производное циклоалкена, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования, способ профилактики или лечения
| Классы МПК: | C07C311/14 сульфамиды с атомами серы сульфамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец C07C303/38 реакциями аммиака или аминов с сульфокислотами или с их эфирами, ангидридами или галогенангидридами C07D275/06 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомом серы кольца A61K31/425 тиазолы A61K31/18 сульфонамиды |
| Автор(ы): | ИТИМОРИ Юзо (JP), ИИ Масаюки (JP), ИТОХ Кацуми (JP), КИТАЗАКИ Томоюки (JP), ЯМАДА Дзундзи (JP) |
| Патентообладатель(и): | ТАКЕДА КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-03-08 публикация патента:
20.10.2003 |
Настоящее изобретение относится к производному циклоалкена формулы 1аа, где R представляет группу OR1, где R1 - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкокси карбонил, карбоксил; R0 представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R0, вместе взятые, представляют связь, кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-2 заместителями, Ar представляет ароматическую углеводородную группу. Описаны также несколько вариантов способа получения заявленных соединений, фармацевтические композиции на основе соединений, способ ингибирования продуцирования оксида азота и/или цитокина. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтического агента при сердечных заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях и воспалительных заболеваниях. 11 с. и 2 з.п. ф-лы, 9 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189
Формула изобретения
1. Производное циклоалкена общей формулы laa:
где R представляет группу OR1, где R1 - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R0 представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R0, вместе взятые, представляют связь,
кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из алкила, фенила и галогена;
Аr представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы
или
группа, представленная формулой
представляет группу, представленную формулой
или
и n представляет целое число 1 или 2,
или его соль. 2. Производное циклоалкена общей формулы 1а
где R представляет группу OR1, где R1 - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R0 представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R0, вместе взятые, представляют связь,
Аr представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкилалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы
или
группа, представленная формулой
представляет группу, представленную формулой
или
и n представляет целое число 1 или 2,
при условии, что когда (i) R1 представляет этильную группу, R0 представляет метильную группу, и Аr представляет фенильную группу, или (ii) R и R0 вместе взятые представляют связь, и Аr представляет фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-метоксифенильную группу или 2,6-диметилфенильную группу, тогда группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
или его соль. 3. Соединение по п. 2, где соединение, представленное формулой 1а, представляет соединение, имеющее формулу
где R2 представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу;
R1, Аr, n и группа, представленная формулой
имеют такие же значения, как определено в п.2,
при условии, что когда Аr представляет фенильную группу, R1 представляет этильную группу и R2 представляет метильную группу, тогда группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
4. Соединение по п. 2, где соединение, представленное формулой (Iа), представляет соединение формулы
где Аr и n имеют такие же значения, как определено в п.2. 5. Соединение по п. 1, где соединение, представленное формулой (Iаа), является соединением, представленным формулой
где каждый из символов R1, Аr, А и n имеет такое же значение, как определено в п.1. 6. Соединение по п.5, где кольцо А представляет циклоалкен, замещенный низшим алкилом, фенилом или галогеном, R1 представляет низшую алкильную группу, Аr имеет такое же значение, как определено в п.1, n = 2. 7. Соединение по п.3, где R1 представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил. 8. Соединение по п.3, где R1 представляет этильную группу. 9. Соединение по п.3, где R2 представляет атом водорода или низшую алкильную группу. 10. Соединение по п.3, где R2 представляет атом водорода. 11. Соединение по п.3, где Аr представляет фенильную группу, замещенную галогеном или/и низшим алкилом. 12. Соединение по п.3, где Аr представляет группу, имеющую формулу
где R4 и R5 являются одинаковыми или различными и представляют атом галогена или низшую алкильную группу, n является целым числом от 0 до 2. 13. Соединение по п.3, где атом галогена представляет атом фтора или атом хлора. 14. Соединение по п.3, где группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
где n имеет такое же значение, как определено в п.2. 15. Соединение по п. 3, где R1 представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, R2 представляет атом водорода или низшую алкильную группу, Аr имеет такое же значение, как определено в п.2, п равно 1 или 2. 16. Соединение по п. 3, где R1 представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, R2 представляет атом водорода, Аr представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, n = 2. 17. Соединение по п.4, где Аr имеет такое же значение, как определено в п.2, n = 2. 18. Соединение по п.2, где соединение, представленное формулой (Iа) представляет соединение формулы
где R1, R2 и Аr имеют такие же значения, как определено в п.3, группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
или
при условии, что когда Аr представляет фенильную группу, R1 представляет этильную группу;
R2 представляет метильную группу,
группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
19. Соединение по п.2, которое представляет d-этил-6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 20. Соединение по п. 2, которое представляет этил-6-[N-(2,4-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 21. Соединение по п.2, которое представляет этил-6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 22. Соединение по п. 2, которое представляет d-этил-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 23. Способ получения соединения по п.3, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой
где R1 и n имеют такие же значения, как определено в п.3;
X1 представляет уходящую группу,
или его соли с соединением, представленным формулой
где каждый символ имеет такие же значения, как в п.3,
или его солью. 24. Способ получения соединения по п.4, включающий проведение реакции замыкания кольца соединения, представленного формулой
где каждый символ имеет такое же значение, как определено в п.4,
или его соли. 25. Способ получения соединения по п.18, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой
где R1 имеет такие же значения, как определено в п.18;
X1 представляет уходящую группу,
или его соли с соединением, представленным формулой
где каждый символ имеет такие же значения, как определено в п.18,
или его солью. 26. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой 1аа по п.1 или его соль. 27. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой
где R8 представляет группу ORа, где Rа - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R0a представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или Ra и R0a, вместе взятые, представляют связь,
Аra представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкилалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы
или
группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
или
n представляет целое число 1 или 2,
или его соль. 28. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой
где R2a представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу;
R1a, Ara, n и группа, представленная формулой
имеют такие же значения, как определено в п.27, или его соль. 29. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой
где R1а, R2а и Аrа имеют такие же значения, как определено в п.28,
и группа, представленная формулой
является группой, представленной формулой
или
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-29, которая является средством для профилактики или лечения сердечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или септического шока. 31. Способ ингибирования продуцирования оксида азота и/или цитокина у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (Iаа) по п.1 или (Iе) по п. 27. 32. Способ профилактики или лечения сердечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или септического шока у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (Iаа) по п.1 или (Iе) по п.27. Приоритет по пунктам:
09.03.1998 - по пп.1-20, 25-32;
06.10.1998 - по пп.21-24е
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) ТйКласс C07C311/14 сульфамиды с атомами серы сульфамидных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
Класс C07C303/38 реакциями аммиака или аминов с сульфокислотами или с их эфирами, ангидридами или галогенангидридами
Класс C07D275/06 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомом серы кольца
