, J=7 Га), 1,45 (3H, т, J= 7 Гц), 2,58 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,09 (2H, кв, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7 Гц), 5,11 (2H, с), 6,66 (1H, дд, J=8,3 и 1,9 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,23-7,61 (5H, м)

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 98

По существу, так же, как в ссылочном примере 93, обрабатывали 3- (4-бензилокси-3-этоксифенил)пропионат, получив в результате 4- (4-бензилокси-3-этоксифенил)-2-гидроксибутаноат. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир- гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 62 - 63^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 99

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, 5-[2-(4-бензилокси-3-этoкcифeнил)этил]-2,4- oкcaзoлидиндиoн подвергали каталитическому гидрированию и в результате получили 5-[2-(4-гидрокси-3-этоксифенил)этил]-2,4- оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 154,5 - 155^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 100

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, 3-бензилокси-4-метоксибензальдегид вводили во взаимодействие с триэтилфосфоноацетатом и в результате получили 4-бензилокси-3-метоксициннамат. Продукт перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 95 - 96^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 101

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, этил-4-бензилокси-3-метоксициннамат подвергали каталитическому гидрированию, в результате чего получили этил-3-(3-гидрокси- 4- метоксифенил) пропионат.

ЯМР ( м.д. в CDCl₃): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 2,57 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,86 (3H, с), 4,13 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,58 (1H, с), 6,68 (1H, дд, J=8,2 и 2 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,78 (1H, д, J=2 Гц).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 102

По существу, так же, как в ссылочном примере 92, этил-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил) пропионат вводили во взаимодействие с бензилбромидом, в результате чего получили этил-3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)пропионат. Продукт перекристаллизовывали из гексана, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 49,5 - 50,5^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 103

По существу, так же, как в ссылочном примере 93, обрабатывали этил-3-(3-бензилокси-4- метоксифенил) пропионат и в результате получили этил-4-(3- бензилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксибутаноат. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 93 - 94^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 104

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, 5- [2-(3-бензилокси-4-метоксифенил)этил]-2,4-оксазолидиндион подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате 5- [2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)этил]-2,4-оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир- гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 121 - 122^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 105

По существу, так же, как в ссылочном примере 92, сирингаальдегид (альдегид сиреневой кислоты) вводили во взаимодействие с бензилбромидом, в результате чего получили 4-бензилокси-3,5-диметоксибензальдегид. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацета-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 65 - 66^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 106

По существу, так же, как в ссылочном примере 13, 4-бензилокси-3,5-диметоксибензальдегид вводили во взаимодействие с триэтилфосфоноацетатом и в результате получили этил-4-бензилокси-3,5-диметоксициннамат. Продукт перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, что дало бесцветные пластинки, т.пл. 68 - 69^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 107

По существу, так же, как в ссылочном примере 34, этил-4-бензилокси-3,5-диметоксициннамат подвергали каталитическому гидрированию, получив в результате (E)-3-(4- бензилокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропен-1-ол. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 72 - 73^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 108

По существу, так же, как в ссылочном примере 35 (E)- 3-(4-бензилокси-3,5-диметоксифенил)-2-пропен-1-ол подвергали окислению активированным диоксидом марганца, получив в результате 4-бензилокси-3,5-диметоксициннамальдегид. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные пластинки, т.пл. 114 - 115^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 109

По существу, так же, как в ссылочном примере 47, 5-[3-(4- бензилокси-3,5-диметокси)циннамилиден] -2,4-оксазолидиндион подвергали каталитическому гидрированию и в результате получили 5-[3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)пропил] -2,4- оксазолидиндион. Продукт перекристаллизовывали из смеси этанол- гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 155 - 156^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 110

По существу, так же, как в ссылочном примере 54, 3,4-дифторнитробензол вводили во взаимодействие с 2-[N-метил-9-(2-пиридил)амино]этанолом и в результате получили 3- фтор-4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]нитробензол. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало желтые призматические кристаллы, т. пл. 95 - 96^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 111

По существу, так же, как в ссылочном примере 55, 3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино] этокси]нитробензол подвергали каталитическому гидрированию и в результате получили 3-фтор-4-[2-[N-метил-N- (2-пиридил)амино]этокси]анилин в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м.д., в CDCl₃): 3,15 (3H, с), 3,40-3,55 (2H, шир.с), 3,96 (2H, т, J= 5,4 Гц), 4,16 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,30-6,37 (1H, м), 6,41-6,58 (3H, м), 6,73-6,83 (1H, мл), 7,40-7,50 (1H, м), 8,12-8,17 (1H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 112

По существу, так же, как в ссылочном примере 56, обрабатывали 3-фтор-4-[2-[N-метил-N- (2-пиридил) амино]этокси]анилин, получив в результате метил-2- бром-3-[3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино] этокси]фенил]пропионат в виде маслянистого продукта.

ЯМР ( м. д. в CDCI₃): 3,14 (1H, дд ,J=7,0 и 14,07 Гц), 3,15 (3H, с), 3,37 (1H, дд, J=8,2 и 14,02 Гц), 3,73 (3H, с), 4,00 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,23 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,32 (1H, дд, J=7,0 и 8,2 Гц), 6,49-6,58 (2H, м), 6,86-6,96 (3H, м), 7,45 (1H, ддд, J=1,8, 6,8 и 8,8 Гц), 8,12-8,16 (1H, м).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 113

По существу, так же, как в ссылочном примере 57, обрабатывали метил-2-бром-3-[3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2- пиридил)-амино] этокси] фенил]пропионат, получив в результате 3-фтор-4[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]циннамат. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные призматические кристаллы, т.пл. 110 - 111^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 114

По существу, так же, как в ссылочном примере 58, метил-3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2- пиридил)амино]этокси]циннамат подвергали реакции восстановления диизобутилалюминийгидридом, в результате чего получили (E)-3-[3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино] этокси] фенил] -2-пропен-1-ол. Продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 80 - 81^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 115

По существу, так же, как в ссылочном примере 35 (E)- 3-[3-фтор-4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино] этокси]фенил]-2- пропен-1-ол подвергали реакции окисления активированным диоксидом марганца и в результате получили 3-фтор- 4-[2-[N- метил-N- (2-пиридил)амино] этокси] циннамальдегид, который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, что дало бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 93 - 94^oC.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПО ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.

ЭКСПЕРИМЕНТЫ.

1) Испытуемые соединения.

Соединение A: 5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] - 3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион



Соединение B: 5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4- оксазолилметокси]фенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион

2) Метод (гипогликемическая активность испытуемых соединений на крысах)

Откормленным самцам крыс Wistar возрастом 13-15 недель вводили орально испытуемые соединения в дозе 0,1 или 0,03 мг/кг веса тела в день в течение недели. Кровь отбирали из хвостовой вены и отделяли плазму. Затем уровень глюкозы в плазме определяли ферментативно, используя систему "latrochem-GLU(A)" (latron Laboratories Inc.). Далее вычисляли процентное снижение (%) уровня глюкозы в плазме у крыс, получавших испытуемые соединения, в сравнении с уровнем у крыс, которые не получали их. Результаты представлены в таблице 8.