новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование

Формула изобретения

1. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит радиоактивную соль формулы

M^Z+HH_xP₂O₇,

где М - ион металла;

х = 0-3, целое число;

z = 1-4, целое число,

при условии, что х+z= 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,

и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что М выбирается из группы, состоящей из индия, кальция, стронция и переходных металлов.

3. Радиофармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что М включает переходный металл.

4. Радиофармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирается из группы, состоящей из хрома, иттрия, гольмия, самария, железа, золота, серебра, церия и их смесей.

5. Радиофармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирается из группы, состоящей из хрома и иттрия.

6. Радиофармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что М включает хром.

7. Радиофармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что х = 0 или 1 и z = 3 или 4.

8. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп.

9. Радиофармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.

10. Радиофармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что Р включает радиоизотоп.

11. Радиофармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп включает ³²Р.

12. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в форме суспензии.

13. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная радиоактивная соль включает радиоизотоп, который излучает -частицы.

14. Радиофармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп в основном излучает только -частицы.

15. Радиофармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что кроме того включает инертный материал подложки.

16. Радиофармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный инертный материал подложки выбирают из группы, состоящей из адсорбентного твердого материала и абсорбентного твердого материала.

17. Радиофармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный инертный твердый материал включает материал подложки, состоящий из частиц.

18. Радиофармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный материал подложки, состоящий из частиц, включает тонко измельченные частицы углерода.

19. Радиофармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель выбирается из группы, состоящей из воды, буфера и солевого раствора.

20. Радиофармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель, кроме того, включает загуститель.

21. Радиофармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанный загуститель выбирают из группы, состоящей из желатинов, поливинилпирролидона и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевых блоксополимеров.

22. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит радиоактивную соль формулы

M^Z+HH_xP₂O₇,

где М - ион металла;

х = 0-3, целое число;

z = 1-4, целое число,

при условии, что х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп,

и одну или большее количество полимерных смол.

23. Радиофармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что указанные полимерные смолы выбирают из группы, состоящей из акриловой, полиэфирной и эпоксисмол.

24. Радиофармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что указанная полимерная смола является эпоксисмолой.

25. Радиофармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится в биосовместимую трубку.

26. Радиофармацевтическая композиция по п. 25, отличающаяся тем, что указанную трубку изготавливают из полимера.

27. Радиофармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки выбирают из группы, состоящей из полиэфира, политетрафторэтилена, полиэтилена и поликремнийорганического полимера.

28. Радиофармацевтическая композиция по п. 27, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки является полиэфиром.

29. Радиофармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанный полиэфир является полиэтилентерефталатом.

30. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

31. Радиофармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и одну или более полимерных смол.

32. Радиоактивная соль формулы

M^Z+HH_xP₂O₇,

где М - ион металла;

х=0-3, целое число;

z=1-4, целое число,

при условии, что сумма х+z=4 и что по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп.

33. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что М выбирают из группы, состоящей из индия, кальция, стронция и переходных металлов.

34. Радиоактивная соль по п.33, отличающаяся тем, что М включает переходный металл.

35. Радиоактивная соль по п.34, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирают из группы, состоящей из хрома, иттрия, гольмия, самария, железа, золота, серебра, церия и их смесей.

36. Радиоактивная соль по п.35, отличающаяся тем, что указанный переходный металл выбирают из группы, состоящей из хрома и иттрия.

37. Радиоактивная соль по п.36, отличающаяся тем, что указанный переходный металл включает хром.

38. Радиоактивная соль по п.37, отличающаяся тем, что х=0 или 1 и z=3 или 4.

39. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп.

40. Радиоактивная соль по п.39, отличающаяся тем, что по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.

41. Радиоактивная соль по п.40, отличающаяся тем, что Р включает радиоизотоп.

42. Радиоактивная соль по п. 41, отличающаяся тем, что указанный радиоизотоп представляет ³²Р.

43. Радиоактивная соль по п.32, отличающаяся тем, что адсорбируется или абсорбируется на инертном материале подложки.

44. Твердая радиофармацевтическая матрица, отличающаяся тем, что она включает биосовместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию, включающую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол.

45. Радиофармацевтическая матрица по п.44, отличающаяся тем, что указанную трубку изготавливают из полимера.

46. Радиофармацевтическая матрица по п.45, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки выбирают из группы, состоящей из полиэфира, политетрафторэтилена, полиэтилена и поликремнийорганического полимера.

47. Радиофармацевтическая матрица по п.46, отличающаяся тем, что указанный полимер указанной трубки является полиэфиром.

48. Радиофармацевтическая матрица по п.47, отличающаяся тем, что указанный полиэфир является полиэтилентерефталатом.

49. Радиофармацевтическая матрица по п.43, отличающаяся тем, что указанные полимерные смолы выбирают из группы, состоящей из акриловой, полиэфирной и эпоксисмол.

50. Радиофармацевтическая матрица по п.49, отличающаяся тем, что указанная полимерная смола является эпоксисмолой.

51. Способ лечения рака у пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество композиции, охарактеризованной в п.30.

52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что композицию используют при лечении рака головы, шеи, слизистой оболочки матки, печени, молочной железы, яичников, шейки матки и простаты.

53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанный рак включает рак простаты.

54. Способ по п.51, отличающийся тем, что используют брахитерапию.

55. Способ лечения рака у пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество радиофармацевтической матрицы, охарактеризованной в п.44.

56. Способ приготовления радиофармацевтической композиции, отличающийся тем, что радиоактивную соль пирофосфорной кислоты смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

57. Способ по п.56, отличающийся тем, что предварительно смешивают указанную радиоактивную соль с инертным материалом подложки.

58. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанное смешивание указанной радиоактивной соли с указанным инертным материалом подложки включает адсорбирование или абсорбирование указанной соли на указанном материале подложки.

59. Способ по п.58, отличающийся тем, что стадия указанного адсорбирования или абсорбирования включает смешивание с указанным инертным материалом подложки радиоактивной соли фосфорной кислоты и дегидратирование указанной соли фосфорной кислоты.

60. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель, кроме того, включает загуститель.

61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный загуститель выбирается из группы, состоящей из желатинов, поливинилпирролидона и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликолевых блоксополимеров.

62. Способ приготовления радиофармацевтической композиции, отличающийся тем, что обеспечивают взаимодействие радиоактивной соли фосфорной кислоты и инертного материала подложки с последующим дегидратированием указанной соли.

63. Способ приготовления твердой радиофармацевтической матрицы, отличающийся тем, что обеспечивают взаимодействие биосовместимой трубки, которая в основном окружает смесь радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и вулканизируемой полимерной смолы с последующей вулканизацией указанной смолы.

64. Радиофармацевтический набор, отличающийся тем, что он содержит радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Набор по п.64, отличающийся тем, что он включает, кроме того, загуститель.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам и их использованию. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам для использования в радиотерапии.

Было предсказано, что у одной трети всех жителей Соединенных Штатов может развиваться рак. Рак остается на втором месте, уступая лишь сосудисто-сердечному заболеванию, в качестве причины смерти в этой стране. Более чем 20% американцев умирает от рака, и эта цифра постоянно возрастает, так как население стареет, а количество смертей от сердечного заболевания снижается. В США злокачественное развитие болезни насчитывало 526000 смертей в 1992 году. Рак молочной железы является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у женщин (и рассматривается как непредотвратимая), тогда как рак простаты является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у мужчин в США.

В 1995 году было приблизительно 230000 вновь диагностированных случаев рака простаты и более чем 44000 смертей от рака простаты в одних США. Болезнь является редкой до 50 летнего возраста, и ее распространение возрастает с возрастом. Частота возникновения рака простаты изменяется в различных частях мира. Например, в США ежегодно на 100000 мужчин происходит 14 смертей, по сравнению с 22 в Швеции и с 2 в Японии. Однако японские эмигранты в США обнаруживают рак простаты в той же степени, как и другие мужчины в этой стране. Это наводит на мысль, что фактор окружающей среды может быть принципиальной причиной популяционных различий.

Несмотря на эти статистические данные соответствующее лечение рака простаты остается спорным. Способы лечения включают радиотерапию, такую как внешнюю лучевую радиотерапию, и простатэктомию. Из них радиотерапии применяются в попытке избежать нежелательные побочные эффекты, включая импотенцию и периодическое недержание мочи, которые часто связаны с простатэктомией. Тем не менее радиотерапии и особенно внешние лучевые терапии могут также продуцировать нежелательные побочные эффекты. Характерно, часто возникают хронические осложнения после полных курсов внешней лучевой радиации, включая импотенцию, хронический проктит и ректальную стриктуру, фистулу или кровотечение. Кроме того, не ясно, действительно ли внешняя лучевая радиация ликвидирует рак простаты, потому что многие пациенты, у которых развитие опухоли замедлялось или останавливалось, имели устойчивую опухоль на повторной биопсии. Биологическая способность этих устойчивых опухолей не является ясной. Также, если наружная лучевая радиация уже проводилась, другие способы лечения, как, например, включающие хирургию, обычно после этого являются запрещенными.

Альтернативой лечению наружной лучевой радиацией является брахитерапия. Брахитерапию обычно относят к радиотерапии, при которой источник радиации располагается вблизи области тела, которое подвергается лечению. Брахитерапия, как правило, включает имплантацию радиоактивного источника, обычно называемого "капсулами", непосредственно в опухоль. Эти капсулы могут состоять из радиоизотопов или радиомеченых соединений. Брахитерапия представляет привлекательную концепцию доставки высокой дозы радиации к ограниченной области, по возможности щадя при этом смежную нормальную ткань. Брахитерапия является одним из наиболее старых способов радиотерапии для рака простаты. В 1911 году было опубликовано первое сообщение по лечению брахитерапией рака простаты, которое включало введение радия в уретру с простатой посредством катетера. О. Pasteau et al., Rev. Malad. Nutr., pp. 363-367 (1911). В течение последних 10 лет усовершенствованиям в способах брахитерапии способствовали достижения в технологии, которые включали нововведенные способы зарядки радиоактивным источником, лечение, направляемое дозиметрическим анализом на основе компьютера, и современные способы воздействия для визуализации, а также улучшенное понимание радиобиологии, связанное с различными мощностями дозы облучения. В результате брахитерапия успешно использована при лечении многих видов рака помимо рака простаты, включая карциномы шейки матки, молочной железы, слизистой оболочки матки, головы и шеи.

Простата располагается в непосредственной близости к ответственным структурам мочевого пузыря, уретры и прямой кишки, и поэтому хорошо подходит для ограниченных доз излучения, которые возникают при имплантации радиоактивных капсул. Брахитерапия может доставлять больше излучения к простате с меньшими дозами к окружающим нормальным тканям, чем традиционная наружно-лучевая радиационная терапия. Эти более высокие внутрипростатические дозы должны теоретически приводить к более эффективному лечению опухоли с меньшими осложнениями. Однако использование брахитерапии при раке простаты является спорным из-за противоречивых результатов, которые были сообщены, и из-за доступности других способов лечения.

Способы имплантации при брахитерапии могут включать временную имплантацию, когда источник излучения оставляется в пациенте в течение определенного периода времени и после этого удаляется, или постоянную имплантацию, когда источник излучения имплантируется на постоянное пребывание в пациенте и источнику позволяется распадаться в течение периода времени до инертного состояния. Радиоизотопы, которые применяются в брахитерапии, включают иод 125 (¹²⁵I), золото 198 (¹⁹⁸Au), палладий 103 (¹⁰³Pd), иттербий 169 (¹⁶⁹Yb) и иридий 192 (¹⁹²Ir).

Источники излучения, такие как радиоизотопы, характеризуются типом и энергией частиц и/или фотонов, которые они излучают, а также периодом их полураспада. Радиоизотопы, такие как ¹⁹²Ir и ¹⁹⁸Аu, которые обычно капсулируются, например в титане, доставляют в основном до пациента только фотоны, которые затем проникают в ткань. Положение этих источников в основном менее опасно для достижения гомогенной дозы. Однако эта большая глубина проникновения излучения может приводить к большей экспозиции окружающих нормальных тканей к излучению. Излучение источников от низкой до умеренной энергии, таких как ¹²⁵I, ¹⁰³Pd и ¹⁶⁹Yb, может доставлять более ограниченную дозу излучения, но они должны помещаться in vivo очень точно, чтобы избежать зон недостаточной дозировки (золотые пятна) в раковой опухоли благодаря ограниченному проникновению радиации с низкой энергией, а также экспозиции к радиации расположенных вблизи здоровых тканей, таких как уретра и прямая кишка. Таким образом, доставка эффективной дозы излучения с источниками излучения, которые в настоящие время являются доступными, может быть трудной.

Фосфор 32 (³²P) также использован в брахитерапии. Например, радиотерапия кистовых опухолей головного мозга посредством ³²P сообщается в V. Tassan et al., J. Nucl. Med, Vol. 26(11), pp. 1335-1338 (1985). ³²P может являться желаемым изотопом для брахитерапии, так как он является чистым излучателем ^-. Излучение, испускаемое из ³²Р, имеет максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. D. Van Nostrand et al., Nuclear Medicine Annual, Raven Press, New York (1965). ³²P обычно вводится в радиофармацевтическую композиции в виде фосфатной соли, конкретно в виде фосфата хрома (Сr³²PO₄). Смотрите, например, J.T. Sprengelmeyer et al., The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 31(12), pp. 2034-2036 (1990). Однако такие фосфатные соли могут растворяться в плазме крови и соответственно могут распространяться по всему телу посредством кровеносной системы. В результате фосфатные соли могут циркулировать из места имплантации к другим, нераковым областям тела, включая костный мозг и печень. L.J. Andhileri, International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Vol. 16, pp. 623-630 (1965). Это крайне нежелательно потому, что это может приводить к экспозиции нормальных тканей потенциально вредному излучению. Кроме того, эта растворимость в плазме крови может приводить к уменьшению концентрации фосфатной соли в месте имплантации и соответственно уменьшению количества радиоактивности, воздействию которой подвергается опухоль. Это может приводить к неэффективному или неполному лечению и последующему росту опухоли.

Соответственно требуются новые и/или лучшие радиофармацевтические композиции, а также способы для лечения заболевания. Настоящее изобретение направлено на решение этих, а также других важных целей.

Настоящее изобретение имеет отношение, частично, к радиофармацевтическим композициям. Конкретно, в одном варианте обеспечивается радиофармацевтическая композиция, которая включает радиоактивную соль формулы I

M²⁺H_xP₂O₇,

где М - ион металла;

х = 0 - 3,

z = 1 - 4,

при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп;

и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант изобретения относится к радиофармацевтической композиции, включающей радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще другой вариант изобретения относится к радиоактивной соли пирофосфорной кислоты.

Еще другой вариант изобретения относится к твердой радиофармацевтической матрице, включающей биологически совместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию, включающую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол.

Другой вариант изобретения относится к способу приготовления радиофармацевтической композиции. Способ включает обеспечение радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и объединение соли с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще другой вариант изобретения относится к способу приготовления твердой радиофармацевтической матрицы. Способ включает обеспечение биологически совместимой трубки, которая в основном окружает смесь радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и вулканизуемой полимерной смолы, и вулканизацию указанной смолы.

Еще другой вариант изобретения относится к радиофармацевтическому набору, включающему соль пирофосфорной кислоты.

Вариантами настоящего изобретения достигаются крайне желательные и неожиданные выгоды. Характерно, что новые радиоактивные соли, описанные здесь, и композиции и матрицы, содержащие их, являются очень полезными в способах лечения заболеваний, таких как рак, особенно способах лечения включающих брахитерапию. Радиоактивные соли и радиофармацевтические композиции и матрицы настоящего изобретения являются в основном нерастворимыми в водной среде, включая кровь и другие жидкости тела. Соответственно настоящие радиоактивные материалы в основном не растворяются и не циркулируют в крови к месту в теле, которое отличается от места имплантации. Таким образом, настоящее изобретение может избежать крайне нежелательной экспозиции нормальной ткани в теле потенциально вредному излучению, которое может происходить, например, в случае радиофармацевтических композиций предыдущего уровня науки. Кроме того, так как имплантированные радиофармацевтические композиции и/или матрицы в основном остаются в месте имплантации, рак можно лечить желательными и контролируемыми дозировками излучения.

Эти и другие аспекты изобретения станут более очевидными из настоящего описания и формулы изобретения.

Фиг. 1 представляет графическое изображение исследования биологического удаления радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 2А, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3А, 3В, 3С, 4А, 4В, 4С, 4D и 4Е представляют графические изображения исследования биологического удаления радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.

Фиг. 5А представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 5В, 5 С и 5D представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.

Фиг. 6 представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 7А, 7В и 7 С представляют графические изображения исследования биологического удаления радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 8А, 8В и 8С представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.

Настоящее изобретение имеет отношение частично к радиофармацетическим композициям. Говоря вообще, настоящие радиофармацевтические композиции включают радиоактивную соль и фармацевтически приемлемый носитель. Как известно специалистам в данной области, соли являются соединениями, которые могут образовываться при реакции между кислотами и основаниями и в основном включают положительный ион (катион) и отрицательный ион (анион). Каждый положительный и отрицательный ионы могут состоять из единичного элемента или комбинации двух или большего количества элементов. Таким образом, в контексте настоящего изобретения по крайней мере один из элементов в положительных или отрицательных ионах радиоактивных солей является радиоизотопом.

Как отмечено выше, радиоактивные соли, которые хорошо известны и которые можно использовать в брахитерапии, включают соли фосфорной кислоты, такие как, например, фосфат хрома (III) (Сr³²РO₄). Однако соли фосфорной кислоты, которые были известны до настоящего времени, как в случае Сr³²РO₄, также в основном обладают крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Неожиданно и внезапно было обнаружено, что радиоактивные соединения, которые могут быть получены из пирофосфорной кислоты (Н₄Р₂О₇), могут не иметь нежелательную растворимость в крови, которая обычно характерна для солей фосфорной кислоты. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением радиоактивные соли предпочтительно включают соли пирофосфорной кислоты. В предпочтительной форме радиоактивные соли представляются формулой I

M^z+H_xP₂O₇ (I)

где М - ион металла;

х = 0 - 3, целое число;

z = 1 - 4, целое число,

при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп (то есть соединение формулы (I) содержит по крайней мере один радиоизотоп).

Предпочтительно М выбирается из группы состоящей из индия (In), кальция (Са), стронция (Sr) и металлов переходного ряда. Предпочтительно М является металлом переходного ряда. Предпочтительными среди металлов переходного ряда являются металлы, которые выбираются из группы, состоящей из хрома (Сr), иттрия (Y), гольмия (Но), самария (Sm), железа (Fe), золота (Аu), серебра (Ag), церия (Се) и их смесей, при условии, что хром является более предпочтительным. Предполагается, что различные состояния окисления ионов металлов, перечисленных выше, включаются в пределы определения М. Таким образом, когда М, например, представляет хром, ион хрома может представлять Cr²⁺, Cr³⁺ или Сr⁴⁺. В особенно предпочтительном варианте М проставляет хром, х = 0 или 1, и z = 3 или 4. Таким образом, например, когда М проставляет хром, х = 0 и z = 3, соединение формулы (I) может быть представлено, например, как Сr₄(Р₂O₇)₃.

Радиоактивность солей, описанных здесь, включая предпочтительные соли формулы (I), появляется в присутствии по крайней мере одного радиоизотопа. Таким образом, в вариантах, которые включают радиоактивные соли соединения формулы (I), по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп. Предпочтительно по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп. Более предпочтительно по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.

Как известно любому специалисту в данной области, различные радиоизотопы могут значительно отличаться по своим свойствам, включая, например, особый тип или типы энергии, ими излучаемой, средние и максимальные значения энергии излучаемых частиц, средние и максимальные глубины проникания излучаемых частиц в воде или в других средах, включая, например, мягкую биологическую ткань, и тому подобное. Таким образом, отдельный радиоизотоп, введенный в соли, описанные здесь, может воздействовать на радиоактивные свойства получающейся радиоактивной соли. Широкое разнообразие радиоизотопов может быть введено в настоящие радиоактивные соли и может быть выбрано, если желательно, базируясь на свойствах, которые, как предполагается, должны присутствовать в радиоактивной соли.

В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения радиоактивные соли содержат радиоизотоп, который является излучателем -частиц, в случае, если радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые в основном излучают -частицы, являются более предпочтительными. "В основном", как использовано здесь, относится к радиоизотопам, в которых излученные частицы составляют по крайней мере около 50%, предпочтительно по крайней мере около 75%, и более предпочтительно по крайней мере около 90% -частиц. Особенно предпочтительными являются радиоизотопы, в которых более чем около 90% частиц, которые излучаются, являются -частицами. Также предпочтительными являются радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию, меньшую, чем около 2 МэВ (мега-электрон-вольт), такие как радиоизотопы, имеющие среднюю энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 1,8 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,3 до около 1,6 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,4 до около 1,4 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,5 до около 1,2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,6 до около 1 МэВ, являются даже более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,7 до около 0,8 МэВ.

Также в предпочтительных вариантах изобретения радиоактивные соли включают радиоизотоп, который имеет максимальную энергию, меньшую, чем около 5 МэВ, такую как радиоизотопы, имеющие максимальную энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 4,5 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,4 до около 4 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 0,6 до около 3,5 МэВ, являются еще более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,8 до около 3 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1 до около 2,5 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 1,2 до около 2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1,4 до меньше чем около 2 МэВ, являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотоп, имеющий максимальную энергию от около 1,6 до около 1,8 МэВ.

Как отмечено выше, определенные радиоизотопы фосфора могут обладать свойствами, которые делают их особенно полезными в лечениях, включающих брахитерапию. Например, радиоизотоп ³²P представляет чистый -излучатель, и частицы, излучаемые из него, имеют максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. Таким образом, радиоактивные материалы, которые включают радиоизотопы фосфора и особенно ³²P, могут преимущественно использоваться для облучения раковых тканей in vivo, сводя в то же время к минимуму экспозицию и потенциальное повреждение для нормальных тканей в непосредственной близости к раковой ткани. Однако, как отмечено выше, радиоактивные материалы, известные к настоящему времени, которые включают радиоизотопы фосфора, обладают также крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Предполагается, что благодаря этой растворимости эти радиоактивные материалы предыдущего уровня развития науки могут иметь тенденцию к распределению в потоке крови и могут привести при экспозиции нераковых областей тела к потенциально вредной радиации. Также благодаря этой растворимости в крови концентрация радиоактивных материалов предыдущего уровня в месте имплантации может снижаться. Это может приводить к снижению количества радиоактивности, по отношению к которой раковая ткань подвергается воздействию.

Для того чтобы избежать экспозиции нормальной ткани по отношению к радиации и/или уменьшения концентрации радиоактивных материалов в месте имплантации, обычно было необходимо воздержаться от использования радиоактивных материалов, которые являются растворимыми в крови, включая радиоактивные материалы, которые содержат радиоизотопы фосфора. Это является нежелательным, так как, как отмечено выше, радиоизотопы фосфора, особенно ³²P, могут обладать крайне желательными свойствами, которые делают их хорошо пригодными для брахитерапии. В настоящее время внезапно и неожиданно было обнаружено, что радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, которые представляют предпочтительный вариант изобретения, могут обладать особенно выгодными свойствами, когда они содержат радиоизотоп фосфора. Являясь не только солями желательно в основном нерастворимыми в водных средах, включая кровь, они могут также обладать желаемой средней и максимальной глубинами проникания в воде и биологической ткани, а также желаемым периодом полураспада. Таким образом, распределения в крови солей, которые содержат радиоизотопы фосфора, можно в основном избежать. Это может предотвратить экспозицию нераковых областей в теле по отношению к потециально вредному излучению, а также уменьшение количества излучения, которому подвергается раковая ткань.

Соответственно предпочтительный вариант изобретения представляется соединениями формулы (I), приведенной выше, в которой фосфор (Р) включает радиоизотоп.

Как известно каждому специалисту в данной области, фосфор может существовать в виде устойчивого изотопа (³¹Р) и/или различных радиоизотопов, включающих, например, ²⁸P, ²⁹P, ³⁰P, ³²P, ³³Р и ³⁴Р. Предполагается, что атом фосфора пирофосфатного остатка может включать любой или комбинацию из двух или большего количества этих радиоизотопов фосфора. Предпочтительно атом пирофосфатного остатка включает ³²P.

Также, как известно каждому специалисту в данной области, другие элементы в соединениях формулы (I), включающие водород (¹Н) и кислород (¹⁶О), и элементы представленные М, включающие, например, индий (¹¹⁵In), хром (⁵²Сr), иттрий (⁸⁹Y), могут существовать как различные изотопы и радиоизотопы. Таким образом, в вариантах, в которых М, Н или О включают изотоп или радиоизотоп, М может быть, например, устойчивым или радиоактивным изотопом индия, включая ¹⁰⁶In, ¹⁰⁷In, ¹⁰⁸In, ¹⁰⁹In, ¹¹⁰In, ¹¹¹In, ¹¹²In, ¹¹³In, ¹¹⁴In, ¹¹⁶In, ¹¹⁷In, ¹¹⁸In, ¹¹⁹In, ¹²⁰In, ¹²¹In, ¹²²In, ¹²³In или ¹²⁴In; хрома, включая ⁴⁸Cr, ⁴⁹Cr, ⁵⁰Cr, ⁵¹Cr, ⁵³Cr, ⁵⁴Cr, ⁵⁵Cr или ⁵⁶Сг; или иттрия, включая ⁸²Y, ⁸³Y, ⁸⁴Y, ⁸⁵Y, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁸⁸Y, ⁹⁰Y, ⁹¹Y, ⁹²Y, ⁹³Y, ⁹⁴Y, ⁹⁵Y или ⁹⁶Y; водород может быть ²H и ³Н; и кислород может быть ¹³О, ¹⁴О, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О,¹⁹О или ²⁰О.

Радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут приготавливаться путем использования способов, которые будут вполне очевидны любому специалисту в данной области, как только он вооружится настоящим изобретением. Вообще говоря, радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут быть получены дегидратацией радиомеченой ортофосфорной кислоты (Н₃РO₄) или ее соли, такой как ортофосфат натрия, радиомеченный ³²P. Радиомеченая ортофосфорная кислота и ее соли являются коммерчески доступными от NEN (Boston, МА) и ICN Biomedicals, Inc. (Irvine, CA). Дегидратация ортофосфата в соответствующий пирофосфат может достигаться использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, нагревание до повышенных температур, как описано в Bell. Ind. Eng. Chem., Vol. 40, p. 1464 (1948).

Радиоактивные соли настоящего изобретения могут быть особенно полезными при лечении рака у пациента с использованием брахитерапии, хотя лечение других пациентов находится также в пределах объема настоящего изобретения. Термин "Пациент", как он использован здесь, относится к животным, включая млекопитающих, и предпочтительно людям. В вариантах, которые включают соли пирофосфорной кислоты, содержащей радиомеченый фосфор и особенно ³²P, имплантация радиоактивных солей в опухоль in vivo может обеспечить желаемую экспозицию опухоли по отношению к излучению, в то же время сводя к минимуму экспозицию по отношению к излучению расположенной вблизи, нормальной ткани. Это предполагает, что значительное множество раковых опухолей, особенно твердых раковых опухолей, могут лечиться с использованием радиоактивных солей настоящего изобретения. Примеры таких твердых раковых опухолей включают, например, раковые опухоли головы, такие как рак головного мозга, и раковые опухоли шеи, слизистой оболочки матки, печени, молочной железы, яичников, шейки матки и простаты. Варианты изобретения, которые используют радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, включая соединения формулы (I), могут быть особенно пригодными для использования при лечении рака простаты.

Радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в пациента в различных формах в зависимости от конкретного способа введения, конкретной соли и/или изотопа, который использован, конкретной раковой опухоли, которая подвергается лечению, и тому подобного. В случае брахитерапии радиоактивные соли могут вводиться с использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, хирургическую имплантацию. В случае введения радиоактивных солей в форме, например, водной композиции или суспензии (обсуждается более полно ниже), водная композиция или суспензия могут вводиться путем инъецирования в желаемый участок. Кроме того, радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в форме радиофармацевтических матриц (обсуждается более полно ниже), также путем инъекции или хирургической имплантации в желаемый участок. Конкретный способ, применяемый для введения матрицы, может зависеть, например, от формы и размеров вводимой матрицы. Вообще говоря, введение радиоактивных солей настоящего изобретения для лечения рака простаты может включать залобковые (retropubic) или трансперинеальные способы. Смотрите А.Т. Porter et al., CA Cancer J. Clin. , Vol. 45(3), pp. 165-178 (1995). Предпочтительно радиоактивная соль вводится в основном гомогенно в опухоль, чтобы свести к минимуму возникновение в опухоли холодных (необработанных) зон.

В некоторых предпочтительных вариантах радиоактивная соль вводится в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Является доступным большое множество фармацевтически приемлемых носителей, и они могут комбинироваться с настоящими радиоактивными солями. Такие носители, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, базируются на настоящем изобретении. Конечно, любой материал, который используется в качестве носителя, является предпочтительно биосовместимым. Термин "биосовместимый", как он используется здесь, относится к материалам, которые в основном не являются вредными для биологических функций и которые не приводят к какой-либо степени неприемлемой токсичности, включая аллергическую реакцию или болезненные состояния. Пригодные носители включают, но не ограничиваются ими, воду, буферный или солевой раствор. Другие пригодные носители описываются, например, в Remington"s, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R., ed.. Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), and The United States Pharmacopeia-The National Formulary, 22nd Revision, Mack Printing Company, Easton, PA (1990), описание каждого из которых при этом вводится здесь ссылкой, во всей полноте.

Концентрация радиоактивной соли, примененной в фармацевтической композициях, и/или количество радиоактивной соли, введенной пациенту, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, конкретную радиоактивную соль и/или фармацевтически приемлемый носитель, который используется, конкретное заболевание, которое подвергается лечению, степень заболевания, размер и вес пациента и тому подобное. Типично радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях, и композиции могут вводиться пациенту для обеспечения вначале более низких уровней дозировок излучения, которые могут увеличиваться до тех пор, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут. Вообще говоря, радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях: которые включают водный носитель для обеспечения концентрации абсолютной радиоактивности, которая может находиться в пределах от около 4 Mbq на миллилитр (mL) (около 0,1 mCi/mL) или меньше до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация радиоактивной соли в фармацевтических композициях может быть от около 37 Mbq/mL (около 1 mCi/mL) до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL). Кроме того, композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения, которая может изменяться в пределах от около 1 KSv (около 1х105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения от около 7,4 KSv (около 7,4 х 105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem). Такие количества называются здесь эффективными количествами или терапевтически эффективными количествами.

В некоторых предпочтительных вариантах фармацевтически приемлемый носитель может, кроме того, включать загуститель. Термин "загуститель" ("thickening agent"), как он использован здесь, относится к любому из множества в основном гидрофильных материалов, которые, когда они введены в настоящие композиции, могут действовать как агенты, изменяющие вязкость, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие тонус. Загустители, которые могут быть пригодными для использования в настоящих радиофармацевтических композициях, включают, например, желатины, крахмалы, смолы, пектин, казеин и фикоколлоиды, включающие карагенан, альгин и агар; полусинтетические производные целлюлозы; поливиниловый спирт и карбоксивинилаты; и бентонит, силикаты и колллоидальный кремний. Примерами вышеприведенных материалов являются, например, карбогидраты, такие как, например, маннит, глюкоза и декстроза, и фосфорилированные и сульфированные их производные; агароза; простые полиэфиры, включая простые полиэфиры, имеющие молекулярный вес, например, от около 400 до около 100000; ди- и тригидрокси алканы и их полимеры, имеющие молекулярный вес, например, от около 200 до около 50000; акация; диэтаноламин; моностеарат глицерина; ланолиновые спирты; лецитин; моно-и диглицериды; моноэтаноламин; олеиновая кислота; олеиловый спирт; стеарат полиоксиэтилена 50; касторовое масло полиоксила 40; олеиловый простой эфир полиоксила 10, цетостеариловый простой эфир полиоксила 20; стеарат полиоксила 40; пропилен гликоль диацетат; пропилен гликоль моностеарат; стеарат натрия; стеариновая кислота; троламин; эмульгирующий воск; агар; альгиновая кислота; моностеарат алюминия; бентонит; магма; карбомер 934Р; гидроксиэтил крахмал; карбоксиметилцеллюлоза; кальций и натрий и натрий 12; карагенан; целлюлоза; декстран; желатин; гуаровая смола; смола плодов робинии; смола veegum, гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза; магний-алюминий-силикат; метилцеллюлоза, пектин; полиэтилен оксид; повидон; пропилен гликоль альгинат; диоксид кремния; альгинат натрия; трагакант; ксантановая смола; -d-глюконолактон; глицерин; маннит; полиэтиленгликоль (PEG); поливинилпирролидон (PVP); поливиниловый спирт (PVA); полипропилен гликоль; полисорбат; сорбитол; пропиленгликоль; глицерин; и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры.

Предпочтительными среди полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевых блок-сополимеров являются -гидрокси--гидроксиполи(оксиэтилен)поли(оксипропилен)поли(оксиэтилен) блок-сополимеры. Эти последние блок-сополимеры обычно относятся к полоксамерным сополимерам. Примеры полоксамерных сополимеров, которые могут быть особенно пригодными для использования в настоящих композициях, включают, например, полоксамер F68, полоксамер L61 и полоксамер L64. Эти полоксамерные сополимеры являются коммерчески доступными из Spectrum 1100 (Houston, TX).

Предпочтительными среди загустителей, перечисленных выше, являются желатины, поливинилпирролидон и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры. Другие загустители в дополнение к приведенным выше в примерах, как может быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.

Концентрация загустителя, когда он присутствует в композициях настоящего изобретения, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, применяемые конкретный загуститель, радиоактивную соль, фармацевтически приемлемый носитель и им подобные. Предпочтительно концетрация загустителя является по крайней мере достаточной, чтобы придать желаемые свойства композициям, включая, например, модификацию вязкости композиций. Вообще говоря, концентрация загустителя может изменяться в пределах от около 0,1 до около 500 миллиграмм (мг) на мл фармацевтической композиции, и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация загустителя может быть от около 1 до около 400 мг/мл, причем концентрации от около 5 до около 300 мг/мл являются более предпочтительными. Даже более предпочтительно концентрация загустителя может составлять от около 10 до около 200 мг/мл, причем концентрации от около 20 до около 100 мг/мл являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются концентрации загустителя от около 25 до около 50 мг/мл.

Композиции, которые могут приготавливаться из радиоактивных солей, фармацевтически приемлемых носителей и необязательно загустителей, включают, например, суспензии, эмульсии, и дисперсии. Предпочтительно радиоактивные соли могут быть приготовлены в виде композиций и введены пациенту в виде суспезии. Термин "суспензия", как он использован здесь, относится к смеси, дисперсии или эмульсии из тонко измельченных коллоидальных частиц в жидкости. Термин "коллоидальный", как он использован здесь, относится к состоянию дальнейшего разделения вещества, которое содержит частицы единичных больших молекул или аггрегатов молекул меньшего размера. Частицы могут быть разделены по размеру микроскопически и составить совместно дисперсную фазу. Эта дисперсная фаза обычно окружается другим веществом, которое обычно относится к дисперсионной среде или внешней фазе.

Суспензии можно получать, например, объединением радиоактивной соли с инертным материалом подложки. Термин "инертный", как он использован здесь, относится к веществам, которые обычно сопротивляются химическому или физическому воздействию. Предпочтительно инертные вещества являются также биосовместимыми. В предпочтительной форме инертный материал подложки является адсорбентным и/или абсорбентным твердым веществом, на которое радиоактивная соль может адсорбироваться и/или абсорбироваться. В некоторых предпочтительных вариантах инертное твердое вещество может содержать частицы и более предпочтительно тонко измельченные частицы. Такие материалы подложки называются здесь "материалами подложки, состоящими из частиц". Материалы подложки, состоящие из частиц, которые могут быть пригодными для использования в качестве инертной твердой подложки в композициях настоящего изобретения, включают, например, материалы, полученные из углерода, включая те формы углерода, которые обычно относятся к углеродной саже (ламповой саже) и/или активированному углю, а также тонко измельченных поршкообразных оксидов, кизельгура и диатомой земли. Предпочтительно материал подложки включает углеродную сажу или активированный уголь.

Размер частиц материала подложки, состоящего из частиц, может изменяться и зависит, например, от применяемых конкретного материала подложки, радиоактивной соли, загустителя и им подобных. Обычно материал подложки, состоящий из частиц, может включать частицы, размер которых находится в пределах, например, от около 0,1 микрометра (мкм) до около 50 мкм, и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно размер частиц может быть от около 0,5 до около 25 мкм, причем размеры частиц от около 1 до около 10 мкм является более предпочтительными. Даже более предпочтительно размер частиц материала подложки, состоящего из частиц, может быть от около 2 до около 5 мкм.

Радиоактивную соль можно адсорбировать и/или абсорбировать на адсорбентный и/или абсорбентный твердый материал различными способами, хорошо известными специалистам в данной области. Подходящие способы включают, например, растворение радиоактивной соли в соответствующем растворителе, включая водные растворители. Эту солевую смесь можно затем смешивать с материалом подложки, который после этого выделяется, например, путем фильтрования, и высушивается с обеспечением радиомеченого материала подложки. В вариантах, которые включают радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, материал подложки можно смешивать, например, с водным кислым раствором радиоактивной соли пирофосфорной кислоты. В альтернативных вариантах материал подложки можно смешивать с водным раствором радиоактивной соли фосфорной кислоты. В этих последних вариантах радиоактивная соль фосфорной кислоты, которая адсорбируется и/или абсорбируется на материале подложки, может превращаться в соответствующую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Такое превращение может включать, например, дегидратацию соли фосфорной кислоты. Вообще говоря, эта дегидратация может включать нагревание радиомеченого инертного материала до температуры и в течение времени для существенного превращения соли фосфорной кислоты в соответствующую соль пирофосфорной кислоты. Подходящие температуры, до которых радиомеченый материал можно нагревать для достижения этого превращения, включают, например, температуры от около 500 до около 1100^oС. Это нагревание может проводиться в различных атмосферах, таких как воздушная или инертная атмосфера, например в аргоне или азоте. Реакция дегидратации обычно заканчивается за менее чем около 5 часов. Другие способы для приготовления композиции радиоактивных солей с материалами подложки в дополнение к способам, изложенным здесь, как можно легко видеть, основываются на настоящем описании.

Должно быть очевидно любому специалисту в данной области, как только он будет вооружен настоящим описанием, что в соответствии со способами приготовления радиоактивных солей и/или радиофармацевтических композиций настоящего изобретения конкретный материал, полученный при нагревании соли фосфорной кислоты, может изменяться и зависит, например, от конкретной температуры и продолжительности времени использованного в процессе превращения. Например, нагревание соли фосфорной кислоты до более высоких температур, например около 1100^oС, и/или нагревание соли фосфорной кислоты в течение продолжительного периода времени может приводить к степени дегидратации, которая может быть больше, чем та, которая требуется для обеспечения соли пирофосфорной кислоты. Соответственно повышенная дегидратация может обеспечить соли иные, чем пирофосфатные соли, описанные выше, включая, например, соли полифосфорной кислоты, такие как, например, линейные соли полифосфорной кислоты, которые могут иметь формулу [Р_nО_3n+1]^(n+2)-, разветвленные соли полифосфорной кислоты, или циклические соли полифосфорной кислоты, которые могут иметь формулу [Р_nО_3n]^n-. Как в случае солей пирофосфорной кислоты, соли, которые могут обеспечиваться увеличенной дегидратацией, являются обычно в основном нерастворимыми в водных средах, включая кровь. Соответственно эти соли могут также применяться в способах и композициях настоящего изобретения и, следовательно, как предполагается, будут находиться в пределах объема настоящего изобретения.

Количество материала подложки, состоящего из частиц, которое может применяться в композициях, может изменяться и зависит, например, от применяемых конкретного материала носителя, радиоактивной соли, загустителя и им подобных. Вообще говоря, материал подложки может применяться в композициях для обеспечения концентраций после абсорбции и/или адсорбции на нем радиоактивной соли, которые могут изменяться в пределах от около 0,1 до около 100 мг/мл композиции и всех комбинаций и подкомбинаций в этих пределах. Предпочтительно после абсорбции/адсорбции на нем радиоактивной соли материал подложки может применяться в количествах от около 0,5 до около 90 мг/мл, причем количества от около 1 до около 80 мг/мл, от около 2 до около 70 мг/мл, от около 3 до около 60 мг/мл или от около 5 до около 50 мг/мл являются более предпочтительными.

В альтернативном предпочтительном варианте настоящего изобретения радиоактивные соли, описанные здесь могут вводиться в форме твердой радиофармацевтической матрицы. Термин "матрица", как он использован здесь, относится к твердому изделию из образца, который включает внешнее вещество, в основном окружающее внутреннее вещество. В предпочтительной форме радиоактивные соли настоящего изобретения заключаются внутри внутреннего вещества. Большое множество материалов являются пригодными для использования в качестве внутреннего и внешнего веществ. Предпочтительно внутреннее и внешнее вещества состоят из материалов, которые являются инертными, и предпочтительно биосовместимыми. В предпочтительной форме матрицы включают биосовместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию. Большое множество биосовместимых трубок являются пригодными для использования в связи с настоящими матрицами. Предпочтительно трубка изготавливается из биосовместимого полимера, такого как, например, алифатические полимеры, включая полиэтиленовые полимеры, полимеры, полученные реакциями конденсации, такие как, например, полиэфиры, включая полимеры, которые продаются под торговой маркой Dacron (DuPont Corp., Wilmington, DE), фторуглеродные полимеры, такие как, например, политетрафторэтилены, включая полимеры, которые продаются под торговой маркой Teflon (DuPont Corp., Wilmington, DE), и кремнийорганические полимеры, такие как, например, полимеры, которые продаются под торговой маркой Silastic (Dow Coming, Corp., Midland, MI).

Предпочтительными среди полимеров, перечисленных выше, являются полиэфиры, особенно полимеры, которые продаются под торговой маркой Dacron (DuPont Corp. , Wilmington, DE). Другие полимеры, в дополнение к тем, которые приведены выше в примерах, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.

В настоящих матрицах биосовместимая трубка предпочтительно в основном окружает радиофармацевтическую композицию. Радиофармацевтическая композиция предпочтительно включает радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол. Пригодные радиоактивные соли пирофосфорной кислоты включают соли, которые описаны в деталях выше, такие как, например, соли формулы (I). В предпочтительной форме полимерные смолы, включенные в радиофармацевтические композиции, могут быть, например, термопластичными смолами, такими как полимерные смолы акриловой кислоты и ее производных, включая полимеры метакрилатных смол и цианметакрилатных смол, полимеры, полученные реакциями кондесации, такие как, например, полиэфиры, и термоотверждающиеся смолы, такие как, например, эпоксисмолы.

Предпочтительными среди смол, перечисленных выше, являются эпоксисмолы, причем модифицированные эпоксисмолы, которые продаются под торговой маркой Araldite GY 507 (Ciba Geigy Corp., Brawater, NY) являются особенно предпочтительными. Другие смолы в дополнение к тем, которые приведены выше в примерах, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.

Существует большое множество способов, пригодных для приготовления матриц настоящего изобретения. Например, радиоактивная соль пирофосфорной кислоты может смешиваться с подходящей отверждаемой полимерной смолой, такой как эпоксисмола. Для ускорения вулканизации полимерной смолы, включая эпоксисмолы, описанные выше, могут вводиться дополнительные компоненты, такие как, например, вулканизующие агенты, отверждающие агенты и им подобные. Предпочтительно смола далее содержит отверждающий агент. Особенно предпочтительным отверждающим агентом является Hardener HY 951, коммерчески доступный от Ciba Geigy Corp. (Brawater, NY). Концентрация радиоактивной соли, которая применяется, может изменяться и зависит от множества факторов, включающих, например, конкретную радиоактивную соль и/или полимерные смолы, которые применяются, использования дополнительных агентов в смеси смолы, таких как вулканизующие агенты и/или отверждающие агенты, конкретного заболевания, которое подвергается лечению, степени заболевания, размера и веса пациента и тому подобного. Обычно радиоактивная соль может применяться в полимерной смоле или смолах и соответственно матрицах, и матрицы могут вводиться пациенту для обеспечения первоначальных более низких уровней дозировок облучения, которые могут увеличиваться, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут. Вообще говоря, радиоактивная соль может применяться в концентрации от более высокой, чем 0 до около 50%, и во всех комбинациях и подкомбинациях в этих пределах на основе общего веса применямой смолы или смол и необязательного вулканизующего или отверждающего агента. Предпочтительно концентрация радиоактивной соли составляет от около 0,5 до около 40%, причем концентрации от около 1 до около 30% являются даже более предпочтительными. Даже более предпочтительно радиоактивная соль применяется в концентрации от около 1,5 до около 20%. причем концентрация от около 2 до около 10% является еще более предпочтительной. Еще более предпочтительно концентрация радиоактивной соли составляет от около 3 до около 5%, причем концентрация около 4% является особенно предпочтительной.

Смесь радиоактивной соли, полимерной смолы и необязательных дополнительных ингредиентов может перемешиваться до гомогенного состояния, и получающуюся смесь можно вводить в биосовместимую трубку, предпочтительно Dacron трубку, так чтобы трубка в основном окружала смесь радиоактивной смолы. Введение смеси в трубку может сопровождаться, например, закачиванием смеси в трубку с использованием соответствующего механического и/или вакуумного насоса. Подходящие насосы для этой цели являются легко доступными и, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании. Конкретный насос, который применяется, может зависеть, например, от множества факторов, включая вязкость смолообразной смеси, а также размеры трубки, которая применяется, а именно ее длины и внутреннего и наружного диаметров. Размеры трубки, которая применяется, в свою очередь могут изменяться и зависят от множества факторов, включающих, например, используемые конкретную радиоактивную соль и/или полимерные смолы, конкретное заболевание, которое подвергается лечению, степень заболевания, размер и вес пациента и тому подобного. Вообще говоря, длина трубки, которая применяется, может изменяться в пределах от около 0,1 см до около 5 см, и все комбинации и подкомбинадии находятся в этих пределах. Предпочтительно длина трубки может изменяться в пределах от около 0,3 см до около 3 см, причем длина от около 0,8 до около 2 см является более предпочтительной. Даже более предпочтительно длина трубки может составлять около 1 см. Внешний диаметр трубки может изменяться в пределах от около 0,2 мм до около 2 мм, и все комбинации находятся в этих пределах. Предпочтительно внешний диаметр может изменяться в пределах от около 0,5 мм до около 1,5 мм, причем внешний диаметр около 1 мм является предпочтительным. Внутренний диаметр трубки может изменяться в пределах от около 0,1 мм до около 1,8 мм, и все комбинации находятся в этих пределах. Предпочтительно внутренний диаметр может изменяться в пределах от около 0,3 до около 1,3 мм, причем внутренний диаметр несколько меньший, чем 1 мм, такой как около 0,8 мм, является предпочтительным.

В предпочтительной форме после введения в трубку смесь смолы, содержащая радиоактивную соль, предпочтительно вулканизуется для обеспечения твердых матриц настоящего изобретения. Способ вулканизации, который применяется, может изменяться и зависит, например, от конкретной полимерной смолы и необязательных вулканизующих и/или отверждающих агентов, которые применяются. Вообще говоря, смесь смолы может вулканизоваться, например, путем применения тепла или ультрафиолетового (UV) света, причем тепловая вулканизация является более предпочтительной. Получающаяся матрица может после этого вводиться пациенту, как здесь описано.

Настоящее изобретение также обеспечивает подходящие фармацевтические наборы. Такие наборы могут включать радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и обычно фармацевтически приемлемый носитель. Набор может также далее включать компоненты традиционного набора, такие как иглы для использования при инъекции композиций, одну или большее количество пробирок для смешивания компонентов композиции и тому подобное, как будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, в наборы могут включаться инструкции в виде вкладок или в виде наклеек, указатели количества компонентов, методические рекомедации для смешивания компонентов, и протоколы для введения.

Радиоактивные соли, радиофармацевтические композиции и радиофармацевтические матрицы настоящего изобретения обеспечивают внезапные и неожиданные результаты при лечении заболевания, такого как раковые опухоли, при которых они могут препятствовать возникновению подвижности и/или распространению в потоке крови. Кроме того, настоящие радиоактивные соли и радиофармацевтические композиции и матрицы могут быть высокоэффективными при лечении раковых опухолей, особенно рака простаты. В связи с раком простаты наблюдалось, что пациенты, страдающие от него, могут проявлять заметное уменьшение в уровнях простатического антигена (PSA) после введения настоящих радиоактивных солей, композиций и/или матриц. Как известно специалистам в данной области, наблюдение за уровнями PSA может быть предпочтительным способом для оценки ответной реакции конкретного лечения.

Изобретение далее описывается в следующих примерах. Все эти примеры являются конкретными примерами. Эти примеры предназначаются лишь для иллюстративных целей и не должны пониматься как ограничивающие прилагаемую формулу изобретения.

Пример 1

Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической композиции в пределах объема настоящего изобретения.

А. Инертная подложка

Углеродную сажу (2 г), имеющую активную адсорбционную поверхность около 450 м² на грамм, суспендировали в петролейном эфире (40 мл) аналитической/фармацевтической марки. Суспензию центрифугировали и надосадочную жидкость декантировали. Эту процедуру повторяли и углеродную сажу последовательно промывали ацетоном (1х40 мл) и этанолом (2х40 мл). Углеродную сажу сушили нагреванием в печи (200^oС) в течение 24 часов. К высушенной углеродной саже добавляли 1%-ный раствор (25 мл) бихромата калия (К₂Сr₂O₇) при перемешивании в течение около 5 минут. Получающуюся смесь центрифугировали, надосадочную жидкость декантировали и углеродную сажу промывали дважды бидистиллированной водой. После второго промывания углеродную сажу повторно суспендировали в минимальном объеме бидистиллированной воды и переносили в колбу, пригодную для высушивания в печи. Суспензию углеродной сажи затем сушили в печи (50^oС) в течение 2 дней, охлаждали и хранили в стеклянной склянке.

В. Радиомечение инертной подложки

Материал углеродной сажи из стадии А (50 мг) вводили в гибкую полиэтиленовую трубку. Готовили раствор, содержащий ³²P меченного ортофосфата без носителя, с активностью 2 mCi, и 0,02 N НСl. Около 1 мл этого раствора ортофосфата добавляли в полиэтиленовую трубку. Смесь сушили в печи (50-60^oС) в течение около 24 часов. Высушенный материал переносили в нейтральную стеклянную склянку, отверстие которой закрывали маленькой фарфоровой или платиновой капсулой. Склянку нагревали в стерильных условиях до температуры от около 550 до около 600^oС в течение периода около 15 минут, во время которого содержимое склянки предохранялось от попадания какого-либо инородного вещества. Во время этой фазы нагревания углеродная сажа приобретала красный оттенок. Смесь охлаждали и в склянку вводили стерильные шарики из нержавеющей стали или цилиндры, имеющие диаметр от около 1 мм до около 2 мм. Склянку закрывали стерильной резиновой пробкой, герметизировали и помещали за люситовым экраном. Высушенную смесь энергично перемешивали в течение около 30 минут, после чего добавляли около 5 мл стерильного физиологического раствора (NaCl (9 г фармацевтической степени чистоты) в Н₂О (1000 мл) степени чистоты для инъекций. Получающуюся смесь гомогенизировали путем интенсивного перемешивания в течение около 5 минут. Абсолютную активность смеси измеряли в ионизационной камере, откалиброванной по ³²Р. Склянку центрифугировали при 500-600 об/мин в течение около 10 минут. Используя стерильный шприц, надосадочную жидкость в основном удаляли и ее активность измеряли в ионизационной камере. Активность надосадочной жидкости составляла величину, не принимаемую в расчет.

С. Дополнение фармацевтически приемлемого носителя

3%-ный раствор бычьего желатина стерилизовали нагреванием в автоклаве (121^oС) в течение около 30 минут. Раствору позволяли охладиться до умеренного состояния, и аликвоту (2 мл) раствора желатина

добавляли к радиомеченому древесному углю из стадии В. Получающуюся смесь интенсивно перемешивали в течение около 5 минут для обеспечения радиофармацевтической композиции ³²P пирофосфата хрома, древесного угля и желатина.

Пример 1А

Повторяли пример 1 за исключением того, что 3%-ный раствор бычьего желатина в стадии С заменяли 15%-ным раствором поливинилпирролидона.

Пример 2

Этот пример включает описание химических и физических анализов, которые проводились на фармацевтической композиции, приготовленной в примере 1.

А. Анализ радиохимической чистоты

Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на радиохимическую чистоту. Этот анализ проводили с использованием бумажной хроматографии (Whatman Paper 1) и 0,1 N НСl в качестве подвижной фазы. Хроматограмму проявляли в течение от около 35 до около 40 минут. Радиомеченый древесный уголь имел величину R_f, равную 0, в то время как ³²P ортофосфат имел величину R_f от около 0,8 до около 0,9. Хроматографическую бумагу анализировали с использованием радиоавтографии и площади, которые представляли интерес, измеряли с использованием Geiger-Muller (GM) трубки. Радиохимическую чистоту композиции определили как превышающую 95% по ³²P пирофосфату. Концентрацию³²P ортофосфата определили как составляющую около 1%.

В. Физико-химический анализ

Образец радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, анализировали на ее физико-химические свойства с использованием оптической микроскопии и поточной цитометрии, последняя из которых включала светорассеяние с аргоновым лазером 500 мВт. Эти анализы показали, что 90% частиц в радиофармацевтической композиции обладает средним диаметром между около 2,5 и около 4 мкм.

С. Анализ стабильности

Стабильность радиофармацевтической композиции, приготовленной в примере 1, как функцию времени изучали с использованием способа бумажной хроматографии, описанного в параграфе А выше. Это изучение показало, что количества ³²Р пирофосфата и ³²Р ортофосфата оставались постоянными в течение по крайней мере около 1 месяца.

Пример 3

Этот пример включает описание исследований предварительной токсичности и пирогенности, которые проводились с использованием соответствующих радионемеченых форм (³¹P) радиофармацевтических композиций настоящего изобретения.

А. Приготовление ³¹Р пирофосфатной композиции

Пример 1 повторяли за исключением того, что в стадии В использовали радионемеченую форму ортофосфатной соли.

В. Исследования токсичности и пирогенности

Нерадиоактивную композицию (1 мл), приготовленную в стадии А, вводили в виде инъекций внутрибрюшинно десяти Sprague-Dawley крысам. Наблюдалось отсутствие токсичности. Следуя способу, изложенному в Argentine Pharmacopea, VI Edition, умеренно теплый раствор желатина (3%) или поливинилпирролидона (15%) вводили в виде инъекций в краевые вены уха 3 кроликов. Пирогенность не наблюдалась.

Пример 4

Этот пример описывает радиофармацевтические композиции предыдущего уровня техники. Композиции предыдущего уровня техники следующие: (А) композиция ³²P ортофосфата хрома и желатина, содержащая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 10 до около 30 нанометров (нм); (В) композиция ³²P ортофосфата хрома и желатина, включающая частицы, которые имеют средний размер частиц от около 30 до около 70 нм; и (С) Phosphocol^TM (Mallinckrodt Medical), который представляет композицию ³²P ортофосфата хрома и декстрозы (30%), включающей частицы, которые имеют средний размер частиц от около 0,5 до около 4 мкм, причем 90% частиц имеют средний размер частиц от около 0,6 до около 2 мкм.

Следующие примеры включают описания процедур фармакологических тестов in vivo на животных, которые, как полагают, коррелируются с терапевтическим действием на людях и других животных, и процедур фармакологических тестов на людях. Опытные процедуры включали сравнение количеств удаленной радиоактивности (называемой здесь "биологическим удалением"), в мочу и фекалии крыс, которым вводили композиции настоящего изобретения и композиции предыдущего уровня техники. Опытные процедуры также включали сравнение распределения радиоактивности в различных тканях крыс. Опытные процедуры далее включали сравнение эффективности радиоактивных композиций в пределах объема настоящего изобретения с эффективностью радиоактивных материалов предыдущего уровня техники при лечении раковых заболеваний.

Пример 5

Этот пример описывает экспериментальные протоколы, которые предусмотрены в определенных процедурах фармакологических испытаний in vivo.

А. Индуцирование раковых опухолей

Было индуцировано множество аденокарцином млекопитающих у Sprague-Dawley самок крыс путем введения в них N-нитрозо-N-метилмочевины (NMU) согласно способам, описанным в Gullino et al., Natl. Cancer Inst. Vol. 54, pp. 401-404 (1975), и модифицированным в Rivera et al., Cancer Lett., Vol. 86, pp. 223-228 (1994). NMU вводилась при возрастах крыс 50, 80 и 110 дней. Скрытый латентный период составлял 82 дня, и средняя частота возникновения опухоли составляла 96%. Наибольшее число опухолей также обнаруживало метастазы.

В. Введение радиоактивных материалов

Опухоли, которые индуцировали у крыс, идентифицировали и размеры опухолей измеряли штангенциркулем вдоль двух осей, чтобы в основном локализовать геометрический центр опухоли. Зону вокруг опухоли в основном депилировали. В опухоль вводили от около 0,6 до около 1 мл радиоактивного материала, чтобы обеспечить инъецированную активность от около 0,6 до около 1 mCi. Чтобы свести к минимуму разрушение ткани, радиоактивный материал инъецировали медленно через тонкую иглу. Кроме того, иглу удаляли медленно после того, как инъекция завершалась для того, чтобы позволить ткани сократиться, тем самым избегая обратного тока радиоактивных материалов. Опухоли, которые обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "обработанными опухолями". Опухоли, которые не обрабатывались радиоактивными композициями, называются далее "контрольными опухолями".

По окончании экспериментов крысы или умирали из-за роста контрольных опухолей или умерщвлялись. Органы, кости и обработанные опухоли удалялись, измельчались и минерализовались сульфохромной смесью. Радиоактивность собранной мочи, фекалий, органов, костей, обработанных опухолей и ³²Р стандарта, измеряли в моноканальном гамма-спектрометре с обычным совершенным кристаллом INa(T1) измерения 2" х 2" и с использованием Bremsstrahlung фотонов ³²P. Счетчик калибровали предварительно, и геометрия всех измерений поддерживалась постоянной. Эффективность измерений составляла около 0,1%.

Если не оговорено особо, крысы содержались в нержавеющих стальных метаболических клетках, которые позволяли собирать и отделять фекалии и мочу во время in vivo экспериментов. Пища и вода были доступны крысам все время.

В следующих примерах радиоактивность собранной мочи и фекалий анализировали и выражали в виде "удаленной активности". Термин "удаленная активность" выражается в виде процентного содержания количества радиоактивности в моче и фекалиях по отношению к общему количеству радиоактивности инъецированной в экспериментальных животных.

Пример 6

Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, включающих радиофармацевтические композиции настоящего изобретения.

Проводили опыты биологического удаления и включали введение композиции примера 1 всем 28 крысам, которое называется далее "опыт 6". Результаты опыта 6 представлены в следующей таблице 1 и показаны графически на фигуре 1.

Изучение таблицы 1 и фигуры 1 показало, что в основном небольшое количество радиоактивности, введенной с использованием композиций настоящего изобретения, было удалено из тела. В опыте 6 активность в собранной моче была существенно выше, чем активность в собранных фекалиях.

Пример 7

Этот пример включает описание опытных процедур биологического удаления, использующих радиоактивные композиции предыдущего уровня науки.

А. Опытные процедуры удаления, использующие композицию примера 4(А)

Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(А) 14 крысам, называемое далее "Опыт 7(А)" Результаты Опыта 7(А) представлены в таблице 2 и показаны графически на фигурах 2А-2Е.

Опытный образец 7(A)(i) и фигура 2А показывают удаленную активность для 10 животных подвергнутых обработке как среднее значение стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(A)(ii)-7(A)(v) и соответствующие фигуры (фигуры 2В-2Е соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.

Изучение таблицы 2 и фигур 2А - 2Е показывает, что удаленная радиоактивность при использовании радиоактивной композиции предыдущего уровня развития техники (пример 4(А)), значительно больше, чем удаленная активность для радиоактивных композиций настоящего изобретения. Предполагается, что увеличенное удаление обязано, по крайней мере частично, повышенной растворимости в потоке крови радиоактивных композиций примера 4(А). Эта повышенная растворимость приводит к увеличению подвижности композиции в потоке крови, приводя к фагоцитозу посредством печени и конечному гидролизу и выделению из тела. Изучение таблицы 2 и фигур 2А-2Е также показывает, что удаленная активность не являлась воспроизводимой и значительно различалась между опытными образцами. Таблица 2 и связанные фигуры показывают также в основном повышение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.

В. Опытные процедуры биологического удаления, использующие композицию примера 4(В)

Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(В) 14 крысам, называемое далее "опыт 7(В)". Результаты опыта 7 (В) представлены в таблице 3 и показаны графически на фигурах 3А, 3В и 3С.

Опытный образец 7(B)(i) и фигура 3А показывают удаленную активность для 12 животных, подвергнутых обработке как среднее значение стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(B)(ii) и 7(B)(iii) и соответствующие фигуры (фигуры 3В и 3С соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.

Изучение таблицы 3 и фигур 3А, 3В и 3С показывает, что более чем 35% радиоактивности, которая инъецируется, удаляется при использовании композиции примера 4(В). Это является нежелательно высоким количеством удаленной радиоактивности и показывает, что композиция предыдущего уровня развития техники из примера 4(В) имеет высокую степень растворимости в крови. Таблица 3 и связанные фигуры также показывают в основном увеличение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.

С. Опытные процедуры биологического удаления, использующие композицию примера 4(С)

Проводили опыты биологического удаления и использовали введение композиции примера 4(С) 28 крысам, называемое далее "опыт 7(С)". Результаты опыта 7(С) представлены в таблице 4 и показываются графически на фигурах 4А-4Е.

Опытный образец 7(C)(i) и фигура 4А показывают удаленную активность для 24 животных подвергнутых обработке как среднее значение стандартное отклонение. Каждый из опытных образцов 7(C)(ii)-7(C)(v) и соответствующие фигуры (фигуры 4В-4Е соответственно) показывают удаленную активность для индивидуальных животных.

Изучение таблицы 4 и фигур 4А-4Е показывает, что удаленная радиоактивность изменяется от около 30% до таких высоких значений, как около 98%. Таким образом, удаленная активность являлась в основном не воспроизводимой и резко отличалась между опытными образцами. Таблица 4 и связанные фигуры также показывают в основном увеличение удаленной активности в течение всего хода опытных процедур.

Пример 8

Этот пример включает сравнение способности радиофармацевтических композиций настоящего изобретения и способности композиций предыдущего уровня техники оставаться в обработанных опухолях. Это сравнение включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецируемых опухолях, а также в других тканях экспериментального животного, особенно кости, печени, селезенке, почке и легком. Опытные процедуры биологического распределения, описанные в этом примере, представлены в таблице 5. Биологический опыт, показанный в таблице 5 как "опыт 8(А)", предусматривал введение композиции примера 1. Биологические опыты, показанные в таблице 5 как "опыты 8(В), 8(С) и 8D", предусматривали композиции предыдущего уровня техники Примеров 4(А), 4(В) и 4(С) соответственно.

Цифровые значения в таблице 5 представляют процентное содержание радиоактивности в использованной ткани, которые основаны на общей величине радиоактивности инъецированной в опухоль животного. Баланс процентного содержания общей радиоактивности, которая была измерена, в основном соответствовал удаленной активности.

Изучение таблицы 5 показывает, что радиоактивность, введенная в опухоль с использованием композиций настоящего изобретения, в основном остается в опухоли при незначительном перемещении в другие ткани. Смотри опыт 8(А) в таблице 5. Напротив, основному количеству радиоактивности, введенной в опухоль с использованием композиций предыдущего уровня техники, не удается остаться в опухоли, и вместо этого она перемещается в другие ткани тела. Смотри опыты 8(В), 8(С) и 8(D).

Дополнительные опыты по биологическому распределению проводились для сравнения способности радиофармацевтических композиций настоящего изобретения со способностью композиций предыдущего уровня техники оставаться в обработанных опухолях. Эти дополнительные опыты по биологическому распределению представлены ниже в таблице 6. Биологический опыт, показанный в таблице 6 ниже как "опыт 8(Е)", предусматривал введение композиции примера 1. Биологический опыт, показанный в таблице 6 как "опыт 8(F)", предусматривал композицию предыдущего уровня техники примера 4(В), и биологические опыты, представленные в таблице 6 как "опыты 8(G) и 8(Н)", предусматривали композицию предыдущего уровня техники примера 4(С).

Изучение таблицы 6 показывает, что композиции настоящего изобретения обеспечивают воспроизводимое биологическое распределение. Смотри опыты 8(Е) и 8(А). Однако распределенная радиоактивность была в основном не воспроизводимой и резко отличалась в опытных образцах, представляющих композиции предыдущего уровня техники. Смотри опыты 8(F) и 8(С); и опыты 8(G). 8(H) и 8(D).

Пример 9

Опытные процедуры проводились для оценки биологической эффективности композиций настоящего изобретения и биологической эффективности композиций предыдущего уровня техники. Эти опыты в основном включали инъецирование опухолей радиоактивными композициями и измерение размера опухолей через регулярные интервалы времени. Результаты опытов представлены графически на фигурах 5А, 5В, 5С и 5D.

А. Биологическая эффективность композиций настоящего изобретения

Опытные процедуры по биологической эффективности для композиции примера 1 представляются графически на фигуре 5А. Этот график очень ясно демонстрирует, что рост опухоли (Опухоль 1) прекращался при введении композиции примера 1 и что размер обработанной опухоли уменьшался до тех пор, пока она в основном не исчезала. При сравнении пять контрольных опухолей (Опухоли 2-6), которые не подвергались обработке, устойчиво росли на протяжении опытов.

В. Биологическая эффективность композиций предыдущего уравня техники

Проводились опытные процедуры биологической эффективности для композиций примеров 4(А), 4(В) и 4(С) и они представляются графически на фигурах 5В, 5С и 5D соответственно. Опыты, которые предусматривали композицию примера 4(С), также включали контрольную опухоль.

Изучение фигуры 5В показывает, что композиция примера 4(А) не смогла повлиять на рост опухоли. Изучение фигуры 5С показало, что композиция примера 4(В) вызывает короткую стабилизацию роста опухоли при инъекции. Однако опухоль возобновляла свой рост и продолжала увеличиваться в размере спустя несколько дней. Изучение фигуры 5D показало, что композиция примера 4(С) вызывает прекращение роста опухоли. Однако в отличие от опухолей, обработанных композициями настоящего изобретения, размер опухоли, обработанной композицией примера 4(С), оставался примерно тем же самым. Как можно видеть на фигуре 5D, размер контрольной опухоли устойчиво увеличивался.

Пример 10

Этот пример включает описание процедур фармакологических тестов in vivo на людях с радиофармацевтическими композициями в пределах объема настоящего изобретения.

Радиофармацевтические композиции типа приготовленной в примере 1 имплантировали в простаты десяти пациентов (пациенты А - J) с аденокарциномами простат. Это предусматривало трансперинеальную имплантацию с трансректальным управлением ультразвуковой иглой. У одного пациента имплантация проводилась непосредственно во всю остающуюся простатическую ткань после трансуретральной резекции простатической аденомы, которая представляла гистологическое доказательство простатической аденокарциномы (Gleason стадия 2). В этом последнем случае радиофармацевтическая композиция была также радиомеченной с помощью ¹¹¹ In, чтобы позволить внешнюю визуализацию гамма-камерой. Наблюдалось полное отсутствие диффузии радиофармацевтической композиции.

У всех пациентов, использованных в этом исследовании, ни сразу, ни позже не наблюдалось наступления нежелательных побочных эффектов. Никто из пациентов не испытывал ухудшения сексуальной функции или везикального освобождения и никто из пациентов не проявлял цистита или ректального воспаления. Кроме того, никто из пациентов не проявлял каких-либо симптомов, связанных с радиационной слабостью. Пациентов наблюдали после имплантации радиофармацевтической композиции с использованием эхографии и оценки PSA уровней. Основная часть пациентов получала единичную имплантацию радиоактивной композиции. Пациенты, которые проявляли неоплазическую клеточную активность, при первом контроле после имплантации получали дополнительные дозы радиофармацевтической композиции с незначительным присутствием или полным отсутствием побочных эффектов. Результаты этих фармакологических опытных исследований представляются в следующей таблице 7 и показываются графически на фигуре 6.

Изучение таблицы 7 и фигуры 6 показывает, что все пациенты проявляли существенное уменьшение уровней PSA (простатического антигена), показывая уменьшение в размере простатических опухолей.

Пример 11

Этот пример описывает приготовление радиофармацевтической матрицы в пределах объема настоящего изобретения.

А. Радиомечение эпоксисмолы

Повторяли стадии А и В примера 1 для обеспечения радиомеченого древесного угля. Этот радиомеченый древесный уголь (70 мг) смешивали с Araldite GY 507 эпокси смолой (1 г) и отвердителем Hardener HY 951 (1 г) и получающуюся смесь перемешивали до гомогенного состояния.

Заключение в пластмассовую трубку

Смесь, приготовленную в стадию А, закачивали в Dacron трубку, имеющую внешний диаметр 1 мм, внутренний диаметр 0,8 мм и длину 1 см. Заполненную Dacron трубку нагревали до около 50^oС в течение около 2-3 часов до вулканизации радиомеченой эпоксисмолы.

Пример 12

Пример включает описание химического и физического анализов, которые проводились на радиофармацевтической матрице, приготовленной в примере 11.

А. Анализ стабильности

Матрицу, приготовленную в примере 11, анализировали на возможность смыва радиоактивности. Этот анализ проводили путем хранения матрицы в стеклянной склянке, содержащей 2 мл дистиллированной воды. Склянку герметизировали, укладывали и обрабатывали в автоклаве при одной атмосфере в течение 30 мин. Два образца надосадочной жидкости с дистиллированной водой (по одному мл каждый) анализировали на радиоактивность с использованием детектора радиоактивности. Измеренная активность образцов составляла 0,04% и 0,06% соответственно, указывая, что матрица обладает высокой стабильностью.

Пример 13

Этот пример описывает экспериментальные протоколы, использованные в некоторых процедурах радиофармакологических тестов in vivo.

А. Индуцирование опухолей рака

Опухоли рака индуцировали, применяя способы, описанные в примере 5 А выше.

В. Введение матрицы

Матрицу, приготовленную в примере 11 (1 см в длину с радиоактивностью приблизительно 300 Ci), инъецировали в аденокарциномы молочной железы, печень и мышцу правой задней ноги крыс. При завершении экспериментов крысы с опухолями, а также здоровые крысы умерщвлялись. Органы, кости, обработанные опухоли, инъецированные печени и инъецированные задние лапы в каждом случае удалялись, измельчались и минерализовались сульфохромной смесью. Радиоактивность собранной мочи, фекалий, органов, костей, инъецированных органов и ³²P стандарта измеряли в моноканальном гамма-спектрометре с обычным совершенным кристаллом NaI(Tl) измерения 2"х2" и с использованием Bremsstrahlung фотонов ³²Р. Счетчик калибровали предварительно, и геометрия всех измерений поддерживалась постоянной. Эффективность измерений составляла около 0,1%.

Если не оговорено особо, крысы содержались в нержавеющих стальных метаболических клетках, которые позволяли собирать и отделять фекалии и мочу во время in vivo экспериментов. Пища и вода были доступны крысам все время.

В следующих примерах, радиоактивность собранной мочи и фекалий анализировали и выражали в виде "удаленной активности". Термин "удаленная активность" выражается в виде процентного содержания количества радиоактивности в моче и фекалиях по отношению к общему количеству радиоактивности инъецированой в экспериментальное животное.

Пример 14

Этот пример включает описание процедур биологического удаления с использованием радиофармацевтической матрицы настоящего изобретения. Биологические опыты проводились и предусматривали внутриопухолевое введение матрицы примера 11 4 крысам, названное ниже "опытом 14А", внутрипеченочное введение матрицы 3 крысам ("опыт 14В"), и внутримышечное введение матрицы 10 крысам ("опыт 14С"). Результаты этих опытов представляются в следующей таблице 8 и показываются графически на фигурах 7А, 7В и 7С.

Опытные образцы 14(А), 14(В) и 14(С) и соответствующие фигуры (фигуры 7А, 7В и 7С соответственно) показывают удаленную активность для 4, 3 и 10 обработанных животных соответственно как среднее значение стандартное отклонение. Изучение таблицы 8 и фигур 7А-7С показывает, что в основном незначительное количество введенной радиоактивности, которая использует матрицы настоящего изобретения, удалялась из тела. В каждом из опытов 14(А), 14(В) и 14(С), активность собранной мочи была более высокой, чем активность собранных фекалий.

Пример 15

Этот пример включает исследование биологического распределения радиоактивности после внутриопухолевого 15(А), внутрипеченочного 15(В) и внутримышечного 15(С) введения матрицы настоящего изобретения. Исследование включает анализ биологического распределения радиоактивности в инъецированных органах, тканях и/или опухолях, а также в других тканях или органах у экспериментального животного, конкретно кости, печени, селезенке, почках и легких. Опытные процедуры по биологическому распределению, описанные в этом примере, представляются в таблице 9 и показываются графически на фигурах 8А, 8В и 8С соответственно.

Цифровые значения в таблице 9 представляют процентное содержание радиоактивности в использованной ткани, которые основаны на общей величине введенной радиоактивности. Баланс процентного содержания общей радиоактивности, которая была измерена, в основном соответствовал удаленной активности.

Изучение таблицы 9 показывает, что радиоактивность, которая введена с использованием матриц настоящего изобретения, в основном остается в инъецированной опухоли, органе или ткани с незначительным перемещением в другие ткани.

Описание каждого патента, патентной заявки и публикации, которая цитируется или описывается в этом документе, приводится здесь ссылкой во всей полноте.

Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые здесь описаны, будут очевидны специалистам в данной области из предыдущего описания. Имеется в виду также, что такие модификации находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.