замещенные циклоалкеновые производные

Формула изобретения

1. Соединение, представленное общей формулой (I):



в которой Х и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода;

(1) в случае, когда Х и Y представляют группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А:

кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо [в гетероциклильном кольце Х и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂, гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом, и кольцо А, включая конденсированное кольцо или спиро-кольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил C₁-С₆алкильной группы,

C₁-С₆алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ];

(2) в случае, когда Х и Y вместе представляют заместитель кольца В:

Х и Y представляют оксогруппу;

1 и m независимо друг от друга представляют целое число от 0 до 3, и

1+m составляет 1-3;

n представляет целое число 0,

R² представляет атом водорода,

C₁-С₆алкильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы ;

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой(ами),

выбранной(ыми) из замещающей группы , или

5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ными) из замещающей группы (гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота);

R⁵ представляет атом водорода;

при условии, что в случае, когда R³ представляет фенильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , Х и Y представляют упомянутые выше группы (1) или (2);

замещающая группа представляет

гидроксигруппу, атом галогена, С ₁-С₆алкоксигруппу, галогено C₁-С ₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, C₁-С₆ алкоксикарбонильную группу;

и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и

R⁶ и R ⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода, С₁-С₆алканоильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алкилпиридильную группу;

замещающая группа представляет

C₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₁₀алкоксикарбонильную группу;

замещающая группа представляет

гидроксигруппу, атом галогена, C ₁-С₁₄алкильную группу, циклопропил С₁ -C₁₄алкильную группу, галогено С₁-С ₁₄алкильную группу, C₁-C₁₄алкоксигруппу, галогено C₁-C₁₄алкоксигруппу, карбоксигруппу, C₁-C₁₄алканоильную группу, C₁ -C₁₄алкоксикарбонильную группу, C₁-C ₁₄алкилтиогруппу, карбамоильную группу, C₁-C ₁₄алкилкарбамоильную группу, группу, имеющую формулу NR ⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы ), С₆-С₁₀арильную группу и 5-членную гетероарильную группу,

или его фармакологически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором 1 представляет 0 и m является целым числом 1-3.

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором 1 представляет 0 и m равняется 2.

4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором Х и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце Х и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂, гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), и

кольцо А, включая конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы,

замещающей группы , циклопропил C₁-С₆алкильной группы и C₁-С₆алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ].

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

Х и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце Х и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), и

кольцо А, включая конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы и C₁-С₆алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы ].

6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

Х и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[3-7-членное гетероциклильное кольцо представляет оксиран, оксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан), и

кольцо А, включая конденсированное кольцо и спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы (замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или C ₁-С₆алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и C₁-С₆алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами].

7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

Х и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А и кольцо А представляет 3-6-членное гетероциклильное кольцо

{гетероциклильное кольцо представляет оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан), и

кольцо А, включая конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы [замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, этильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы}.

8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором R ² представляет C₁-С₆алкильную группу.

9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором R² представляет C₁-C ₄алкильную группу.

10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором R² представляет этильную группу.

11. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , и

замещающая группа представляет атом галогена, C₁-С₁₄ алкильную группу и галогено C₁-С₁₄алкильную группу.

12. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , и

замещающая группа представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, С₃-С₆алкильную группу и галогено C ₄-C₈алкильную группу.

13. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой(ами), выбранной(ыми) из замещающей группы , и

замещающая группа представляет атом фтора, атом хлора и С₃-C ₈алкильную группу.

14. Соединения следующей группы, выбранной из п.1 или его фармакологически приемлемой соли:

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро [4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро [4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро [4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат.

15. Лекарственное средство, обладающее подавляющим действием в отношении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из пп.1-14 в качестве активного ингредиента.

16. Лекарственное средство по п.15 для применения при подавлении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином.

17. Лекарственное средство по п.15 для применения при подавлении генерации воспалительных медиаторов вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином.

18. Лекарственное средство по п.15 для применения в качестве профилактического или терапевтического агента от заболевания, являющегося следствием внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином.

19. Лекарственное средство по п.15 для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, генерация которого индуцируется эндотоксином.

20. Лекарственное средство по п.15 для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином.

21. Лекарственное средство по п.15 для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от сепсиса.

Описание изобретения к патенту

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое оказывает действие по подавлению внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация индуцируется эндотоксином, и по подавлению генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF- , вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации, и которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента против многочисленных заболеваний, таких как сепсис (септический шок, диссиминированная (распространенная или рассеянная) внутриклеточная коагуляция, множественные повреждения органа и аналогичные), к способу его получения и применению его.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сепсис является системным воспалительным ответным синдромом (SIRS), который возникает вследствие избыточной воспалительной ответной реакции биологического объекта на бактериальное заражение, и представляет собой заболевание, которое может привести к смерти, когда оно сопровождается шоком или повреждением органа. Поскольку до настоящего времени имеется лишь несколько агентов, которые являются эффективными от шока, оно считается заболеванием, которое трудно предотвратить и лечить. Однако, поскольку его фатальность высока и число пациентов огромно, разработка терапевтических агентов от него является особенно важной (например, см. непатентный документ 1).

Эндотоксин (липополисахарид, LPS), который является мембранным компонентом бактерий, действует против клеток, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, индуцирует избыточную генерацию многочисленных воспалительных медиаторов, таких как TNF- и аналогичные, вызывает внезапное понижение кровяного давления, нарушения свертывания крови, сердечно-сосудистые расстройства и аналогичные в дополнение к системным воспалительным ответным реакциям и, таким образом, проявляет сепсис (см., например, непатентный документ 2). Липид А, который соответствует липополисахариду и его частичной структуре, активирует внутриклеточную сигнальную трансдукцию через TLR4 (Toll-образный рецептор 4), который является функциональным рецептором клеточной поверхности, после связывания с CD14 (см., например, непатентный документ 3). Соответственно, липид А инициирует многочисленные ответные реакции клеток, представленные генерацией воспалительных медиаторов. Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем различные ответные реакции клеток представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF- , может быть эффективным профилактическим и терапевтическим агентом от сепсиса (см., например, непатентный документ 3, непатентный документ 4, патентный документ 1 и патентный документ 2).

Внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация, вызываемая эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем разнообразные клеточные ответные реакции представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF- , ведут к развитию и прогрессированию многочисленных заболеваний, таких как ишемическое повреждение головного мозга, артериосклероз, плохой прогноз после коронарной ангиопластики, сердечная недостаточность, диабет, диабетические осложнения, воспаление суставов, остеопороз, остеопения, аутоиммунная болезнь, нарушение тканей и отторжение после трансплантации органов, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, гастрит, панкреатит, нефрит, пневмония, гепатит и лейкемия, в дополнение к упомянутому выше сепсису (см., например, непатентный документ 5 и патентный документ 3).

Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, многочисленные ответные реакции клеток, индуцируемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- , является эффективным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, и, таким образом, желательной является разработка превосходного терапевтического агента.

[Непатентный документ 1] Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, Vol. 7, 111, 2002.

[Непатентный документ 2] Hawkins et el., Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, page 1147, 2004.

[Непатентный документ 3] Beutler, Nature, Vol. 430, pages 257-263, 2004.

[Непатентный документ 4] Kakutani et al., Inflammation Research, Vol. 48, page 461, 1999.

[Непатентный документ 5] Donald N. Cook et al., Nature Immunology. Vol. 5, pages 975-979, 2004.

[Патентный документ 1] японская патентная заявка (Kokai) No. 2000-178246.

[Патентный документ 2] японская патентная заявка (Kokai) No. 2004-2370.

[Патентный документ 3] международная публикация WO 00/41698 брошюра.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

В результате проведения обширных исследований по фармакологической активности многочисленных замещенных циклоалкеновых производных с целью разработки соединения, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и различные эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или активация клеток вызывается эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- , изобретатели настоящего изобретения нашли, что замещенное циклоалкеновое производное, имеющее уникальную структуру, обладает превосходным подавляющим действием против внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, вызываемой эндотоксином, и против ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- , и нашли, что оно является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, таких как сепсис, которые связаны с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или активацией клеток, вызываемой эндотоксином, и с ответными реакциями клеток, индуцируемыми внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, что привело к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предоставляет замещенное циклоалкеновое производное, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, вызываемой эндотоксином, и ответных реакций клеток вследствие сигнальной трансдукции и клеточной активации, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- , его фармакологически приемлемые соли, способ его получения и лекарственное средство, содержащее упомянутое выше замещенное циклоалкеновое производное в качестве активного ингредиента, которое является превосходным для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, вызываемой эндотоксином, и вызываемых ответными реакциями клеток, включающими избыточную генерацию воспалительных медиаторов, таких как TNF- , причем ответные реакции клеток вызываются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией.

Средства решения проблем

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет

(1) Соединение, представленное общей формулой (I):

в которой X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, X и Y вместе представляют заместитель кольца В или X и Y каждый представляет собой атом водорода.

1) В случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А:

кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо [в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы NR (R представляет атом водорода или С₁-С ₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С ₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , и С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ],

или

3-7-членное циклоалкильное кольцо (циклоалкильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , и

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ).

2) В случае, когда X и Y вместе представляют заместитель кольца В:

X и Y представляют оксогруппу или тиоксогруппу,

l и m, независимо друг от друга, представляют целое число от 0 до 3 и

l + m составляет 1 - 3.

R¹ представляет

алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы и замещающей группы (алифатическая углеводородная группа представляет С ₁-С₂₀ алкильную группу, С₃-С ₁₀ циклоалкильную группу, С₄-С₁₂ циклоалкилалкильную группу, С₃-С₆ алкенильную группу или С₃-С₆ алкинильную группу),

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ,

группу, имеющую формулу OR⁴ (R⁴ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы и замещающей группы , алифатическая углеводородная группа имеет упомянутые выше значения) или

атом галогена.

n представляет целое число 0 - 3.

R² представляет атом водорода,

С₁-С ₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы .

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или

5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы (гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).

R⁵ представляет атом водорода,

С ₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы .

При условии, что в случае, когда R ³ представляет фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , X и Y представляют упомянутые выше группы (1) или (2).

Замещающая группа представляет

гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогеноС₁ -С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С ₆ алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С ₆ алкильной группы, С₂-С₆ алкенильной группы, С₂-С₆ алкинильной группы, С ₁-С₆ алканоильной группы или С₂-С ₆ алкенилкарбонильной группы, и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷.

R⁶ и R ⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С ₆ алкенильную группу, С₂-С₆ алкинильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу или С ₂-С₆ алкенилкарбонильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу.

Замещающая группа представляет

оксогруппу, гидроксигруппу, циклопропильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, С₁-С₆ алкилтиогруппу, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу, С₂-С₄ алкенилкарбонильную группу, С₂-С₆ алканоилоксигруппу, С₂ -С₄ алкенилкарбонилоксигруппу;

карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С ₁-С₄ алкильной группы, фенильной группы, С ₁-С₇ ацильной группы и С₁-С₄ алкоксифенильной группы;

тиокарбамоильную группу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

карбамоилоксигруппу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

С₁-С ₆ алканоиламиногруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбоксамидную группу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонилоксигруппу и

уреидогруппу, которая может быть замещена С ₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой.

Замещающая группа представляет

гетероциклическую группу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксигруппу, С₆ -С₁₀ арилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, С₃-С ₁₀ циклоалкилтиогруппу, С₆-С₁₀ арилтиогруппу, С₇-С₁₉ аралкилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, гетероциклилсульфинильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, С₃-С₆ циклоалкилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонильную группу, С ₇-С₁₉ аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонилоксигруппу, С₆ -С₁₀ арилкарбониламиногруппу, С₆-С ₁₀ арилоксикарбоксамидную группу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбоксамидную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонилоксигруппу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксикарбонилоксигруппу и С₆-С₁₀ арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы .

Замещающая группа представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу, галогено С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогено С₁ -С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С ₆ алканоильную группу С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоиламиногруппу, С ₁-С₆ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С ₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, С₁ -С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R ⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы ), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу.

Замещающая группа представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу, циклопропил С₁-С₁₄ алкильную группу, галогено С₁-С₁₄ алкильную группу, С ₁-С₁₄ алкоксигруппу, галогено С₁-С ₁₄ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₄ алканоильную группу, С₁-С₁₄ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₁₄ алканоиламиногруппу, С ₁-С₁₄ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, С ₁-С₁₄ алкоксикарбонил С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁ -С₁₄ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR ⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы ), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С ₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу,

или его фармакологически приемлемую соль.

(2) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m является целым числом 1-3,

(3) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m равняется 2,

(4) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С ₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5-6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы ],

или

3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы),

(5) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или

5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы ],

или

3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламин группы),

(6) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[3-7-членное гетероциклильное кольцо представляет оксиран, оксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы (замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или С ₁-С₆ алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами],

или

циклопропильное или циклопентильное кольцо

(циклопропильное или циклопентильное кольцо могут быть замещены 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы),

(7) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-6-членное гетероциклильное кольцо

{гетероциклильное кольцо представляет оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо и спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы [замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или ацетильную группу], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу},

(8) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алкоксигруппу,

(9) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), где

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет атом фтора или метильную группу,

(10) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0,

(11) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С₆ алкильную группу,

(12) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С ₄ алкильную группу,

(13) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет этильную группу,

(14) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , и

замещающая группа представляет атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу и галогено С₁-С₁₄ алкильную группу,

(15) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , и

замещающая группа представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, С₃-С₈ алкильную группу и галогено С ₄-С₈ алкильную группу,

(16) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , и

замещающая группа представляет атом фтора, атом хлора и С₃-С ₈ алкильную группу,

(17) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу,

(18) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или метильную группу,

(19) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода,

(20) Соединения следующей группы, выбранной из упомянутого выше определения (1) или его фармакологически приемлемой соли:

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(ацетиламинометил-)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

(21) Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) в качестве активного ингредиента,

(22) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(23) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении генерации воспалительных медиаторов вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(24) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и терапевтического агента от заболевания вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(25) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, генерация которого индуцируется эндотоксином,

(26) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(27) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от сепсиса, и

(i) Способ подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF- , которая индуцируется внутриклеточной сигнальной трансдукцией, и (ii) способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредуемого внутриклеточной сигнальной трансдукцией и воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции, включающий введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) эффективного количества соединения согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) или его фармакологически приемлемой соли.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Замещенное циклоалкеновое производное согласно настоящему изобретению, имеющее общую формулу (I), обладает превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF- , вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и активации клеток, и является полезным в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и/или терапевтического агента от ишемического расстройства головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечного расстройства, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита, лейкемии и аналогичных, которые индуцируются вмешательством внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, и воспалительными медиаторами вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Атом галогена в определении R¹, замещающей группы , замещающей группы , замещающей группы и замещающей группы включает, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Что касается R¹, предпочтительно им является атом фтора или хлора, более предпочтительно атом фтора.

Что касается замещающей группы , ею предпочтительно является атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом фтора или хлора.

Алкильная группа в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R² , R⁵, R⁶, R⁷, замещающая группа , замещающая группа и замещающая группа включает линейную или разветвленную алкильную группу.

С₁-С₆ алкильная группа определения С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А; С₁-С₆ алкильная группа определения циклопропил С₁-С₆ алкильная группа в определении заместителя кольца А; С₁-С₆ алкильная группа определения С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , в определении заместителя кольца А; С₁-С₆ алкильная группа определения С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определениях R² и R⁵; и С₁-С₆ алкильная группа в определениях замещающей группы , R⁶ и R⁷ представляют, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, н-гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную или аналогичные.

Среди С₁-С₆ алкильных групп группа в отношении NR группы, которая может быть включена в кольцо А, представляет предпочтительно метил.

Что касается заместителя кольца А, им предпочтительно является С₁-С₄ алкильная группа.

Что касается R², им предпочтительно является С ₁-С₄ алкильная группа, более предпочтительно этил.

Что касается R⁵, им предпочтительно является метил.

Что касается R⁶ и R⁷, им предпочтительно является метил.

Что касается замещающей группы , ею предпочтительно является С₁-С₄ алкильная группа.

С₁-С₁₄ алкильные группы определения С₁-С₁₄ алкильная группа и циклопропил С₁-С₁₄ алкильная группа в определениях замещающей группы представляют, например, упомянутую выше С₁-С₆ алкильную группу , октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил или аналогичные.

Что касается С₁-С₁₄ алкильной группы в определении замещающей группы , ею предпочтительно является С₃-С₈ алкильная группа.

С₁-С₂₀ алкильная группа в определении R¹ представляет, например, упомянутую выше С₁-С₁₄ алкильную группу , пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил или аналогичные. Предпочтительно ею является С₁ -С₆ алкильная группа и более предпочтительно метильная группа.

Алкенильная группа в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R² , R⁵, R⁶, R⁷ и замещающая группа представляет линейную или разветвленную алкенильную группу.

С₃-С₆ алкенильная группа в определении R¹ представляет, например, 2 -пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил, предпочтительно С₃-С₄ алкенильную группу.

С₂-С₆ алкенильная группа определения С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, С₂-С₆ алкенильная группа определения С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , в определении заместителя кольца А; С₂-С₆ алкенильная группа определения С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определениях R² и R⁵;

и С₂-С₆ алкенильная группа в определениях R⁶ и R⁷ представляют, например, винильную или упомянутую выше С₃-С₆ алкенильную группу , предпочтительно С₃-С₄ алкенильную группу.

Алкинильная группа в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R² , R⁵, R⁶, R⁷ и замещающая группа представляет линейную или разветвленную алкинильную группу.

С₃-С₆ алкинильная группа в определении R¹ представляет, например, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинил, предпочтительно С₃-С₄ алкильную группу.

С₂-С₆ алкинильная группа определения С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, С₂-С₆ алкинильная группа определения С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , в определении заместителя кольца А; С₂-С₆ алкинильная группа определения С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , в определениях R² и R⁵;

и С₂-С₆ алкинильная группа в определениях R⁶ и R⁷ представляют, например, этинильную или упомянутую выше С₃-С₆ алкинильную группу , предпочтительно С₃-С₄ алкинильную группу.

С₃-С₆ циклоалкильная группа в определениях замещающей группы и замещающей группы представляют, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил.

3-7-членное циклоалкильное кольцо в определении кольца А может включать ненасыщенную связь, и таким кольцом является, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан или циклогептадиен.

Упомянутое выше 3-7-членное циклоалкильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и таким циклоалкильным кольцом является, например, 2-окса-бицикло[4.3.0]нонан-8-илиден, 3-окса-бицикло[3.3.0]гептан-7-илиден, 2,4-диоксаспиро[6.6]ундекан-8-илиден, бицикло[4.3.0]нонан-7-илиден, спиро[6.6]ундекан-8-илиден или аналогичные.

В дополнение к изложенному вышеупомянутое 3-7-членное циклоалкильное кольцо не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.

Что касается вышеупомянутого циклоалкильного кольца , циклоалкильное кольцо, конденсированное кольцо, которое может быть конденсировано с циклоалкильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с циклоалкильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы , С₂-С₆ алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы , и С₂-С₆ алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы .

Предпочтительными примерами кольца являются 3-гидроксициклопентан, 4-гидроксициклогексан, 3-гидроксиметилциклопентан, 3,4-дигидроксиметилциклопентан, 4-гидроксиметилциклогексан, 4,4-дигидроксиметилциклогексан, 3-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)циклогексан, 3-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклогексан, 3-этоксикарбонилциклопентан, 4-этоксикарбонилциклогексан, 4,4-диэтоксикарбонилциклогексан, 3-карбамоилциклопентан, 4-карбамоилциклогексан, 3-ацетиламиноциклопентан, 4-ацетиламиноциклогексан, 3,4-диацетиламинометилциклопентан, 2,3,4,5-тетрагидроксибицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение), 2,4-дигидроксиметил-3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение) и 2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 9-положение).

Циклоалкильным кольцом в определении кольца А среди упомянутых выше колец является предпочтительно 3-7-членное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы, более предпочтительно 3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной и ацетиламиногруппы и особенно предпочтительно циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

С₃-С₁₀ циклоалкильной группой в определении R¹ является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

С₄-С₁₂ циклоалкилалкильной группой в определении R¹ является, например, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, предпочтительно С₄-С₈ циклоалкилалкильная группа, более предпочтительно С₄-С₇ циклоалкилалкильная группа.

Что касается 3-7-членного гетероциклильного кольца в определении кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют собой любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С ₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂, предпочтительно любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂. 3-7-членное гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь.

Примерами такого кольца являются гетероциклильное кольцо, включающее атом азота, такое как азиридин, азетидин, пирролидин, пирролин, пиперидин и имидазолидин; гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода, такое как оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, оксолен, тетрагидропиран, дигидропиран, оксепан, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан и 1,3-диоксепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом серы, группу, имеющую формулу SO, или группу, имеющую формулу SO₂, такую как тииран, тиетан, тиолан, тиолен, тиан, тиепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-дитиепан, 1,3-диоксо-1,3-дитиолан, 1,3-диоксо-1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан и 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода и атом серы, такое как 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан и 1,3-оксатиепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом кислорода, такое как 1,3-оксапирролидин и 1,3-оксапирролин, и гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом серы, такое как 1,3-тиапирролидин и 1,3-тиапирролин.

Предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан.

Более предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан.

Еще более предпочтительно им является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан.

Упомянутое выше 3-7-членное гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатома) или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом и более предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с тетрагидрофураном, тетрагидропираном, пирролидином, пиперидином, 1,3-диоксаном или циклогексильным кольцом.

Примерами таких гетероциклильных колец являются 2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 3-положение) и аналогичные. Положение связывания данных колец с кольцом В является таким же, как описано выше.

В дополнение к изложенному вышеупомянутое 3-7-членное гетероциклильное кольцо не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо, и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.

Что касается вышеупомянутого гетероциклильного кольца , гетероциклильное кольцо, конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) заместителями.

Заместителем является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , С₂-С₆ алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы , и С₂-С₆ алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы .

Заместителем предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы .

Более предпочтительно им является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы .

Еще более предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы (замещающей группой является гидроксигруппа и группа, имеющая формулу NR ⁶R⁷ и R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С₁-С ₆ алкилкарбонильную группу), метильную группу, этильную группу и С₁-С₆ алкильную группу, замещенную 1-4 гидроксигруппами.

Далее, предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из замещающей группы [замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или метилкарбонильную группу)], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу.

В качестве таких примеров могут быть упомянуты

оксиран, оксолан, тетрагидрофуран (традиционное наименование оксолан, согласно номенклатуре IUPAC), тетрагидропиран (традиционное наименование оксан, согласно номенклатуре IUPAC), 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан, 1,3-оксатиепан, тетрагидрооксазол, тетрагидро-1,3-оксадин, тетрагидротиазол, тетрагидро-1,3-тиазин, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,4-дитиа-8,10-диоксаспиро[5.5]ундекан, 2-тиа-4,8,10-триоксаспиро[5.5]ундекан, 2-гидрокситетрагидрофуран, 4-гидрокси-1,3-диоксолан, 4,5-дигидрокси-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидрокси-1,3-диоксан, 4-гидрокси-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,3-дитиолан, 5-гидрокси-1,3-дитиан, 5,5-дигидрокси-1,3-дитиан, 4-гидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидрокси-1,3-оксатиолан, 5-гидрокси-1,3-оксатиан, 5,5-дигидрокси-1,3-оксатиан, 6,8-дигидрокси-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидрокси-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,3,4,5-тетрагидрокси-7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан, 6,8-дигидрокси-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 9-гидрокси-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,3,4,5-тетрагидро-7,9-дитиа-бицикло[4.3.0]нонан, 2,3,4,5-тетрагидро-7-тиа-9-окса-бицикло[4.3.0]нонан, 2-карбокситетрагидрофуран, 4-карбокси-1,3-диоксолан, 5-карбокси-1,3-диоксан, 4-карбокси-1,3-дитиолан, 5-карбокси-1,3-дитиан, 4-карбокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-карбокси-1,3-оксатиолан, 5-карбокси-1,3-оксатиан, 2-метоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-метоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-метоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-метоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-метоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-метоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-этоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-этоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-этоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-этоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-этоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-этоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-аминотетрагидрофуран, 4-амино-1,3-диоксолан, 4,5-диамино-1,3-диоксолан, 5-амино-1,3-диоксан, 4-амино-1,3-дитиолан, 4,5-диамино-1,3-дитиолан, 5-амино-1,3-дитиан, 4-амино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-амино-1,3-оксатиолан, 5-амино-1,3-оксатиан,

2-ацетиламинотетрагидрофуран, 4-ацетиламино-1,3-диоксолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-диоксолан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 4-ацетиламино-1,3-дитиолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-дитиолан, 5-ацетиламино-1,3-дитиан, 4-ацетиламино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламино-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламино-1,3-оксатиан, 6,8-диацетиламино-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-ацетиламино-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан,

2-метилтетрагидрофуран, 4-метил-1,3-диоксолан, 4,5-диметил-1,3-диоксолан, 5-метил-1,3-диоксан, 4-метил-1,3-дитиолан, 4,5-диметил-1,3-дитиолан, 5-метил-1,3-дитиан, 4-метил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метил-1,3-оксатиолан, 5-метил-1,3-оксатиан,

5,5-диметил-1,3-диоксан, 5,5-диметил-1,3-дитиан, 5,5-диметил-1,3-оксатиан,

2-этилтетрагидрофуран, 4-этил-1,3-диоксолан, 4,5-диэтил-1,3-диоксолан, 5-этил-1,3-диоксан, 4-этил-1,3-дитиолан, 4,5-диэтил-1,3-дитиолан, 5-этил-1,3-дитиан, 4-этил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этил-1,3-оксатиолан, 5-этил-1,3-оксатиан,

2-гидроксиметилтетрагидрофуран, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 5-гидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 4-гидроксиметил-1,3-дитиолан, 5-гидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 4-гидроксиметил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5-гидроксиметил-1,3-оксатиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-дитиолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 6,8-дигидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6-оксо-8-гидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан,

2-(1,2-дигидроксиэтил)тетрагидрофуран, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан,

4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан,

4,5-бис(1-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1-гидроксипропил)-1,3-диоксолан,

2-(1,2,3-тригидроксипропил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан,

2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан,

2-ацетиламинометилтетрагидрофуран, 4-ацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-ацетиламинометил-1,3-диоксан, 4-ацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-дитиан, 4-ацетиламинометил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламинометил-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-оксатиан,

4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-оксатиолан,

2-винилтетрагидрофуран, 4-винил-1,3-диоксолан, 4,5-дивинил-1,3-диоксолан, 5-винил-1,3-диоксан, 4-винил-1,3-дитиолан, 4,5-дивинил-1,3-дитиолан, 5-винил-1,3-дитиан, 4-винил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-винил-1,3-оксатиолан, 5-винил-1,3-оксатиан,

2-пропенилтетрагидрофуран, 4-пропенил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропенил-1,3-диоксолан, 5-пропенил-1,3-диоксан, 4-пропенил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропенил-1,3-дитиолан, 5-пропенил-1,3-дитиан, 4-пропенил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропенил-1,3-оксатиолан, 5-пропенил-1,3-оксатиан,

2-пропинилтетрагидрофуран, 4-пропинил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропинил-1,3-диоксолан, 5-пропинил-1,3-диоксан, 4-пропинил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропинил-1,3-дитиолан, 5-пропинил-1,3-дитиан, 4-пропинил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропинил-1,3-оксатиолан и 5-пропинил-1,3-оксатиан.

С₆-С₁₀ арильной группой определения С₆-С₁₀ арильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы в определении замещающей группы и С₆-С₁₀ арильной группой в определениях замещающей группы и замещающей группы являются, например, фенил или нафтил.

Что касается С₆-С₁₀ арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , С₆-С₁₀ арильная группа замещена заместителем, выбранным из замещающей группы в способном к замещению положении, заместитель не ограничивается одним, и ими могут быть многие (2-4) одинаковые или различные заместители.

5- или 6-членная гетероарильная группа в определении R³ включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы. В качестве такого гетероарила могут быть упомянуты, например, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пирадинил, и предпочтительно такой группой является фурил, тиенил, пирролил, пиридил или пиримидинил, более предпочтительно пирролил.

5-членной гетероарильной группой в определениях замещающей группы и замещающей группы является, например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиенил или фурил.

Галогено С₁-С₆ алкильной группой в определении замещающей группы является, например, трифторметил или трифторэтил.

Галогено С₁-С₁₄ алкильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше галогено С₁-С₆ алкильная группа , 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил, 7,7,7-трифторгептил или 8,8,8-трифтороктил, предпочтительно галогено С₄-С₈ алкильная группа.

С₁-С₆ алкоксигруппа в определении замещающей группы , замещающей группы и замещающей группы представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше С₁-С₆ алкильной группой , например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси, 2-этилпропокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, предпочтительно С ₁-С₄ алкоксигруппу и более предпочтительно С ₁-С₂ алкоксигруппу.

С₁-С₁₄ алкоксигруппа в определении замещающей группы представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше С₁-С₁₄ алкильной группой , например упомянутую выше С₁-С₆ алкоксигруппу , октилокси, нонилокси, децилокси, додецилокси, тетрадецилокси или аналогичные, предпочтительно С₁-С₁₀ алкоксигруппу и более предпочтительно С₄-С₈ алкоксигруппу.

Галогено С₁-С₆ алкоксигруппа в определениях замещающей группы и замещающей группы представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше С₁-С₆ алкильной группы замещены упомянутым выше атомом галогена . Предпочтительно она представляет галогено С₁ -С₄ алкоксигруппу, более предпочтительно дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и еще более предпочтительно трифторметокси.

Галогено С₁-С₁₄ алкоксигруппа в определении замещающей группы представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше С₁-С₁₄ алкильной группы замещены упомянутым выше атомом галогена . Предпочтительно она представляет галогено С₁ -С₁₀ алкоксигруппу, более предпочтительно галогено С₄-С₈ алкоксигруппу и еще более предпочтительно 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси или 8,8,8-трифтороктилокси.

С₃-С₁₀ циклоалкилоксигруппа в определении замещающей группы представляет, например, циклопропилокси, циклогексилокси или аналогичные.

С₆-С₁₀ арилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, фенокси или нафтилокси.

С₇-С₁₉ аралкилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, бензгидрилокси или 1-нафтилметилокси.

С₁-С₆ алкилтиогруппа в определении замещающей группы и замещающей группы представляет группу, в которой атом серы связан с упомянутой выше С₁-С₆ алкильной группой и атом серы может быть окисленным. Предпочтительно ею является С₁-С₄ алкилтиогруппа, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, метилсульфинил или метилсульфонил.

Что касается С₁-С₁₄ алкилтиогруппы в определении замещающей группы , атом серы, к которому присоединена алкильная группа, может быть окисленным, и ею является, например, упомянутая выше С₁-С₆ алкилтиогруппа , н-гептилтио, 3-метилгексилтио, н-октилтио, 2,4-диметилгексилтио, н-октилтио или 2,3,6-триметилгептилтио, предпочтительно С ₁-С₁₀ алкилтиогруппа и более предпочтительно С₄-С₈ алкилтиогруппа.

Что касается С₃-С₁₀ циклоалкилтиогруппы в определении замещающей группы , атом серы может быть окисленным, и ею является, например, циклопропилтио, циклогексилтио, циклопентилсульфинил или циклогексилсульфонил.

Что касается С₆-С₁₀ арилтиогруппы в определении замещающей группы , атом серы может быть окисленным, и ею является, например, фенилтио, нафтилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил.

Что касается С₇-С₁₉ аралкилтиогруппы в определении замещающей группы , атом серы может быть окисленным, и ею является, например, бензилтио, фенилэтилтио, бензгидрилтио, бензилсульфинил или бензилсульфонил.

С₁-С₆ алканоильная группа в определениях R⁶, R⁷, замещающей группы и замещающей группы представляет группу, в которой атом водорода или С ₁-С₅ алкильная группа связана с карбонильной группой, и ею является, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил или пивалоил.

С₁-С₁₄ алканоильная группа в определении замещающей группы представляет, например, упомянутую выше С₁-С₆ алканоильную группу , октаноил, деканоил, додеканоил или тетрадеканоил.

С₂-С₄ алкенилкарбонильная группа в определении замещающей группы представляет, например, акрилоил или кротоноил.

С₂-С₆ алкенилкарбонильная группа в определениях R⁶ и R⁷ представляет, например, упомянутую выше С₂-С₄ алкенилкарбонильную группу , 1,3-бутадиенилкарбонил или 3-метил-2-бутенилкарбонил.

С₆-С₁₀ арилкарбонильная группа в определении замещающей группы представляет, например, бензоил, нафтоил или фенилацетил.

С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа в определениях замещающей группы и замещающей группы представляет группу, в которой вышеупомянутая С₁-С₆ алкоксигруппа связана с карбонильной группой, и ею является, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или аналогичные.

С₁-С₁₀ алкоксикарбонильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа , гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил или децилоксикарбонил.

С₁-С₁₄ алкоксикарбонильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше С₁-С₁₀ алкоксикарбонильная группа , додецилоксикарбонил или тетрадецилоксикарбонил, предпочтительно С₁-С₁₀ алкоксикарбонильная группа и более предпочтительно С₄-С₈ алкоксикарбонильная группа.

С₃-С₆ циклоалкилоксикарбонильной группой в определении замещающей группы является, например, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или норборнилоксикарбонил.

С₆-С₁₀ арилоксикарбонильной группой в определении замещающей группы является, например, феноксикарбонил или нафтилоксикарбонил.

С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонильной группой в определении замещающей группы является, например, бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил или 2-фенетилоксикарбонил.

С₂-С₆ алканоилоксигруппа в определении замещающей группы представляет группу, в которой С₂-С₆ алканоильная группа связана с атомом кислорода, и представляет, например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси или пивалоилокси.

С₁-С₁₀ алкоксикарбонилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, н-пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, н-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, н-пентилоксикарбонилокси или н-гексилоксикарбонилокси.

С₆-С₁₀ арилкарбонилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, бензоилокси, нафтоилокси или фенилацетокси.

Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₆ алкильной группы, С ₂-С₆ алкенильной группы, С₂-С ₆ алкинильной группы, С₁-С₆ алканоильной группы или С₂-С₆ алкенилкарбонильной группы , в определении замещающей группы является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкильных групп, таких как метил, этил, пропил и аналогичные, С₂-С₆ алкенильных групп, таких как винил, аллил, изопропенил и аналогичные, С ₂-С₆ алкинильных групп, таких как этинил и аналогичные, С₁-С₆ алканоильных групп, таких как ацетил и аналогичные, и С₂-С₆ алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоил и аналогичные, предпочтительно, в частности, например, карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкильной группы и С₁ -С₆ алканоильной группы, более предпочтительно карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая замещена 1 или 2 С₁-С₂ алканоильными группами. В частности, ею является карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил или N-ацетилкарбамоил, предпочтительно N-ацетилкарбамоил.

Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₄ алкильной группы, фенильной группы, С₁-С₇ ацильной группы и С₁ -С₄ алкоксифенильной группы , в определении замещающей группы является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, фенильной группы, С₁-С₇ ацильных групп, таких как ацетил, пропионил, бензоил и аналогичные, и С₁-С₄ алкоксифенильных групп, таких как метоксифенил и аналогичные, в частности, например, карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил N-фенилкарбамоил, N-ацетилкарбамоил, N-бензоилкарбамоил, N-(п-метоксифенил)карбамоил, 1-пирролидинилкарбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пиперадинилкарбонил или морфолинокарбонил.

Тиокарбамоильной группой, которая может быть замещена С ₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой , в определении замещающей группы является тиокарбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, тиокарбамоил, N-метилтиокарбамоил или N-фенилтиокарбамоил.

Карбамоилоксигруппой, которая может быть замещена С ₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой , в определении замещающей группы , является карбамоилоксигруппа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, карбамоилокси, N-метилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси, N-этилкарбамоилокси или N-фенилкарбамоилокси.

Что касается группы, имеющей формулу NR⁶R⁷ , в определении замещающей группы , замещающей группы и замещающей группы , R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, С ₂-С₆ алкинильную группу, С₁-С ₆ алканоильную группу или С₂-С₆ алкенилкарбонильную группу или, вместе с атомом азота, к которому присоединены R ⁶ и R⁷, образуют гетероциклильную группу. Предпочтительно ею является группа, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алканоильную группу, более предпочтительно группу, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода, С₁-С₄ алкильную группу или С₁-С₄ алканоильную группу и еще более предпочтительно группу, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода или С₁-С₂ алканоильную группу. В частности, ими являются амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или ацетиламино, предпочтительно ацетиламино.

С₁-С₆ алканоиламиногруппой в определениях замещающей группы и замещающей группы является, например, ацетамид, пропионамид, бутироамид, валероамид или пивалоамид.

С₁-С₁₄ алканоиламиногруппой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше С₁-С₆ алканоиламиногруппа , октаноиламино, деканоиламино, додеканоиламино или тетрадеканоиламино.

С₁-С₁₀ алкоксикарбоксамидной группой в определении замещающей группы является, например, метоксикарбоксамид, этоксикарбоксамид или трет-бутоксикарбоксамид.

Уреидогруппой, которая может быть замещена С₁ -С₄ алкильной группой или фенильной группой , в определении замещающей группы является, например, уреидогруппа, которая может быть замещена 1-3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из С ₁-С₄ алкильных групп, таких как метильная группа, этильная группа и аналогичные, и фенильной группы, и ею является, например, уреидо, 1-метилуреидо, 3-метилуреидо, 3,3-диметилуреидо, 1,3-диметилуреидо или 3-фенилуреидо.

С₆-С₁₀ арилкарбониламиногруппой в определении замещающей группы является, например, бензамид, нафтоамид или фталимид.

С₆-С₁₀ арилоксикарбоксамидной группой в определении замещающей группы является, например, феноксикарбоксамид.

С₇-С₁₉ аралкилоксикарбоксамидной группой в определении замещающей группы является, например, бензилоксикарбоксамид или бензгидрилоксикарбоксамид.

С₃-С₁₀ циклоалкилоксикарбонилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, циклопропилоксикарбонилокси или циклогексилоксикарбонилокси.

С₆-С₁₀ арилоксикарбонилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, феноксикарбонилокси или нафтилоксикарбонилокси.

С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонилоксигруппой в определении замещающей группы является, например, бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси или бензгидрилоксикарбонилокси.

Гетероциклильная группа в определении замещающей группы и гетероциклильная группа гетероциклилоксигруппы , гетероциклилтиогруппы , гетероциклилсульфинильная группа , гетероциклилсульфонильная группа и гетероциклилоксикарбонильная группа представляют 5-8-членную кольцевую (предпочтительно 5- или 6-членное кольцо) группу или ее конденсированную кольцевую группу, которая содержит от 1 до нескольких (предпочтительно 1-4) гетероатомов, таких как атомы азота (могут быть окисленными), атомов кислорода и атомов серы. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, хинолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтилидильная группа, тиено[2,3-d]пиридил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил и диоксанил.

Данные гетероциклильные группы могут быть замещены в замещаемых положениях 1-3 заместителями, выбранными из С ₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, гидроксигруппы, оксогруппы и С₁-С ₄ алкоксигрупп, таких как метокси, этокси и аналогичные.

С₁-С₆ алкилкарбамоильной группой в определении замещающей группы является, например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил или пропилкарбамоил.

С₁-С₁₄ алкилкарбамоильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше С₁-С₆ алкилкарбамоильная группа , октилкарбамоильная, децилкарбамоильная, додецилкарбамоильная или тетрадецилкарбамоильная, предпочтительно С₁-С ₁₀ алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С ₄-С₈ алкилкарбамоильная группа.

С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁ -С₆ алкилкарбамоильной группой в определении замещающей группы является, например, бутоксикарбонилметилкарбамоил или этоксикарбонилметилкарбамоил.

С₁-С₁₄ алкоксикарбонил С₁ -С₁₄ алкилкарбамоильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁ -С₆ алкилкарбамоильная группа или октилоксикарбонилметилкарбамоил, предпочтительно С ₁-С₁₀ алкоксикарбонил С₁-С₁₀ алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С₄ -С₈ алкоксикарбонил С₄-С₈ алкилкарбамоильная группа.

1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильной группой в определении замещающей группы является, например, 1,3-диацетилгуанидинометил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил.

1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₄ алкильной группой в определении замещающей группы является, например, упомянутая выше 1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильная группа , 1,3-диацетилгуанидинооктил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинооктил, предпочтительно 1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₀ алкильная группа и более предпочтительно 1,3-диацилгуанидино С₄-С₈ алкильная группа.

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, соответственно представляют собой атом водорода или X и Y вместе представляют заместитель кольца В (заместителем является оксогруппа или тиоксогруппа) и предпочтительно представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А или соответственно представляют собой атом водорода.

В предпочтительном примере в случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, кольцо А представляет 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо.

Что касается гетероциклильного кольца, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом,

любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы , циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы .

3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.

Кольцом А более предпочтительно является 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-5-членное циклоалкильное кольцо.

Что касается гетероциклильного кольца, которое является более предпочтительным примером кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы .

3-5-членное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.

Кольцом А более предпочтительно является гетероциклильное кольцо или упомянутое выше циклопропильное или циклопентильное кольцо, описанное ниже.

Примерами такого гетероциклильного кольца являются оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом,

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы (замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С ₁-С₆ алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами.

В дополнение к изложенному, циклопропильным или циклопентильным кольцом является циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Кольцом А далее предпочтительно является, например, оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы [замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, этильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Кольцом А, особенно предпочтительно, является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы [замещающая группа представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Предпочтительными конкретными примерами кольца А являются циклопропил, 1-гидроксиметилциклопропил, 1,2-дигидроксиметилциклопропил, циклопентил, 2-гидроксиметилциклопентил, 2,3-дигидроксиметилциклопентил, 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентил, 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентил, оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-оксатиолан, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан и 2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан.

Более предпочтительными конкретными примерами являются 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан и 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан.

Кольцом В является 5-7-членная циклоалкеновая группа. Здесь l и m, которые являются параметрами для определения числа членов кольца В, независимо друг от друга, представляют целое число 0-3 и l+m равно 1-3. Причем l+m, равное 1-3, указывает на то, что кольцо В является 5-7-членным. Предпочтительно l равно 0 и m представляет целое число 1-3. Более предпочтительно им является циклогексинильная группа, в которой l равно 0 и m равно 1.

Среди групп, определенных как R¹ , предпочтительной является гидроксигруппа, атом галогена, С ₁-С₆ алкильная группа или С₁-С ₆ алкоксигруппа, более предпочтительно ею является гидроксигруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, метоксигруппа или этоксигруппа, более предпочтительно является атом фтора или метильная группа.

Число заместителей n, которым является число групп R¹, которые являются заместителями кольца В, составляет 0-3, предпочтительно 0 или 1. Более предпочтительно n составляет 0.

Среди групп, определенных как R², предпочтительной является С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , более предпочтительно С₁-С₆ алкильная группа еще более предпочтительно С₁-С₄ алкильная группа и особенно предпочтительной является этильная группа.

Среди групп, определенных как R ³, 5- или 6-членной гетероарильной группой 5- или 6-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы , особенно предпочтительной является пирролильная группа. То есть предпочтительно R³ группой является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы . Предпочтительно ею является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С₁-С₁₄ алкильной группы и галогено С₁-С₁₄ алкильной группы, более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, С₁ -С₁₀ алкильной группы, галогено С₁-С ₁₀ алкильной группы и циклопропил С₁-С₁₀ алкильной группы, еще более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, атома брома С₃-С₈ алкильной группы и галогено С₄-С₈ алкильной группы и еще более предпочтительно фенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора и С ₃-С₈ алкильной группы.

В дополнение к сказанному в случае, когда она замещена заместителем, положением замещения является предпочтительно 2-положение или 4-положение.

R³ группой является, например, фенильная группа, галогенофенильная группа, С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, циклопропил С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, С₁-С₁₄ алкоксифенильная группа, С₁-С₁₄ алкоксикарбонилфенильная группа, карбоксилфенильная группа, нитрофенильная группа, цианофенильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкоксифенильная группа, С₁-С₁₄ алканоилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С ₁₄ алкилкарбамоилфенильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С ₁-С₁₄ алкилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁-С₁₄ алкилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁-С₁₄ алкоксикарбонилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и циано, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и 5-членной гетероарильной группой, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁ -С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилом,

пирролильная группа, галогенопирролильная группа, С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, циклопропил С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, С₁-С₁₄ алкоксипирролильная группа, С ₁-С₁₄ алкоксикарбонилпирролильная группа, карбоксилпирролильная группа, нитропирролильная группа, цианопирролильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкоксипирролильная группа, С ₁-С₁₄ алканоилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С ₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилпирролильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С ₁-С₁₄алкилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С₁-С₁₄ алкилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С ₁-С₁₄ алкоксикарбонилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и циано, пирролильная группа, которая замещена галогеном и 5-членной гетероарильной группой, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилом, или аналогичные.

Среди них конкретными примерами являются предпочтительно фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дибромфенил, 2,6-дибромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил, 2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)фенил, 2-(н-тридецил)фенил, 2-(н-тетрадецил)фенил, 2-этинилфенил, 2-изопропилфенил, 2-трет-бутилфенил, 2-втор-бутилфенил,

2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 2-дифторметоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-ацетилфенил, 2-бензилфенил, 2-(морфолин-4-ил)фенил, 2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 2-аминофенил, 2,6-диизопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 4-хлор-2-метоксикарбонилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-трет-бутил-2-хлорфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-тридецил)фенил, 4-фтор-2-(н-тетрадецил)фенил, 2-трифторметилфенил, 2-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 2-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 2-(4,4,4-трифторбутил)фенил, 2-(5,5,5-трифторпентил)фенил, 2-(6,6,6-трифторгексил)фенил, 2-(7,7,7-трифторгептил)фенил, 2-(8,8,8-трифтороктил)фенил, 2-(9,9,9-трифторнонил)фенил, 2-(10,10,10-трифтордецил)фенил, 2-циклопропилэтилфенил, 2-[3-циклопропил-(н-пропил)]фенил, 2-[4-циклопропил-(н-бутил)]фенил, 2-[5-циклопропил-(н-пентил)]фенил, 2-[6-циклопропил-(н-гексил)]фенил, 2-[7-циклопропил-(н-гептил)]фенил, 2-[8-циклопропил-(н-октил)]фенил, пирролил, 2-фторпирролил, 2-хлорпирролил, 2-бромпирролил, 2,5-дифторпирролил, 2,5-дихлорпирролил, 2,5-дибромпирролил, 2-хлор-5-фторпирролил, 2-метилпирролил, 2-этилпирролил, 2-(н-пропил)пирролил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил, 2-(н-октил)пирролил, 2-(н-нонил)пирролил и 2-(н-децил)пирролил,

более предпочтительно

2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил,

2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил,

2-этинилфенил, 2-втор-бутилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-бензилфенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил и 2-(н-октил)пирролил и

еще более предпочтительно

2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил и 4-фтор-2-(н-октил)фенил.

Что касается их (его) фармакологически приемлемых солей , поскольку соединение, имеющее общую формулу (I) настоящего изобретения, может превращаться в соль с помощью реакции с кислотой, в случае, когда оно имеет основную группу, такую как аминогруппу, или с помощью реакции с основанием в случае, когда оно имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа, представлены ее соли.

Солями основной группы являются предпочтительно соли неорганической кислоты, такие как соли галоидводородной кислоты, включающие гидрохлорид, гидробромид и гидройодид, нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты или аналогичные; соли низшей алкансульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, соли арилсульфоновой кислоты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат, соли органических кислот, такие как ацетат, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты, малеаты или аналогичные, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутамат и аспартат.

С другой стороны, солями кислотной группы являются предпочтительно соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль, соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соль аммония, соли амина, включающие органические соли, такие как трет-октиламиновая соль, дибензиламиновая соль, морфолиновая соль, глюкозаминовая соль, соль алкилового эфира фенилглицина, этилендиаминовая соль, N-метилглюкаминовая соль, гуанидиновая соль, диэтиламиновая соль, триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль, хлорпрокаиновая соль, прокаиновая соль, диэтаноламиновая соль, N-бензилфенетиламиновая соль, пиперазиновая соль, тетраметиламмониевая соль и трис(гидроксиметил)аминометановая соль, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

Соединения, имеющие общую формулу (I) согласно настоящему изобретению, или их фармакологически приемлемые соли имеют асимметрический атом углерода в их молекулах, и, таким образом, существуют стереоизомеры R конфигурации и S конфигурации. Каждый из них или соединение с произвольным соотношением их также охватывается настоящим изобретением. Что касается таких стереоизомеров, соединение (I) может быть синтезировано с помощью использования оптически разделенного исходного соединения или, при желании, синтезируемое соединение (I) может оптически разделяться с помощью общепринятых методов расщепления или разделения.

Что касается соединения, имеющего общую формулу (I), или его фармакологически приемлемых солей, согласно настоящему изобретению существуют оптические изомеры, и каждый из оптических изомеров и смеси таких изомеров также включены в настоящее изобретение.

Когда соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемые соли подвергаются воздействию атмосферы или перекристаллизовываются, они могут абсорбировать влагу, давая в результате явления адгезии адсорбируемой воды и генерирования гидратов. Такие гидратированные соединения и соли также включены в настоящее изобретение.

В качестве характерных представителей соединений настоящего изобретения могут быть упомянуты, например, соединения, перечисленные в следующих таблицах 1-3, но настоящее изобретение не ограничивается данными соединениями.

Сокращениями и кольцом 1 - кольцом 21 в таблицах являются следующие.

Ac	Ацетил
Boc	Бутоксикарбонил
Bn	Бензил
nBu	н-бутил
sBu	втор-бутил
tBu	трет-бутил
cBu	Циклобутилиден
nDec	н-декан
Flu	флуорен-1-ил
cPent	Циклопентилиден
cPr	Циклопропилиден
cPrl	Циклопропил
cHept	Циклогептилиден
cHex	Циклогексилиден
диокса	1,3-диоксан-2-илиден
диоксе	1,3-диоксепан-2-илиден
диоксо	1,3-диоксолан-2-илиден
дитиа	1,3-дитиан-2-илиден
дитио	1,3-дитиолан-2-илиден

Et	Этил
HB	1,2,3,4-тетрагидроксибутил
HE	1,2-дигидроксиэтил
nHept	н-гептил
nHex	н-гексил
HM	Гидроксиметил
HP	1,2,3-тригидроксипропил
Me	Метил
Mor	Морфолино
nNon	н-нонан
O=	Оксо
nOct	н-октил
nPent	н-пентил
Ph	Фенил
NPr	н-пропил
Pyr	Пирролил
Pyrd	Пиридил
S=	Тиоксо
окса	2-оксанилиден
оксатиа	1,3-оксатиан-2-илиден
оксатио	1,3-оксатиолан-2-илиден
оксе	2-оксетанилиден
окси	2-оксиранилиден
оксо	2-оксоланилиден
ozl	тетрагидрооксазол-2-илиден
ozn	тетрагидро-1,3-оксадин-2-илиден

tzl	тетрагидротиазол-2-илиден
tzn	тетрагидро-1,3-тиазин-2-илиден

В таблицах ди указывает, что имеются два одинаковых заместителя, и три указывает, что имеются три одинаковых заместителя.

кольцо:1		кольцо:2		кольцо:3
кольцо:4		кольцо:5		кольцо:6
кольцо:7		кольцо:8		кольцо:9
кольцо:10		кольцо:11		кольцо:12
кольцо:13		кольцо:14		кольцо:15
кольцо:16		кольцо:17		кольцо:18
кольцо:19		кольцо:20		кольцо:21

Положение присоединения колец 1-21 относительно кольца В является положением, указываемым черной точкой, которая располагается в правом конце вышеупомянутой химической структуры.

Заместители, представленные сокращениями в виде Х и Y в таблице 1, показаны ниже.

окси	оксе	оксо	Окса
диоксо	диокса	диоксе
дитио	дитиа	оксатио	Оксатиа
ozl	ozn	tzl	Tzn
3-HM-cPent	4-HM-диоксо	4-HM-дитио	4-HM-оксатио
3,4-диHM-cPent	4,5-диHM-диоксо	4,5-диHM-дитио	4,5-диHM-оксатио
3,4-диHE-cPent	4,5-диHE-диоксо	4,5-диHE-дитио	4,5-диHE-оксатио
3-HE-cPent	4-HE-диоксо	4-HE-дитио	4-HE-оксатио
3-HP-cPent	4-HP-диоксо	4-HP-дитио	4-HP-оксатио
3-HB-cPent	4-HB-диоксо	4-HB-дитио	4-HB-оксатио
3,4-диCH2NHAc-cPent	4,5-диCH2NHAc- диоксо	4,5-диCH2NHAc- дитио	4,5-диCH2NHAc- оксатио
4-OH-cHex	5-OH-диокса	5-OH-дитиа	5-OH-оксатиа
4-NHAc-cHex	5-NHAc-диокса	5-NHAc-дитиа	5-NHAc-оксатиа
4,4-диMe-cHex	5,5-диMe-диокса	5,5-диMe-дитиа	5,5-диMe- оксатиа
4,4-диHM-cHex	5,5-диHM-диокса	5,5-диHM-дитиа	5,5-диHM-оксатиа
4,4-диCO2Et-cHex	5,5-диCO2Et-диокса	5,5-диCO2Et-дитиа	5,5-диCO2Et-оксатиа

Таблица 1
Соединение №	X, Y	R3
1-1	O=	Ph
1-2	S=	Ph
1-3	cPr	Ph
1-4	cBu	Ph
1-5	cPent	Ph
1-6	cHex	Ph
1-7	cHept	Ph
1-8	окси	Ph
1-9	оксе	Ph
1-10	оксо	Ph
1-11	окса	Ph
1-12	диоксо	Ph
1-13	диокса	Ph
1-14	диоксе	Ph
1-15	дитио	Ph
1-16	дитиа	Ph
1-17	кольцо 1	Ph
1-18	кольцо 2	Ph
1-19	оксатио	Ph
1-20	оксатиа	Ph
1-21	ozl	Ph
1-22	ozn	Ph
1-23	tzl	Ph
1-24	tzn	Ph
1-25	3-HM-cPent	Ph
1-26	4-HM-диоксо	Ph
1-27	4-HM-дитио	Ph

1-28	4-HM-оксатио	Ph
1-29	3,4-диHM-cPent	Ph
1-30	4,5-диHM-диоксо	Ph
1-31	4,5-диHM-дитио	Ph
1-32	4,5-диHM-оксатио	Ph
1-33	3,4-диHE-cPent	Ph
1-34	4,5-диHE-диоксо	Ph
1-35	4,5-диHE-дитио	Ph
1-36	4,5-диHE-оксатио	Ph
1-37	3-HE-cPent	Ph
1-38	4-HE-диоксо	Ph
1-39	4-HE-дитио	Ph
1-40	4-HE-оксатио	Ph
1-41	3-HP-cPent	Ph
1-42	4-HP-диоксо	Ph
1-43	4-HP-дитио	Ph
1-44	4-HP-оксатио	Ph
1-45	3-HB-cPent	Ph
1-46	4-HB-диоксо	Ph
1-47	4-HB-дитио	Ph
1-48	4-HB-оксатио	Ph
1-49	кольцо 3	Ph
1-50	кольцо 4	Ph
1-51	кольцо 5	Ph
1-52	кольцо 6	Ph
1-53	кольцо 7	Ph
1-54	кольцо 8	Ph
1-55	кольцо 9	Ph
1-56	кольцо 10	Ph
1-57	3,4-диCH 2NHAc-cPent	Ph
1-58	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	Ph
1-59	4,5-диCH2NHAc-дитио	Ph
1-60	4,5-диCH2 NHAc-оксатио	Ph
1-61	кольцо 11	Ph

1-62	кольцо 12	Ph
1-63	кольцо 13	Ph
1-64	кольцо 14	Ph
1-65	4-OH-cHex	Ph
1-66	5-OH-диокса	Ph
1-67	5-OH-дитиа	Ph
1-68	5-OH-оксатиа	Ph
1-69	4-NHAc-cHex	Ph
1-70	5-NHAc-диокса	Ph
1-71	5-NHAc-дитиа	Ph
1-72	5-NHAc-оксатиа	Ph
1-73	4,4-диMe-cHex	Ph
1-74	5,5-диMe-диокса	Ph
1-75	5,5-диMe-дитиа	Ph
1-76	5,5-диMe-оксатиа	Ph
1-77	4,4-диHM-cHex	Ph
1-78	5,5-диHM-диокса	Ph
1-79	5,5-диHM-дитиа	Ph
1-80	5,5-диHM-оксатиа	Ph
1-81	кольцо 15	Ph
1-82	кольцо 16	Ph
1-83	кольцо 17	Ph
1-84	кольцо 18	Ph
1-85	4,4-диCO 2Et-cHex	Ph
1-86	5,5-диCO2 Et-диокса	Ph
1-87	5,5-диCO2Et-дитиа	Ph
1-88	5,5-диCO2 Et-оксатиа	H
1-89	O=	4-F-Ph
1-90	S=	4-F-Ph
1-91	cPr	4-F-Ph
1-92	cBu	4-F-Ph
1-93	cPent	4-F-Ph
1-94	cHex	4-F-Ph
1-95	cHept	4-F-Ph

1-96	окси	4-F-Ph
1-97	оксе	4-F-Ph
1-98	оксо	4-F-Ph
1-99	окса	4-F-Ph
1-100	диоксо	4-F-Ph
1-101	диокса	4-F-Ph
1-102	диоксе	4-F-Ph
1-103	дитио	4-F-Ph
1-104	дитиа	4-F-Ph
1-105	кольцо 1	4-F-Ph
1-106	кольцо 2	4-F-Ph
1-107	оксатио	4-F-Ph
1-108	оксатиа	4-F-Ph
1-109	ozl	4-F-Ph
1-110	ozn	4-F-Ph
1-111	tzl	4-F-Ph
1-112	tzn	4-F-Ph
1-113	3-HM-cPent	4-F-Ph
1-114	4-HM-диоксо	4-F-Ph
1-115	4-HM-дитио	4-F-Ph
1-116	4-HM-оксатио	4-F-Ph
1-117	3,4-диHM-cPent	4-F-Ph
1-118	4,5-диHM-диоксо	4-F-Ph
1-119	4,5-диHM-дитио	4-F-Ph
1-120	4,5-диHM-оксатио	4-F-Ph
1-121	3,4-диHE-cPent	4-F-Ph
1-122	4,5-диHE-диоксо	4-F-Ph
1-123	4,5-диHE-дитио	4-F-Ph
1-124	4,5-диHE-оксатио	4-F-Ph
1-125	3-HE-cPent	4-F-Ph
1-126	4-HE-диоксо	4-F-Ph
1-127	4-HE-дитио	4-F-Ph
1-128	4-HE-оксатио	4-F-Ph
1-129	3-HP-cPent	4-F-Ph

1-130	4-HP-диоксо	4-F-Ph
1-131	4-HP-дитио	4-F-Ph
1-132	4-HP-оксатио	4-F-Ph
1-133	3-HB-cPent	4-F-Ph
1-134	4-HB-диоксо	4-F-Ph
1-135	4-HB-дитио	4-F-Ph
1-136	4-HB-оксатио	4-F-Ph
1-137	кольцо 3	4-F-Ph
1-138	кольцо 4	4-F-Ph
1-139	кольцо 5	4-F-Ph
1-140	кольцо 6	4-F-Ph
1-141	кольцо 7	4-F-Ph
1-142	кольцо 8	4-F-Ph
1-143	кольцо 9	4-F-Ph
1-144	кольцо 10	4-F-Ph
1-145	3,4-диCH2NHAc-cPent	4-F-Ph
1-146	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	4-F-Ph
1-147	4,5-диCH 2NHAc-дитио	4-F-Ph
1-148	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	4-F-Ph
1-149	кольцо 11	4-F-Ph
1-150	кольцо 12	4-F-Ph
1-151	кольцо 13	4-F-Ph
1-152	кольцо 14	4-F-Ph
1-153	4-OH-cHex	4-F-Ph
1-154	5-OH-диокса	4-F-Ph
1-155	5-OH-дитиа	4-F-Ph
1-156	5-OH-оксатиа	4-F-Ph
1-157	4-NHAc-cHex	4-F-Ph
1-158	5-NHAc-диокса	4-F-Ph
1-159	5-NHAc-дитиа	4-F-Ph
1-160	5-NHAc-оксатиа	4-F-Ph
1-161	4,4-диMe-cHex	4-F-Ph
1-162	5,5-диMe-диокса	4-F-Ph
1-163	5,5-диMe-дитиа	4-F-Ph

1-164	5,5-диMe-оксатиа	4-F-Ph
1-165	4,4-диHM-cHex	4-F-Ph
1-166	5,5-диHM-диокса	4-F-Ph
1-167	5,5-диHM-дитиа	4-F-Ph
1-168	5,5-диHM-оксатиа	4-F-Ph
1-169	кольцо 15	4-F-Ph
1-170	кольцо 16	4-F-Ph
1-171	кольцо 17	4-F-Ph
1-172	кольцо 18	4-F-Ph
1-173	4,4-диCO2Et-cHex	4-F-Ph
1-174	5,5-диCO 2Et-диокса	4-F-Ph
1-175	5,5-диCO 2Et-дитиа	4-F-Ph
1-176	5,5-диCO 2Et-оксатиа	4-F-Ph
1-177	O=	2-Cl-Ph
1-178	S=	2-Cl-Ph
1-179	cPr	2-Cl-Ph
1-180	cBu	2-Cl-Ph
1-181	cPent	2-Cl-Ph
1-182	cHex	2-Cl-Ph
1-183	cHept	2-Cl-Ph
1-184	окси	2-Cl-Ph
1-185	оксе	2-Cl-Ph
1-186	оксо	2-Cl-Ph
1-187	окса	2-Cl-Ph
1-188	диоксо	2-Cl-Ph
1-189	диокса	2-Cl-Ph
1-190	диоксе	2-Cl-Ph
1-191	дитио	2-Cl-Ph
1-192	дитиа	2-Cl-Ph
1-193	кольцо 1	2-Cl-Ph
1-194	кольцо 2	2-Cl-Ph
1-195	оксатио	2-Cl-Ph
1-196	оксатиа	2-Cl-Ph
1-197	ozl	2-Cl-Ph

1-198	ozn	2-Cl-Ph
1-199	tzl	2-Cl-Ph
1-200	tzn	2-Cl-Ph
1-201	3-HM-cPent	2-Cl-Ph
1-202	4-HM-диоксо	2-Cl-Ph
1-203	4-HM-дитио	2-Cl-Ph
1-204	4-HM-оксатио	2-Cl-Ph
1-205	3,4-диHM-cPent	2-Cl-Ph
1-206	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-Ph
1-207	4,5-диHM-дитио	2-Cl-Ph
1-208	4,5-диHM-оксатио	2-Cl-Ph
1-209	3,4-диHE-cPent	2-Cl-Ph
1-210	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-Ph
1-211	4,5-диHE-дитио	2-Cl-Ph
1-212	4,5-диHE-оксатио	2-Cl-Ph
1-213	3-HE-cPent	2-Cl-Ph
1-214	4-HE-диоксо	2-Cl-Ph
1-215	4-HE-дитио	2-Cl-Ph
1-216	4-HE-оксатио	2-Cl-Ph
1-217	3-HP-cPent	2-Cl-Ph
1-218	4-HP-диоксо	2-Cl-Ph
1-219	4-HP-дитио	2-Cl-Ph
1-220	4-HP-оксатио	2-Cl-Ph
1-221	3-HB-cPent	2-Cl-Ph
1-222	4-HB-диоксо	2-Cl-Ph
1-223	4-HB-дитио	2-Cl-Ph
1-224	4-HB-оксатио	2-Cl-Ph
1-225	кольцо 3	2-Cl-Ph
1-226	кольцо 4	2-Cl-Ph
1-227	кольцо 5	2-Cl-Ph
1-228	кольцо 6	2-Cl-Ph
1-229	кольцо 7	2-Cl-Ph
1-230	кольцо 8	2-Cl-Ph
1-231	кольцо 9	2-Cl-Ph

1-232	кольцо 10	2-Cl-Ph
1-233	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-Cl-Ph
1-234	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-Cl-Ph
1-235	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-Cl-Ph
1-236	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-Cl-Ph
1-237	кольцо 11	2-Cl-Ph
1-238	кольцо 12	2-Cl-Ph
1-239	кольцо 13	2-Cl-Ph
1-240	кольцо 14	2-Cl-Ph
1-241	4-OH-cHex	2-Cl-Ph
1-242	5-OH-диокса	2-Cl-Ph
1-243	5-OH-дитиа	2-Cl-Ph
1-244	5-OH-оксатиа	2-Cl-Ph
1-245	4-NHAc-cHex	2-Cl-Ph
1-246	5-NHAc-диокса	2-Cl-Ph
1-247	5-NHAc-дитиа	2-Cl-Ph
1-248	5-NHAc-оксатиа	2-Cl-Ph
1-249	4,4-диMe-cHex	2-Cl-Ph
1-250	5,5-диMe-диокса	2-Cl-Ph
1-251	5,5-диMe-дитиа	2-Cl-Ph
1-252	5,5-диMe-оксатиа	2-Cl-Ph
1-253	4,4-диHM-cHex	2-Cl-Ph
1-254	5,5-диHM-диокса	2-Cl-Ph
1-255	5,5-диHM-дитиа	2-Cl-Ph
1-256	5,5-диHM-оксатиа	2-Cl-Ph
1-257	кольцо 15	2-Cl-Ph
1-258	кольцо 16	2-Cl-Ph
1-259	кольцо 17	2-Cl-Ph
1-260	кольцо 18	2-Cl-Ph
1-261	4,4-диCO2Et-cHex	2-Cl-Ph
1-262	5,5-диCO 2Et-диокса	2-Cl-Ph
1-263	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-Cl-Ph
1-264	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-Cl-Ph
1-265	O=	2,4-диF-Ph

1-266	S=	2,4-диF-Ph
1-267	cPr	2,4-диF-Ph
1-268	cBu	2,4-диF-Ph
1-269	cPent	2,4-диF-Ph
1-270	cHex	2,4-диF-Ph
1-271	cHept	2,4-диF-Ph
1-272	окси	2,4-диF-Ph
1-273	оксе	2,4-диF-Ph
1-274	оксо	2,4-диF-Ph
1-275	окса	2,4-диF-Ph
1-276	диоксо	2,4-диF-Ph
1-277	диокса	2,4-диF-Ph
1-278	диоксе	2,4-диF-Ph
1-279	дитио	2,4-диF-Ph
1-280	дитиа	2,4-диF-Ph
1-281	кольцо 1	2,4-диF-Ph
1-282	кольцо 2	2,4-диF-Ph
1-283	оксатио	2,4-диF-Ph
1-284	оксатиа	2,4-диF-Ph
1-285	ozl	2,4-диF-Ph
1-286	ozn	2,4-диF-Ph
1-287	tzl	2,4-диF-Ph
1-288	tzn	2,4-диF-Ph
1-289	3-HM-cPent	2,4-диF-Ph
1-290	4-HM-диоксо	2,4-диF-Ph
1-291	4-HM-дитио	2,4-диF-Ph
1-292	4-HM-оксатио	2,4-диF-Ph
1-293	3,4-диHM-cPent	2,4-диF-Ph
1-294	4,5-диHM-диоксо	2,4-диF-Ph
1-295	4,5-диHM-дитио	2,4-диF-Ph
1-296	4,5-диHM-оксатио	2,4-диF-Ph
1-297	3,4-диHE-cPent	2,4-диF-Ph
1-298	4,5-диHE-диоксо	2,4-диF-Ph
1-299	4,5-диHE-дитио	2,4-диF-Ph

1-300	4,5-диHE-оксатио	2,4-диF-Ph
1-301	3-HE-cPent	2,4-диF-Ph
1-302	4-HE-диоксо	2,4-диF-Ph
1-303	4-HE-дитио	2,4-диF-Ph
1-304	4-HE-оксатио	2,4-диF-Ph
1-305	3-HP-cPent	2,4-диF-Ph
1-306	4-HP-диоксо	2,4-диF-Ph
1-307	4-HP-дитио	2,4-диF-Ph
1-308	4-HP-оксатио	2,4-диF-Ph
1-309	3-HB-cPent	2,4-диF-Ph
1-310	4-HB-диоксо	2,4-диF-Ph
1-311	4-HB-дитио	2,4-диF-Ph
1-312	4-HB-оксатио	2,4-диF-Ph
1-313	кольцо 3	2,4-диF-Ph
1-314	кольцо 4	2,4-диF-Ph
1-315	кольцо 5	2,4-диF-Ph
1-316	кольцо 6	2,4-диF-Ph
1-317	кольцо 7	2,4-диF-Ph
1-318	кольцо 8	2,4-диF-Ph
1-319	кольцо 9	2,4-диF-Ph
1-320	кольцо 10	2,4-диF-Ph
1-321	3,4-диCH2NHAc-cPent	2,4-диF-Ph
1-322	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2,4-диF-Ph
1-323	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2,4-диF-Ph
1-324	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2,4-диF-Ph
1-325	кольцо 11	2,4-диF-Ph
1-326	кольцо 12	2,4-диF-Ph
1-327	кольцо 13	2,4-диF-Ph
1-328	кольцо 14	2,4-диF-Ph
1-329	4-OH-cHex	2,4-диF-Ph
1-330	5-OH-диокса	2,4-диF-Ph
1-331	5-OH-дитиа	2,4-диF-Ph
1-332	5-OH-оксатиа	2,4-диF-Ph
1-333	4-NHAc-cHex	2,4-диF-Ph

1-334	5-NHAc-диокса	2,4-диF-Ph
1-335	5-NHAc-дитиа	2,4-диF-Ph
1-336	5-NHAc-оксатиа	2,4-диF-Ph
1-337	4,4-диMe-cHex	2,4-диF-Ph
1-338	5,5-диMe-диокса	2,4-диF-Ph
1-339	5,5-диMe-дитиа	2,4-диF-Ph
1-340	5,5-диMe-оксатиа	2,4-диF-Ph
1-341	4,4-диHM-cHex	2,4-диF-Ph
1-342	5,5-диHM-диокса	2,4-диF-Ph
1-343	5,5-диHM-дитиа	2,4-диF-Ph
1-344	5,5-диHM-оксатиа	2,4-диF-Ph
1-345	кольцо 15	2,4-диF-Ph
1-346	кольцо 16	2,4-диF-Ph
1-347	кольцо 17	2,4-диF-Ph
1-348	кольцо 18	2,4-диF-Ph
1-349	4,4-диCO2Et-cHex	2,4-диF-Ph
1-350	5,5-диCO 2Et-диокса	2,4-диF-Ph
1-351	5,5-диCO 2Et-дитиа	2,4-диF-Ph
1-352	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2,4-диF-Ph
1-353	O=	2-Cl-4-F-Ph
1-354	S=	2-Cl-4-F-Ph
1-355	cPr	2-Cl-4-F-Ph
1-356	cBu	2-Cl-4-F-Ph
1-357	cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-358	cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-359	cHept	2-Cl-4-F-Ph
1-360	окси	2-Cl-4-F-Ph
1-361	оксе	2-Cl-4-F-Ph
1-362	оксо	2-Cl-4-F-Ph
1-363	окса	2-Cl-4-F-Ph
1-364	диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-365	диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-366	диоксе	2-Cl-4-F-Ph
1-367	дитио	2-Cl-4-F-Ph

1-368	дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-369	кольцо 1	2-Cl-4-F-Ph
1-370	кольцо 2	2-Cl-4-F-Ph
1-371	оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-372	оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-373	ozl	2-Cl-4-F-Ph
1-374	ozn	2-Cl-4-F-Ph
1-375	tzl	2-Cl-4-F-Ph
1-376	tzn	2-Cl-4-F-Ph
1-377	3-HM-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-378	4-HM-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-379	4-HM-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-380	4-HM-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-381	3,4-диHM-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-382	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-383	4,5-диHM-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-384	4,5-диHM-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-385	3,4-диHE-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-386	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-387	4,5-диHE-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-388	4,5-диHE-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-389	3-HE-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-390	4-HE-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-391	4-HE-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-392	4-HE-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-393	3-HP-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-394	4-HP-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-395	4-HP-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-396	4-HP-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-397	3-HB-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-398	4-HB-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-399	4-HB-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-400	4-HB-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-401	кольцо 3	2-Cl-4-F-Ph

1-402	кольцо 4	2-Cl-4-F-Ph
1-403	кольцо 5	2-Cl-4-F-Ph
1-404	кольцо 6	2-Cl-4-F-Ph
1-405	кольцо 7	2-Cl-4-F-Ph
1-406	кольцо 8	2-Cl-4-F-Ph
1-407	кольцо 9	2-Cl-4-F-Ph
1-408	кольцо 10	2-Cl-4-F-Ph
1-409	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-Cl-4-F-Ph
1-410	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
1-411	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-Cl-4-F-Ph
1-412	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-Cl-4-F-Ph
1-413	кольцо 11	2-Cl-4-F-Ph
1-414	кольцо 12	2-Cl-4-F-Ph
1-415	кольцо 13	2-Cl-4-F-Ph
1-416	кольцо 14	2-Cl-4-F-Ph
1-417	4-OH-cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-418	5-OH-диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-419	5-OH-дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-420	5-OH-оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-421	4-NHAc-cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-422	5-NHAc-диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-423	5-NHAc-дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-424	5-NHAc-оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-425	4,4-диMe-cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-426	5,5-диMe-диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-427	5,5-диMe-дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-428	5,5-диMe-оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-429	4,4-диHM-cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-430	5,5-диHM-диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-431	5,5-диHM-дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-432	5,5-диHM-оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-433	кольцо 15	2-Cl-4-F-Ph
1-434	кольцо 16	2-Cl-4-F-Ph
1-435	кольцо 17	2-Cl-4-F-Ph

1-436	кольцо 18	2-Cl-4-F-Ph
1-437	4,4-диCO2Et-cHex	2-Cl-4-F-Ph
1-438	5,5-диCO 2Et-диокса	2-Cl-4-F-Ph
1-439	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-Cl-4-F-Ph
1-440	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-Cl-4-F-Ph
1-441	O=	2-Cl-4-Me-Ph
1-442	S=	2-Cl-4-Me-Ph
1-443	cPr	2-Cl-4-Me-Ph
1-444	cBu	2-Cl-4-Me-Ph
1-445	cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-446	cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-447	cHept	2-Cl-4-Me-Ph
1-448	окси	2-Cl-4-Me-Ph
1-449	оксе	2-Cl-4-Me-Ph
1-450	оксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-451	окса	2-Cl-4-Me-Ph
1-452	диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-453	диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-454	диоксе	2-Cl-4-Me-Ph
1-455	дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-456	дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-457	кольцо 1	2-Cl-4-Me-Ph
1-458	кольцо 2	2-Cl-4-Me-Ph
1-459	оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-460	оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-461	ozl	2-Cl-4-Me-Ph
1-462	ozn	2-Cl-4-Me-Ph
1-463	tzl	2-Cl-4-Me-Ph
1-464	tzn	2-Cl-4-Me-Ph
1-465	3-HM-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-466	4-HM-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-467	4-HM-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-468	4-HM-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-469	3,4-диHM-cPent	2-Cl-4-Me-Ph

1-470	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-471	4,5-диHM-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-472	4,5-диHM-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-473	3,4-диHE-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-474	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-475	4,5-диHE-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-476	4,5-диHE-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-477	3-HE-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-478	4-HE-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-479	4-HE-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-480	4-HE-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-481	3-HP-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-482	4-HP-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-483	4-HP-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-484	4-HP-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-485	3-HB-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-486	4-HB-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-487	4-HB-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-488	4-HB-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-489	кольцо 3	2-Cl-4-Me-Ph
1-490	кольцо 4	2-Cl-4-Me-Ph
1-491	кольцо 5	2-Cl-4-Me-Ph
1-492	кольцо 6	2-Cl-4-Me-Ph
1-493	кольцо 7	2-Cl-4-Me-Ph
1-494	кольцо 8	2-Cl-4-Me-Ph
1-495	кольцо 9	2-Cl-4-Me-Ph
1-496	кольцо 10	2-Cl-4-Me-Ph
1-497	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-Cl-4-Me-Ph
1-498	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
1-499	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-Cl-4-Me-Ph
1-500	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-Cl-4-Me-Ph
1-501	кольцо 11	2-Cl-4-Me-Ph
1-502	кольцо 12	2-Cl-4-Me-Ph
1-503	кольцо 13	2-Cl-4-Me-Ph

1-504	кольцо 14	2-Cl-4-Me-Ph
1-505	4-OH-cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-506	5-OH-диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-507	5-OH-дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-508	5-OH-оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-509	4-NHAc-cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-510	5-NHAc-диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-511	5-NHAc-дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-512	5-NHAc-оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-513	4,4-диMe-cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-514	5,5-диMe-диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-515	5,5-диMe-дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-516	5,5-диMe-оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-517	4,4-диHM-cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-518	5,5-диHM-диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-519	5,5-диHM-дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-520	5,5-диHM-оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-521	кольцо 15	2-Cl-4-Me-Ph
1-522	кольцо 16	2-Cl-4-Me-Ph
1-523	кольцо 17	2-Cl-4-Me-Ph
1-524	кольцо 18	2-Cl-4-Me-Ph
1-525	4,4-диCO2Et-cHex	2-Cl-4-Me-Ph
1-526	5,5-диCO 2Et-диокса	2-Cl-4-Me-Ph
1-527	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-528	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-Cl-4-Me-Ph
1-529	O=	2-nBu-Ph
1-530	S=	2-nBu-Ph
1-531	cPr	2-nBu-Ph
1-532	cBu	2-nBu-Ph
1-533	cPent	2-nBu-Ph
1-534	cHex	2-nBu-Ph
1-535	cHept	2-nBu-Ph
1-536	окси	2-nBu-Ph
1-537	оксе	2-nBu-Ph

1-538	оксо	2-nBu-Ph
1-539	окса	2-nBu-Ph
1-540	диоксо	2-nBu-Ph
1-541	диокса	2-nBu-Ph
1-542	диоксе	2-nBu-Ph
1-543	дитио	2-nBu-Ph
1-544	дитиа	2-nBu-Ph
1-545	кольцо 1	2-nBu-Ph
1-546	кольцо 2	2-nBu-Ph
1-547	оксатио	2-nBu-Ph
1-548	оксатиа	2-nBu-Ph
1-549	ozl	2-nBu-Ph
1-550	ozn	2-nBu-Ph
1-551	tzl	2-nBu-Ph
1-552	tzn	2-nBu-Ph
1-553	3-HM-cPent	2-nBu-Ph
1-554	4-HM-диоксо	2-nBu-Ph
1-555	4-HM-дитио	2-nBu-Ph
1-556	4-HM-оксатио	2-nBu-Ph
1-557	3,4-диHM-cPent	2-nBu-Ph
1-558	4,5-диHM-диоксо	2-nBu-Ph
1-559	4,5-диHM-дитио	2-nBu-Ph
1-560	4,5-диHM-оксатио	2-nBu-Ph
1-561	3,4-диHE-cPent	2-nBu-Ph
1-562	4,5-диHE-диоксо	2-nBu-Ph
1-563	4,5-диHE-дитио	2-nBu-Ph
1-564	4,5-диHE-оксатио	2-nBu-Ph
1-565	3-HE-cPent	2-nBu-Ph
1-566	4-HE-диоксо	2-nBu-Ph
1-567	4-HE-дитио	2-nBu-Ph
1-568	4-HE-оксатио	2-nBu-Ph
1-569	3-HP-cPent	2-nBu-Ph
1-570	4-HP-диоксо	2-nBu-Ph
1-571	4-HP-дитио	2-nBu-Ph

1-572	4-HP-оксатио	2-nBu-Ph
1-573	3-HB-cPent	2-nBu-Ph
1-574	4-HB-диоксо	2-nBu-Ph
1-575	4-HB-дитио	2-nBu-Ph
1-576	4-HB-оксатио	2-nBu-Ph
1-577	кольцо 3	2-nBu-Ph
1-578	кольцо 4	2-nBu-Ph
1-579	кольцо 5	2-nBu-Ph
1-580	кольцо 6	2-nBu-Ph
1-581	кольцо 7	2-nBu-Ph
1-582	кольцо 8	2-nBu-Ph
1-583	кольцо 9	2-nBu-Ph
1-584	кольцо 10	2-nBu-Ph
1-585	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-nBu-Ph
1-586	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nBu-Ph
1-587	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nBu-Ph
1-588	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nBu-Ph
1-589	кольцо 11	2-nBu-Ph
1-590	кольцо 12	2-nBu-Ph
1-591	кольцо 13	2-nBu-Ph
1-592	кольцо 14	2-nBu-Ph
1-593	4-OH-cHex	2-nBu-Ph
1-594	5-OH-диокса	2-nBu-Ph
1-595	5-OH-дитиа	2-nBu-Ph
1-596	5-OH-оксатиа	2-nBu-Ph
1-597	4-NHAc-cHex	2-nBu-Ph
1-598	5-NHAc-диокса	2-nBu-Ph
1-599	5-NHAc-дитиа	2-nBu-Ph
1-600	5-NHAc-оксатиа	2-nBu-Ph
1-601	4,4-диMe-cHex	2-nBu-Ph
1-602	5,5-диMe-диокса	2-nBu-Ph
1-603	5,5-диMe-дитиа	2-nBu-Ph
1-604	5,5-диMe-оксатиа	2-nBu-Ph
1-605	4,4-диHM-cHex	2-nBu-Ph

1-606	5,5-диHM-диокса	2-nBu-Ph
1-607	5,5-диHM-дитиа	2-nBu-Ph
1-608	5,5-диHM-оксатиа	2-nBu-Ph
1-609	кольцо 15	2-nBu-Ph
1-610	кольцо 16	2-nBu-Ph
1-611	кольцо 17	2-nBu-Ph
1-612	кольцо 18	2-nBu-Ph
1-613	4,4-диCO2Et-cHex	2-nBu-Ph
1-614	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nBu-Ph
1-615	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nBu-Ph
1-616	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nBu-Ph
1-617	O=	2-nBu-4-F-Ph
1-618	S=	2-nBu-4-F-Ph
1-619	cPr	2-nBu-4-F-Ph
1-620	cBu	2-nBu-4-F-Ph
1-621	cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-622	cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-623	cHept	2-nBu-4-F-Ph
1-624	окси	2-nBu-4-F-Ph
1-625	оксе	2-nBu-4-F-Ph
1-626	оксо	2-nBu-4-F-Ph
1-627	окса	2-nBu-4-F-Ph
1-628	диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-629	диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-630	диоксе	2-nBu-4-F-Ph
1-631	дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-632	дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-633	кольцо 1	2-nBu-4-F-Ph
1-634	кольцо 2	2-nBu-4-F-Ph
1-635	оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-636	оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-637	ozl	2-nBu-4-F-Ph
1-638	ozn	2-nBu-4-F-Ph
1-639	tzl	2-nBu-4-F-Ph

1-640	tzn	2-nBu-4-F-Ph
1-641	3-HM-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-642	4-HM-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-643	4-HM-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-644	4-HM-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-645	3,4-диHM-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-646	4,5-диHM-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-647	4,5-диHM-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-648	4,5-диHM-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-649	3,4-диHE-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-650	4,5-диHE-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-651	4,5-диHE-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-652	4,5-диHE-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-653	3-HE-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-654	4-HE-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-655	4-HE-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-656	4-HE-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-657	3-HP-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-658	4-HP-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-659	4-HP-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-660	4-HP-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-661	3-HB-cPent	2-nBu-4-F-Ph
1-662	4-HB-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-663	4-HB-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-664	4-HB-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-665	кольцо 3	2-nBu-4-F-Ph
1-666	кольцо 4	2-nBu-4-F-Ph
1-667	кольцо 5	2-nBu-4-F-Ph
1-668	кольцо 6	2-nBu-4-F-Ph
1-669	кольцо 7	2-nBu-4-F-Ph
1-670	кольцо 8	2-nBu-4-F-Ph
1-671	кольцо 9	2-nBu-4-F-Ph
1-672	кольцо 10	2-nBu-4-F-Ph
1-673	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-nBu-4-F-Ph

1-674	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
1-675	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nBu-4-F-Ph
1-676	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nBu-4-F-Ph
1-677	кольцо 11	2-nBu-4-F-Ph
1-678	кольцо 12	2-nBu-4-F-Ph
1-679	кольцо 13	2-nBu-4-F-Ph
1-680	кольцо 14	2-nBu-4-F-Ph
1-681	4-OH-cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-682	5-OH-диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-683	5-OH-дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-684	5-OH-оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-685	4-NHAc-cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-686	5-NHAc-диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-687	5-NHAc-дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-688	5-NHAc-оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-689	4,4-диMe-cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-690	5,5-диMe-диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-691	5,5-диMe-дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-692	5,5-диMe-оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-693	4,4-диHM-cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-694	5,5-диHM-диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-695	5,5-диHM-дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-696	5,5-диHM-оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-697	кольцо 15	2-nBu-4-F-Ph
1-698	кольцо 16	2-nBu-4-F-Ph
1-699	кольцо 17	2-nBu-4-F-Ph
1-700	кольцо 18	2-nBu-4-F-Ph
1-701	4,4-диCO2Et-cHex	2-nBu-4-F-Ph
1-702	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nBu-4-F-Ph
1-703	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nBu-4-F-Ph
1-704	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nBu-4-F-Ph
1-705	O=	2-nHex-Ph
1-706	S=	2-nHex-Ph
1-707	cPr	2-nHex-Ph

1-708	cBu	2-nHex-Ph
1-709	cPent	2-nHex-Ph
1-710	cHex	2-nHex-Ph
1-711	cHept	2-nHex-Ph
1-712	окси	2-nHex-Ph
1-713	оксе	2-nHex-Ph
1-714	оксо	2-nHex-Ph
1-715	окса	2-nHex-Ph
1-716	диоксо	2-nHex-Ph
1-717	диокса	2-nHex-Ph
1-718	диоксе	2-nHex-Ph
1-719	дитио	2-nHex-Ph
1-720	дитиа	2-nHex-Ph
1-721	кольцо 1	2-nHex-Ph
1-722	кольцо 2	2-nHex-Ph
1-723	оксатио	2-nHex-Ph
1-724	оксатиа	2-nHex-Ph
1-725	ozl	2-nHex-Ph
1-726	ozn	2-nHex-Ph
1-727	tzl	2-nHex-Ph
1-728	tzn	2-nHex-Ph
1-729	3-HM-cPent	2-nHex-Ph
1-730	4-HM-диоксо	2-nHex-Ph
1-731	4-HM-дитио	2-nHex-Ph
1-732	4-HM-оксатио	2-nHex-Ph
1-733	3,4-диHM-cPent	2-nHex-Ph
1-734	4,5-диHM-диоксо	2-nHex-Ph
1-735	4,5-диHM-дитио	2-nHex-Ph
1-736	4,5-диHM-оксатио	2-nHex-Ph
1-737	3,4-диHE-cPent	2-nHex-Ph
1-738	4,5-диHE-диоксо	2-nHex-Ph
1-739	4,5-диHE-дитио	2-nHex-Ph
1-740	4,5-диHE-оксатио	2-nHex-Ph
1-741	3-HE-cPent	2-nHex-Ph

1-742	4-HE-диоксо	2-nHex-Ph
1-743	4-HE-дитио	2-nHex-Ph
1-744	4-HE-оксатио	2-nHex-Ph
1-745	3-HP-cPent	2-nHex-Ph
1-746	4-HP-диоксо	2-nHex-Ph
1-747	4-HP-дитио	2-nHex-Ph
1-748	4-HP-оксатио	2-nHex-Ph
1-749	3-HB-cPent	2-nHex-Ph
1-750	4-HB-диоксо	2-nHex-Ph
1-751	4-HB-дитио	2-nHex-Ph
1-752	4-HB-оксатио	2-nHex-Ph
1-753	кольцо 3	2-nHex-Ph
1-754	кольцо 4	2-nHex-Ph
1-755	кольцо 5	2-nHex-Ph
1-756	кольцо 6	2-nHex-Ph
1-757	кольцо 7	2-nHex-Ph
1-758	кольцо 8	2-nHex-Ph
1-759	кольцо 9	2-nHex-Ph
1-760	кольцо 10	2-nHex-Ph
1-761	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-nHex-Ph
1-762	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nHex-Ph
1-763	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nHex-Ph
1-764	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nHex-Ph
1-765	кольцо 11	2-nHex-Ph
1-766	кольцо 12	2-nHex-Ph
1-767	кольцо 13	2-nHex-Ph
1-768	кольцо 14	2-nHex-Ph
1-769	4-OH-cHex	2-nHex-Ph
1-770	5-OH-диокса	2-nHex-Ph
1-771	5-OH-дитиа	2-nHex-Ph
1-772	5-OH-оксатиа	2-nHex-Ph
1-773	4-NHAc-cHex	2-nHex-Ph
1-774	5-NHAc-диокса	2-nHex-Ph
1-775	5-NHAc-дитиа	2-nHex-Ph

1-776	5-NHAc-оксатиа	2-nHex-Ph
1-777	4,4-диMe-cHex	2-nHex-Ph
1-778	5,5-диMe-диокса	2-nHex-Ph
1-779	5,5-диMe-дитиа	2-nHex-Ph
1-780	5,5-диMe-оксатиа	2-nHex-Ph
1-781	4,4-диHM-cHex	2-nHex-Ph
1-782	5,5-диHM-диокса	2-nHex-Ph
1-783	5,5-диHM-дитиа	2-nHex-Ph
1-784	5,5-диHM-оксатиа	2-nHex-Ph
1-785	кольцо 15	2-nHex-Ph
1-786	кольцо 16	2-nHex-Ph
1-787	кольцо 17	2-nHex-Ph
1-788	кольцо 18	2-nHex-Ph
1-789	4,4-диCO2Et-cHex	2-nHex-Ph
1-790	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nHex-Ph
1-791	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nHex-Ph
1-792	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nHex-Ph
1-793	O=	4-F-2-nHex-Ph
1-794	S=	4-F-2-nHex-Ph
1-795	cPr	4-F-2-nHex-Ph
1-796	cBu	4-F-2-nHex-Ph
1-797	cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-798	cHex	4-F-2-nHex-Ph
1-799	cHept	4-F-2-nHex-Ph
1-800	окси	4-F-2-nHex-Ph
1-801	оксе	4-F-2-nHex-Ph
1-802	оксо	4-F-2-nHex-Ph
1-803	окса	4-F-2-nHex-Ph
1-804	диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-805	диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-806	диоксе	4-F-2-nHex-Ph
1-807	дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-808	дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-809	кольцо 1	4-F-2-nHex-Ph

1-810	кольцо 2	4-F-2-nHex-Ph
1-811	оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-812	оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-813	ozl	4-F-2-nHex-Ph
1-814	ozn	4-F-2-nHex-Ph
1-815	tzl	4-F-2-nHex-Ph
1-816	tzn	4-F-2-nHex-Ph
1-817	3-HM-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-818	4-HM-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-819	4-HM-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-820	4-HM-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-821	3,4-диHM-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-822	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-823	4,5-диHM-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-824	4,5-диHM-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-825	3,4-диHE-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-826	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-827	4,5-диHE-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-828	4,5-диHE-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-829	3-HE-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-830	4-HE-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-831	4-HE-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-832	4-HE-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-833	3-HP-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-834	4-HP-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-835	4-HP-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-836	4-HP-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-837	3-HB-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-838	4-HB-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-839	4-HB-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-840	4-HB-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-841	кольцо 3	4-F-2-nHex-Ph
1-842	кольцо 4	4-F-2-nHex-Ph
1-843	кольцо 5	4-F-2-nHex-Ph

1-844	кольцо 6	4-F-2-nHex-Ph
1-845	кольцо 7	4-F-2-nHex-Ph
1-846	кольцо 8	4-F-2-nHex-Ph
1-847	кольцо 9	4-F-2-nHex-Ph
1-848	кольцо 10	4-F-2-nHex-Ph
1-849	3,4-диCH2NHAc-cPent	4-F-2-nHex-Ph
1-850	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
1-851	4,5-диCH 2NHAc-дитио	4-F-2-nHex-Ph
1-852	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	4-F-2-nHex-Ph
1-853	кольцо 11	4-F-2-nHex-Ph
1-854	кольцо 12	4-F-2-nHex-Ph
1-855	кольцо 13	4-F-2-nHex-Ph
1-856	кольцо 14	4-F-2-nHex-Ph
1-857	4-OH-cHex	4-F-2-nHex-Ph
1-858	5-OH-диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-859	5-OH-дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-860	5-OH-оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-861	4-NHAc-cHex	4-F-2-nHex-Ph
1-862	5-NHAc-диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-863	5-NHAc-дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-864	5-NHAc-оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-865	4,4-диMe-cHex	4-F-2-nHex-Ph
1-866	5,5-диMe-диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-867	5,5-диMe-дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-868	5,5-диMe-оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-869	4,4-диHM-cHex	4-F-2-nHex-Ph
1-870	5,5-диHM-диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-871	5,5-диHM-дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-872	5,5-диHM-оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-873	кольцо 15	4-F-2-nHex-Ph
1-874	кольцо 16	4-F-2-nHex-Ph
1-875	кольцо 17	4-F-2-nHex-Ph
1-876	кольцо 18	4-F-2-nHex-Ph
1-877	4,4-диCO2Et-cHex	4-F-2-nHex-Ph

1-878	5,5-диCO 2Et-диокса	4-F-2-nHex-Ph
1-879	5,5-диCO 2Et-дитиа	4-F-2-nHex-Ph
1-880	5,5-диCO 2Et-оксатиа	4-F-2-nHex-Ph
1-881	O=	2-nHept-Ph
1-882	S=	2-nHept-Ph
1-883	cPr	2-nHept-Ph
1-884	cBu	2-nHept-Ph
1-885	cPent	2-nHept-Ph
1-886	cHex	2-nHept-Ph
1-887	cHept	2-nHept-Ph
1-888	окси	2-nHept-Ph
1-889	оксе	2-nHept-Ph
1-890	оксо	2-nHept-Ph
1-891	окса	2-nHept-Ph
1-892	диоксо	2-nHept-Ph
1-893	диокса	2-nHept-Ph
1-894	диоксе	2-nHept-Ph
1-895	дитио	2-nHept-Ph
1-896	дитиа	2-nHept-Ph
1-897	кольцо 1	2-nHept-Ph
1-898	кольцо 2	2-nHept-Ph
1-899	оксатио	2-nHept-Ph
1-900	оксатиа	2-nHept-Ph
1-901	ozl	2-nHept-Ph
1-902	ozn	2-nHept-Ph
1-903	tzl	2-nHept-Ph
1-904	tzn	2-nHept-Ph
1-905	3-HM-cPent	2-nHept-Ph
1-906	4-HM-диоксо	2-nHept-Ph
1-907	4-HM-дитио	2-nHept-Ph
1-908	4-HM-оксатио	2-nHept-Ph
1-909	3,4-диHM-cPent	2-nHept-Ph
1-910	4,5-диHM-диоксо	2-nHept-Ph
1-911	4,5-диHM-дитио	2-nHept-Ph

1-912	4,5-диHM-оксатио	2-nHept-Ph
1-913	3,4-диHE-cPent	2-nHept-Ph
1-914	4,5-диHE-диоксо	2-nHept-Ph
1-915	4,5-диHE-дитио	2-nHept-Ph
1-916	4,5-диHE-оксатио	2-nHept-Ph
1-917	3-HE-cPent	2-nHept-Ph
1-918	4-HE-диоксо	2-nHept-Ph
1-919	4-HE-дитио	2-nHept-Ph
1-920	4-HE-оксатио	2-nHept-Ph
1-921	3-HP-cPent	2-nHept-Ph
1-922	4-HP-диоксо	2-nHept-Ph
1-923	4-HP-дитио	2-nHept-Ph
1-924	4-HP-оксатио	2-nHept-Ph
1-925	3-HB-cPent	2-nHept-Ph
1-926	4-HB-диоксо	2-nHept-Ph
1-927	4-HB-дитио	2-nHept-Ph
1-928	4-HB-оксатио	2-nHept-Ph
1-929	кольцо 3	2-nHept-Ph
1-930	кольцо 4	2-nHept-Ph
1-931	кольцо 5	2-nHept-Ph
1-932	кольцо 6	2-nHept-Ph
1-933	кольцо 7	2-nHept-Ph
1-934	кольцо 8	2-nHept-Ph
1-935	кольцо 9	2-nHept-Ph
1-936	кольцо 10	2-nHept-Ph
1-937	3,4-диCH2NHAc-cPent	2-nHept-Ph
1-938	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nHept-Ph
1-939	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nHept-Ph
1-940	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nHept-Ph
1-941	кольцо 11	2-nHept-Ph
1-942	кольцо 12	2-nHept-Ph
1-943	кольцо 13	2-nHept-Ph
1-944	кольцо 14	2-nHept-Ph
1-945	4-OH-cHex	2-nHept-Ph

1-946	5-OH-диокса	2-nHept-Ph
1-947	5-OH-дитиа	2-nHept-Ph
1-948	5-OH-оксатиа	2-nHept-Ph
1-949	4-NHAc-cHex	2-nHept-Ph
1-950	5-NHAc-диокса	2-nHept-Ph
1-951	5-NHAc-дитиа	2-nHept-Ph
1-952	5-NHAc-оксатиа	2-nHept-Ph
1-953	4,4-диMe-cHex	2-nHept-Ph
1-954	5,5-диMe-диокса	2-nHept-Ph
1-955	5,5-диMe-дитиа	2-nHept-Ph
1-956	5,5-диMe-оксатиа	2-nHept-Ph
1-957	4,4-диHM-cHex	2-nHept-Ph
1-958	5,5-диHM-диокса	2-nHept-Ph
1-959	5,5-диHM-дитиа	2-nHept-Ph
1-960	5,5-диHM-оксатиа	2-nHept-Ph
1-961	кольцо 15	2-nHept-Ph
1-962	кольцо 16	2-nHept-Ph
1-963	кольцо 17	2-nHept-Ph
1-964	кольцо 18	2-nHept-Ph
1-965	4,4-диCO2Et-cHex	2-nHept-Ph
1-966	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nHept-Ph
1-967	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nHept-Ph
1-968	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nHept-Ph
1-969	O=	4-F-2-nHept-Ph
1-970	S=	4-F-2-nHept-Ph
1-971	cPr	4-F-2-nHept-Ph
1-972	cBu	4-F-2-nHept-Ph
1-973	cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-974	cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-975	cHept	4-F-2-nHept-Ph
1-976	окси	4-F-2-nHept-Ph
1-977	оксе	4-F-2-nHept-Ph
1-978	оксо	4-F-2-nHept-Ph
1-979	окса	4-F-2-nHept-Ph

1-980	диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-981	диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-982	диоксе	4-F-2-nHept-Ph
1-983	дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-984	дитиа	4-F-2-nHept-Ph
1-985	кольцо 1	4-F-2-nHept-Ph
1-986	кольцо 2	4-F-2-nHept-Ph
1-987	оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-988	оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-989	ozl	4-F-2-nHept-Ph
1-990	ozn	4-F-2-nHept-Ph
1-991	tzl	4-F-2-nHept-Ph
1-992	tzn	4-F-2-nHept-Ph
1-993	3-HM-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-994	4-HM-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-995	4-HM-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-996	4-HM-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-997	3,4-диHM-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-998	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-999	4,5-диHM-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1000	4,5-диHM-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1001	3,4-диHE-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-1002	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-1003	4,5-диHE-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1004	4,5-диHE-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1005	3-HE-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-1006	4-HE-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-1007	4-HE-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1008	4-HE-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1009	3-HP-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-1010	4-HP-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-1011	4-HP-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1012	4-HP-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1013	3-HB-cPent	4-F-2-nHept-Ph

1-1014	4-HB-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-1015	4-HB-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1016	4-HB-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1017	кольцо 3	4-F-2-nHept-Ph
1-1018	кольцо 4	4-F-2-nHept-Ph
1-1019	кольцо 5	4-F-2-nHept-Ph
1-1020	кольцо 6	4-F-2-nHept-Ph
1-1021	кольцо 7	4-F-2-nHept-Ph
1-1022	кольцо 8	4-F-2-nHept-Ph
1-1023	кольцо 9	4-F-2-nHept-Ph
1-1024	кольцо 10	4-F-2-nHept-Ph
1-1025	3,4-диCH2 NHAc-cPent	4-F-2-nHept-Ph
1-1026	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
1-1027	4,5-диCH2 NHAc-дитио	4-F-2-nHept-Ph
1-1028	4,5-диCH2 NHAc-оксатио	4-F-2-nHept-Ph
1-1029	кольцо 11	4-F-2-nHept-Ph
1-1030	кольцо 12	4-F-2-nHept-Ph
1-1031	кольцо 13	4-F-2-nHept-Ph
1-1032	кольцо 14	4-F-2-nHept-Ph
1-1033	4-OH-cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-1034	5-OH-диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-1035	5-OH-дитиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1036	5-OH-оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1037	4-NHAc-cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-1038	5-NHAc-диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-1039	5-NHAc-дитиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1040	5-NHAc-оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1041	4,4-диMe-cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-1042	5,5-диMe-диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-1043	5,5-диMe-дитиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1044	5,5-диMe-оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1045	4,4-диHM-cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-1046	5,5-диHM-диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-1047	5,5-диHM-дитиа	4-F-2-nHept-Ph

1-1048	5,5-диHM-оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1049	кольцо 15	4-F-2-nHept-Ph
1-1050	кольцо 16	4-F-2-nHept-Ph
1-1051	кольцо 17	4-F-2-nHept-Ph
1-1052	кольцо 18	4-F-2-nHept-Ph
1-1053	4,4-диCO2 Et-cHex	4-F-2-nHept-Ph
1-1054	5,5-диCO2 Et-диокса	4-F-2-nHept-Ph
1-1055	5,5-диCO2 Et-дитиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1056	5,5-диCO2 Et-оксатиа	4-F-2-nHept-Ph
1-1057	H,H	Pyr
1-1058	O=	Pyr
1-1059	S=	Pyr
1-1060	cPent	Pyr
1-1061	cHex	Pyr
1-1062	диоксо	Pyr
1-1063	диокса	Pyr
1-1064	дитио	Pyr
1-1065	дитиа	Pyr
1-1066	оксатио	Pyr
1-1067	оксатиа	Pyr
1-1068	4-HM-диоксо	Pyr
1-1069	4,5-диHM-диоксо	Pyr
1-1070	4,5-диHE-диоксо	Pyr
1-1071	5-OH-диокса	Pyr
1-1072	5-NHAc-диокса	Pyr
1-1073	5,5-диHM-диокса	Pyr
1-1074	H,H	2-F-Pyr
1-1075	O=	2-F-Pyr
1-1076	S=	2-F-Pyr
1-1077	cPent	2-F-Pyr
1-1078	cHex	2-F-Pyr
1-1079	диоксо	2-F-Pyr
1-1080	диокса	2-F-Pyr
1-1081	дитио	2-F-Pyr

1-1082	дитиа	2-F-Pyr
1-1083	оксатио	2-F-Pyr
1-1084	оксатиа	2-F-Pyr
1-1085	4-HM-диоксо	2-F-Pyr
1-1086	4,5-диHM-диоксо	2-F-Pyr
1-1087	4,5-диHE-диоксо	2-F-Pyr
1-1088	5-OH-диокса	2-F-Pyr
1-1089	5-NHAc-диокса	2-F-Pyr
1-1090	5,5-диHM-диокса	2-F-Pyr
1-1091	H,H	2-Cl-Pyr
1-1092	O=	2-Cl-Pyr
1-1093	S=	2-Cl-Pyr
1-1094	cPent	2-Cl-Pyr
1-1095	cHex	2-Cl-Pyr
1-1096	диоксо	2-Cl-Pyr
1-1097	диокса	2-Cl-Pyr
1-1098	дитио	2-Cl-Pyr
1-1099	дитиа	2-Cl-Pyr
1-1100	оксатио	2-Cl-Pyr
1-1101	оксатиа	2-Cl-Pyr
1-1102	4-HM-диоксо	2-Cl-Pyr
1-1103	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-Pyr
1-1104	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-Pyr
1-1105	5-OH-диокса	2-Cl-Pyr
1-1106	5-NHAc-диокса	2-Cl-Pyr
1-1107	5,5-диHM-диокса	2-Cl-Pyr
1-1108	H,H	2-Br-Pyr
1-1109	O=	2-Br-Pyr
1-1110	S=	2-Br-Pyr
1-1111	cPent	2-Br-Pyr
1-1112	cHex	2-Br-Pyr
1-1113	диоксо	2-Br-Pyr
1-1114	диокса	2-Br-Pyr
1-1115	дитио	2-Br-Pyr

1-1116	дитиа	2-Br-Pyr
1-1117	оксатио	2-Br-Pyr
1-1118	оксатиа	2-Br-Pyr
1-1119	4-HM-диоксо	2-Br-Pyr
1-1120	4,5-диHM-диоксо	2-Br-Pyr
1-1121	4,5-диHE-диоксо	2-Br-Pyr
1-1122	5-OH-диокса	2-Br-Pyr
1-1123	5-NHAc-диокса	2-Br-Pyr
1-1124	5,5-диHM-диокса	2-Br-Pyr
1-1125	H,H	2,5-диF-Pyr
1-1126	O=	2,5-диF-Pyr
1-1127	S=	2,5-диF-Pyr
1-1128	cPent	2,5-диF-Pyr
1-1129	cHex	2,5-диF-Pyr
1-1130	диоксо	2,5-диF-Pyr
1-1131	диокса	2,5-диF-Pyr
1-1132	дитио	2,5-диF-Pyr
1-1133	дитиа	2,5-диF-Pyr
1-1134	оксатио	2,5-диF-Pyr
1-1135	оксатиа	2,5-диF-Pyr
1-1136	4-HM-диоксо	2,5-диF-Pyr
1-1137	4,5-диHM-диоксо	2,5-диF-Pyr
1-1138	4,5-диHE-диоксо	2,5-диF-Pyr
1-1139	5-OH-диокса	2,5-диF-Pyr
1-1140	5-NHAc-диокса	2,5-диF-Pyr
1-1141	5,5-диHM-диокса	2,5-диF-Pyr
1-1142	H,H	2,5-диCl-Pyr
1-1143	O=	2,5-диCl-Pyr
1-1144	S=	2,5-диCl-Pyr
1-1145	cPent	2,5-диCl-Pyr
1-1146	cHex	2,5-диCl-Pyr
1-1147	диоксо	2,5-диCl-Pyr
1-1148	диокса	2,5-диCl-Pyr
1-1149	дитио	2,5-диCl-Pyr

1-1150	дитиа	2,5-диCl-Pyr
1-1151	оксатио	2,5-диCl-Pyr
1-1152	оксатиа	2,5-диCl-Pyr
1-1153	4-HM-диоксо	2,5-диCl-Pyr
1-1154	4,5-диHM-диоксо	2,5-диCl-Pyr
1-1155	4,5-диHE-диоксо	2,5-диCl-Pyr
1-1156	5-OH-диокса	2,5-диCl-Pyr
1-1157	5-NHAc-диокса	2,5-диCl-Pyr
1-1158	5,5-диHM-диокса	2,5-диCl-Pyr
1-1159	H,H	2,5-диBr-Pyr
1-1160	O=	2,5-диBr-Pyr
1-1161	S=	2,5-диBr-Pyr
1-1162	cPent	2,5-диBr-Pyr
1-1163	cHex	2,5-диBr-Pyr
1-1164	диоксо	2,5-диBr-Pyr
1-1165	диокса	2,5-диBr-Pyr
1-1166	дитио	2,5-диBr-Pyr
1-1167	дитиа	2,5-диBr-Pyr
1-1168	оксатио	2,5-диBr-Pyr
1-1169	оксатиа	2,5-диBr-Pyr
1-1170	4-HM-диоксо	2,5-диBr-Pyr
1-1171	4,5-диHM-диоксо	2,5-диBr-Pyr
1-1172	4,5-диHE-диоксо	2,5-диBr-Pyr
1-1173	5-OH-диокса	2,5-диBr-Pyr
1-1174	5-NHAc-диокса	2,5-диBr-Pyr
1-1175	5,5-диHM-диокса	2,5-диBr-Pyr
1-1176	H,H	2-Me-Pyr
1-1177	O=	2-Me-Pyr
1-1178	S=	2-Me-Pyr
1-1179	cPent	2-Me-Pyr
1-1180	cHex	2-Me-Pyr
1-1181	диоксо	2-Me-Pyr
1-1182	диокса	2-Me-Pyr
1-1183	дитио	2-Me-Pyr

1-1184	дитиа	2-Me-Pyr
1-1185	оксатио	2-Me-Pyr
1-1186	оксатиа	2-Me-Pyr
1-1187	4-HM-диоксо	2-Me-Pyr
1-1188	4,5-диHM-диоксо	2-Me-Pyr
1-1189	4,5-диHE-диоксо	2-Me-Pyr
1-1190	5-OH-диокса	2-Me-Pyr
1-1191	5-NHAc-диокса	2-Me-Pyr
1-1192	5,5-диHM-диокса	2-Me-Pyr
1-1193	H,H	2-Et-Pyr
1-1194	O=	2-Et-Pyr
1-1195	S=	2-Et-Pyr
1-1196	cPent	2-Et-Pyr
1-1197	cHex	2-Et-Pyr
1-1198	диоксо	2-Et-Pyr
1-1199	диокса	2-Et-Pyr
1-1200	дитио	2-Et-Pyr
1-1201	дитиа	2-Et-Pyr
1-1202	оксатио	2-Et-Pyr
1-1203	оксатиа	2-Et-Pyr
1-1204	4-HM-диоксо	2-Et-Pyr
1-1205	4,5-диHM-диоксо	2-Et-Pyr
1-1206	4,5-диHE-диоксо	2-Et-Pyr
1-1207	5-OH-диокса	2-Et-Pyr
1-1208	5-NHAc-диокса	2-Et-Pyr
1-1209	5,5-диHM-диокса	2-Et-Pyr
1-1210	H,H	2-nPr-Pyr
1-1211	O=	2-nPr-Pyr
1-1212	S=	2-nPr-Pyr
1-1213	cPent	2-nPr-Pyr
1-1214	cHex	2-nPr-Pyr
1-1215	диоксо	2-nPr-Pyr
1-1216	диокса	2-nPr-Pyr
1-1217	дитио	2-nPr-Pyr

1-1218	дитиа	2-nPr-Pyr
1-1219	оксатио	2-nPr-Pyr
1-1220	оксатиа	2-nPr-Pyr
1-1221	4-HM-диоксо	2-nPr-Pyr
1-1222	4,5-диHM-диоксо	2-nPr-Pyr
1-1223	4,5-диHE-диоксо	2-nPr-Pyr
1-1224	5-OH-диокса	2-nPr-Pyr
1-1225	5-NHAc-диокса	2-nPr-Pyr
1-1226	5,5-диHM-диокса	2-nPr-Pyr
1-1227	H,H	2-nBu-Pyr
1-1228	O=	2-nBu-Pyr
1-1229	S=	2-nBu-Pyr
1-1230	cPent	2-nBu-Pyr
1-1231	cHex	2-nBu-Pyr
1-1232	диоксо	2-nBu-Pyr
1-1233	диокса	2-nBu-Pyr
1-1234	дитио	2-nBu-Pyr
1-1235	дитиа	2-nBu-Pyr
1-1236	оксатио	2-nBu-Pyr
1-1237	оксатиа	2-nBu-Pyr
1-1238	4-HM-диоксо	2-nBu-Pyr
1-1239	4,5-диHM-диоксо	2-nBu-Pyr
1-1240	4,5-диHE-диоксо	2-nBu-Pyr
1-1241	5-OH-диокса	2-nBu-Pyr
1-1242	5-NHAc-диокса	2-nBu-Pyr
1-1243	5,5-диHM-диокса	2-nBu-Pyr
1-1244	H,H	2-nPent-Pyr
1-1245	O=	2-nPent-Pyr
1-1246	S=	2-nPent-Pyr
1-1247	cPent	2-nPent-Pyr
1-1248	cHex	2-nPent-Pyr
1-1249	диоксо	2-nPent-Pyr
1-1250	диокса	2-nPent-Pyr
1-1251	дитио	2-nPent-Pyr

1-1252	дитиа	2-nPent-Pyr
1-1253	оксатио	2-nPent-Pyr
1-1254	оксатиа	2-nPent-Pyr
1-1255	4-HM-диоксо	2-nPent-Pyr
1-1256	4,5-диHM-диоксо	2-nPent-Pyr
1-1257	4,5-диHE-диоксо	2-nPent-Pyr
1-1258	5-OH-диокса	2-nPent-Pyr
1-1259	5-NHAc-диокса	2-nPent-Pyr
1-1260	5,5-диHM-диокса	2-nPent-Pyr
1-1261	H,H	2-nHex-Pyr
1-1262	O=	2-nHex-Pyr
1-1263	S=	2-nHex-Pyr
1-1264	cPent	2-nHex-Pyr
1-1265	cHex	2-nHex-Pyr
1-1266	диоксо	2-nHex-Pyr
1-1267	диокса	2-nHex-Pyr
1-1268	дитио	2-nHex-Pyr
1-1269	дитиа	2-nHex-Pyr
1-1270	оксатио	2-nHex-Pyr
1-1271	оксатиа	2-nHex-Pyr
1-1272	4-HM-диоксо	2-nHex-Pyr
1-1273	4,5-диHM-диоксо	2-nHex-Pyr
1-1274	4,5-диHE-диоксо	2-nHex-Pyr
1-1275	5-OH-диокса	2-nHex-Pyr
1-1276	5-NHAc-диокса	2-nHex-Pyr
1-1277	5,5-диHM-диокса	2-nHex-Pyr
1-1278	H,H	2-nHept-Pyr
1-1279	O=	2-nHept-Pyr
1-1280	S=	2-nHept-Pyr
1-1281	cPent	2-nHept-Pyr
1-1282	cHex	2-nHept-Pyr
1-1283	диоксо	2-nHept-Pyr
1-1284	диокса	2-nHept-Pyr
1-1285	дитио	2-nHept-Pyr

1-1286	дитиа	2-nHept-Pyr
1-1287	оксатио	2-nHept-Pyr
1-1288	оксатиа	2-nHept-Pyr
1-1289	4-HM-диоксо	2-nHept-Pyr
1-1290	4,5-диHM-диоксо	2-nHept-Pyr
1-1291	4,5-диHE-диоксо	2-nHept-Pyr
1-1292	5-OH-диокса	2-nHept-Pyr
1-1293	5-NHAc-диокса	2-nHept-Pyr
1-1294	5,5-диHM-диокса	2-nHept-Pyr
1-1295	H,H	2-nOct-Pyr
1-1296	O=	2-nOct-Pyr
1-1297	S=	2-nOct-Pyr
1-1298	cPent	2-nOct-Pyr
1-1299	cHex	2-nOct-Pyr
1-1300	диоксо	2-nOct-Pyr
1-1301	диокса	2-nOct-Pyr
1-1302	дитио	2-nOct-Pyr
1-1303	дитиа	2-nOct-Pyr
1-1304	оксатио	2-nOct-Pyr
1-1305	оксатиа	2-nOct-Pyr
1-1306	4-HM-диоксо	2-nOct-Pyr
1-1307	4,5-диHM-диоксо	2-nOct-Pyr
1-1308	4,5-диHE-диоксо	2-nOct-Pyr
1-1309	5-OH-диокса	2-nOct-Pyr
1-1310	5-NHAc-диокса	2-nOct-Pyr
1-1311	5,5-диHM-диокса	2-nOct-Pyr
1-1312	H,H	2-cPrl-Pyr
1-1313	O=	2-cPrl-Pyr
1-1314	S=	2-cPrl-Pyr
1-1315	cPent	2-cPrl-Pyr
1-1316	cHex	2-cPrl-Pyr
1-1317	диоксо	2-cPrl-Pyr
1-1318	диокса	2-cPrl-Pyr
1-1319	дитио	2-cPrl-Pyr

1-1320	дитиа	2-cPrl-Pyr
1-1321	оксатио	2-cPrl-Pyr
1-1322	оксатиа	2-cPrl-Pyr
1-1323	4-HM-диоксо	2-cPrl-Pyr
1-1324	4,5-диHM-диоксо	2-cPrl-Pyr
1-1325	4,5-диHE-диоксо	2-cPrl-Pyr
1-1326	5-OH-диокса	2-cPrl-Pyr
1-1327	5-NHAc-диокса	2-cPrl-Pyr
1-1328	5,5-диHM-диокса	2-cPrl-Pyr
1-1329	H,H	2-Ph-Pyr
1-1330	O=	2-Ph-Pyr
1-1331	S=	2-Ph-Pyr
1-1332	cPent	2-Ph-Pyr
1-1333	cHex	2-Ph-Pyr
1-1334	диоксо	2-Ph-Pyr
1-1335	диокса	2-Ph-Pyr
1-1336	дитио	2-Ph-Pyr
1-1337	дитиа	2-Ph-Pyr
1-1338	оксатио	2-Ph-Pyr
1-1339	оксатиа	2-Ph-Pyr
1-1340	4-HM-диоксо	2-Ph-Pyr
1-1341	4,5-диHM-диоксо	2-Ph-Pyr
1-1342	4,5-диHE-диоксо	2-Ph-Pyr
1-1343	5-OH-диокса	2-Ph-Pyr
1-1344	5-NHAc-диокса	2-Ph-Pyr
1-1345	5,5-диHM-диокса	2-Ph-Pyr
1-1346	H,H	2,5-диMe-Pyr
1-1347	O=	2,5-диMe-Pyr
1-1348	S=	2,5-диMe-Pyr
1-1349	cPent	2,5-диMe-Pyr
1-1350	cHex	2,5-диMe-Pyr
1-1351	диоксо	2,5-диMe-Pyr
1-1352	диокса	2,5-диMe-Pyr
1-1353	дитио	2,5-диMe-Pyr

1-1354	дитиа	2,5-диMe-Pyr
1-1355	оксатио	2,5-диMe-Pyr
1-1356	оксатиа	2,5-диMe-Pyr
1-1357	4-HM-диоксо	2,5-диMe-Pyr
1-1358	4,5-диHM-диоксо	2,5-диMe-Pyr
1-1359	4,5-диHE-диоксо	2,5-диMe-Pyr
1-1360	5-OH-диокса	2,5-диMe-Pyr
1-1361	5-NHAc-диокса	2,5-диMe-Pyr
1-1362	5,5-диHM-диокса	2,5-диMe-Pyr
1-1363	O=	2-Br-Ph
1-1364	S=	2-Br-Ph
1-1365	cPr	2-Br-Ph
1-1366	cBu	2-Br-Ph
1-1367	cPent	2-Br-Ph
1-1368	cHex	2-Br-Ph
1-1369	cHept	2-Br-Ph
1-1370	окси	2-Br-Ph
1-1371	оксе	2-Br-Ph
1-1372	оксо	2-Br-Ph
1-1373	окса	2-Br-Ph
1-1374	диоксо	2-Br-Ph
1-1375	диокса	2-Br-Ph
1-1376	диоксе	2-Br-Ph
1-1377	дитио	2-Br-Ph
1-1378	дитиа	2-Br-Ph
1-1379	кольцо 1	2-Br-Ph
1-1380	кольцо 2	2-Br-Ph
1-1381	оксатио	2-Br-Ph
1-1382	оксатиа	2-Br-Ph
1-1383	ozl	2-Br-Ph
1-1384	ozn	2-Br-Ph
1-1385	tzl	2-Br-Ph
1-1386	tzn	2-Br-Ph
1-1387	3-HM-cPent	2-Br-Ph

1-1388	4-HM-диоксо	2-Br-Ph
1-1389	4-HM-дитио	2-Br-Ph
1-1390	4-HM-оксатио	2-Br-Ph
1-1391	3,4-диHM-cPent	2-Br-Ph
1-1392	4,5-диHM-диоксо	2-Br-Ph
1-1393	4,5-диHM-дитио	2-Br-Ph
1-1394	4,5-диHM-оксатио	2-Br-Ph
1-1395	3,4-диHE-cPent	2-Br-Ph
1-1396	4,5-диHE-диоксо	2-Br-Ph
1-1397	4,5-диHE-дитио	2-Br-Ph
1-1398	4,5-диHE-оксатио	2-Br-Ph
1-1399	3-HE-cPent	2-Br-Ph
1-1400	4-HE-диоксо	2-Br-Ph
1-1401	4-HE-дитио	2-Br-Ph
1-1402	4-HE-оксатио	2-Br-Ph
1-1403	3-HP-cPent	2-Br-Ph
1-1404	4-HP-диоксо	2-Br-Ph
1-1405	4-HP-дитио	2-Br-Ph
1-1406	4-HP-оксатио	2-Br-Ph
1-1407	3-HB-cPent	2-Br-Ph
1-1408	4-HB-диоксо	2-Br-Ph
1-1409	4-HB-дитио	2-Br-Ph
1-1410	4-HB-оксатио	2-Br-Ph
1-1411	кольцо 3	2-Br-Ph
1-1412	кольцо 4	2-Br-Ph
1-1413	кольцо 5	2-Br-Ph
1-1414	кольцо 6	2-Br-Ph
1-1415	кольцо 7	2-Br-Ph
1-1416	кольцо 8	2-Br-Ph
1-1417	кольцо 9	2-Br-Ph
1-1418	кольцо 10	2-Br-Ph
1-1419	3,4-диCH2 NHAc-cPent	2-Br-Ph
1-1420	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	2-Br-Ph
1-1421	4,5-диCH2 NHAc-дитио	2-Br-Ph

1-1422	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-Br-Ph
1-1423	кольцо 11	2-Br-Ph
1-1424	кольцо 12	2-Br-Ph
1-1425	кольцо 13	2-Br-Ph
1-1426	кольцо 14	2-Br-Ph
1-1427	4-OH-cHex	2-Br-Ph
1-1428	5-OH-диокса	2-Br-Ph
1-1429	5-OH-дитиа	2-Br-Ph
1-1430	5-OH-оксатиа	2-Br-Ph
1-1431	4-NHAc-cHex	2-Br-Ph
1-1432	5-NHAc-диокса	2-Br-Ph
1-1433	5-NHAc-дитиа	2-Br-Ph
1-1434	5-NHAc-оксатиа	2-Br-Ph
1-1435	4,4-диMe-cHex	2-Br-Ph
1-1436	5,5-диMe-диокса	2-Br-Ph
1-1437	5,5-диMe-дитиа	2-Br-Ph
1-1438	5,5-диMe-оксатиа	2-Br-Ph
1-1439	4,4-диHM-cHex	2-Br-Ph
1-1440	5,5-диHM-диокса	2-Br-Ph
1-1441	5,5-диHM-дитиа	2-Br-Ph
1-1442	5,5-диHM-оксатиа	2-Br-Ph
1-1443	кольцо 15	2-Br-Ph
1-1444	кольцо 16	2-Br-Ph
1-1445	кольцо 17	2-Br-Ph
1-1446	кольцо 18	2-Br-Ph
1-1447	4,4-диCO2 Et-cHex	2-Br-Ph
1-1448	5,5-диCO2 Et-диокса	2-Br-Ph
1-1449	5,5-диCO2 Et-дитиа	2-Br-Ph
1-1450	5,5-диCO2 Et-оксатиа	2-Br-Ph
1-1451	O=	2-Cl-6-Me-Ph
1-1452	S=	2-Cl-6-Me-Ph
1-1453	cPr	2-Cl-6-Me-Ph
1-1454	cBu	2-Cl-6-Me-Ph
1-1455	cPent	2-Cl-6-Me-Ph

1-1456	cHex	2-Cl-6-Me-Ph
1-1457	cHept	2-Cl-6-Me-Ph
1-1458	окси	2-Cl-6-Me-Ph
1-1459	оксе	2-Cl-6-Me-Ph
1-1460	оксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1461	окса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1462	диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1463	диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1464	диоксе	2-Cl-6-Me-Ph
1-1465	дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1466	дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1467	кольцо 1	2-Cl-6-Me-Ph
1-1468	кольцо 2	2-Cl-6-Me-Ph
1-1469	оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1470	оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1471	ozl	2-Cl-6-Me-Ph
1-1472	ozn	2-Cl-6-Me-Ph
1-1473	tzl	2-Cl-6-Me-Ph
1-1474	tzn	2-Cl-6-Me-Ph
1-1475	3-HM-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1476	4-HM-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1477	4-HM-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1478	4-HM-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1479	3,4-диHM-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1480	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1481	4,5-диHM-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1482	4,5-диHM-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1483	3,4-диHE-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1484	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1485	4,5-диHE-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1486	4,5-диHE-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1487	3-HE-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1488	4-HE-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1489	4-HE-дитио	2-Cl-6-Me-Ph

1-1490	4-HE-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1491	3-HP-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1492	4-HP-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1493	4-HP-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1494	4-HP-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1495	3-HB-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1496	4-HB-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1497	4-HB-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1498	4-HB-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1499	кольцо 3	2-Cl-6-Me-Ph
1-1500	кольцо 4	2-Cl-6-Me-Ph
1-1501	кольцо 5	2-Cl-6-Me-Ph
1-1502	кольцо 6	2-Cl-6-Me-Ph
1-1503	кольцо 7	2-Cl-6-Me-Ph
1-1504	кольцо 8	2-Cl-6-Me-Ph
1-1505	кольцо 9	2-Cl-6-Me-Ph
1-1506	кольцо 10	2-Cl-6-Me-Ph
1-1507	3,4-диCH2 NHAc-cPent	2-Cl-6-Me-Ph
1-1508	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
1-1509	4,5-диCH2 NHAc-дитио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1510	4,5-диCH2 NHAc-оксатио	2-Cl-6-Me-Ph
1-1511	кольцо 11	2-Cl-6-Me-Ph
1-1512	кольцо 12	2-Cl-6-Me-Ph
1-1513	кольцо 13	2-Cl-6-Me-Ph
1-1514	кольцо 14	2-Cl-6-Me-Ph
1-1515	4-OH-cHex	2-Cl-6-Me-Ph
1-1516	5-OH-диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1517	5-OH-дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1518	5-OH-оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1519	4-NHAc-cHex	2-Cl-6-Me-Ph
1-1520	5-NHAc-диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1521	5-NHAc-дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1522	5-NHAc-оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1523	4,4-диMe-cHex	2-Cl-6-Me-Ph

1-1524	5,5-диMe-диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1525	5,5-диMe-дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1526	5,5-диMe-оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1527	4,4-диHM-cHex	2-Cl-6-Me-Ph
1-1528	5,5-диHM-диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1529	5,5-диHM-дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1530	5,5-диHM-оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1531	кольцо 15	2-Cl-6-Me-Ph
1-1532	кольцо 16	2-Cl-6-Me-Ph
1-1533	кольцо 17	2-Cl-6-Me-Ph
1-1534	кольцо 18	2-Cl-6-Me-Ph
1-1535	4,4-диCO2 Et-cHex	2-Cl-6-Me-Ph
1-1536	5,5-диCO2 Et-диокса	2-Cl-6-Me-Ph
1-1537	5,5-диCO2 Et-дитиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1538	5,5-диCO2 Et-оксатиа	2-Cl-6-Me-Ph
1-1539	O=	2-Br-4-F-Ph
1-1540	S=	2-Br-4-F-Ph
1-1541	cPr	2-Br-4-F-Ph
1-1542	cBu	2-Br-4-F-Ph
1-1543	cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1544	cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1545	cHept	2-Br-4-F-Ph
1-1546	окси	2-Br-4-F-Ph
1-1547	оксе	2-Br-4-F-Ph
1-1548	оксо	2-Br-4-F-Ph
1-1549	окса	2-Br-4-F-Ph
1-1550	диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1551	диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1552	диоксе	2-Br-4-F-Ph
1-1553	дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1554	дитиа	2-Br-4-F-Ph
1-1555	кольцо 1	2-Br-4-F-Ph
1-1556	кольцо 2	2-Br-4-F-Ph
1-1557	оксатио	2-Br-4-F-Ph

1-1558	оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1559	ozl	2-Br-4-F-Ph
1-1560	ozn	2-Br-4-F-Ph
1-1561	tzl	2-Br-4-F-Ph
1-1562	tzn	2-Br-4-F-Ph
1-1563	3-HM-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1564	4-HM-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1565	4-HM-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1566	4-HM-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1567	3,4-диHM-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1568	4,5-диHM-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1569	4,5-диHM-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1570	4,5-диHM-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1571	3,4-диHE-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1572	4,5-диHE-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1573	4,5-диHE-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1574	4,5-диHE-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1575	3-HE-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1576	4-HE-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1577	4-HE-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1578	4-HE-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1579	3-HP-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1580	4-HP-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1581	4-HP-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1582	4-HP-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1583	3-HB-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1584	4-HB-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1585	4-HB-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1586	4-HB-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1587	кольцо 3	2-Br-4-F-Ph
1-1588	кольцо 4	2-Br-4-F-Ph
1-1589	кольцо 5	2-Br-4-F-Ph
1-1590	кольцо 6	2-Br-4-F-Ph
1-1591	кольцо 7	2-Br-4-F-Ph

1-1592	кольцо 8	2-Br-4-F-Ph
1-1593	кольцо 9	2-Br-4-F-Ph
1-1594	кольцо 10	2-Br-4-F-Ph
1-1595	3,4-диCH 2NHAc-cPent	2-Br-4-F-Ph
1-1596	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-Br-4-F-Ph
1-1597	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-Br-4-F-Ph
1-1598	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-Br-4-F-Ph
1-1599	кольцо 11	2-Br-4-F-Ph
1-1600	кольцо 12	2-Br-4-F-Ph
1-1601	кольцо 13	2-Br-4-F-Ph
1-1602	кольцо 14	2-Br-4-F-Ph
1-1603	4-OH-cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1604	5-OH-диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1605	5-OH-дитиа	2-Br-4-F-Ph
1-1606	5-OH-оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1607	4-NHAc-cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1608	5-NHAc-диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1609	5-NHAc-дитиа	2-Br-4-F-Ph
1-1610	5-NHAc-оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1611	4,4-диMe-cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1612	5,5-диMe-диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1613	5,5-диMe-дитиа	2-Br-4-F-Ph
1-1614	5,5-диMe-оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1615	4,4-диHM-cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1616	5,5-диHM-диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1617	5,5-диHM-дитиа	2-Br-4-F-Ph
1-1618	5,5-диHM-оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1619	кольцо 15	2-Br-4-F-Ph
1-1620	кольцо 16	2-Br-4-F-Ph
1-1621	кольцо 17	2-Br-4-F-Ph
1-1622	кольцо 18	2-Br-4-F-Ph
1-1623	4,4-диCO2 Et-cHex	2-Br-4-F-Ph
1-1624	5,5-диCO2 Et-диокса	2-Br-4-F-Ph
1-1625	5,5-диCO2 Et-дитиа	2-Br-4-F-Ph

1-1626	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-Br-4-F-Ph
1-1627	O=	2-nPent-Ph
1-1628	S=	2-nPent-Ph
1-1629	cPr	2-nPent-Ph
1-1630	cBu	2-nPent-Ph
1-1631	cPent	2-nPent-Ph
1-1632	cHex	2-nPent-Ph
1-1633	cHept	2-nPent-Ph
1-1634	окси	2-nPent-Ph
1-1635	оксе	2-nPent-Ph
1-1636	оксо	2-nPent-Ph
1-1637	окса	2-nPent-Ph
1-1638	диоксо	2-nPent-Ph
1-1639	диокса	2-nPent-Ph
1-1640	диоксе	2-nPent-Ph
1-1641	дитио	2-nPent-Ph
1-1642	дитиа	2-nPent-Ph
1-1643	кольцо 1	2-nPent-Ph
1-1644	кольцо 2	2-nPent-Ph
1-1645	оксатио	2-nPent-Ph
1-1646	оксатиа	2-nPent-Ph
1-1647	ozl	2-nPent-Ph
1-1648	ozn	2-nPent-Ph
1-1649	tzl	2-nPent-Ph
1-1650	tzn	2-nPent-Ph
1-1651	3-HM-cPent	2-nPent-Ph
1-1652	4-HM-диоксо	2-nPent-Ph
1-1653	4-HM-дитио	2-nPent-Ph
1-1654	4-HM-оксатио	2-nPent-Ph
1-1655	3,4-диHM-cPent	2-nPent-Ph
1-1656	4,5-диHM-диоксо	2-nPent-Ph
1-1657	4,5-диHM-дитио	2-nPent-Ph
1-1658	4,5-диHM-оксатио	2-nPent-Ph
1-1659	3,4-диHE-cPent	2-nPent-Ph

1-1660	4,5-диHE-диоксо	2-nPent-Ph
1-1661	4,5-диHE-дитио	2-nPent-Ph
1-1662	4,5-диHE-оксатио	2-nPent-Ph
1-1663	3-HE-cPent	2-nPent-Ph
1-1664	4-HE-диоксо	2-nPent-Ph
1-1665	4-HE-дитио	2-nPent-Ph
1-1666	4-HE-оксатио	2-nPent-Ph
1-1667	3-HP-cPent	2-nPent-Ph
1-1668	4-HP-диоксо	2-nPent-Ph
1-1669	4-HP-дитио	2-nPent-Ph
1-1670	4-HP-оксатио	2-nPent-Ph
1-1671	3-HB-cPent	2-nPent-Ph
1-1672	4-HB-диоксо	2-nPent-Ph
1-1673	4-HB-дитио	2-nPent-Ph
1-1674	4-HB-оксатио	2-nPent-Ph
1-1675	кольцо 3	2-nPent-Ph
1-1676	кольцо 4	2-nPent-Ph
1-1677	кольцо 5	2-nPent-Ph
1-1678	кольцо 6	2-nPent-Ph
1-1679	кольцо 7	2-nPent-Ph
1-1680	кольцо 8	2-nPent-Ph
1-1681	кольцо 9	2-nPent-Ph
1-1682	кольцо 10	2-nPent-Ph
1-1683	3,4-диCH 2NHAc-cPent	2-nPent-Ph
1-1684	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nPent-Ph
1-1685	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nPent-Ph
1-1686	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nPent-Ph
1-1687	кольцо 11	2-nPent-Ph
1-1688	кольцо 12	2-nPent-Ph
1-1689	кольцо 13	2-nPent-Ph
1-1690	кольцо 14	2-nPent-Ph
1-1691	4-OH-cHex	2-nPent-Ph
1-1692	5-OH-диокса	2-nPent-Ph
1-1693	5-OH-дитиа	2-nPent-Ph

1-1694	5-OH-оксатиа	2-nPent-Ph
1-1695	4-NHAc-cHex	2-nPent-Ph
1-1696	5-NHAc-диокса	2-nPent-Ph
1-1697	5-NHAc-дитиа	2-nPent-Ph
1-1698	5-NHAc-оксатиа	2-nPent-Ph
1-1699	4,4-диMe-cHex	2-nPent-Ph
1-1700	5,5-диMe-диокса	2-nPent-Ph
1-1701	5,5-диMe-дитиа	2-nPent-Ph
1-1702	5,5-диMe-оксатиа	2-nPent-Ph
1-1703	4,4-диHM-cHex	2-nPent-Ph
1-1704	5,5-диHM-диокса	2-nPent-Ph
1-1705	5,5-диHM-дитиа	2-nPent-Ph
1-1706	5,5-диHM-оксатиа	2-nPent-Ph
1-1707	кольцо 15	2-nPent-Ph
1-1708	кольцо 16	2-nPent-Ph
1-1709	кольцо 17	2-nPent-Ph
1-1710	кольцо 18	2-nPent-Ph
1-1711	4,4-диCO2Et-cHex	2-nPent-Ph
1-1712	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nPent-Ph
1-1713	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nPent-Ph
1-1714	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nPent-Ph
1-1715	O=	4-F-2-nPent-Ph
1-1716	S=	4-F-2-nPent-Ph
1-1717	cPr	4-F-2-nPent-Ph
1-1718	cBu	4-F-2-nPent-Ph
1-1719	cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1720	cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1721	cHept	4-F-2-nPent-Ph
1-1722	окси	4-F-2-nPent-Ph
1-1723	оксе	4-F-2-nPent-Ph
1-1724	оксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1725	окса	4-F-2-nPent-Ph
1-1726	диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1727	диокса	4-F-2-nPent-Ph

1-1728	диоксе	4-F-2-nPent-Ph
1-1729	дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1730	дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1731	кольцо 1	4-F-2-nPent-Ph
1-1732	кольцо 2	4-F-2-nPent-Ph
1-1733	оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1734	оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1735	ozl	4-F-2-nPent-Ph
1-1736	ozn	4-F-2-nPent-Ph
1-1737	tzl	4-F-2-nPent-Ph
1-1738	tzn	4-F-2-nPent-Ph
1-1739	3-HM-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1740	4-HM-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1741	4-HM-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1742	4-HM-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1743	3,4-диHM-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1744	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1745	4,5-диHM-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1746	4,5-диHM-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1747	3,4-диHE-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1748	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1749	4,5-диHE-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1750	4,5-диHE-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1751	3-HE-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1752	4-HE-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1753	4-HE-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1754	4-HE-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1755	3-HP-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1756	4-HP-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1757	4-HP-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1758	4-HP-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1759	3-HB-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1760	4-HB-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1761	4-HB-дитио	4-F-2-nPent-Ph

1-1762	4-HB-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1763	кольцо 3	4-F-2-nPent-Ph
1-1764	кольцо 4	4-F-2-nPent-Ph
1-1765	кольцо 5	4-F-2-nPent-Ph
1-1766	кольцо 6	4-F-2-nPent-Ph
1-1767	кольцо 7	4-F-2-nPent-Ph
1-1768	кольцо 8	4-F-2-nPent-Ph
1-1769	кольцо 9	4-F-2-nPent-Ph
1-1770	кольцо 10	4-F-2-nPent-Ph
1-1771	3,4-диCH2 NHAc-cPent	4-F-2-nPent-Ph
1-1772	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
1-1773	4,5-диCH2 NHAc-дитио	4-F-2-nPent-Ph
1-1774	4,5-диCH2 NHAc-оксатио	4-F-2-nPent-Ph
1-1775	кольцо 11	4-F-2-nPent-Ph
1-1776	кольцо 12	4-F-2-nPent-Ph
1-1777	кольцо 13	4-F-2-nPent-Ph
1-1778	кольцо 14	4-F-2-nPent-Ph
1-1779	4-OH-cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1780	5-OH-диокса	4-F-2-nPent-Ph
1-1781	5-OH-дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1782	5-OH-оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1783	4-NHAc-cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1784	5-NHAc-диокса	4-F-2-nPent-Ph
1-1785	5-NHAc-дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1786	5-NHAc-оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1787	4,4-диMe-cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1788	5,5-диMe-диокса	4-F-2-nPent-Ph
1-1789	5,5-диMe-дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1790	5,5-диMe-оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1791	4,4-диHM-cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1792	5,5-диHM-диокса	4-F-2-nPent-Ph
1-1793	5,5-диHM-дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1794	5,5-диHM-оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1795	кольцо 15	4-F-2-nPent-Ph

1-1796	кольцо 16	4-F-2-nPent-Ph
1-1797	кольцо 17	4-F-2-nPent-Ph
1-1798	кольцо 18	4-F-2-nPent-Ph
1-1799	4,4-диCO2 Et-cHex	4-F-2-nPent-Ph
1-1800	5,5-диCO2 Et-диокса	4-F-2-nPent-Ph
1-1801	5,5-диCO2 Et-дитиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1802	5,5-диCO2 Et-оксатиа	4-F-2-nPent-Ph
1-1803	O=	2-nOct-Ph
1-1804	S=	2-nOct-Ph
1-1805	cPr	2-nOct-Ph
1-1806	cBu	2-nOct-Ph
1-1807	cPent	2-nOct-Ph
1-1808	cHex	2-nOct-Ph
1-1809	cHept	2-nOct-Ph
1-1810	окси	2-nOct-Ph
1-1811	оксе	2-nOct-Ph
1-1812	оксо	2-nOct-Ph
1-1813	окса	2-nOct-Ph
1-1814	диоксо	2-nOct-Ph
1-1815	диокса	2-nOct-Ph
1-1816	диоксе	2-nOct-Ph
1-1817	дитио	2-nOct-Ph
1-1818	дитиа	2-nOct-Ph
1-1819	кольцо 1	2-nOct-Ph
1-1820	кольцо 2	2-nOct-Ph
1-1821	оксатио	2-nOct-Ph
1-1822	оксатиа	2-nOct-Ph
1-1823	ozl	2-nOct-Ph
1-1824	ozn	2-nOct-Ph
1-1825	tzl	2-nOct-Ph
1-1826	tzn	2-nOct-Ph
1-1827	3-HM-cPent	2-nOct-Ph
1-1828	4-HM-диоксо	2-nOct-Ph
1-1829	4-HM-дитио	2-nOct-Ph

1-1830	4-HM-оксатио	2-nOct-Ph
1-1831	3,4-диHM-cPent	2-nOct-Ph
1-1832	4,5-диHM-диоксо	2-nOct-Ph
1-1833	4,5-диHM-дитио	2-nOct-Ph
1-1834	4,5-диHM-оксатио	2-nOct-Ph
1-1835	3,4-диHE-cPent	2-nOct-Ph
1-1836	4,5-диHE-диоксо	2-nOct-Ph
1-1837	4,5-диHE-дитио	2-nOct-Ph
1-1838	4,5-диHE-оксатио	2-nOct-Ph
1-1839	3-HE-cPent	2-nOct-Ph
1-1840	4-HE-диоксо	2-nOct-Ph
1-1841	4-HE-дитио	2-nOct-Ph
1-1842	4-HE-оксатио	2-nOct-Ph
1-1843	3-HP-cPent	2-nOct-Ph
1-1844	4-HP-диоксо	2-nOct-Ph
1-1845	4-HP-дитио	2-nOct-Ph
1-1846	4-HP-оксатио	2-nOct-Ph
1-1847	3-HB-cPent	2-nOct-Ph
1-1848	4-HB-диоксо	2-nOct-Ph
1-1849	4-HB-дитио	2-nOct-Ph
1-1850	4-HB-оксатио	2-nOct-Ph
1-1851	кольцо 3	2-nOct-Ph
1-1852	кольцо 4	2-nOct-Ph
1-1853	кольцо 5	2-nOct-Ph
1-1854	кольцо 6	2-nOct-Ph
1-1855	кольцо 7	2-nOct-Ph
1-1856	кольцо 8	2-nOct-Ph
1-1857	кольцо 9	2-nOct-Ph
1-1858	кольцо 10	2-nOct-Ph
1-1859	3,4-диCH 2NHAc-cPent	2-nOct-Ph
1-1860	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nOct-Ph
1-1861	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nOct-Ph
1-1862	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nOct-Ph
1-1863	кольцо 11	2-nOct-Ph

1-1864	кольцо 12	2-nOct-Ph
1-1865	кольцо 13	2-nOct-Ph
1-1866	кольцо 14	2-nOct-Ph
1-1867	4-OH-cHex	2-nOct-Ph
1-1868	5-OH-диокса	2-nOct-Ph
1-1869	5-OH-дитиа	2-nOct-Ph
1-1870	5-OH-оксатиа	2-nOct-Ph
1-1871	4-NHAc-cHex	2-nOct-Ph
1-1872	5-NHAc-диокса	2-nOct-Ph
1-1873	5-NHAc-дитиа	2-nOct-Ph
1-1874	5-NHAc-оксатиа	2-nOct-Ph
1-1875	4,4-диMe-cHex	2-nOct-Ph
1-1876	5,5-диMe-диокса	2-nOct-Ph
1-1877	5,5-диMe-дитиа	2-nOct-Ph
1-1878	5,5-диMe-оксатиа	2-nOct-Ph
1-1879	4,4-диHM-cHex	2-nOct-Ph
1-1880	5,5-диHM-диокса	2-nOct-Ph
1-1881	5,5-диHM-дитиа	2-nOct-Ph
1-1882	5,5-диHM-оксатиа	2-nOct-Ph
1-1883	кольцо 15	2-nOct-Ph
1-1884	кольцо 16	2-nOct-Ph
1-1885	кольцо 17	2-nOct-Ph
1-1886	кольцо 18	2-nOct-Ph
1-1887	4,4-диCO2Et-cHex	2-nOct-Ph
1-1888	5,5-диCO 2Et-диокса	2-nOct-Ph
1-1889	5,5-диCO 2Et-дитиа	2-nOct-Ph
1-1890	5,5-диCO 2Et-оксатиа	2-nOct-Ph
1-1891	O=	4-F-2-nOct-Ph
1-1892	S=	4-F-2-nOct-Ph
1-1893	cPr	4-F-2-nOct-Ph
1-1894	cBu	4-F-2-nOct-Ph
1-1895	cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1896	cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1897	cHept	4-F-2-nOct-Ph

1-1898	окси	4-F-2-nOct-Ph
1-1899	оксе	4-F-2-nOct-Ph
1-1900	оксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1901	окса	4-F-2-nOct-Ph
1-1902	диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1903	диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1904	диоксе	4-F-2-nOct-Ph
1-1905	дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1906	дитиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1907	кольцо 1	4-F-2-nOct-Ph
1-1908	кольцо 2	4-F-2-nOct-Ph
1-1909	оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1910	оксатиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1911	ozl	4-F-2-nOct-Ph
1-1912	ozn	4-F-2-nOct-Ph
1-1913	tzl	4-F-2-nOct-Ph
1-1914	tzn	4-F-2-nOct-Ph
1-1915	3-HM-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1916	4-HM-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1917	4-HM-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1918	4-HM-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1919	3,4-диHM-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1920	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1921	4,5-диHM-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1922	4,5-диHM-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1923	3,4-диHE-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1924	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1925	4,5-диHE-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1926	4,5-диHE-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1927	3-HE-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1928	4-HE-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1929	4-HE-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1930	4-HE-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1931	3-HP-cPent	4-F-2-nOct-Ph

1-1932	4-HP-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1933	4-HP-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1934	4-HP-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1935	3-HB-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1936	4-HB-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1937	4-HB-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1938	4-HB-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1939	кольцо 3	4-F-2-nOct-Ph
1-1940	кольцо 4	4-F-2-nOct-Ph
1-1941	кольцо 5	4-F-2-nOct-Ph
1-1942	кольцо 6	4-F-2-nOct-Ph
1-1943	кольцо 7	4-F-2-nOct-Ph
1-1944	кольцо 8	4-F-2-nOct-Ph
1-1945	кольцо 9	4-F-2-nOct-Ph
1-1946	кольцо 10	4-F-2-nOct-Ph
1-1947	3,4-диCH 2NHAc-cPent	4-F-2-nOct-Ph
1-1948	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
1-1949	4,5-диCH 2NHAc-дитио	4-F-2-nOct-Ph
1-1950	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	4-F-2-nOct-Ph
1-1951	кольцо 11	4-F-2-nOct-Ph
1-1952	кольцо 12	4-F-2-nOct-Ph
1-1953	кольцо 13	4-F-2-nOct-Ph
1-1954	кольцо 14	4-F-2-nOct-Ph
1-1955	4-OH-cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1956	5-OH-диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1957	5-OH-дитиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1958	5-OH-оксатиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1959	4-NHAc-cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1960	5-NHAc-диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1961	5-NHAc-дитиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1962	5-NHAc-оксатиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1963	4,4-диMe-cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1964	5,5-диMe-диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1965	5,5-диMe-дитиа	4-F-2-nOct-Ph

1-1966	5,5-диMe-оксатиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1967	4,4-диHM-cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1968	5,5-диHM-диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1969	5,5-диHM-дитиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1970	5,5-диHM-оксатиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1971	кольцо 15	4-F-2-nOct-Ph
1-1972	кольцо 16	4-F-2-nOct-Ph
1-1973	кольцо 17	4-F-2-nOct-Ph
1-1974	кольцо 18	4-F-2-nOct-Ph
1-1975	4,4-диCO2 Et-cHex	4-F-2-nOct-Ph
1-1976	5,5-диCO2 Et-диокса	4-F-2-nOct-Ph
1-1977	5,5-диCO2 Et-дитиа	4-F-2-nOct-Ph
1-1978	O=	2-nPr-Ph
1-1979	S=	2-nPr-Ph
1-1980	cPr	2-nPr-Ph
1-1981	cBu	2-nPr-Ph
1-1982	cPent	2-nPr-Ph
1-1983	cHex	2-nPr-Ph
1-1984	cHept	2-nPr-Ph
1-1985	окси	2-nPr-Ph
1-1986	оксе	2-nPr-Ph
1-1987	оксо	2-nPr-Ph
1-1988	окса	2-nPr-Ph
1-1989	диоксо	2-nPr-Ph
1-1990	диокса	2-nPr-Ph
1-1991	диоксе	2-nPr-Ph
1-1992	дитио	2-nPr-Ph
1-1993	дитиа	2-nPr-Ph
1-1994	кольцо 1	2-nPr-Ph
1-1995	кольцо 2	2-nPr-Ph
1-1996	оксатио	2-nPr-Ph
1-1997	оксатиа	2-nPr-Ph
1-1998	ozl	2-nPr-Ph
1-1999	ozn	2-nPr-Ph

1-2000	tzl	2-nPr-Ph
1-2001	tzn	2-nPr-Ph
1-2002	3-HM-cPent	2-nPr-Ph
1-2003	4-HM-диоксо	2-nPr-Ph
1-2004	4-HM-дитио	2-nPr-Ph
1-2005	4-HM-оксатио	2-nPr-Ph
1-2006	3,4-диHM-cPent	2-nPr-Ph
1-2007	4,5-диHM-диоксо	2-nPr-Ph
1-2008	4,5-диHM-дитио	2-nPr-Ph
1-2009	4,5-диHM-оксатио	2-nPr-Ph
1-2010	3,4-диHE-cPent	2-nPr-Ph
1-2011	4,5-диHE-диоксо	2-nPr-Ph
1-2012	4,5-диHE-дитио	2-nPr-Ph
1-2013	4,5-диHE-оксатио	2-nPr-Ph
1-2014	3-HE-cPent	2-nPr-Ph
1-2015	4-HE-диоксо	2-nPr-Ph
1-2016	4-HE-дитио	2-nPr-Ph
1-2017	4-HE-оксатио	2-nPr-Ph
1-2018	3-HP-cPent	2-nPr-Ph
1-2019	4-HP-диоксо	2-nPr-Ph
1-2020	4-HP-дитио	2-nPr-Ph
1-2021	4-HP-оксатио	2-nPr-Ph
1-2022	3-HB-cPent	2-nPr-Ph
1-2023	4-HB-диоксо	2-nPr-Ph
1-2024	4-HB-дитио	2-nPr-Ph
1-2025	4-HB-оксатио	2-nPr-Ph
1-2026	кольцо 3	2-nPr-Ph
1-2027	кольцо 4	2-nPr-Ph
1-2028	кольцо 5	2-nPr-Ph
1-2029	кольцо 6	2-nPr-Ph
1-2030	кольцо 7	2-nPr-Ph
1-2031	кольцо 8	2-nPr-Ph
1-2032	кольцо 9	2-nPr-Ph
1-2033	кольцо 10	2-nPr-Ph

1-2034	3,4-диCH 2NHAc-cPent	2-nPr-Ph
1-2035	4,5-диCH 2NHAc-диоксо	2-nPr-Ph
1-2036	4,5-диCH 2NHAc-дитио	2-nPr-Ph
1-2037	4,5-диCH 2NHAc-оксатио	2-nPr-Ph
1-2038	кольцо 11	2-nPr-Ph
1-2039	кольцо 12	2-nPr-Ph
1-2040	кольцо 13	2-nPr-Ph
1-2041	кольцо 14	2-nPr-Ph
1-2042	4-OH-cHex	2-nPr-Ph
1-2043	5-OH-диокса	2-nPr-Ph
1-2044	5-OH-дитиа	2-nPr-Ph
1-2045	5-OH-оксатиа	2-nPr-Ph
1-2046	4-NHAc-cHex	2-nPr-Ph
1-2047	5-NHAc-диокса	2-nPr-Ph
1-2048	5-NHAc-дитиа	2-nPr-Ph
1-2049	5-NHAc-оксатиа	2-nPr-Ph
1-2050	4,4-диMe-cHex	2-nPr-Ph
1-2051	5,5-диMe-диокса	2-nPr-Ph
1-2052	5,5-диMe-дитиа	2-nPr-Ph
1-2053	5,5-диMe-оксатиа	2-nPr-Ph
1-2054	4,4-диHM-cHex	2-nPr-Ph
1-2055	5,5-диHM-диокса	2-nPr-Ph
1-2056	5,5-диHM-дитиа	2-nPr-Ph
1-2057	5,5-диHM-оксатиа	2-nPr-Ph
1-2058	кольцо 15	2-nPr-Ph
1-2059	кольцо 16	2-nPr-Ph
1-2060	кольцо 17	2-nPr-Ph
1-2061	кольцо 18	2-nPr-Ph
1-2062	4,4-диCO2 Et-cHex	2-nPr-Ph
1-2063	5,5-диCO2 Et-диокса	2-nPr-Ph
1-2064	5,5-диCO2 Et-дитиа	2-nPr-Ph
1-2065	5,5-диCO2 Et-оксатиа	2-nPr-Ph
1-2066	O=	4-F-2-nPr-Ph
1-2067	S=	4-F-2-nPr-Ph

1-2068	cPr	4-F-2-nPr-Ph
1-2069	cBu	4-F-2-nPr-Ph
1-2070	cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2071	cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2072	cHept	4-F-2-nPr-Ph
1-2073	окси	4-F-2-nPr-Ph
1-2074	оксе	4-F-2-nPr-Ph
1-2075	оксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2076	окса	4-F-2-nPr-Ph
1-2077	диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2078	диокса	4-F-2-nPr-Ph
1-2079	диоксе	4-F-2-nPr-Ph
1-2080	дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2081	дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2082	кольцо 1	4-F-2-nPr-Ph
1-2083	кольцо 2	4-F-2-nPr-Ph
1-2084	оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2085	оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2086	ozl	4-F-2-nPr-Ph
1-2087	ozn	4-F-2-nPr-Ph
1-2088	tzl	4-F-2-nPr-Ph
1-2089	tzn	4-F-2-nPr-Ph
1-2090	3-HM-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2091	4-HM-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2092	4-HM-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2093	4-HM-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2094	3,4-диHM-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2095	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2096	4,5-диHM-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2097	4,5-диHM-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2098	3,4-диHE-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2099	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2100	4,5-диHE-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2101	4,5-диHE-оксатио	4-F-2-nPr-Ph

1-2102	3-HE-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2103	4-HE-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2104	4-HE-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2105	4-HE-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2106	3-HP-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2107	4-HP-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2108	4-HP-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2109	4-HP-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2110	3-HB-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2111	4-HB-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2112	4-HB-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2113	4-HB-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2114	кольцо 3	4-F-2-nPr-Ph
1-2115	кольцо 4	4-F-2-nPr-Ph
1-2116	кольцо 5	4-F-2-nPr-Ph
1-2117	кольцо 6	4-F-2-nPr-Ph
1-2118	кольцо 7	4-F-2-nPr-Ph
1-2119	кольцо 8	4-F-2-nPr-Ph
1-2120	кольцо 9	4-F-2-nPr-Ph
1-2121	кольцо 10	4-F-2-nPr-Ph
1-2122	3,4-диCH2 NHAc-cPent	4-F-2-nPr-Ph
1-2123	4,5-диCH2 NHAc-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
1-2124	4,5-диCH2 NHAc-дитио	4-F-2-nPr-Ph
1-2125	4,5-диCH2 NHAc-оксатио	4-F-2-nPr-Ph
1-2126	кольцо 11	4-F-2-nPr-Ph
1-2127	кольцо 12	4-F-2-nPr-Ph
1-2128	кольцо 13	4-F-2-nPr-Ph
1-2129	кольцо 14	4-F-2-nPr-Ph
1-2130	4-OH-cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2131	5-OH-диокса	4-F-2-nPr-Ph
1-2132	5-OH-дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2133	5-OH-оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2134	4-NHAc-cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2135	5-NHAc-диокса	4-F-2-nPr-Ph

1-2136	5-NHAc-дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2137	5-NHAc-оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2138	4,4-диMe-cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2139	5,5-диMe-диокса	4-F-2-nPr-Ph
1-2140	5,5-диMe-дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2141	5,5-диMe-оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2142	4,4-диHM-cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2143	5,5-диHM-диокса	4-F-2-nPr-Ph
1-2144	5,5-диHM-дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2145	5,5-диHM-оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2146	кольцо 15	4-F-2-nPr-Ph
1-2147	кольцо 16	4-F-2-nPr-Ph
1-2148	кольцо 17	4-F-2-nPr-Ph
1-2149	кольцо 18	4-F-2-nPr-Ph
1-2150	4,4-диCO2Et-cHex	4-F-2-nPr-Ph
1-2151	5,5-диCO 2Et-диокса	4-F-2-nPr-Ph
1-2152	5,5-диCO 2Et-дитиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2153	5,5-диCO 2Et-оксатиа	4-F-2-nPr-Ph
1-2154	кольцо 19	2-Cl-Ph
1-2155	кольцо 20	2-Cl-Ph
1-2156	кольцо 21	2-Cl-Ph
1-2157	кольцо 19	2-Br-Ph
1-2158	кольцо 20	2-Br-Ph
1-2159	кольцо 21	2-Br-Ph
1-2160	кольцо 19	2-Cl-6-Me-Ph
1-2161	кольцо 20	2-Cl-6-Me-Ph
1-2162	кольцо 21	2-Cl-6-Me-Ph
1-2163	кольцо 19	2-Cl-4-F-Ph
1-2164	кольцо 20	2-Cl-4-F-Ph
1-2165	кольцо 21	2-Cl-4-F-Ph
1-2166	кольцо 19	2,4-диF
1-2167	кольцо 20	2,4-диF
1-2168	кольцо 21	2,4-диF
1-2169	кольцо 19	2-Br-4-F-Ph

1-2170	кольцо 20	2-Br-4-F-Ph
1-2171	кольцо 21	2-Br-4-F-Ph
1-2172	кольцо 19	2-nBu-4-F-Ph
1-2173	кольцо 20	2-nBu-4-F-Ph
1-2174	кольцо 21	2-nBu-4-F-Ph
1-2175	кольцо 19	2-nPent-Ph
1-2176	кольцо 20	2-nPent-Ph
1-2177	кольцо 21	2-nPent-Ph
1-2178	кольцо 19	4-F-2-nPent-Ph
1-2179	кольцо 20	4-F-2-nPent-Ph
1-2180	кольцо 21	4-F-2-nPent-Ph
1-2181	кольцо 19	2-nHex-Ph
1-2182	кольцо 20	2-nHex-Ph
1-2183	кольцо 21	2-nHex-Ph
1-2184	кольцо 19	4-F-2-nHex-Ph
1-2185	кольцо 20	4-F-2-nHex-Ph
1-2186	кольцо 21	4-F-2-nHex-Ph
1-2187	кольцо 19	2-nHept-Ph
1-2188	кольцо 20	2-nHept-Ph
1-2189	кольцо 21	2-nHept-Ph
1-2190	кольцо 19	4-F-2-nHept-Ph
1-2191	кольцо 20	4-F-2-nHept-Ph
1-2192	кольцо 21	4-F-2-nHept-Ph
1-2193	кольцо 19	2-nOct-Ph
1-2194	кольцо 20	2-nOct-Ph
1-2195	кольцо 21	2-nOct-Ph
1-2196	кольцо 19	4-F-2-nOct-Ph
1-2197	кольцо 20	4-F-2-nOct-Ph
1-2198	кольцо 21	4-F-2-nOct-Ph
1-2199	кольцо 19	Ph
1-2200	кольцо 20	Ph
1-2201	кольцо 21	Ph
1-2202	кольцо 19	4-F-Ph
1-2203	кольцо 20	4-F-Ph

1-2204	кольцо 21	4-F-Ph
1-2205	кольцо 19	2-Cl-4-Me-Ph
1-2206	кольцо 20	2-Cl-4-Me-Ph
1-2207	кольцо 21	2-Cl-4-Me-Ph
1-2208	кольцо 19	2-nBu-Ph
1-2209	кольцо 20	2-nBu-Ph
1-2210	кольцо 21	2-nBu-Ph
1-2211	кольцо 19	2-nPr-Ph
1-2212	кольцо 20	2-nPr-Ph
1-2213	кольцо 21	2-nPr-Ph
1-2214	кольцо 19	4-F-2-nPr-Ph
1-2215	кольцо 20	4-F-2-nPr-Ph
1-2216	кольцо 21	4-F-2-nPr-Ph
1-2217	диоксо	2-F-Ph
1-2218	4-HM-диоксо	2-F-Ph
1-2219	4,5-диHM-диоксо	2-F-Ph
1-2220	4,5-диHE-диоксо	2-F-Ph
1-2221	кольцо 19	2-F-Ph
1-2222	кольцо 20	2-F-Ph
1-2223	кольцо 21	2-F-Ph
1-2224	диоксо	2-I-Ph
1-2225	4-HM-диоксо	2-I-Ph
1-2226	4,5-диHM-диоксо	2-I-Ph
1-2227	4,5-диHE-диоксо	2-I-Ph
1-2228	кольцо 19	2-I-Ph
1-2229	кольцо 20	2-I-Ph
1-2230	кольцо 21	2-I-Ph
1-2231	диоксо	4-Cl-Ph
1-2232	4-HM-диоксо	4-Cl-Ph
1-2233	4,5-диHM-диоксо	4-Cl-Ph
1-2234	4,5-диHE-диоксо	4-Cl-Ph
1-2235	кольцо 19	4-Cl-Ph
1-2236	кольцо 20	4-Cl-Ph
1-2237	кольцо 21	4-Cl-Ph

1-2238	диоксо	2-Me-Ph
1-2239	4-HM-диоксо	2-Me-Ph
1-2240	4,5-диHM-диоксо	2-Me-Ph
1-2241	4,5-диHE-диоксо	2-Me-Ph
1-2242	кольцо 19	2-Me-Ph
1-2243	кольцо 20	2-Me-Ph
1-2244	кольцо 21	2-Me-Ph
1-2245	диоксо	2-Et-Ph
1-2246	4-HM-диоксо	2-Et-Ph
1-2247	4,5-диHM-диоксо	2-Et-Ph
1-2248	4,5-диHE-диоксо	2-Et-Ph
1-2249	кольцо 19	2-Et-Ph
1-2250	кольцо 20	2-Et-Ph
1-2251	кольцо 21	2-Et-Ph
1-2252	диоксо	2-C CH-Ph
1-2253	4-HM-диоксо	2-C CH-Ph
1-2254	4,5-диHM-диоксо	2-C CH-Ph
1-2255	4,5-диHE-диоксо	2-C CH-Ph
1-2256	кольцо 19	2-C CH-Ph
1-2257	кольцо 20	2-C CH-Ph
1-2258	кольцо 21	2-C CH-Ph
1-2259	диоксо	2-iPr-Ph
1-2260	4-HM-диоксо	2-iPr-Ph
1-2261	4,5-диHM-диоксо	2-iPr-Ph
1-2262	4,5-диHE-диоксо	2-iPr-Ph
1-2263	кольцо 19	2-iPr-Ph
1-2264	кольцо 20	2-iPr-Ph
1-2265	кольцо 21	2-iPr-Ph
1-2266	диоксо	2-tBu-Ph
1-2267	4-HM-диоксо	2-tBu-Ph
1-2268	4,5-диHM-диоксо	2-tBu-Ph
1-2269	4,5-диHE-диоксо	2-tBu-Ph
1-2270	кольцо 19	2-tBu-Ph

1-2271	кольцо 20	2-tBu-Ph
1-2272	кольцо 21	2-tBu-Ph
1-2273	диоксо	2-sBu-Ph
1-2274	4-HM-диоксо	2-sBu-Ph
1-2275	4,5-диHM-диоксо	2-sBu-Ph
1-2276	4,5-диHE-диоксо	2-sBu-Ph
1-2277	кольцо 19	2-sBu-Ph
1-2278	кольцо 20	2-sBu-Ph
1-2279	кольцо 21	2-sBu-Ph
1-2280	диоксо	2-OMe-Ph
1-2281	4-HM-диоксо	2-OMe-Ph
1-2282	4,5-диHM-диоксо	2-OMe-Ph
1-2283	4,5-диHE-диоксо	2-OMe-Ph
1-2284	кольцо 19	2-OMe-Ph
1-2285	кольцо 20	2-OMe-Ph
1-2286	кольцо 21	2-OMe-Ph
1-2287	диоксо	2-OEt-Ph
1-2288	4-HM-диоксо	2-OEt-Ph
1-2289	4,5-диHM-диоксо	2-OEt-Ph
1-2290	4,5-диHE-диоксо	2-OEt-Ph
1-2291	кольцо 19	2-OEt-Ph
1-2292	кольцо 20	2-OEt-Ph
1-2293	кольцо 21	2-OEt-Ph
1-2294	диоксо	2-OCHF2-Ph
1-2295	4-HM-диоксо	2-OCHF2-Ph
1-2296	4,5-диHM-диоксо	2-OCHF2-Ph
1-2297	4,5-диHE-диоксо	2-OCHF2-Ph
1-2298	кольцо 19	2-OCHF2-Ph
1-2299	кольцо 20	2-OCHF2-Ph
1-2300	кольцо 21	2-OCHF2-Ph
1-2301	диоксо	2-SMe-Ph
1-2302	4-HM-диоксо	2-SMe-Ph
1-2303	4,5-диHM-диоксо	2-SMe-Ph
1-2304	4,5-диHE-диоксо	2-SMe-Ph

1-2305	кольцо 19	2-SMe-Ph
1-2306	кольцо 20	2-SMe-Ph
1-2307	кольцо 21	2-SMe-Ph
1-2308	диоксо	2-Ac-Ph
1-2309	4-HM-диоксо	2-Ac-Ph
1-2310	4,5-диHM-диоксо	2-Ac-Ph
1-2311	4,5-диHE-диоксо	2-Ac-Ph
1-2312	кольцо 19	2-Ac-Ph
1-2313	кольцо 20	2-Ac-Ph
1-2314	кольцо 21	2-Ac-Ph
1-2315	диоксо	2-Bn-Ph
1-2316	4-HM-диоксо	2-Bn-Ph
1-2317	4,5-диHM-диоксо	2-Bn-Ph
1-2318	4,5-диHE-диоксо	2-Bn-Ph
1-2319	кольцо 19	2-Bn-Ph
1-2320	кольцо 20	2-Bn-Ph
1-2321	кольцо 21	2-Bn-Ph
1-2322	диоксо	2-Mor-Ph
1-2323	4-HM-диоксо	2-Mor-Ph
1-2324	4,5-диHM-диоксо	2-Mor-Ph
1-2325	4,5-диHE-диоксо	2-Mor-Ph
1-2326	кольцо 19	2-Mor-Ph
1-2327	кольцо 20	2-Mor-Ph
1-2328	кольцо 21	2-Mor-Ph
1-2329	диоксо	Flu
1-2330	4-HM-диоксо	Flu
1-2331	4,5-диHM-диоксо	Flu
1-2332	4,5-диHE-диоксо	Flu
1-2333	кольцо 19	Flu
1-2334	кольцо 20	Flu
1-2335	кольцо 21	Flu
1-2336	диоксо	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2337	4-HM-диоксо	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2338	4,5-диHM-диоксо	2-CH2CH 2Pyrd-Ph

1-2339	4,5-диHE-диоксо	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2340	кольцо 19	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2341	кольцо 20	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2342	кольцо 21	2-CH2CH 2Pyrd-Ph
1-2343	диоксо	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2344	4-HM-диоксо	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2345	4,5-диHM-диоксо	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2346	4,5-диHE-диоксо	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2347	кольцо 19	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2348	кольцо 20	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2349	кольцо 21	2-CH2CH 2NHBoc-Ph
1-2350	диоксо	2-NH2-Ph
1-2351	4-HM-диоксо	2-NH2-Ph
1-2352	4,5-диHM-диоксо	2-NH2-Ph
1-2353	4,5-диHE-диоксо	2-NH2-Ph
1-2354	кольцо 19	2-NH2-Ph
1-2355	кольцо 20	2-NH2-Ph
1-2356	кольцо 21	2-NH2-Ph
1-2357	диоксо	4-F-2-Me-Ph
1-2358	4-HM-диоксо	4-F-2-Me-Ph
1-2359	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-Me-Ph
1-2360	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-Me-Ph
1-2361	кольцо 19	4-F-2-Me-Ph
1-2362	кольцо 20	4-F-2-Me-Ph
1-2363	кольцо 21	4-F-2-Me-Ph
1-2364	диоксо	3-Cl-4-F-Ph
1-2365	4-HM-диоксо	3-Cl-4-F-Ph
1-2366	4,5-диHM-диоксо	3-Cl-4-F-Ph
1-2367	4,5-диHE-диоксо	3-Cl-4-F-Ph
1-2368	кольцо 19	3-Cl-4-F-Ph
1-2369	кольцо 20	3-Cl-4-F-Ph
1-2370	кольцо 21	3-Cl-4-F-Ph
1-2371	диоксо	4-F-3-CF3 -Ph
1-2372	4-HM-диоксо	4-F-3-CF3-Ph

1-2373	4,5-диHM-диоксо	4-F-3-CF3 -Ph
1-2374	4,5-диHE-диоксо	4-F-3-CF3 -Ph
1-2375	кольцо 19	4-F-3-CF3-Ph
1-2376	кольцо 20	4-F-3-CF3 -Ph
1-2377	кольцо 21	4-F-3-CF3-Ph
1-2378	диоксо	4-F-3-OMe-Ph
1-2379	4-HM-диоксо	4-F-3-OMe-Ph
1-2380	4,5-диHM-диоксо	4-F-3-OMe-Ph
1-2381	4,5-диHE-диоксо	4-F-3-OMe-Ph
1-2382	кольцо 19	4-F-3-OMe-Ph
1-2383	кольцо 20	4-F-3-OMe-Ph
1-2384	кольцо 21	4-F-3-OMe-Ph
1-2385	диоксо	3,4-диF-Ph
1-2386	4-HM-диоксо	3,4-диF-Ph
1-2387	4,5-диHM-диоксо	3,4-диF-Ph
1-2388	4,5-диHE-диоксо	3,4-диF-Ph
1-2389	кольцо 19	3,4-диF-Ph
1-2390	кольцо 20	3,4-диF-Ph
1-2391	кольцо 21	3,4-диF-Ph
1-2392	диоксо	2,4-диOMe-Ph
1-2393	4-HM-диоксо	2,4-диOMe-Ph
1-2394	4,5-диHM-диоксо	2,4-диOMe-Ph
1-2395	4,5-диHE-диоксо	2,4-диOMe-Ph
1-2396	кольцо 19	2,4-диOMe-Ph
1-2397	кольцо 20	2,4-диOMe-Ph
1-2398	кольцо 21	2,4-диOMe-Ph
1-2399	диоксо	4-Cl-2-F-Ph
1-2400	4-HM-диоксо	4-Cl-2-F-Ph
1-2401	4,5-диHM-диоксо	4-Cl-2-F-Ph
1-2402	4,5-диHE-диоксо	4-Cl-2-F-Ph
1-2403	кольцо 19	4-Cl-2-F-Ph
1-2404	кольцо 20	4-Cl-2-F-Ph
1-2405	кольцо 21	4-Cl-2-F-Ph
1-2406	диоксо	2-Br-4-Cl-Ph

1-2407	4-HM-диоксо	2-Br-4-Cl-Ph
1-2408	4,5-диHM-диоксо	2-Br-4-Cl-Ph
1-2409	4,5-диHE-диоксо	2-Br-4-Cl-Ph
1-2410	кольцо 19	2-Br-4-Cl-Ph
1-2411	кольцо 20	2-Br-4-Cl-Ph
1-2412	кольцо 21	2-Br-4-Cl-Ph
1-2413	диоксо	4-Cl-2-Me-Ph
1-2414	4-HM-диоксо	4-Cl-2-Me-Ph
1-2415	4,5-диHM-диоксо	4-Cl-2-Me-Ph
1-2416	4,5-диHE-диоксо	4-Cl-2-Me-Ph
1-2417	кольцо 19	4-Cl-2-Me-Ph
1-2418	кольцо 20	4-Cl-2-Me-Ph
1-2419	кольцо 21	4-Cl-2-Me-Ph
1-2420	диоксо	4-Cl-2-CO2 Me-Ph
1-2421	4-HM-диоксо	4-Cl-2-CO2Me-Ph
1-2422	4,5-диHM-диоксо	4-Cl-2-CO2 Me-Ph
1-2423	4,5-диHE-диоксо	4-Cl-2-CO2 Me-Ph
1-2424	кольцо 19	4-Cl-2-CO2Me-Ph
1-2425	кольцо 20	4-Cl-2-CO2 Me-Ph
1-2426	кольцо 21	4-Cl-2-CO2Me-Ph
1-2427	диоксо	3,4-диCl-Ph
1-2428	4-HM-диоксо	3,4-диCl-Ph
1-2429	4,5-диHM-диоксо	3,4-диCl-Ph
1-2430	4,5-диHE-диоксо	3,4-диCl-Ph
1-2431	кольцо 19	3,4-диCl-Ph
1-2432	кольцо 20	3,4-диCl-Ph
1-2433	кольцо 21	3,4-диCl-Ph
1-2434	диоксо	2,5-диF-Ph
1-2435	4-HM-диоксо	2,5-диF-Ph
1-2436	4,5-диHM-диоксо	2,5-диF-Ph
1-2437	4,5-диHE-диоксо	2,5-диF-Ph
1-2438	кольцо 19	2,5-диF-Ph
1-2439	кольцо 20	2,5-диF-Ph
1-2440	кольцо 21	2,5-диF-Ph

1-2441	диоксо	2,6-диF-Ph
1-2442	4-HM-диоксо	2,6-диF-Ph
1-2443	4,5-диHM-диоксо	2,6-диF-Ph
1-2444	4,5-диHE-диоксо	2,6-диF-Ph
1-2445	кольцо 19	2,6-диF-Ph
1-2446	кольцо 20	2,6-диF-Ph
1-2447	кольцо 21	2,6-диF-Ph
1-2448	диоксо	2-F-4-Me-Ph
1-2449	4-HM-диоксо	2-F-4-Me-Ph
1-2450	4,5-диHM-диоксо	2-F-4-Me-Ph
1-2451	4,5-диHE-диоксо	2-F-4-Me-Ph
1-2452	кольцо 19	2-F-4-Me-Ph
1-2453	кольцо 20	2-F-4-Me-Ph
1-2454	кольцо 21	2-F-4-Me-Ph
1-2455	диоксо	2-F-5-Me-Ph
1-2456	4-HM-диоксо	2-F-5-Me-Ph
1-2457	4,5-диHM-диоксо	2-F-5-Me-Ph
1-2458	4,5-диHE-диоксо	2-F-5-Me-Ph
1-2459	кольцо 19	2-F-5-Me-Ph
1-2460	кольцо 20	2-F-5-Me-Ph
1-2461	кольцо 21	2-F-5-Me-Ph
1-2462	диоксо	2-F-4-OMe-Ph
1-2463	4-HM-диоксо	2-F-4-OMe-Ph
1-2464	4,5-диHM-диоксо	2-F-4-OMe-Ph
1-2465	4,5-диHE-диоксо	2-F-4-OMe-Ph
1-2466	кольцо 19	2-F-4-OMe-Ph
1-2467	кольцо 20	2-F-4-OMe-Ph
1-2468	кольцо 21	2-F-4-OMe-Ph
1-2469	диоксо	5-Cl-2-F-Ph
1-2470	4-HM-диоксо	5-Cl-2-F-Ph
1-2471	4,5-диHM-диоксо	5-Cl-2-F-Ph
1-2472	4,5-диHE-диоксо	5-Cl-2-F-Ph
1-2473	кольцо 19	5-Cl-2-F-Ph
1-2474	кольцо 20	5-Cl-2-F-Ph

1-2475	кольцо 21	5-Cl-2-F-Ph
1-2476	диоксо	2,3,4-triF-Ph
1-2477	4-HM-диоксо	2,3,4-triF-Ph
1-2478	4,5-диHM-диоксо	2,3,4-triF-Ph
1-2479	4,5-диHE-диоксо	2,3,4-triF-Ph
1-2480	кольцо 19	2,3,4-triF-Ph
1-2481	кольцо 20	2,3,4-triF-Ph
1-2482	кольцо 21	2,3,4-triF-Ph
1-2483	диоксо	2,4,5-triF-Ph
1-2484	4-HM-диоксо	2,4,5-triF-Ph
1-2485	4,5-диHM-диоксо	2,4,5-triF-Ph
1-2486	4,5-диHE-диоксо	2,4,5-triF-Ph
1-2487	кольцо 19	2,4,5-triF-Ph
1-2488	кольцо 20	2,4,5-triF-Ph
1-2489	кольцо 21	2,4,5-triF-Ph
1-2490	диоксо	2,4,6-triF-Ph
1-2491	4-HM-диоксо	2,4,6-triF-Ph
1-2492	4,5-диHM-диоксо	2,4,6-triF-Ph
1-2493	4,5-диHE-диоксо	2,4,6-triF-Ph
1-2494	кольцо 19	2,4,6-triF-Ph
1-2495	кольцо 20	2,4,6-triF-Ph
1-2496	кольцо 21	2,4,6-triF-Ph
1-2497	диоксо	2,4-диCl-Ph
1-2498	4-HM-диоксо	2,4-диCl-Ph
1-2499	4,5-диHM-диоксо	2,4-диCl-Ph
1-2500	4,5-диHE-диоксо	2,4-диCl-Ph
1-2501	кольцо 19	2,4-диCl-Ph
1-2502	кольцо 20	2,4-диCl-Ph
1-2503	кольцо 21	2,4-диCl-Ph
1-2504	диоксо	4-Br-2-Cl-Ph
1-2505	4-HM-диоксо	4-Br-2-Cl-Ph
1-2506	4,5-диHM-диоксо	4-Br-2-Cl-Ph
1-2507	4,5-диHE-диоксо	4-Br-2-Cl-Ph
1-2508	кольцо 19	4-Br-2-Cl-Ph

1-2509	кольцо 20	4-Br-2-Cl-Ph
1-2510	кольцо 21	4-Br-2-Cl-Ph
1-2511	диоксо	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2512	4-HM-диоксо	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2513	4,5-диHM-диоксо	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2514	4,5-диHE-диоксо	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2515	кольцо 19	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2516	кольцо 20	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2517	кольцо 21	4-tBu-2-Cl-Ph
1-2518	диоксо	2-Cl-6-F-Ph
1-2519	4-HM-диоксо	2-Cl-6-F-Ph
1-2520	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-6-F-Ph
1-2521	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-6-F-Ph
1-2522	кольцо 19	2-Cl-6-F-Ph
1-2523	кольцо 20	2-Cl-6-F-Ph
1-2524	кольцо 21	2-Cl-6-F-Ph
1-2525	диоксо	2,6-диCl-Ph
1-2526	4-HM-диоксо	2,6-диCl-Ph
1-2527	4,5-диHM-диоксо	2,6-диCl-Ph
1-2528	4,5-диHE-диоксо	2,6-диCl-Ph
1-2529	кольцо 19	2,6-диCl-Ph
1-2530	кольцо 20	2,6-диCl-Ph
1-2531	кольцо 21	2,6-диCl-Ph
1-2532	диоксо	2,3-диCl-Ph
1-2533	4-HM-диоксо	2,3-диCl-Ph
1-2534	4,5-диHM-диоксо	2,3-диCl-Ph
1-2535	4,5-диHE-диоксо	2,3-диCl-Ph
1-2536	кольцо 19	2,3-диCl-Ph
1-2537	кольцо 20	2,3-диCl-Ph
1-2538	кольцо 21	2,3-диCl-Ph
1-2539	диоксо	2,5-диCl-Ph
1-2540	4-HM-диоксо	2,5-диCl-Ph
1-2541	4,5-диHM-диоксо	2,5-диCl-Ph
1-2542	4,5-диHE-диоксо	2,5-диCl-Ph

1-2543	кольцо 19	2,5-диCl-Ph
1-2544	кольцо 20	2,5-диCl-Ph
1-2545	кольцо 21	2,5-диCl-Ph
1-2546	диоксо	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2547	4-HM-диоксо	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2548	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2549	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2550	кольцо 19	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2551	кольцо 20	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2552	кольцо 21	2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2553	диоксо	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2554	4-HM-диоксо	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2555	4,5-диHM-диоксо	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2556	4,5-диHE-диоксо	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2557	кольцо 19	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2558	кольцо 20	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2559	кольцо 21	2,6-диCl-4-F-Ph
1-2560	диоксо	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2561	4-HM-диоксо	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2562	4,5-диHM-диоксо	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2563	4,5-диHE-диоксо	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2564	кольцо 19	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2565	кольцо 20	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2566	кольцо 21	2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2567	диоксо	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2568	4-HM-диоксо	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2569	4,5-диHM-диоксо	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2570	4,5-диHE-диоксо	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2571	кольцо 19	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2572	кольцо 20	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2573	кольцо 21	4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2574	диоксо	2,4-диBr-Ph
1-2575	4-HM-диоксо	2,4-диBr-Ph
1-2576	4,5-диHM-диоксо	2,4-диBr-Ph

1-2577	4,5-диHE-диоксо	2,4-диBr-Ph
1-2578	кольцо 19	2,4-диBr-Ph
1-2579	кольцо 20	2,4-диBr-Ph
1-2580	кольцо 21	2,4-диBr-Ph
1-2581	диоксо	2,6-диBr-Ph
1-2582	4-HM-диоксо	2,6-диBr-Ph
1-2583	4,5-диHM-диоксо	2,6-диBr-Ph
1-2584	4,5-диHE-диоксо	2,6-диBr-Ph
1-2585	кольцо 19	2,6-диBr-Ph
1-2586	кольцо 20	2,6-диBr-Ph
1-2587	кольцо 21	2,6-диBr-Ph
1-2588	диоксо	2-Br-4-iPr-Ph
1-2589	4-HM-диоксо	2-Br-4-iPr-Ph
1-2590	4,5-диHM-диоксо	2-Br-4-iPr-Ph
1-2591	4,5-диHE-диоксо	2-Br-4-iPr-Ph
1-2592	кольцо 19	2-Br-4-iPr-Ph
1-2593	кольцо 20	2-Br-4-iPr-Ph
1-2594	кольцо 21	2-Br-4-iPr-Ph
1-2595	диоксо	2-nNon-Ph
1-2596	4-HM-диоксо	2-nNon-Ph
1-2597	4,5-диHM-диоксо	2-nNon-Ph
1-2598	4,5-диHE-диоксо	2-nNon-Ph
1-2599	кольцо 19	2-nNon-Ph
1-2600	кольцо 20	2-nNon-Ph
1-2601	кольцо 21	2-nNon-Ph
1-2602	диоксо	4-F-2-nNon-Ph
1-2603	4-HM-диоксо	4-F-2-nNon-Ph
1-2604	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nNon-Ph
1-2605	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nNon-Ph
1-2606	кольцо 19	4-F-2-nNon-Ph
1-2607	кольцо 20	4-F-2-nNon-Ph
1-2608	кольцо 21	4-F-2-nNon-Ph
1-2609	диоксо	2-nDec-Ph
1-2610	4-HM-диоксо	2-nDec-Ph

1-2611	4,5-диHM-диоксо	2-nDec-Ph
1-2612	4,5-диHE-диоксо	2-nDec-Ph
1-2613	кольцо 19	2-nDec-Ph
1-2614	кольцо 20	2-nDec-Ph
1-2615	кольцо 21	2-nDec-Ph
1-2616	диоксо	4-F-2-nDec-Ph
1-2617	4-HM-диоксо	4-F-2-nDec-Ph
1-2618	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nDec-Ph
1-2619	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nDec-Ph
1-2620	кольцо 19	4-F-2-nDec-Ph
1-2621	кольцо 20	4-F-2-nDec-Ph
1-2622	кольцо 21	4-F-2-nDec-Ph
1-2623	диоксо	2-Et-4-F-Ph
1-2624	4-HM-диоксо	2-Et-4-F-Ph
1-2625	4,5-диHM-диоксо	2-Et-4-F-Ph
1-2626	4,5-диHE-диоксо	2-Et-4-F-Ph
1-2627	кольцо 19	2-Et-4-F-Ph
1-2628	кольцо 20	2-Et-4-F-Ph
1-2629	кольцо 21	2-Et-4-F-Ph
Таблица 2
Соединение №	X, Y	R3
2-1	диоксо	2-Cl-Ph
2-2	4-HM-диоксо	2-Cl-Ph
2-3	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-Ph
2-4	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-Ph
2-5	диоксо	2-Br-Ph
2-6	4-HM-диоксо	2-Br-Ph
2-7	4,5-диHM-диоксо	2-Br-Ph
2-8	4,5-диHE-диоксо	2-Br-Ph

2-9	диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
2-10	4-HM-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
2-11	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
2-12	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-6-Me-Ph
2-13	диоксо	2-Cl-4-F-Ph
2-14	4-HM-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
2-15	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
2-16	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-4-F-Ph
2-17	диоксо	2,4-диF
2-18	4-HM-диоксо	2,4-диF
2-19	4,5-диHM-диоксо	2,4-диF
2-20	4,5-диHE-диоксо	2,4-диF
2-21	диоксо	2-Br-4-F-Ph
2-22	4-HM-диоксо	2-Br-4-F-Ph
2-23	4,5-диHM-диоксо	2-Br-4-F-Ph
2-24	4,5-диHE-диоксо	2-Br-4-F-Ph
2-25	диоксо	2-nBu-4-F-Ph
2-26	4-HM-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
2-27	4,5-диHM-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
2-28	4,5-диHE-диоксо	2-nBu-4-F-Ph
2-29	диоксо	2-nPent-Ph
2-30	4-HM-диоксо	2-nPent-Ph
2-31	4,5-диHM-диоксо	2-nPent-Ph
2-32	4,5-диHE-диоксо	2-nPent-Ph
2-33	диоксо	4-F-2-nPent-Ph
2-34	4-HM-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
2-35	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
2-36	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nPent-Ph
2-37	диоксо	2-nHex-Ph
2-38	4-HM-диоксо	2-nHex-Ph
2-39	4,5-диHM-диоксо	2-nHex-Ph
2-40	4,5-диHE-диоксо	2-nHex-Ph
2-41	диоксо	4-F-2-nHex-Ph
2-42	4-HM-диоксо	4-F-2-nHex-Ph

2-43	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
2-44	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nHex-Ph
2-45	диоксо	2-nHept-Ph
2-46	4-HM-диоксо	2-nHept-Ph
2-47	4,5-диHM-диоксо	2-nHept-Ph
2-48	4,5-диHE-диоксо	2-nHept-Ph
2-49	диоксо	4-F-2-nHept-Ph
2-50	4-HM-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
2-51	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
2-52	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nHept-Ph
2-53	диоксо	2-nOct-Ph
2-54	4-HM-диоксо	2-nOct-Ph
2-55	4,5-диHM-диоксо	2-nOct-Ph
2-56	4,5-диHE-диоксо	2-nOct-Ph
2-57	диоксо	4-F-2-nOct-Ph
2-58	4-HM-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
2-59	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
2-60	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nOct-Ph
2-61	диоксо	Ph
2-62	4-HM-диоксо	Ph
2-63	4,5-диHM-диоксо	Ph
2-64	4,5-диHE-диоксо	Ph
2-65	диоксо	4-F-Ph
2-66	4-HM-диоксо	4-F-Ph
2-67	4,5-диHM-диоксо	4-F-Ph
2-68	4,5-диHE-диоксо	4-F-Ph
2-69	диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
2-70	4-HM-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
2-71	4,5-диHM-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
2-72	4,5-диHE-диоксо	2-Cl-4-Me-Ph
2-73	диоксо	2-nBu-Ph
2-74	4-HM-диоксо	2-nBu-Ph
2-75	4,5-диHM-диоксо	2-nBu-Ph
2-76	4,5-диHE-диоксо	2-nBu-Ph

2-77	диоксо	2-nPr-Ph
2-78	4-HM-диоксо	2-nPr-Ph
2-79	4,5-диHM-диоксо	2-nPr-Ph
2-80	4,5-диHE-диоксо	2-nPr-Ph
2-81	диоксо	4-F-2-nPr-Ph
2-82	4-HM-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
2-83	4,5-диHM-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
2-84	4,5-диHE-диоксо	4-F-2-nPr-Ph
Таблица 3
Соединение №	X, Y	R2	R 3
3-1	диоксо	Me	2-Cl-Ph
3-2	4-HM-диоксо	Me	2-Cl-Ph
3-3	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Cl-Ph
3-4	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Cl-Ph
3-5	диоксо	nPr	2-Cl-Ph
3-6	4-HM-диоксо	nPr	2-Cl-Ph
3-7	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Cl-Ph
3-8	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Cl-Ph
3-9	диоксо	nBu	2-Cl-Ph
3-10	4-HM-диоксо	nBu	2-Cl-Ph
3-11	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Cl-Ph
3-12	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Cl-Ph
3-13	диоксо	iPr	2-Cl-Ph
3-14	4-HM-диоксо	iPr	2-Cl-Ph
3-15	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Cl-Ph
3-16	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Cl-Ph
3-17	диоксо	tBu	2-Cl-Ph
3-18	4-HM-диоксо	tBu	2-Cl-Ph

3-19	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Cl-Ph
3-20	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Cl-Ph
3-21	диоксо	CH2 OАc	2-Cl-Ph
3-22	4-HM-диоксо	CH 2OAc	2-Cl-Ph
3-23	4,5-диHM-диоксо	CH2OAc	2-Cl-Ph
3-24	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Cl-Ph
3-25	диоксо	Me	2-Br-Ph
3-26	4-HM-диоксо	Me	2-Br-Ph
3-27	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Br-Ph
3-28	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Br-Ph
3-29	диоксо	nPr	2-Br-Ph
3-30	4-HM-диоксо	nPr	2-Br-Ph
3-31	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Br-Ph
3-32	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Br-Ph
3-33	диоксо	nBu	2-Br-Ph
3-34	4-HM-диоксо	nBu	2-Br-Ph
3-35	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Br-Ph
3-36	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Br-Ph
3-37	диоксо	iPr	2-Br-Ph
3-38	4-HM-диоксо	iPr	2-Br-Ph
3-39	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Br-Ph
3-40	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Br-Ph
3-41	диоксо	tBu	2-Br-Ph
3-42	4-HM-диоксо	tBu	2-Br-Ph
3-43	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Br-Ph
3-44	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Br-Ph
3-45	диоксо	CH2OАc	2-Br-Ph
3-46	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-Br-Ph
3-47	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-Br-Ph
3-48	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Br-Ph
3-49	диоксо	Me	2-Cl-6-Me-Ph
3-50	4-HM-диоксо	Me	2-Cl-6-Me-Ph
3-51	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Cl-6-Me-Ph
3-52	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Cl-6-Me-Ph

3-53	диоксо	nPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-54	4-HM-диоксо	nPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-55	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-56	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-57	диоксо	nBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-58	4-HM-диоксо	nBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-59	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-60	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-61	диоксо	iPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-62	4-HM-диоксо	iPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-63	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-64	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Cl-6-Me-Ph
3-65	диоксо	tBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-66	4-HM-диоксо	tBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-67	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-68	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Cl-6-Me-Ph
3-69	диоксо	CH2 OАc	2-Cl-6-Me-Ph
3-70	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-Cl-6-Me-Ph
3-71	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-Cl-6-Me-Ph
3-72	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Cl-6-Me-Ph
3-73	диоксо	Me	2-Cl-4-F-Ph
3-74	4-HM-диоксо	Me	2-Cl-4-F-Ph
3-75	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Cl-4-F-Ph
3-76	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Cl-4-F-Ph
3-77	диоксо	nPr	2-Cl-4-F-Ph
3-78	4-HM-диоксо	nPr	2-Cl-4-F-Ph
3-79	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Cl-4-F-Ph
3-80	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Cl-4-F-Ph
3-81	диоксо	nBu	2-Cl-4-F-Ph
3-82	4-HM-диоксо	nBu	2-Cl-4-F-Ph
3-83	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Cl-4-F-Ph
3-84	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Cl-4-F-Ph
3-85	диоксо	iPr	2-Cl-4-F-Ph
3-86	4-HM-диоксо	iPr	2-Cl-4-F-Ph

3-87	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Cl-4-F-Ph
3-88	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Cl-4-F-Ph
3-89	диоксо	tBu	2-Cl-4-F-Ph
3-90	4-HM-диоксо	tBu	2-Cl-4-F-Ph
3-91	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Cl-4-F-Ph
3-92	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Cl-4-F-Ph
3-93	диоксо	CH2 OАc	2-Cl-4-F-Ph
3-94	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-Cl-4-F-Ph
3-95	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-Cl-4-F-Ph
3-96	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Cl-4-F-Ph
3-97	диоксо	Me	2,4-диF-Ph
3-98	4-HM-диоксо	Me	2,4-диF-Ph
3-99	4,5-диHM-диоксо	Me	2,4-диF-Ph
3-100	4,5-диHE-диоксо	Me	2,4-диF-Ph
3-101	диоксо	nPr	2,4-диF-Ph
3-102	4-HM-диоксо	nPr	2,4-диF-Ph
3-103	4,5-диHM-диоксо	nPr	2,4-диF-Ph
3-104	4,5-диHE-диоксо	nPr	2,4-диF-Ph
3-105	диоксо	nBu	2,4-диF-Ph
3-106	4-HM-диоксо	nBu	2,4-диF-Ph
3-107	4,5-диHM-диоксо	nBu	2,4-диF-Ph
3-108	4,5-диHE-диоксо	nBu	2,4-диF-Ph
3-109	диоксо	iPr	2,4-диF-Ph
3-110	4-HM-диоксо	iPr	2,4-диF-Ph
3-111	4,5-диHM-диоксо	iPr	2,4-диF-Ph
3-112	4,5-диHE-диоксо	iPr	2,4-диF-Ph
3-113	диоксо	tBu	2,4-диF-Ph
3-114	4-HM-диоксо	tBu	2,4-диF-Ph
3-115	4,5-диHM-диоксо	tBu	2,4-диF-Ph
3-116	4,5-диHE-диоксо	tBu	2,4-диF-Ph
3-117	диоксо	CH2OАc	2,4-диF-Ph
3-118	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2,4-диF-Ph
3-119	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2,4-диF-Ph
3-120	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2,4-диF-Ph

3-121	диоксо	Me	2-Br-4-F-Ph
3-122	4-HM-диоксо	Me	2-Br-4-F-Ph
3-123	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Br-4-F-Ph
3-124	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Br-4-F-Ph
3-125	диоксо	nPr	2-Br-4-F-Ph
3-126	4-HM-диоксо	nPr	2-Br-4-F-Ph
3-127	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Br-4-F-Ph
3-128	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Br-4-F-Ph
3-129	диоксо	nBu	2-Br-4-F-Ph
3-130	4-HM-диоксо	nBu	2-Br-4-F-Ph
3-131	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Br-4-F-Ph
3-132	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Br-4-F-Ph
3-133	диоксо	iPr	2-Br-4-F-Ph
3-134	4-HM-диоксо	iPr	2-Br-4-F-Ph
3-135	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Br-4-F-Ph
3-136	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Br-4-F-Ph
3-137	диоксо	tBu	2-Br-4-F-Ph
3-138	4-HM-диоксо	tBu	2-Br-4-F-Ph
3-139	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Br-4-F-Ph
3-140	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Br-4-F-Ph
3-141	диоксо	CH2OАc	2-Br-4-F-Ph
3-142	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-Br-4-F-Ph
3-143	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-Br-4-F-Ph
3-144	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Br-4-F-Ph
3-145	диоксо	Me	2-nBu-4-F-Ph
3-146	4-HM-диоксо	Me	2-nBu-4-F-Ph
3-147	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nBu-4-F-Ph
3-148	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nBu-4-F-Ph
3-149	диоксо	nPr	2-nBu-4-F-Ph
3-150	4-HM-диоксо	nPr	2-nBu-4-F-Ph
3-151	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nBu-4-F-Ph
3-152	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nBu-4-F-Ph
3-153	диоксо	nBu	2-nBu-4-F-Ph
3-154	4-HM-диоксо	nBu	2-nBu-4-F-Ph

3-155	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nBu-4-F-Ph
3-156	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nBu-4-F-Ph
3-157	диоксо	iPr	2-nBu-4-F-Ph
3-158	4-HM-диоксо	iPr	2-nBu-4-F-Ph
3-159	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nBu-4-F-Ph
3-160	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nBu-4-F-Ph
3-161	диоксо	tBu	2-nBu-4-F-Ph
3-162	4-HM-диоксо	tBu	2-nBu-4-F-Ph
3-163	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nBu-4-F-Ph
3-164	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nBu-4-F-Ph
3-165	диоксо	CH2 OАc	2-nBu-4-F-Ph
3-166	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nBu-4-F-Ph
3-167	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nBu-4-F-Ph
3-168	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nBu-4-F-Ph
3-169	диоксо	Me	2-nPent-Ph
3-170	4-HM-диоксо	Me	2-nPent-Ph
3-171	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nPent-Ph
3-172	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nPent-Ph
3-173	диоксо	nPr	2-nPent-Ph
3-174	4-HM-диоксо	nPr	2-nPent-Ph
3-175	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nPent-Ph
3-176	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nPent-Ph
3-177	диоксо	nBu	2-nPent-Ph
3-178	4-HM-диоксо	nBu	2-nPent-Ph
3-179	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nPent-Ph
3-180	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nPent-Ph
3-181	диоксо	iPr	2-nPent-Ph
3-182	4-HM-диоксо	iPr	2-nPent-Ph
3-183	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nPent-Ph
3-184	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nPent-Ph
3-185	диоксо	tBu	2-nPent-Ph
3-186	4-HM-диоксо	tBu	2-nPent-Ph
3-187	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nPent-Ph
3-188	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nPent-Ph

3-189	диоксо	CH2 OАc	2-nPent-Ph
3-190	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nPent-Ph
3-191	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nPent-Ph
3-192	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nPent-Ph
3-193	диоксо	Me	4-F-2-nPent-Ph
3-194	4-HM-диоксо	Me	4-F-2-nPent-Ph
3-195	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-2-nPent-Ph
3-196	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-2-nPent-Ph
3-197	диоксо	nPr	4-F-2-nPent-Ph
3-198	4-HM-диоксо	nPr	4-F-2-nPent-Ph
3-199	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-2-nPent-Ph
3-200	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-2-nPent-Ph
3-201	диоксо	nBu	4-F-2-nPent-Ph
3-202	4-HM-диоксо	nBu	4-F-2-nPent-Ph
3-203	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-2-nPent-Ph
3-204	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-2-nPent-Ph
3-205	диоксо	iPr	4-F-2-nPent-Ph
3-206	4-HM-диоксо	iPr	4-F-2-nPent-Ph
3-207	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-2-nPent-Ph
3-208	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-2-nPent-Ph
3-209	диоксо	tBu	4-F-2-nPent-Ph
3-210	4-HM-диоксо	tBu	4-F-2-nPent-Ph
3-211	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-2-nPent-Ph
3-212	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-2-nPent-Ph
3-213	диоксо	CH2OАc	4-F-2-nPent-Ph
3-214	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-2-nPent-Ph
3-215	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-2-nPent-Ph
3-216	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-2-nPent-Ph
3-217	диоксо	Me	2-nHex-Ph
3-218	4-HM-диоксо	Me	2-nHex-Ph
3-219	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nHex-Ph
3-220	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nHex-Ph
3-221	диоксо	nPr	2-nHex-Ph
3-222	4-HM-диоксо	nPr	2-nHex-Ph

3-223	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nHex-Ph
3-224	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nHex-Ph
3-225	диоксо	nBu	2-nHex-Ph
3-226	4-HM-диоксо	nBu	2-nHex-Ph
3-227	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nHex-Ph
3-228	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nHex-Ph
3-229	диоксо	iPr	2-nHex-Ph
3-230	4-HM-диоксо	iPr	2-nHex-Ph
3-231	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nHex-Ph
3-232	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nHex-Ph
3-233	диоксо	tBu	2-nHex-Ph
3-234	4-HM-диоксо	tBu	2-nHex-Ph
3-235	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nHex-Ph
3-236	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nHex-Ph
3-237	диоксо	CH2 OАc	2-nHex-Ph
3-238	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nHex-Ph
3-239	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nHex-Ph
3-240	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nHex-Ph
3-241	диоксо	Me	4-F-nHex-Ph
3-242	4-HM-диоксо	Me	4-F-nHex-Ph
3-243	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-nHex-Ph
3-244	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-nHex-Ph
3-245	диоксо	nPr	4-F-nHex-Ph
3-246	4-HM-диоксо	nPr	4-F-nHex-Ph
3-247	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-nHex-Ph
3-248	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-nHex-Ph
3-249	диоксо	nBu	4-F-nHex-Ph
3-250	4-HM-диоксо	nBu	4-F-nHex-Ph
3-251	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-nHex-Ph
3-252	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-nHex-Ph
3-253	диоксо	iPr	4-F-nHex-Ph
3-254	4-HM-диоксо	iPr	4-F-nHex-Ph
3-255	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-nHex-Ph
3-256	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-nHex-Ph
3-257	диоксо	tBu	4-F-nHex-Ph

3-258	4-HM-диоксо	tBu	4-F-nHex-Ph
3-259	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-nHex-Ph
3-260	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-nHex-Ph
3-261	диоксо	CH2 OАc	4-F-nHex-Ph
3-262	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-nHex-Ph
3-263	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-nHex-Ph
3-264	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-nHex-Ph
3-265	диоксо	Me	2-nHept-Ph
3-266	4-HM-диоксо	Me	2-nHept-Ph
3-267	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nHept-Ph
3-268	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nHept-Ph
3-269	диоксо	nPr	2-nHept-Ph
3-270	4-HM-диоксо	nPr	2-nHept-Ph
3-271	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nHept-Ph
3-272	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nHept-Ph
3-273	диоксо	nBu	2-nHept-Ph
3-274	4-HM-диоксо	nBu	2-nHept-Ph
3-275	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nHept-Ph
3-276	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nHept-Ph
3-277	диоксо	iPr	2-nHept-Ph
3-278	4-HM-диоксо	iPr	2-nHept-Ph
3-279	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nHept-Ph
3-280	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nHept-Ph
3-281	диоксо	tBu	2-nHept-Ph
3-282	4-HM-диоксо	tBu	2-nHept-Ph
3-283	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nHept-Ph
3-284	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nHept-Ph
3-285	диоксо	CH2OАc	2-nHept-Ph
3-286	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nHept-Ph
3-287	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nHept-Ph
3-288	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nHept-Ph
3-289	диоксо	Me	4-F-2-nHept-Ph
3-290	4-HM-диоксо	Me	4-F-2-nHept-Ph

3-291	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-2-nHept-Ph
3-292	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-2-nHept-Ph
3-293	диоксо	nPr	4-F-2-nHept-Ph
3-294	4-HM-диоксо	nPr	4-F-2-nHept-Ph
3-295	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-2-nHept-Ph
3-296	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-2-nHept-Ph
3-297	диоксо	nBu	4-F-2-nHept-Ph
3-298	4-HM-диоксо	nBu	4-F-2-nHept-Ph
3-299	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-2-nHept-Ph
3-300	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-2-nHept-Ph
3-301	диоксо	iPr	4-F-2-nHept-Ph
3-302	4-HM-диоксо	iPr	4-F-2-nHept-Ph
3-303	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-2-nHept-Ph
3-304	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-2-nHept-Ph
3-305	диоксо	tBu	4-F-2-nHept-Ph
3-306	4-HM-диоксо	tBu	4-F-2-nHept-Ph
3-307	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-2-nHept-Ph
3-308	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-2-nHept-Ph
3-309	диоксо	CH2 OАc	4-F-2-nHept-Ph
3-310	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-2-nHept-Ph
3-311	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-2-nHept-Ph
3-312	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-2-nHept-Ph
3-313	диоксо	Me	2-nOct-Ph
3-314	4-HM-диоксо	Me	2-nOct-Ph
3-315	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nOct-Ph
3-316	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nOct-Ph
3-317	диоксо	nPr	2-nOct-Ph
3-318	4-HM-диоксо	nPr	2-nOct-Ph
3-319	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nOct-Ph
3-320	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nOct-Ph
3-321	диоксо	nBu	2-nOct-Ph
3-322	4-HM-диоксо	nBu	2-nOct-Ph
3-323	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nOct-Ph
3-324	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nOct-Ph

3-325	диоксо	iPr	2-nOct-Ph
3-326	4-HM-диоксо	iPr	2-nOct-Ph
3-327	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nOct-Ph
3-328	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nOct-Ph
3-329	диоксо	tBu	2-nOct-Ph
3-330	4-HM-диоксо	tBu	2-nOct-Ph
3-331	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nOct-Ph
3-332	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nOct-Ph
3-333	диоксо	CH2 OАc	2-nOct-Ph
3-334	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nOct-Ph
3-335	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nOct-Ph
3-336	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nOct-Ph
3-337	диоксо	Me	4-F-2-nOct-Ph
3-338	4-HM-диоксо	Me	4-F-2-nOct-Ph
3-339	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-2-nOct-Ph
3-340	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-2-nOct-Ph
3-341	диоксо	nPr	4-F-2-nOct-Ph
3-342	4-HM-диоксо	nPr	4-F-2-nOct-Ph
3-343	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-2-nOct-Ph
3-344	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-2-nOct-Ph
3-345	диоксо	nBu	4-F-2-nOct-Ph
3-346	4-HM-диоксо	nBu	4-F-2-nOct-Ph
3-347	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-2-nOct-Ph
3-348	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-2-nOct-Ph
3-349	диоксо	iPr	4-F-2-nOct-Ph
3-350	4-HM-диоксо	iPr	4-F-2-nOct-Ph
3-351	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-2-nOct-Ph
3-352	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-2-nOct-Ph
3-353	диоксо	tBu	4-F-2-nOct-Ph
3-354	4-HM-диоксо	tBu	4-F-2-nOct-Ph
3-355	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-2-nOct-Ph
3-356	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-2-nOct-Ph
3-357	диоксо	CH2OАc	4-F-2-nOct-Ph
3-358	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-2-nOct-Ph

3-359	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-2-nOct-Ph
3-360	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-2-nOct-Ph
3-361	диоксо	Me	Ph
3-362	4-HM-диоксо	Me	Ph
3-363	4,5-диHM-диоксо	Me	Ph
3-364	4,5-диHE-диоксо	Me	Ph
3-365	диоксо	nPr	Ph
3-366	4-HM-диоксо	nPr	Ph
3-367	4,5-диHM-диоксо	nPr	Ph
3-368	4,5-диHE-диоксо	nPr	Ph
3-369	диоксо	nBu	Ph
3-370	4-HM-диоксо	nBu	Ph
3-371	4,5-диHM-диоксо	nBu	Ph
3-372	4,5-диHE-диоксо	nBu	Ph
3-373	диоксо	iPr	Ph
3-374	4-HM-диоксо	iPr	Ph
3-375	4,5-диHM-диоксо	iPr	Ph
3-376	4,5-диHE-диоксо	iPr	Ph
3-377	диоксо	tBu	Ph
3-378	4-HM-диоксо	tBu	Ph
3-379	4,5-диHM-диоксо	tBu	Ph
3-380	4,5-диHE-диоксо	tBu	Ph
3-381	диоксо	CH2OАc	Ph
3-382	4-HM-диоксо	CH2OАc	Ph
3-383	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	Ph
3-384	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	Ph
3-385	диоксо	Me	4-F-Ph
3-386	4-HM-диоксо	Me	4-F-Ph
3-387	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-Ph
3-388	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-Ph
3-389	диоксо	nPr	4-F-Ph
3-390	4-HM-диоксо	nPr	4-F-Ph
3-391	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-Ph
3-392	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-Ph

3-393	диоксо	nBu	4-F-Ph
3-394	4-HM-диоксо	nBu	4-F-Ph
3-395	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-Ph
3-396	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-Ph
3-397	диоксо	iPr	4-F-Ph
3-398	4-HM-диоксо	iPr	4-F-Ph
3-399	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-Ph
3-400	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-Ph
3-401	диоксо	tBu	4-F-Ph
3-402	4-HM-диоксо	tBu	4-F-Ph
3-403	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-Ph
3-404	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-Ph
3-405	диоксо	CH2 OАc	4-F-Ph
3-406	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-Ph
3-407	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-Ph
3-408	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-Ph
3-409	диоксо	Me	2-Cl-4-Me-Ph
3-410	4-HM-диоксо	Me	2-Cl-4-Me-Ph
3-411	4,5-диHM-диоксо	Me	2-Cl-4-Me-Ph
3-412	4,5-диHE-диоксо	Me	2-Cl-4-Me-Ph
3-413	диоксо	nPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-414	4-HM-диоксо	nPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-415	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-416	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-417	диоксо	nBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-418	4-HM-диоксо	nBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-419	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-420	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-421	диоксо	iPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-422	4-HM-диоксо	iPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-423	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-424	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-Cl-4-Me-Ph
3-425	диоксо	tBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-426	4-HM-диоксо	tBu	2-Cl-4-Me-Ph

3-427	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-428	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-Cl-4-Me-Ph
3-429	диоксо	CH2 OАc	2-Cl-4-Me-Ph
3-430	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-Cl-4-Me-Ph
3-431	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-Cl-4-Me-Ph
3-432	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-Cl-4-Me-Ph
3-433	диоксо	Me	2-nBu-Ph
3-434	4-HM-диоксо	Me	2-nBu-Ph
3-435	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nBu-Ph
3-436	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nBu-Ph
3-437	диоксо	nPr	2-nBu-Ph
3-438	4-HM-диоксо	nPr	2-nBu-Ph
3-439	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nBu-Ph
3-440	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nBu-Ph
3-441	диоксо	nBu	2-nBu-Ph
3-442	4-HM-диоксо	nBu	2-nBu-Ph
3-443	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nBu-Ph
3-444	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nBu-Ph
3-445	диоксо	iPr	2-nBu-Ph
3-446	4-HM-диоксо	iPr	2-nBu-Ph
3-447	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nBu-Ph
3-448	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nBu-Ph
3-449	диоксо	tBu	2-nBu-Ph
3-450	4-HM-диоксо	tBu	2-nBu-Ph
3-451	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nBu-Ph
3-452	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nBu-Ph
3-453	диоксо	CH2OАc	2-nBu-Ph
3-454	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nBu-Ph
3-455	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nBu-Ph
3-456	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nBu-Ph
3-457	диоксо	Me	2-nPr-Ph
3-458	4-HM-диоксо	Me	2-nPr-Ph
3-459	4,5-диHM-диоксо	Me	2-nPr-Ph
3-460	4,5-диHE-диоксо	Me	2-nPr-Ph

3-461	диоксо	nPr	2-nPr-Ph
3-462	4-HM-диоксо	nPr	2-nPr-Ph
3-463	4,5-диHM-диоксо	nPr	2-nPr-Ph
3-464	4,5-диHE-диоксо	nPr	2-nPr-Ph
3-465	диоксо	nBu	2-nPr-Ph
3-466	4-HM-диоксо	nBu	2-nPr-Ph
3-467	4,5-диHM-диоксо	nBu	2-nPr-Ph
3-468	4,5-диHE-диоксо	nBu	2-nPr-Ph
3-469	диоксо	iPr	2-nPr-Ph
3-470	4-HM-диоксо	iPr	2-nPr-Ph
3-471	4,5-диHM-диоксо	iPr	2-nPr-Ph
3-472	4,5-диHE-диоксо	iPr	2-nPr-Ph
3-473	диоксо	tBu	2-nPr-Ph
3-474	4-HM-диоксо	tBu	2-nPr-Ph
3-475	4,5-диHM-диоксо	tBu	2-nPr-Ph
3-476	4,5-диHE-диоксо	tBu	2-nPr-Ph
3-477	диоксо	CH2 OАc	2-nPr-Ph
3-478	4-HM-диоксо	CH 2OАc	2-nPr-Ph
3-479	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	2-nPr-Ph
3-480	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	2-nPr-Ph
3-481	диоксо	Me	4-F-2-nPr-Ph
3-482	4-HM-диоксо	Me	4-F-2-nPr-Ph
3-483	4,5-диHM-диоксо	Me	4-F-2-nPr-Ph
3-484	4,5-диHE-диоксо	Me	4-F-2-nPr-Ph
3-485	диоксо	nPr	4-F-2-nPr-Ph
3-486	4-HM-диоксо	nPr	4-F-2-nPr-Ph
3-487	4,5-диHM-диоксо	nPr	4-F-2-nPr-Ph
3-488	4,5-диHE-диоксо	nPr	4-F-2-nPr-Ph
3-489	диоксо	nBu	4-F-2-nPr-Ph
3-490	4-HM-диоксо	nBu	4-F-2-nPr-Ph
3-491	4,5-диHM-диоксо	nBu	4-F-2-nPr-Ph
3-492	4,5-диHE-диоксо	nBu	4-F-2-nPr-Ph
3-493	диоксо	iPr	4-F-2-nPr-Ph
3-494	4-HM-диоксо	iPr	4-F-2-nPr-Ph

3-495	4,5-диHM-диоксо	iPr	4-F-2-nPr-Ph
3-496	4,5-диHE-диоксо	iPr	4-F-2-nPr-Ph
3-497	диоксо	tBu	4-F-2-nPr-Ph
3-498	4-HM-диоксо	tBu	4-F-2-nPr-Ph
3-499	4,5-диHM-диоксо	tBu	4-F-2-nPr-Ph
3-500	4,5-диHE-диоксо	tBu	4-F-2-nPr-Ph
3-501	диоксо	CH2 OАc	4-F-2-nPr-Ph
3-502	4-HM-диоксо	CH 2OАc	4-F-2-nPr-Ph
3-503	4,5-диHM-диоксо	CH2OАc	4-F-2-nPr-Ph
3-504	4,5-диHE-диоксо	CH2OAc	4-F-2-nPr-Ph

В соединениях, имеющих общую формулу (I) настоящего изобретения, в качестве предпочтительных соединений могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения № : 1-12, 1-13, 1-19, 1-20, 1-26, 1-28, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-38, 1-40, 1-42, 1-44, 1-46, 1-48, 1-50, 1-54, 1-58, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-70, 1-72, 1-74, 1-78, 1-80, 1-82, 1-86, 1-100, 1-101, 1-107, 1-108, 1-114, 1-116, 1-118, 1-120, 1-122, 1-124, 1-126, 1-128, 1-130, 1-132, 1-134, 1-136, 1-138, 1-142, 1-146, 1-148, 1-150, 1-154, 1-156, 1-158, 1-160, 1-162, 1-166, 1-168, 1-170, 1-174, 1-188, 1-189, 1-195, 1-196, 1-202, 1-204, 1-206, 1-208, 1-210, 1-212, 1-214, 1-216, 1-218, 1-220, 1-222, 1-224, 1-226, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238, 1-242, 1-244, 1-246, 1-248, 1-250, 1-254, 1-256, 1-258, 1-262, 1-276, 1-277, 1-283, 1-284, 1-290, 1-292, 1-294, 1-296, 1-298, 1-300, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-310, 1-312, 1-314, 1-318, 1-322, 1-324, 1-326, 1-330, 1-332, 1-334, 1-336, 1-338, 1-342, 1-344, 1-346, 1-350, 1-353, 1-355, 1-360 до 1-369, 1-371, 1-372, 1-378, 1-380, 1-382, 1-384, 1-386, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 1-396, 1-398, 1-400, 1-402, 1-406, 1-410, 1-412, 1-414, 1-418, 1-420, 1-422, 1-424, 1-426, 1-430, 1-432, 1-434, 1-438, 1-452, 1-453, 1-459, 1-460, 1-466, 1-468, 1-470, 1-472, 1-474, 1-476, 1-478, 1-480, 1-482, 1-484, 1-486, 1-488, 1-490, 1-494, 1-498, 1-500, 1-502, 1-506, 1-508, 1-510, 1-512, 1-514, 1-518, 1-520, 1-522, 1-526, 1-540, 1-541, 1-547, 1-548, 1-554, 1-556, 1-558, 1-560, 1-562, 1-564, 1-566, 1-568, 1-570, 1-572, 1-574, 1-576, 1-578, 1-582, 1-586, 1-588, 1-590, 1-594, 1-596, 1-598, 1-600, 1-602, 1-604, 1-606, 1-608, 1-610, 1-614, 1-628, 1-629, 1-635, 1-636, 1-642, 1-644, 1-646, 1-648, 1-650, 1-652, 1-654, 1-656, 1-658, 1-660, 1-662, 1-664, 1-666, 1-670, 1-674, 1-676, 1-678, 1-682, 1-684, 1-686, 1-688, 1-690, 1-694, 1-696, 1-698, 1-702, 1-712 до 1-720, 1-723, 1-724, 1-730, 1-732, 1-734, 1-736, 1-738, 1-740, 1-742, 1-744, 1-746, 1-748, 1-750, 1-752, 1-754, 1-758, 1-762, 1-764, 1-766, 1-770, 1-772, 1-774, 1-776, 1-778, 1-782, 1-784, 1-786, 1-790, 1-804, 1-805, 1-811, 1-812, 1-818, 1-820, 1-822, 1-824, 1-826, 1-828, 1-830, 1-832, 1-834, 1-836, 1-838, 1-840, 1-842, 1-846, 1-850, 1-852, 1-854, 1-858, 1-860, 1-862, 1-864, 1-866, 1-870, 1-872, 1-874, 1-878, 1-888 до 1-896, 1-899, 1-900, 1-906, 1-908, 1-910, 1-912, 1-914, 1-916, 1-918, 1-920, 1-922, 1-924, 1-926, 1-928, 1-930, 1-934, 1-938, 1-940, 1-942, 1-946, 1-948, 1-950, 1-952, 1-954, 1-958, 1-960, 1-962, 1-966, 1-980, 1-981, 1-987, 1-988, 1-994, 1-996, 1-998, 1-1000, 1-1002, 1-1004, 1-1006, 1-1008, 1-1010, 1-1012, 1-1014, 1-1016, 1-1018, 1-1022, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1034, 1-1036, 1-1038, 1-1040, 1-1042, 1-1046, 1-1048, 1-1050, 1-1054, 1-1057, 1-1062, 1-1063, 1-1066, 1-1067 до 1-1070, 1-1074, 1-1079, 1-1080, 1-1083, 1-1085 до 1-1087, 1-1091, 1-1096, 1-1097, 1-1100, 1-1102 до 1-1104, 1-1108, 1-1113, 1-1114, 1-1117, 1-1119 до 1-1121, 1-1125, 1-1130, 1-1131, 1-1134, 1-1136 до 1-1138, 1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1151, 1-1153 до 1-1155, 1-1159, 1-1164, 1-1165, 1-1168, 1-1170 до 1-1172, 1-1176, 1-1181, 1-1182, 1-1185, 1-1187 до 1-1189, 1-1193, 1-1198, 1-1199, 1-1202, 1-1204 до 1-1206, 1-1210, 1-1215, 1-1216, 1-1219, 1-1221 до 1-1223, 1-1227, 1-1232, 1-1233, 1-1236, 1-1238 до 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1250, 1-1253, 1-1255 до 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1267, 1-1270, 1-1272 до 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1284, 1-1287, 1-1289 до 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1301, 1-1304, 1-1306 до 1-1308, 1-1312, 1-1317, 1-1318, 1-1321, 1-1323 до 1-1325, 1-1329, 1-1334, 1-1335, 1-1337, 1-1340 до 1-1342, 1-1346, 1-1351, 1-1352, 1-1355, 1-1357 до 1-1359, 1-1374, 1-1375, 1-1381, 1-1382, 1-1388, 1-1390, 1-1392, 1-1394, 1-1396, 1-1398, 1-1400, 1-1402, 1-1404, 1-1406, 1-1408, 1-1410, 1-1412, 1-1416, 1-1420, 1-1422, 1-1428, 1-1430, 1-1432, 1-1434, 1-1436, 1-1440, 1-1442, 1-1444, 1-1448, 1-1462, 1-1463, 1-1469, 1-1470, 1-1476, 1-1478, 1-1480, 1-1482, 1-1484, 1-1486, 1-1488, 1-1490, 1-1492, 1-1494, 1-1496, 1-1498, 1-1500, 1-1504, 1-1508, 1-1510, 1-1516, 1-1518, 1-1520, 1-1522, 1-1524, 1-1528, 1-1530, 1-1532, 1-1536, 1-1550, 1-1551, 1-1557, 1-1558, 1-1564, 1-1566, 1-1568, 1-1570, 1-1572, 1-1574, 1-1576, 1-1578, 1-1580, 1-1582, 1-1584, 1-1586, 1-1588, 1-1592, 1-1596, 1-1598, 1-1604, 1-1606, 1-1608, 1-1610, 1-1612, 1-1616, 1-1618, 1-1620, 1-1624, 1-1638, 1-1639, 1-1645, 1-1646, 1-1652, 1-1654, 1-1656, 1-1658, 1-1660, 1-1662, 1-1664, 1-1666, 1-1668, 1-1670, 1-1672, 1-1674, 1-1676, 1-1680, 1-1684, 1-1686, 1-1692, 1-1694, 1-1696, 1-1698, 1-1700, 1-1704, 1-1706, 1-1708, 1-1712, 1-1726, 1-1727, 1-1733, 1-1734, 1-1740, 1-1742, 1-1744, 1-1746, 1-1748, 1-1750, 1-1752, 1-1754, 1-1756, 1-1758, 1-1760, 1-1762, 1-1764, 1-1768, 1-1772, 1-1774, 1-1780, 1-1782, 1-1784, 1-1786, 1-1788, 1-1792, 1-1794, 1-1796, 1-1800, 1-1814, 1-1815, 1-1821, 1-1822, 1-1828, 1-1830, 1-1832, 1-1834, 1-1836, 1-1838, 1-1840, 1-1842, 1-1844, 1-1846, 1-1848, 1-1850, 1-1852, 1-1856, 1-1860, 1-1862, 1-1868, 1-1870, 1-1872, 1-1874, 1-1876, 1-1880, 1-1882, 1-1884, 1-1888, 1-1902, 1-1903, 1-1909, 1-1910, 1-1916, 1-1918, 1-1920, 1-1922, 1-1924, 1-1926, 1-1928, 1-1930, 1-1932, 1-1934, 1-1936, 1-1938, 1-1940, 1-1944, 1-1948, 1-1950, 1-1956, 1-1958, 1-1960, 1-1962, 1-1964, 1-1968, 1-1970, 1-1972, 1-1976, 1-1989, 1-1990, 1-1996, 1-1997, 1-2003, 1-2005, 1-2007, 1-2009, 1-2011, 1-2013, 1-2015, 1-2017, 1-2019, 1-2021, 1-2023, 1-2025, 1-2027, 1-2031, 1-2035, 1-2037, 1-2043, 1-2045, 1-2047, 1-2049, 1-2051, 1-2055, 1-2057, 1-2059, 1-2063, 1-2077, 1-2078, 1-2084, 1-2085, 1-2091, 1-2093, 1-2095, 1-2097, 1-2099, 1-2101, 1-2103, 1-2105, 1-2107, 1-2109, 1-2111, 1-2113, 1-2115, 1-2119, 1-2123, 1-2125, 1-2131, 1-2133, 1-2135, 1-2137, 1-2139, 1-2143, 1-2145, 1-2147, 1-2151, 1-2154, 1-2157, 1-2160, 1-2163, 1-2166, 1-2169, 1-2172, 1-2175, 1-2178, 1-2181, 1-2184, 1-2187, 1-2190, 1-2193, 1-2196, 1-2199, 1-2202, 1-2205, 1-2208, 1-2211, 1-2214, 1-2217 до 1-2221, 1-2224 до 1-2228, 1-2231 до 1-2235, 1-2238 до 1-2242, 1-2245 до 1-2249, 1-2252 до 1-2256, 1-2259 до 1-2263, 1-2266 до 1-2270, 1-2273 до 1-2277, 1-2280 до 1-2284, 1-2287 до 1-2291, 1-2294 до 1-2298, 1-2301 до 1-2305, 1-2308 до 1-2312, 1-2315 до 1-2319, 1-2322 до 1-2326, 1-2329 до 1-2333, 1-2336 до 1-2340, 1-2343 до 1-2347, 1-2350 до 1-2354, 1-2357 до 1-2361, 1-2364 до 1-2368, 1-2371 до 1-2375, 1-2378 до 1-2382, 1-2385 до 1-2389, 1-2392 до 1-2396, 1-2399 до 1-2403, 1-2406 до 1-2410, 1-2413 до 1-2417, 1-2420 до 1-2424, 1-2427 до 1-2431, 1-2434 до 1-2438, 1-2441 до 1-2445, 1-2448 до 1-2452, 1-2455 до 1-2459, 1-2462 до 1-2466, 1-2469 до 1-2473, 1-2476 до 1-2480, 1-2483 до 1-2487, 1-2490 до 1-2494, 1-2497 до 1-2501, 1-2504 до 1-2508, 1-2511 до 1-2515, 1-2518 до 1-2522, 1-2525 до 1-2529, 1-2532 до 1-2536, 1-2539 до 1-2543, 1-2546 до 1-2550, 1-2553 до 1-2557, 1-2560 до 1-2564, 1-2567 до 1-2571, 1-2574 до 1-2578, 1-2581 до 1-2585, 1-2588 до 1-2592, 1-2595 до 1-2599, 1-2602 до 1-2606, 1-2609 до 1-2613, 1-2616 до 1-2620, 1-2623 до 1-2627,

2-3, 2-4, 2-7, 2-8, 2-11, 2-12, 2-15, 2-16, 2-19, 2-20, 2-23, 2-24, 2-27, 2-28, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-39, 2-40, 2-43, 2-44, 2-47, 2-48, 2-51, 2-52, 2-59, 2-60, 2-83, 2-84,

3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 3-15, 3-16, 3-27, 3-28, 3-31, 3-32, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-55, 3-56, 3-59, 3-60, 3-63, 3-64, 3-75, 3-76, 3-79, 3-80, 3-83, 3-84, 3-87, 3-88, 3-99, 3-100, 3-103, 3-104, 3-107, 3-108, 3-111, 3-112, 3-123, 3-124, 3-127, 3-128, 3-131, 3-132, 3-135, 3-136, 3-147, 3-148, 3-151, 3-152, 3-155, 3-156, 3-159, 3-160, 3-171, 3-172, 3-175, 3-176, 3-179, 3-180, 3-183, 3-184, 3-195, 3-196, 3-199, 3-200, 3-203, 3-204, 3-207, 3-208, 3-219, 3-220, 3-223, 3-224, 3-227, 3-228, 3-231, 3-232, 3-243, 3-244, 3-247, 3-248, 3-251, 3-252, 3-255, 3-256, 3-267, 3-268, 3-271, 3-272, 3-275, 3-276, 3-279, 3-280, 3-291, 3-292, 3-295, 3-296, 3-299, 3-300, 3-303, 3-304, 3-339, 3-340, 3-343, 3-344, 3-347, 3-348, 3-351, 3-352, 3-483, 3-484, 3-487, 3-488, 3-491, 3-492, 3-495 и 3-496,

более предпочтительно могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения № : 1-12, 1-26, 1-30, 1-34, 1-38, 1-42, 1-46, 1-58, 1-66, 1-70, 1-78, 1-100, 1-114, 1-118, 1-122, 1-126, 1-130, 1-134, 1-146, 1-154, 1-158, 1-166, 1-188, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-218, 1-222, 1-234, 1-242, 1-246, 1-254, 1-276, 1-290, 1-294, 1-298, 1-302, 1-306, 1-310, 1-322, 1-330, 1-334, 1-342, 1-364, 1-378, 1-382, 1-386, 1-390, 1-394, 1-398, 1-410, 1-418, 1-422, 1-430, 1-452, 1-466, 1-470, 1-474, 1-478, 1-482, 1-486, 1-498, 1-506, 1-510, 1-518, 1-540, 1-554, 1-558, 1-562, 1-566, 1-570, 1-574, 1-586, 1-594, 1-598, 1-604, 1-606, 1-628, 1-642, 1-646, 1-650, 1-654, 1-658, 1-662, 1-674, 1-682, 1-686, 1-694, 1-716, 1-730, 1-734, 1-738, 1-742, 1-746, 1-750, 1-762, 1-770, 1-774, 1-782, 1-804, 1-818, 1-822, 1-826, 1-830, 1-834, 1-838, 1-850, 1-858, 1-862, 1-870, 1-892, 1-906, 1-910, 1-914, 1-918, 1-922, 1-926, 1-938, 1-946, 1-950, 1-958, 1-980, 1-994, 1-998, 1-1002, 1-1006, 1-1010, 1-1014, 1-1026, 1-1034, 1-1038, 1-1046, 1-1227, 1-1232, 1-1239, 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1256, 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1273, 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1290, 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1307, 1-1308, 1-1374, 1-1388, 1-1392, 1-1396, 1-1400, 1-1404, 1-1408, 1-1420, 1-1428, 1-1432, 1-1440, 1-1462, 1-1476, 1-1480, 1-1484, 1-1488, 1-1492, 1-1496, 1-1508, 1-1516, 1-1520, 1-1528, 1-1550, 1-1564, 1-1568, 1-1572, 1-1576, 1-1580, 1-1584, 1-1596, 1-1604, 1-1608, 1-1616, 1-1638, 1-1652, 1-1656, 1-1660, 1-1664, 1-1668, 1-1672, 1-1684, 1-1692, 1-1696, 1-1704, 1-1726, 1-1740, 1-1744, 1-1748, 1-1752, 1-1756, 1-1760, 1-1772, 1-1780, 1-1784, 1-1792, 1-1814, 1-1828, 1-1832, 1-1836, 1-1840, 1-1844, 1-1848, 1-1860, 1-1868, 1-1872, 1-1880, 1-1902, 1-1916, 1-1920, 1-1924, 1-1928, 1-1932, 1-1936, 1-1948, 1-1956, 1-1960, 1-1968, 1-1989, 1-2003, 1-2007, 1-2011, 1-2015, 1-2019, 1-2023, 1-2035, 1-2043, 1-2047, 1-2055, 1-2077, 1-2091, 1-2095, 1-2099, 1-2103, 1-2107, 1-2111, 1-2123, 1-2131, 1-2135, 1-2143, 1-2219, 1-2220, 1-2226, 1-2227, 1-2233, 1-2234, 1-2240, 1-2241, 1-2247, 1-2248, 1-2254, 1-2255, 1-2261, 1-2262, 1-2268, 1-2269, 1-2275, 1-2276, 1-2282, 1-2283, 1-2289, 1-2290, 1-2296, 1-2297, 1-2303, 1-2304, 1-2310, 1-2311, 1-2317, 1-2318, 1-2324, 1-2325, 1-2331, 1-2332, 1-2338, 1-2339, 1-2345, 1-2346, 1-2352, 1-2353, 1-2359, 1-2360, 1-2366, 1-2367, 1-2373, 1-2374, 1-2380, 1-2381, 1-2387, 1-2388, 1-2394, 1-2395, 1-2401, 1-2402, 1-2408, 1-2409, 1-2415, 1-2416, 1-2422, 1-2423, 1-2429, 1-2430, 1-2436, 1-2437, 1-2443, 1-2444, 1-2450, 1-2451, 1-2457, 1-2458, 1-2464, 1-2465, 1-2471, 1-2472, 1-2478, 1-2479, 1-2485, 1-2486, 1-2492, 1-2493, 1-2499, 1-2500, 1-2506, 1-2507, 1-2513, 1-2514, 1-2520, 1-2521, 1-2527, 1-2528, 1-2534, 1-2535, 1-2541, 1-2542, 1-2548, 1-2549, 1-2555, 1-2556, 1-2562, 1-2563, 1-2569, 1-2570, 1-2576, 1-2577, 1-2583, 1-2584, 1-2590, 1-2591, 1-2597, 1-2598, 1-2604, 1-2605, 1-2611, 1-2612, 1-2618, 1-2619, 1-2625, 1-2626,

2-3, 2-7, 2-11, 2-15, 2-19, 2-23, 2-27, 2-31, 2-35, 2-39, 2-43, 2-47, 2-51, 2-59, 2-83,

3-7, 3-31, 3-55, 3-79, 3-103, 3-127, 3-151, 3-175, 3-199, 3-223, 3-247, 3-271, 3-295, 3-343 и 3-487

еще более предпочтительно может быть упомянуто

проиллюстрированное примером соединение № 1-206: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-210: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-294: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-298: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-378: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-382: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-386:

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-390: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-394: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-398: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-410: этил 2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-418: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-422: этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-430: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-646: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-650: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-734: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-738: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-822: этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-826: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-910: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-914: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-998: этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1002: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1392: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1396: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1480: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1484: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1568: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1572: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1656: этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1660: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1744: этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1748: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1920: этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1924: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-2095: этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-2099: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

проиллюстрированное примером соединение № 2-15: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат.

Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, может быть легко получено в соответствии с методом А - методом С, показанными здесь ниже.

Методом А является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на начальной стадии получения.

Методом В является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на конечной стадии получения.

Методом С является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения R⁵ на конечной стадии получения.

Метод А

Метод В

Метод С

В упомянутых выше методе А - методе С кольцо А, кольцо B, X, Y, R¹, R², R ³, R⁵, m и n имеют те же значения, что определены выше, L представляет уходящую или удаляемую группу и Z представляет защитную группу.

В реакциях метода А - метода С в случае, когда соединение как реакционноспособный субстрат имеет группу, такую как аминогруппа, гидроксигруппа и/или карбоксильная группа, которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, данные группы могут защищаться при необходимости защитной группой. Защитная группа (группы), которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, не ограничивается до тех пор, пока она является защитной группой, которая обычно используется для проведения реакции, ею может быть, например, защитная группа, описанная в Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.

Защитная группа аминогруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, которая обычно используется в качестве защитной группы аминогруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная группа, упомянутая выше С₁-С₆ алкилкарбонильная группа; упомянутая выше арилкарбонильная группа; упомянутая выше С₁-С ₆ алкоксикарбонильная группа; упомянутая выше С₁ -С₆ алканоильная группа, которая замещена галогеном; аралкильные группы, такие как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, -нафтилдифенилметил или 9-антрилметил; вышеупомянутая аралкилоксикарбонильная группа и аналогичные.

Защитная группа гидроксигруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, обычно используемая в качестве защитной группы гидроксигруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная, С₁-С₆ алкилкарбонильные группы, такие как ацетил, арилкарбонильные, такие как бензоильная группа, и алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил.

Защитная группа карбоксильной группы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является группа, обычно используемая в качестве защитной группы карбоксильной группы, и предпочтительно могут быть упомянуты упомянутая выше С₁-С₆ алкильная группа и аралкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил.

Дополнительно при необходимости защитные группы групп, которые ингибируют предназначенную к осуществлению реакцию, могут отщепляться. Реакция отщепления данных защитных групп, которая является желательной реакцией, может проводиться в соответствии с общепринятыми процедурами, которые используются в области синтетической органической химии (например, процедурой, описанной в упомянутой выше публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.).

Метод А

Стадия 1 метода А является стадией реакции кетонового соединения (1) с соединением (2) или соединением (3), которым является соединение (2), имеющее конечную группу, замещенную триметилсилильной группой (описываемой как TMS на упомянутой выше схеме), в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4).

Для данной стадии можно выбрать реакцию циклической кетализации (защиты) кетона, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и данная стадия может проводиться в соответствии с процедурами, описываемыми в T.W. Greene. P. G. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis , 3^rd edition, 1999, Chapter 4, стр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или в соответствии со сходными процедурами.

Здесь циклическое кетальное соединение (4) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 1' метода А).

Стадия 1' метода А является стадией реакции диметилкетального соединения (5) с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4). Данная реакция может проводиться в соответствии с той же процедурой или на основе процедуры стадии 1.

Стадия 2 метода А является стадией обеспечения возможности циклическому кетальному соединению (4), получаемому с помощью стадии 1 или стадии 1', подвергаться реакции Дикмана с получением сложнокетоэфирного соединения (7).

На данной стадии можно выбрать реакцию Дикмана, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Chemical Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 29, рр. 3238-3248 (1981), и аналогичными или на основе данной процедуры.

В данном случае кетоэфирное соединение (7) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 2' метода А).

Стадия 2' метода А является стадией реакции кетонового соединения (6) с диалкилкарбонатом, в инертном растворителе в присутствии основания, для получения кетоэфирного соединения (7).

На данной стадии можно применять реакцию введения сложноэфирной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), Vol. 70, рр. 1406-1426 (1992), или аналогичными, или на основе данной процедуры.

Стадия 3 метода А является стадией енолирования кетоэфирного соединения (7), получаемого на стадии 2 или стадии 2', в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения (8), имеющего уходящую или удаляемую группу L.

Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol 120, рр. 3664-3670 (1998), и аналогичными или на основе данной процедуры.

Уходящая группа в определении L обычно представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси, и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является галогено низшая алкансульфонилоксигруппа, особенно предпочтительно трифторметансульфонилоксигруппа.

Инертный растворитель особенно не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является галоидированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.

Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидриды щелочных металлов или органические основания и более предпочтительно гидрид натрия или диизопропилэтиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -100°С до 100°С, предпочтительно от -78°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 12 часов.

Стадия 4 метода А является стадией взаимодействия соединения (8), имеющего уходящую группу L, получаемого на стадии 3, с тиольным соединением (9) в инертном растворителе в присутствии основания, с получением соединения (10).

Защитная группа сульфанильной группы в определении Z особо не ограничивается, пока она является защитной группой сульфанильной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и могут быть упомянуты, например, алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил и бутирил, и арилкарбонильные группы, такие как бензоил, -нафтоил, -нафтоил, пиридоил, тиеноил и фуроил. Предпочтительно ею является группа, которая образует фармакологически приемлемый эфир, и более предпочтительно ацетильная группа.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, и диметилсульфоксид или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является апротонный полярный растворитель, более предпочтительно N,N-диметилформамид.

Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидрид щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия или гидрид калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 72 часов.

Стадия 5 метода А является стадией снятия защиты защитной группой сульфанильной группы соединения (10), получаемого на стадии 4, в инертном растворителе с получением соединения (11).

Данная стадия является стадией снятия защиты защитной группы сульфанильной группы, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и проводится в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc. , и аналогичными, или на основе данной процедуры, и может предпочтительно проводиться с помощью процедуры снятия защиты в инертном растворителе в присутствии основания.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан или смеси данных растворителей, и предпочтительно спирт и более предпочтительно метанол или этанол.

Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 5 минут до 5 часов.

Стадия 6 метода А является стадией хлорсульфонилирования тиольной группы соединения (11), получаемого на стадии 5, в инертном растворителе с получением соединения (12).

Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Journal of Organic Chemistry" (J. Org. Chem.), Vol 16, рр. 621-625 (1951) и аналогичными, или на основе данной процедуры.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и трифторуксусная кислота; вода; или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является растворитель, представляющий смесь карбоновых кислот и воды или смесь нитрилов и воды, более предпочтительно смесь растворителей уксусной кислоты и воды или смесь ацетонитрила и воды.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 12 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа.

Стадия 7 метода А является стадией взаимодействия соединения (12), получаемого на стадии 6, с аминовым соединением (13) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, с получением соединения общей формулы (I).

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является сложный эфир, более предпочтительно этилацетат.

Используемое основание включает гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно органические основания и более предпочтительно триэтиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в пределах от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 48 часов.

Метод В

Стадия 8 метода В является стадией гидролиза циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением кетонового соединения (15).

На данной стадии можно применять стадию снятия защиты циклического кетального соединения, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе T.W. Greene, О. G. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, Jоhn Wiley & Sons, Inc. , и аналогичными или на основе данной процедуры.

Стадия 9 метода В является стадией получения диметилкетального соединения (16) с кетоновым соединением (15), получаемым на стадии 8, в инертном растворителе в присутствии кислоты.

Для данной стадии можно выбрать реакцию диметилкетализации (защиты) кетона, которая широко используется обычно в органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше T.W. Greene. О. G. Wut, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или на основе данной процедуры.

Стадия 10 метода В является стадией реакции кетонового соединения (15), получаемого на стадии 8, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).

Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, аналогичной стадии 1.

Стадия 10' метода В является стадией реакции диметилкетального соединения (16), получаемого на стадии 9, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).

Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой аналогичной стадии 1'.

Метод С

Стадия 11 метода С в случае, когда R ⁵ циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, или соединения, имеющего общую формулу (I), получаемого в методе В, представляет собой атом водорода, является стадией его реакции с R⁵-L (17) в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения, имеющего общую формулу (I), которое замещено желаемой группой R⁵.

R⁵ и L имеют те же значения, что описаны выше, а уходящая группа в определении L представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является атом галогена, особенно предпочтительно атом йода.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и включает, например, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан и гептан, предпочтительно простые эфиры, кетоны или апротонные полярные растворители и более предпочтительно тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид.

Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 150°С, предпочтительно от -20°С до 100°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 5 часов.

После того как каждая из упомянутых выше реакций завершается, желаемое соединение выделяется из реакционной смеси в соответствии с обычными процедурами.

Например, при необходимости реакционная смесь нейтрализуется, и после фильтрования для удаления нерастворимого вещества в случае, когда оно существует, реакционный раствор экстрагируется органическим растворителем, таким как этилацетат, который не смешивается с водой. Затем, после промывки реакционного раствора водой и аналогичными, органический слой, содержащий желаемое соединение, отделяется и сушится над безводным сульфатом магния и аналогичными, а затем растворитель выпаривается, давая желаемое соединение.

Получаемое желаемое соединение может, если необходимо, отделяться и очищаться с помощью общепринятых процедур, таких как перекристаллизация и переосаждение, или с помощью процедуры, обычно используемой для отделения и очистки органических соединений, такой как соответствующее сочетание способа адсорбционной колоночной хроматографии, в котором используется силикагель, окись алюминия или флорисил магний-кремнеземного типа в качестве подложки; способа с использованием синтетического адсорбентного агента, такого как распределительная колоночная хроматография, при которой используют Сефадекс LH-20 (производимый фирмой Pharmacia), Амберлит XAD-11 (производимый фирмой Rohm and Haas) или Диаион HP-20 (производимый фирмой Mitshubishi Chemical Corporation) в качестве подложки; способа с использованием ионообменной хроматографии или колоночной хроматографии с нормальной или обращенной фазой с помощью силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографии) и элюирования соответствующим растворителем.

Исходные соединения, такие как (1), (2), (3), (5), (6), (9), (13) и (17), как реакционноспособные вещества настоящего изобретения, общеизвестны или могут быть легко получены в соответствии с общеизвестными процедурами.

Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли обладают превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция и клеточная активация индуцируются эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, таких как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- . Следовательно, соединение и его соль полезны в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и терапевтического агента от различных заболеваний, которые ассоциируются с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, индуцируемой эндотоксином, и с разнообразными ответными реакциями клеток (например, избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF- ), которые индуцируются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией. В качестве такого лекарственного средства может быть упомянут профилактический и/или терапевтический агент от ишемического повреждения головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечных нарушений, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита или лейкемии.

В случае, когда соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли используются в качестве профилактического или терапевтического агента от вышеупомянутых заболеваний, оно может смешиваться с эксципиентами, разбавителями и аналогичными, которые сами по себе являются фармакологически приемлемыми, и вводятся перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или вводятся парентерально в виде инъекционного препарата для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, или в виде суппозиториев.

Данные фармацевтические препараты получают в соответствии с известными процессами с использованием добавок, включающих эксципиенты (например, могут быть упомянуты органические эксципиенты, такие как производные сахаров, например лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; или поллулан, и неорганические эксципиенты, такие как силикатные производные, например легкий кремниевый ангидрид, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, метамагнийалюминат; фосфаты, например, кислый фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; соли серной кислоты, такие как сульфат кальция), лубриканты (например, могут быть упомянуты стеариновая кислота, соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид или гидрат силиката; и упомянутые выше производные крахмала), связующие (например, могут быть упомянуты гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, сходные с упомянутым выше эксципиентом), дезинтегрирующие агенты (например, могут быть упомянуты целлюлозные производные, такие как низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза или внутренне поперечно сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза; или химически модифицированные крахмалы или целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натриевый карбоксиметилкрахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидные глины, такие как бентонит или пчелиная смола; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир; полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты или сахарозный эфир жирной кислоты), стабилизаторы (например, могут быть упомянуты эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота) и корригенты (например, могут быть упомянуты обычно используемые подсластители, подкислители или ароматизирующие вещества) или разбавители.

Количество дозировки варьирует в зависимости от симптомов и возраста, и желательно, чтобы соединение настоящего изобретения вводилось орально или парентерально взрослому человеку с нижним пределом 0,01 мг/кг (предпочтительно 0,10 мг/кг) и верхним пределом 1000 мг/кг (предпочтительно 100 мг/кг) в день, один раз в день или несколько раз по частям в зависимости от симптомов.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет описано в деталях со ссылкой на примеры и примеры испытаний, однако объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

Пример 1

Этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-364)

(1а) Этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

19,97 г (55,4 ммоль) этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата [соединения, описанного как соединение 6 в Tetrahedron Letter Vol. 39, pp. 6139-6142 (1998)] растворяли в 200 мл диметилформамида и к ним добавляли 9,50 г (83,1 ммоль) тиоацетата калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 91 часа. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 17:3), с получением 7,15 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,20 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,73-2,66 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,87 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

(1b) Этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

7,14 г (24,9 ммоль) этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1а), растворяли в 145 мл метанола и к ним добавляли 2,58 г (18,7 ммоль) карбоната калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 5,63 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,32 (1H, с), 4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,95 (4H, м), 2,72-2,67 (2H, м), 2,59-2,57 (2H, м), 1,82 (2H, т, J=7 Гц), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(1с) Этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

К насыщенному раствору, полученному путем продувки (барботирования) газообразного хлора в 80 мл раствора смеси ацетонитрил-вода (1:1) в течение 20 минут, добавляли раствор 5,00 г (20,5 ммоль) этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1b) в 10 мл ацетонитрила с перемешиванием при охлаждении льдом. Затем хлорный газ продували через реакционный раствор в течение 10 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 5,83 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,30 (2H, кв., 7 Гц), 4,05-3,98 (4H, м), 2,91-2,86 (2H, м), 2,71-2,69 (2H, м), 1,93 (2H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

(1d) Этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

К раствору 197 мг (1,35 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,20 мл (1,42 ммоль) триэтиламина в 5 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 400 мг (1,29 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1с) в 3 мл этилацетата с перемешиванием при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное твердое вещество промывали затем раствором смеси гексан-изопропиловый эфир (1:1), с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 60%).

Точка плавления 117-119°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43-4,41 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,56-2,45 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 2

Этил 8-(N -фенилсульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-12)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), анилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 81%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,37-7,31 (4H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,85-6,87 (1H, м), 4,30-4,20 (3H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 3

Этил 8-[N-(2-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-540)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-бутиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 56%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,71-2,62 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,62-1,53 (2H, м), 1,45-1,34 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 4

Этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-716)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гексиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,41-1,24 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 5

Этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-892)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гептиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 87%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,69-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,42-1,23 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 6

Этил 8-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1062)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).

Точка плавления 115-117°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,05 (1H, с), 6,99 (2H, т, J=2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,55-4,51 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,51-2,44 (1H, м), 2,26-2,05 (2H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 7

Этил 6-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-353)

К 2,55 г (6,07 ммоль) этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, добавляли 100 мл раствора смеси 1 н. соляной кислоты-тетрагидрофурана (1:1) и реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, остаток экстрагировали путем добавления этилацетата, органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 96%).

Точка плавления 128-130°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,09-7,03 (1H, м), 6,91 (2H, с), 4,68 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 3,21-3,09 (1H, м), 2,80-2,72 (1H, м), 2,57-2,49 (1H, м), 2,44-2,31 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 8

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-365)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 0,04 мл (0,54 ммоль) пропан-1,3-диола и 68 мг (0,27 ммоль) п-толуолсульфоната пиридиния, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и затем полученное в результате твердое вещество промывали гексаном, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).

Точка плавления 120-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,36 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,01 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, с), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 4,11-3,84 (4H, м), 2,46-2,06 (4H, м), 1,92-1,67 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 9

Этил 9-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-426)

В соответствии с процессом, описанным в примере 8, 2,2-диметилпропан-1,3-диол использовали вместо пропан-1,3-диола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 64%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,31 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,94 (2H, м), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 3,69-3,46 (4H, м), 2,42-2,11 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,03 (3H, с), 0,97 (3H, с).

Пример 10

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-367)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 1 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,034 мл (0,405 ммоль) этан-1,2-дитиола и 0,025 мл (0,203 ммоль) диэтилэфирата трифторида бора при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем гексаном, с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 76%).

Точка плавления 160-161°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10 (1H, с), 7,04-6,96 (2H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 3,52-3,26 (4H, м), 2,82-2,72 (1H, м), 2,58-2,50 (1H, м), 2,33-2,24 (1H, м), 2,11-1,99 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 11

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-дитиаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-368)

В соответствии с процессом, описанным в примере 10, пропан-1,3-дитиол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J= 8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (1H, м), 6,94 (1H, с), 4,51 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,11 (2H, м), 3,17-3,07 (1H, м), 2,98-2,77 (3H, м), 2,61-2,51 (1H, м), 2,47-2,38 (1H, м), 2,36-2,27 (1H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 2,12-1,95 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 12

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-окса-4-тиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-371)

В соответствии с процессом, описанным в примере 10, 2-меркаптоэтанол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).

Точка плавления 133-134°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06 (0,4H, с), 7,04-6,96 (2,6H, м), 4,46 (0,4H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,39-4,01 (4,6H, м), 3,23-3,06 (2H, м), 2,77-2,51 (1,6H, м), 2,45-2,36 (0,4H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 13

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,1,4,4-тетраоксо-1 ⁶,4 ⁶-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-369)

80 мг (0,18 ммоль) этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 10, растворяли в 2 мл дихлорметана, к ним добавляли 91 мг (1,08 ммоль) бикарбоната натрия и затем 239 мг (0,90 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (65%) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 45%).

Точка плавления 88-90°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,92 (1H, с), 4,57 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,16 (2H, м), 3,79-3,60 (4H, м), 3,14-2,98 (1H, м), 2,69-2,60 (1H, м), 2,45-2,36 (1H, м), 2,29-2,16 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 14

Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-360)

50 мг (0,133 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 0,01 мл (0,146 ммоль) дибромметана растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 0,18 мл (0,279 ммоль) н-бутиллитий/гексанового раствора (1,58 М) при -78°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 7 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 14%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,91 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,06 (2H, м), 2,98-2,92 (1H, м), 2,91-2,88 (1H, м), 2,83-2,70 (1H, м), 2,68-2,59 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 15

Этил (2S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 69 мг (0,35 ммоль) (R)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 2 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,19 мл (1,05 ммоль) изопропокситриметилсилана и 2 мкл (0,014 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 121 мг этил (2R)-2-бензоилоксиметил-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 81%).

Далее 121 мг (0,22 ммоль) данного соединения растворяли в 2 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к раствору добавляли 0,5 мл (0,50 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 41 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,97 (2H, м), 6,89 (0,25H, с), 6,86 (0,25H, с), 6,80 (0,25H, с), 6,78 (0,25H, с), 4,43-4,31 (1,75H, м), 4,26-4,02 (3,25H, м), 3,95-3,87 (0,75H, м), 3,85-3,77 (1H, м), 3,75-3,69 (0,25H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,38 (2H, м), 2,25-2,11 (1H, м), 2,11-2,05 (0,25H, м), 2,03-1,97 (0,25H, м), 1,94-1,81 (1,5H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 16

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)

(16а) Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилат

6,1 г (16,2 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 120 мл метанола и к ним последовательно добавляли 4,1 г (16,2 ммоль) п-толуолсульфоната пиридина и 8,86 мл (81,0 ммоль) триметоксиметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 6,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).

Точка плавления 97-98°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (3H, м), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,12 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,23 (3H, с), 2,47-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,18-2,06 (1H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

(16b) Этил (2R)-8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

342 мг (0,81 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в (16а), и 206 мг (1,05 ммоль) (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,56 мл (3,15 ммоль) изопропокситриметилсилана и 7 мкл (0,041 моль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 410 мг этил (2S)-2-бензоилоксиметил-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат в виде бесцветного масла (выход: 91%).

Далее 410 мг (0,74 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 293 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 88%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,89 (0,42H, с), 6,86 (0,02H, с), 6,80 (0,02H, с), 6,78 (0,42H, с), 4,43-4,31 (1,5H, м), 4,26-4,02 (2,5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 3,83-3,77 (0,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,41 (2H, м), 2,25-2,10 (1H, м), 1,93-1,82 (1H, м), 1,77-1,67 (0,5H, ушир.с), 1,58 (0,5H, ушир.с), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 17

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди-О-бензоил-D-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 44%).

<Альтернативная процедура>

(17а) Этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

1,46 г (3,08 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди- О-триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 18, суспендировали в 2 мл ацетонитрила и к ним последовательно добавляли 0,04 мл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и раствор 1,00 г (2,37 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), в 5 мл ацетонитрила при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,10-8,04 (4H, м), 7,68-7,57 (3H, м), 7,49-7,44 (4H, м), 7,16 (1H, дт, J=8,0 Гц, 2,6 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,66-4,07 (9H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,25-2,19 (1H, м), 1,94 (1H, т, J=15,2 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,0 Гц).

(17b) Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

1,50 г (2,18 ммоль) этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в (17а), растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (4:1) и к ним добавляли 10 мл (10,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 900 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 86%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 18

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди-О-бензоил-L-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 34%).

<Альтернативная процедура>

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол, полученный в ссылочном примере 19, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 19

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-мезо-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 290 мг (0,61 ммоль) 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, полученного в ссылочном примере 1, растворяли в 4 мл дихлорметана и к ним добавляли 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 171 мг этил мезо -2,3-бис[(бензоилокси)метил]-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 53%).

Далее 170 мг (0,25 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,93 (0,4H, с), 6,72 (0,6H, с), 4,49-4,33 (2,4H, м), 4,32-4,26 (0,6H, м), 4,25-4,07 (2H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,69-2,58 (0,4H, м), 2,58-2,35 (3,6H, м), 2,24-2,09 (1H, м), 1,99-1,91 (0,6H, м), 1,90-1,83 (0,4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 20

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-390)

300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 436 мг (1,42 ммоль) (4R,5R)-2,2-диметил-4,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксолана растворяли в 12 мл дихлорметана и к ним добавляли 26 мкл (0,142 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 90 мг этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((4R)-2,2-диметил[1.3]диоксолан-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 24%).

Далее к 85 мг (0,163 ммоль) данного соединения добавляли 4 мл смеси уксусная кислота-вода (1:1), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,19-7,15 (1H, м), 7,06-6,98 (2H, м), 6,89-6,80 (1H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,38-4,08 (4H, м), 4,03-3,95 (0,7H, м), 3,86 (0,3H, т, J=8 Гц), 3,77-3,63 (3H, м), 2,67-2,37 (3H, м), 2,22-1,84 (3H, м), 1,30-1,25 (3H, м).

Пример 21

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((2R)-1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-394)

547 мг (1,07 ммоль) 1,3,4,5,7-пента- О-триметилсилил-D-арабитола, полученного в ссылочном примере 2, растворяли в 3 мл нитрометана, к полученному раствору добавляли 13 мкл (0,007 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и затем добавляли 300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 151 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,19-7,15 (1H, м), 7,10-6,99 (2H, м), 6,86 (0,5H, с), 6,82-6,80 (0,5H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,65 (9H, м), 3,20-1,40 (3H, ушир.), 2,57-2,43 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,82 (1H, м), 1,29-1,25 (3H, м).

Пример 22

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-398)

200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 434 мг (0,71 ммоль) 1,2,3,4,5,6-гекса- О-триметилсилил-D-маннитола растворяли в 4 мл дихлорметана, к полученному в результате раствору последовательно добавляли 0,12 мл (0,47 ммоль) изопропокситриметилсилана и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан-метанол = 10:1), с получением 130 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,22-7,12 (2H, м), 7,04-6,96 (1H, м), 6,88-6,84 (0,2H, м), 6,80-6,77 (0,4H, м), 6,76 (0,4H, с), 4,41-4,31 (1H, м), 4,25-4,03 (4H, м), 3,98-3,63 (6H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,92-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 23

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-386)

В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 1,6-ди-О-бензоил-2,3,4,5-тетра-О-триметилсилил-D-маннитол, полученный в ссылочном примере 3, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 11%).

Точка плавления 55-56°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20-7,13 (2H, м), 7,06-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,00 (5H, м), 3,98-3,88 (1,5H, м), 3,87-3,65 (5,5H, м), 2,78-2,56 (2H, м), 2,55-2,40 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 24

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-418)

В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 2-триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 4, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 17%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,52-7,51 (0,5H, м), 7,18-7,15 (1H, м), 7,08-6,99 (2,5H, м), 4,45-4,42 (1H, м), 4,31-4,05 (4H, м), 3,88-3,74 (2H, м), 3,72-3,63 (1H, м), 2,78-2,52 (1H, ушир.), 2,48-1,97 (4H, м), 1,31-1,26 (3H, м).

Пример 25

Этил 12-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,4,8,5-тетраоксадиспиро[5.2.5.2]гексадец-10-ен-11-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-434)

100 мг (0,266 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 156 мг (0,532 ммоль) 5,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксана растворяли в 2 мл дихлорметана и при -78 С к ним добавляли 10 мкл (0,053 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество затем промывали изопропиловым эфиром, с получением 49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).

Точка плавления 156-157°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 4,83 (1H, д, J=6 Гц), 4,78 (1H, д, J=6 Гц), 4,44-4,42 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,87-3,70 (8H, м), 2,44-2,38 (1H, м), 2,32-2,24 (1H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 26

Этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-422)

500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 205 мг (1,54 ммоль) N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)ацетамида растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,84 мл (4,74 ммоль) изопропокситриметилсилана и 43 мкл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 66 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат-метанол = 39:1), с получением 288 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,62-7,60 (0,5H, м), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,35 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 4,46-4,42 (1H, м), 4,35-4,11 (4H, м), 4,03-3,95 (1H, м), 3,82-3,70 (2H, м), 2,60-2,55 (0,5H, м), 2,48-2,01 (3H, м), 2,06 (3H, с), 1,95-1,90 (0,5H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 27

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-430)

500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 1,0 г (2,38 ммоль) 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана растворяли в 10 мл дихлорметана и к ним добавляли 10 мкл (0,06 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 510 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 87%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,28 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,11 (1H, с), 7,07-6,98 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=4 Гц), 4,30-4,10 (2H, м), 3,92-3,68 (8H, м), 2,54-2,36 (3H, м), 2,34-2,23 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 28

Триэтил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-3,3,8-трикарбоксилат (приведенный пример соединения № 1-438)

В соответствии с процессом, описанным в примере 27, диэтил-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат, полученный в ссылочном примере 5, использовали вместо 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,99 (1H, м), 6,97 (1H, с), 4,43-4,36 (3H, м), 4,31-4,13 (8H, м), 2,44-2,37 (1H, м), 2,33-2,25 (1H, м), 2,19-2,06 (2H, м), 1,283 (3H, т, J=7 Гц), 1,280 (6H, т, J=7 Гц).

Пример 29

Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-355)

(29а) Этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионат

24,5 мл (24,5 ммоль) 1,0 М раствора диэтилцинк/гексан добавляли к 30 мл дихлорметана, а затем добавляли раствор 1,89 мл (24,5 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, затем добавляли раствор 1,97 мл (24,5 ммоль) дийодметана в 10 мл дихлорметана и все перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли раствор 1,40 г (6,13 ммоль) диэтил-4-метиленгептандикарбоксилата (соединения, описанного в J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985)) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора в течение 6 часов при комнатной температуре к реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 1,48 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 99%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37-2,31 (4H, м), 1,60-1,53 (4H, м), 1,25 (6H, т, J=7 Гц), 0,31 (4H, с).

(29b) Этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

1,46 г (6,03 ммоль) этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионата, полученного в (29а), растворяли в 60 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 1,35 г (12,1 ммоль) трет-бутоксида калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 89%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

12,23 (0,7H, с), 4,26-4,09 (2H, м), 3,50 (0,3H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,57-2,42 (0,7H, м), 2,36 (2H, т, J=6 Гц), 2,03-1,94 (0,3H, м), 1,66-1,52 (1H, м), 1,48 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, J=7 Гц), 0,60-0,30 (4H, м).

(29с) Этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

1,05 г (5,35 ммоль) этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29b), растворяли в 30 мл дихлорметана и последовательно добавляли 0,99 мл (5,89 ммоль) диизопропилэтиламина и 1,40 мл (8,03 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида с перемешиванием при -78 С. После перемешивания реакционного раствора в течение 3 часов при той же температуре его нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,56 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 89%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,57-2,46 (2H, м), 2,35-2,29 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,49-0,40 (4H, м).

(29d) Этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29с), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением этил 6-ацетилсульфанилспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 58%).

Далее 700 мг (2,75 ммоль) данного соединения растворяли в 14 мл этанола и к ним добавляли 2,75 мл (11 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 10:1), с получением 300 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,19 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (1H, с), 2,57 (2H, т, J=6 Гц), 2,22-2,18 (2H, м), 1,46 (2H, т, J=6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,40-0,33 (4H, м).

(29е) Этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

7 мл уксусной кислоты добавляли к 651 мг (4,23 ммоль) тетрагидрата пербората натрия, смесь нагревали до 50°С и к ней добавляли раствор 300 мг (1,41 ммоль) этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29d), в 3 мл уксусной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов и затем при 80°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл тионилхлорида и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор снова охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,77-2,69 (2H, м), 2,43-2,38 (2H, м), 1,62 (2H, т, J=6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,52-0,46 (4H, м).

(29f) Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере 1(d), этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29е), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 17%).

Точка плавления: 125-126°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (2H, м), 6,58 (1H, с), 4,53 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,04 (2H, м), 2,62-2,50 (2H, м), 1,98-1,85 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,22-1,13 (1H, м), 1,09-0,99 (2H, м), 0,93-0,80 (2H, м).

Пример 30

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер) (приведенный пример соединения № 1-362)

(30а) 7-(1,3-Диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диол

430 мг (5 ммоль) -бутиролактона растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 22 мл (11 ммоль) 0,5 М раствора бромида (1,3-диоксан-2-илэтил)магния/тетрагидрофурана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:этанол = 10:1), с получением 880 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 55%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,51 (2H, т, J=5 Гц), 4,08 (4H, дд, J=10 Гц, 4 Гц), 3,79-3,70 (4H, м), 3,61 (2H, т, J=6 Гц), 2,13-2,00 (2H, м), 1,68-1,56 (12H, м), 1,55-1,49 (2H, м), 1,37-1,29 (2H, м).

(30b) 2-(2-{2-[2-(1,3-Диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксан

2,60 г (8,17 ммоль) 7-(1,3-диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диола, полученного в (30а), растворяли в 45 мл пиридина и к ним добавляли раствор 1,64 г (8,58 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 15 мл пиридина, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 1,31 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,50 (2H, т, J=5 Гц), 4,09 (2H, дд, J=11 Гц, 5 Гц), 3,83-3,68 (6H, м), 2,15-1,99 (2H, м), 1,92-1,82 (2H, м), 1,73-1,48 (12H, м), 1,38-1,29 (2H, м).

(30с) Этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионат

1,31 г (43,6 ммоль) 2-(2-{2-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксана, полученного в (30b), растворяли в 15 мл ацетона и к ним добавляли 16,3 мл (43,6 ммоль) реагента Джонса, при перемешивании с охлаждением льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и затем реакцию прекращали с помощью добавления изопропилового спирта. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл этанола и добавляли 0,76 мл (10,5 ммоль) тионилхлорида с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 51%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,13 (4H, кв., J=7 Гц), 3,78 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,31 (4H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,86-1,79 (4H, м), 1,71 (2H, т, J=7 Гц), 1,26 (6H, т, J=7 Гц).

(30d) Этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат

610 мг (2,24 ммоль) этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионата, полученного в (30с), растворяли в 18 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 503 мг (4,48 ммоль) трет-бутоксида калия, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора льдом реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 340 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 67%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

12,24 (1H, с), 4,26-4,12 (2H, м), 3,96-3,79 (2H, м), 2,63-2,47 (1H, м), 2,43-2,12 (3H, м), 2,05-1,86 (2H, м), 1,86-1,60 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(30е) Этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

К суспензии 72 мг 55% гидрида натрия (1,65 ммоль)/3 мл дихлорметана добавляли раствор 340 мг (1,50 ммоль) этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, полученного в (29d), в 4 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Далее реакционный раствор охлаждали до -78 С и к нему добавляли 0,28 мл (1,65 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, а затем нагревали до комнатной температуры. После добавления ледяной воды к реакционному раствору для прекращения реакции смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 480 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 3,92-3,81 (2H, м), 2,74-2,63 (1H, м), 2,62-2,48 (2H, м), 2,45-2,34 (1H, м), 2,04-1,68 (6H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

(30f) Этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат, полученный в (30е), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 32%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,18 (2H, кв., J=7 Гц), 3,91-3,83 (2H, м), 2,65-2,60 (1H, м), 2,60-2,51 (2H, м), 2,40-2,35 (1H, м), 2,32 (2,6H, с), 2,29 (0,4H, с), 2,00-1,93 (2H, м), 1,87-1,67 (4H, м), 1,28 (3H, т, J= 7 Гц).

(30g) Этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

120 мг (0,42 ммоль) этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 3 мл этанола и к ним добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,24-4,16 (2H, м), 4,12 (1H, с), 3,91-3,80 (2H, м), 2,84-2,71 (1H, м), 2,52-2,34 (3H, м), 2,01-1,90 (2H, м), 1,82-1,58 (4H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

(30h) Этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

100 мг (0,41 ммоль) этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 4 мл раствора смеси уксусной кислоты и воды (уксусная кислота:вода = 1:1) и через реакционный раствор продували газообразный хлор, при перемешивании с охлаждением льдом в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 108 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 85%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 3,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,92-2,81 (1H, м), 2,77-2,66 (1H, м), 1,58 (2H, м), 2,06-1,89 (3H, м), 1,80 (2H, т, 7 Гц), 1,77-1,67 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

(30i) Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер)

К раствору 57 мг (0,39 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,05 мл (0,39 ммоль) триэтиламина в 1 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 108 мг (0,35 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (29h), в 2 мл этилацетата при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 12 мг низкополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде белого порошка и 20 мг высокополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде аморфного вещества (выход: 8%, 14%).

(Низкополярный диастереомер)

Точка плавления: 112-114°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,97 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,90 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 3,86-3,79 (1H, м), 2,41-2,33 (1H, м), 2,29-2,18 (1H, м), 2,13-2,01 (4H, м), 1,94-1,79 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярный диастереомер)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,96 (2H, м), 6,95 (1H, с), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 4,03-3,96 (1H, м), 3,93-3,85 (1H, м), 2,56-2,48 (1H, м), 2,40-2,29 (1H, м), 2,06-1,63 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 31

Этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1057)

К раствору 1,0 г (12,18 ммоль) 1 H-пиррол-1-иламина и 1,8 мл (13,40 ммоль) триэтиламина в 60 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 3,6 г (12,18 ммоль) этил 2-хлорсульфонил-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение, раскрытое в описании японской патентной заявки (Kokai) № 2000-178246) в 12 мл этилацетата, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 1,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).

Точка плавления: 85-86°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,15 (1H, с), 7,44-7,42 (1H, м), 7,02 (2H, т, J=2 Гц), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,57-4,56 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 2,52-2,46 (2H, м), 2,32-2,23 (1H, м), 1,93-1,66 (3H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 32

Этил 6-[N-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1176)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-метил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 32%).

Точка плавления: 100-101°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,95 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,03-6,99 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,88-5,84 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,56-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,29 (3H, с), 1,95-1,66 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 33

Этил 6-[N -(2-этил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1193)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-этил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).

Точка плавления: 77-78°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,13 (1H, т, J=4 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,79-2,64 (2H, м), 2,58-2,42 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,95-1,65 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 34

Этил 6-[N-(2-пропил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1210)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пропил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 31%).

Точка плавления: 66-68°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,73-2,62 (2H, м), 2,57-2,43 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,63 (5H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 35

Этил 6-[N-(2-бутил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1227)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-бутил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 26%).

Точка плавления: 49-50°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,94 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,11-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,65 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 1,94-1,57 (5H, м), 1,45-1,35 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 36

Этил 6-[N-(2-пентил-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1244)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пентил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 6, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).

Точка плавления: 60-61°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,65 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,59 (5H, м), 1,42-1,29 (4 H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 37

Этил 6-[N-(2-гексил-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1261)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гексил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 7, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 46%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,93 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,12-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=' Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 1,91-1,58 (5H, м), 1,42-1,27 (6H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 38

Этил 6-[N-(2-гептил-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1278)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гепттил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 13%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=3 Гц), 5,96-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,62 (2H, м), 2,58-2,43 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,94-1,59 (5H, м), 1,41-1,22 (8H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 39

Этил 6-[N-(2-октил-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1295)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-октил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 18%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=4 Гц), 5,91-5,86 (1H, м), 4,61-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 1,95-1,58 (5H, м), 1,42-1,19 (10H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 40

Этил 6-[N-(2-циклопропил-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1312)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-циклопропил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 10, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового порошка (выход: 42%).

Точка плавления: 95-96°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,87 (1H, с), 7,41-7,37 (1H, м), 6,98-6,95 (1H, м), 6,05-6,02 (1H, м), 5,69-5,66 (1H, м), 4,66-4,61 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,05-1,87 (2H, м), 1,82-1,68 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,94-0,82 (2H, м), 0,73-0,65 (1H, м), 0,59-0,51 (1H, м).

Пример 41

Этил 6-[N -(2-фенил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1329)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-фенил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 21%).

Точка плавления: 160-161°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,99 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, т, J=8 Гц), 7,33-7,27 (2H, м), 7,14-7,11 (1H, м), 6,32-6,28 (1H, м), 6,25 (1H, т, J=4 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18-4,14 (1H, м), 2,44-2,32 (1H, м), 2,24-2,07 (2H, м), 1,91-1,75 (1H, м), 1,67-1,51 (1H, м), 1,40-1,29 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 42

Этил 6-[N -(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1346)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2,5-диметил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 29%).

Точка плавления: 96-97°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,88 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 5,75 (2H, с), 4,58-4,52 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,61 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,02-1,91 (1H, м), 1,86-1,73 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 43

Этил 6-[N -(2-хлор-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1091)

150 мг (0,503 ммоль) этил 6-[N -(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 70 мг (0,528 ммоль) N-хлорсукцинимида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикаге ле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 30%).

Точка плавления: 60-61°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,91 (1H, с), 7,43-7,37 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,14 (1H, т, J=4 Гц), 6,10 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 4,65-4,61 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,61-2,44 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 2,05-1,90 (1H, м), 1,83-1,71 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 44

Этил 6-[N-(2-бром-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1108)

В соответствии с процессом, описанным в примере 43, N-бромсукцинимид использовали вместо N-хлорсукцинимида, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 50%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,85 (1H, с), 7,42-7,38 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,22-6,17 (2H, м), 4,67-4,62 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,44 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 2,05-1,92 (1H, м), 1,83-1,70 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 45

Этил 6-[N -(2,5-дихлор-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1142)

В соответствии с процессом, описанным в примере 42, 2,1 эквивалента N-хлорсукцинимида использовали относительно этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 25%).

Точка плавления: 144-145°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,08 (1H,с), 7,39-7,33 (1H, м), 6,07 (2H, с), 4,89-4,83 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,67-2,58 (1H, м), 2,52-2,42 (1H, м), 2,31-2,19 (1H, м), 2,03-1,88 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 46

Этил 6-[N-(2,5-дибром-1 H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1159)

В соответствии с процессом, описанным в примере 44, 2,1 эквивалента N-бромсукцинимида использовали относительно этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).

Точка плавления: 123-124°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,05 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 6,24 (2H, с), 5,02-4,95 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,60 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,02-1,90 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 47

трет-Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-89)

(47а) 8-[N-(2-Хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновая кислота

1,8 г (4,29 ммоль) этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, растворяли в 60 мл раствора вода-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 900 мг (21,45 ммоль) гидроксида лития, с последующим перемешиванием в течение 7 часов при 50°С. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем его подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, с получением 1,43 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,93 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-4,02 (3H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 2,57-2,45 (3H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м).

(47b) трет-Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

100 мг (0,26 ммоль) 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в (47а), растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 1 мл ди-трет-бутилацеталя N,N-диметилформамида, с последующим перемешиванием при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 1:50), с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,71 (1H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,46 (9H, с).

В соответствии с процессом, описанным в примере (47b), различные соответствующие ацетали использовали вместо ди-трет-бутилацеталя N,N-диметилформамида для синтеза соединений примеров 48-51.

Пример 48

Метил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-73)

Белый порошок (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,43-4,38 (1H, м), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,73 (3H, с), 2,56-2,43 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,88-1,79 (1H, м).

Пример 49

Пропил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-77)

Белое аморфное вещество (выход: 18%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (2H, м), 6,81 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-3,99 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,71-1,60 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 50

Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-81)

Белый порошок (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,96 (2H, м), 6,80 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,66-1,57 (2H, м), 1,43-1,32 (2H, м), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 51

Изопропил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-85)

Белый порошок (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,78 (1H, с), 5,11-4,99 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,99-1,79 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=2 Гц), 1,24 (3H, д, J=2 Гц).

Пример 52

Ацетоксиметил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-93)

1 г (2,55 ммоль) 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в примере (47а), растворяли в 20 мл ацетонитрила и к ним добавляли 0,50 мл (5,10 ммоль) бромметилацетата, 499 мг (1,53 ммоль) карбоната цезия и 471 мг (1,28 ммоль) йодида тетрабутиламмония, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 0,1 н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 49:1), с получением 833 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,08-7,02 (1H, м), 7,01 (1H, с), 6,92 (1H, с), 5,80 (2H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,15-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,44-2,37 (1H, м), 2,22-2,14 (1H, м), 2,12 (3H, с), 1,85-1,79 (1H, м).

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), различные соответствующие анилины использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина для синтеза соединений примеров 53-121.

Пример 53

Этил 8-[N-(2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2217)

Масло (выход: 61%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67-7,62 (1H, м), 7,17-7,09 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=3 Гц), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,43-4,40 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,89-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 54

Этил 8-[N -(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-188)

Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 157-160°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,31-7,26 (1H, м), 7,10-7,05 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,49-4,46 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,60-2,48 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 55

Этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1374)

Масло (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,36-7,30 (1H, м), 7,04-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,62-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 56

Этил 8-[N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2224)

Аморфное вещество (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,79 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38-7,33 (1H, м), 6,88-6,82 (3H, м), 4,49 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,63-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 57

Этил 8-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-100)

Белый порошок (выход: 87%).

Точка плавления: 141-146°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,38-7,33 (2H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,30-4,21 (3H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,45-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,09-1,99 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 58

Этил 8-[N-(4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2231)

Белый порошок (выход: 81%).

Точка плавления: 153-156°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,31 (4H, с), 7,03 (1H, с), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,47-2,40 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 59

Этил 8-[N-(2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2238)

Белый порошок (выход: 75%).

Точка плавления: 101-104°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,56-7,53 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,62 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,34 (3H, с), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 60

Этил 8-[N -(2-этилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2245)

Белый порошок (выход: 66%).

Точка плавления: 83-87°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,54 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,25-7,19 (2H, м), 7,14 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,85 (1H, с), 6,63 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 2,75-2,66 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,11 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,28-1,23 (6H, м).

Пример 61

Этил 8-[N-(2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1989)

Масло (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,48-4,44 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,67-2,62 (2H, м), 2,54-2,39 (2H, м), 2,20-2,10 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,69-1,58 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 62

Этил 8-[N -(2-этинилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2252)

Масло (выход: 19%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,37 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,21 (1H, с), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,52-4,49 (1H, м), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,49 (1H, с), 2,65-2,50 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,22 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 63

Этил 8-[N-(2-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2259)

Бледно-коричневый порошок (выход: 65%).

Точка плавления: 115-118°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,53-7,49 (1H, м), 7,34-7,30 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,69 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,33-3,24 (1H, м), 2,53-2,47 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,29-1,21 (9H, м).

Пример 64

Этил 8-[N-(2-трет-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2266)

Белый порошок (выход: 53%).

Точка плавления: 117-120°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,45 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12-7,07 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,64-4,61 (1H, м), 4,24-4,03 (5H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,53 (2H, м), 2,28-2,18 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 65

Этил 8-[N -(2-втор-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2273)

Масло (выход: 71%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,54-7,49 (1H, м), 7,29-7,16 (3H, м), 6,86 (1H, дт, J=5 Гц, 1 Гц), 6,68 (1H, д, J=10 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,12-2,95 (1H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,70-1,55 (2H, м), 1,31-1,19 (6H, м), 0,91-0,80 (3H, м).

Пример 66

Этил 8-[N-(2-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2280)

Белый порошок (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,57 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,05 (2H, м), 6,96 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,00 (5H, м), 3,94-3,84 (4H, м), 2,58 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,43 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 67

Этил 8-[N-(2-этоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2287)

Белый порошок (выход: 60%).

Точка плавления: 129-134°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,06 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,45-4,42 (1H, м), 4,20-4,00 (7H, м), 3,94-3,87 (1H, м), 2,57 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,44 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 68

Этил 8-[N-(2-дифторметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2294)

Белый порошок (выход: 48%).

Точка плавления: 85-88°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,25-7,08 (4H, м), 6,84 (1H, с), 6,57 (1H, дд, J=74 Гц, 73 Гц), 4,44-4,41 (1H, м), 4,21-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 69

Этил 8-[N -(2-метилсульфанилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2301)

Белый порошок (выход: 56%).

Точка плавления: 93-95°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,70 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,33-7,28 (1H, м), 7,08 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, кв., J=1 Гц), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,65-2,50 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,23-2,12 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (3H, м).

Пример 70

Этил 8-[N-(2-ацетилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2308)

Масло (выход: 25%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

11,46 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,59-7,54 (1H, м), 7,15-7,10 (1H, м), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,16-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,68-2,59 (4H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,20-2,09 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 71

Этил 8-[N -(2-бензилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2315)

Белый порошок (выход: 73%).

Точка плавления: 127-129°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,32-7,13 (8H, м), 6,80 (1H, с), 6,50 (1H, с), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,23-4,00 (7H, м), 3,93-3,87 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,13 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м), 1,76-1,70 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 72

Этил 8-{N-[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2322)

Белый порошок (выход: 71%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,10 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,20-7,15 (1H, м), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,82 (1H, т, 1 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,15-4,00 (5H, м), 3,95-3,85 (5H, м), 2,92-2,83 (4H, м), 2,59-2,50 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 73

Этил 8-[N-(9H-флуорен-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2329)

Бледно-коричневый порошок (выход: 60%).

Точка плавления: 156-160°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,78 (1H, д, J=7 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,42-7,37 (2H, м), 7,34 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,92 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,00 (5H, м), 3,96 (2H, с), 3,94-3,89 (1H, м), 2,56-2,50 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,08 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 74

Этил 8-(N-{2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2336)

Белый порошок (выход: 26%).

Точка плавления: 77-80°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,50-8,47 (2H, м), 7,54-7,52 (1H, м), 7,26-7,22 (1H, м), 7,19-7,13 (4H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,80 (1H, с), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,25-4,18 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 3,15-3,00 (2H, м), 2,99-2,89 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 75

Этил 8-(N-{2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2343)

Аморфное вещество (выход: 65%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

8,00 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,24 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,17 (1H, д, J=7 Гц), 7,10 (1H, т, J=7 Гц), 6,83 (1H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,96-2,83 (2H, м), 2,59-2,52 (2H, м), 2,18-2,09 (1H, м), 1,83-1,78 (1H, м), 1,48-1,41 (9H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 76

Этил 8-[N -(2-аминофенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2350)

Масло (выход: 13%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,79-6,73 (2H, м), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-3,86 (3H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,24 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 77

Этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-276)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 128-131°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (2H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,53-2,46 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,10 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 78

Этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1550)

Бледно-желтый порошок (выход: 48%).

Точка плавления: 106-111°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,04 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,46-4,43 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,47 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 79

Этил 8-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2357)

Белый порошок (выход: 79%).

Точка плавления: 103-105°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,40-2,31 (4H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 80

Этил 8-[N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2364)

Бледно-коричневый порошок (выход: 81%).

Точка плавления: 111-118°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,15-7,09 (2H, м), 6,88 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21-4,18 (1H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,12-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 81

Этил 8-[N-(4-фтор-3-трифторметилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2371)

Белый порошок (выход: 78%).

Точка плавления: 109-111°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64-7,57 (2H, м), 7,27-7,17 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19-4,16 (1H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,42 (1H, м), 2,26 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 82

Этил 8-[N-(4-фтор-3-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2378)

Масло (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,09 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 7,03 (1H, дд, J=11 Гц, 9 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 6,88-6,83 (2H, м), 4,30-4,23 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 83

Этил 8-[N-(3,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2385)

Бледно-коричневый порошок (выход: 94%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,33-7,26 (1H, м), 7,18-7,06 (3H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,11-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 84

Этил 8-[N-(2,4-диметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2392)

Белый порошок (выход: 49%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47-7,45 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=9,8 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,38 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,21-3,80 (12H, м), 2,54 (1H, дт, J=14,2 Гц, 7,2 Гц), 2,45-2,38 (1H, м), 2,14-2,08 (1H, м), 1,81-1,76 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 85

Этил 8-[N -(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-628)

Коричневое масло (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 86

Этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1726)

Коричневое масло (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,65-1,52 (2H, м), 1,39-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 87

Этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-804)

Бледно-коричневое масло (выход: 58%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,42-1,25 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 88

Этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-980)

Бледно-желтое масло (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,14-3,91 (4H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,84 (1H, дт, J=13 Гц, 4 Гц), 1,62-1,55 (2H, м), 1,40-1,24 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 89

Этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1902)

Бледно-желтое масло (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,15-3,90 (4H, м), 2,74-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,24 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 90

Этил 8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2602)

Бледно-оранжевое масло (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 91

Этил 8-[N -(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2616)

Бледно-желтое масло (выход: 83%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 92

Этил 8-[N -(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2399)

Белый порошок (выход: 65%).

Точка плавления: 130-133°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,56 (1H, м), 7,18-7,11 (2H, м), 7,02 (1H, с), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,37 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,11 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 93

Этил 8-[N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2406)

Бледно-коричневый порошок (выход: 51%).

Точка плавления: 100-110°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, д, J=3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,47-4,43 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 94

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2413)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 123-126°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, д, J=9 Гц), 4,21-4,15 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,65 (1H, с), 4,38 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,24-4,15 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,54-2,47 (1H, м), 2,41-2,32 (4H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 95

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2420)

Белый порошок (выход: 46%).

Точка плавления: 131-134°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

10,48 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=3 Гц), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,14-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (4H, м), 2,66-2,50 (2H, м), 2,22-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 96

Этил 8-[N-(3,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2427)

Белый порошок (выход: 66%).

Точка плавления: 163-164°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, д, J=2 Гц), 7,41 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,16 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (1H, кв., J=3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 2,50-2,43 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 97

Этил 8-[N-(2,5-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2434)

Бледно-коричневый порошок (выход: 61%).

Точка плавления: 125-128°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,45-7,41 (1H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,80-6,74 (1H, м), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,44 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 98

Этил 8-[N-(2,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2441)

Белый порошок (выход: 56%).

Точка плавления: 129-131°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,25-7,18 (1H, м), 7,01-6,95 (2H, м), 6,89-6,87 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,31-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,17 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 99

Этил 8-[N-(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2448)

Белый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 136-138°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, т, J=9 Гц), 6,95-6,92 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=2 Гц), 6,83 (1H, с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,26-4,15 (2H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,89 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 100

Этил 8-[N-(2-фтор-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2455)

Масло (выход: 63%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,43 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=10 Гц, 8 Гц), 6,91-6,87 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 101

Этил 8-[N-(2-фтор-4-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2462)

Бледно-коричневый порошок (выход: 57%).

Точка плавления: 167-169°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50 (1H, т, J=9 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 6,79 (1H, ушир.с), 6,71-6,67 (2H, м), 4,38-4,35 (1H, м), 4,28-4,19 (2H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,79 (3H, с), 2,49-2,36 (2H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 102

Этил 8-[N-(5-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2469)

Белый порошок (выход: 55%).

Точка плавления: 88-90°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68-7,65 (1H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,86 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,15 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,15 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 103

Этил 8-[N-(2,3,4-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2476)

Белый порошок (выход: 71%).

Точка плавления: 149-152°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,41-7,34 (1H, м), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02-6,93 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,20 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,55-2,46 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,22-2,12 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 104

Этил 8-[N-(2,4,5-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2483)

Белый порошок (выход: 72%).

Точка плавления: 104-107°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,60-7,52 (1H, м), 7,05-6,97 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 4,35 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,19 (2H, м), 4,15-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,23-2,12 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 105

Этил 8-[N-(2,4,6-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2490)

Белый порошок (выход: 61%).

Точка плавления: 131-133°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,91 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 6,80-6,72 (2H, м), 4,55 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,62-2,55 (1H, м), 2,32 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,15 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 106

Этил 8-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2497)

Бледно-коричневый порошок (выход: 67%).

Точка плавления: 109-111°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,24 (1H, м), 7,07 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,46-4,42 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,56-2,46 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 107

Этил 8-[N -(4-бром-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2504)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 102-107°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, д, J=2 Гц), 7,40 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,08 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 108

Этил 8-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-452)

Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 130-135°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,57 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=2 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,97 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-2,10 (1H, м), 1,87-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 109

Этил 8-[N-(4-трет-бутил-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2511)

Аморфное вещество (выход: 49%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,61 (1H, д, J=9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,00 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=4 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,59-2,47 (2H, м), 2,23-2,12 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (9H, с), 1,25-1,21 (3H, м).

Пример 110

Этил 8-[N-(2-хлор-6-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2518)

Аморфное вещество (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,27-7,24 (1H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,77-4,74 (1H, м), 4,30-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,28-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 111

Этил 8-[N-(2,6-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2525)

Аморфное вещество (выход: 24%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,39 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,27 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=8 Гц), 6,87 (1H, с), 4,88 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,68-2,62 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,18 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 112

Этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1462)

Аморфное вещество (выход: 55%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,29-7,23 (1H, м), 7,20-7,09 (3H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,80-4,77 (1H, м), 4,30-4,20 (2H, м), 4,13-4,00 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,46 (4H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,14 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 113

Этил 8-[N-(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2532)

Аморфное вещество (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,66-7,61 (1H, м), 7,26-7,19 (3H, м), 6,83 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,48 (2H, м), 2,25-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 114

Этил 8-[N-(2,5-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2539)

Белый порошок (выход: 78%).

Точка плавления: 120-124°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,72 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 6,86 (1H, с), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,03 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,26-2,17 (1H, м), 1,90-1,84 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 115

Этил 8-[N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2546)

Масло (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,07-7,03 (1H, м), 6,99 (1H, с), 6,91-6,83 (2H, м), 4,67 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,57 (1H, м), 2,34 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,27-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 116

Этил 8-[N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2553)

Аморфное вещество (выход: 39%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,22 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=7 Гц), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,84-4,81 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,34-2,17 (2H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 117

Этил 8-[N -(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2560)

Аморфное вещество (выход: 46%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,35 (1H, дд, J=7,5 Гц, 2,8 Гц), 7,24-7,21 (2H, м), 7,24 (1H, с), 4,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,30 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,14-3,92 (4H, м), 2,67-2,62 (1H, м), 2,33-2,18 (2H, м), 1,88-1,84 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 118

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2567)

Белый порошок (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,43 (1H, с), 6,96 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,78 (1H, т, J=1 Гц), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,85 (3H, с), 2,58-2,43 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,20-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 119

Этил 8-[N-(2,4-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2574)

Масло (выход: 56%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,70 (1H, д, J=2 Гц), 7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,57-2,49 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,88-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 120

Этил 8-[N-(2,6-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2581)

Аморфное вещество (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, т, J=8 Гц), 6,88 (1H, с), 5,02-5,00 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-3,91 (4H, м), 2,70-2,64 (1H, м), 2,33-2,19 (2H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 121

Этил 8-[N -(2-бром-4-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2588)

Белый порошок (выход: 51%).

Точка плавления: 130-134°С.

¹ H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,40 (1H, д, J=2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,48-4,46 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,89-2,83 (1H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,22-2,13 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (9H, м).

Пример 122

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-364)

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 1, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и соответственно были получены и низкополярное соединение (первый пик), и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 1:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик): 6,1 минут высокополярное соединение (второй пик): 10,5 минут
низкополярное соединение (первый пик)
точка плавления:	116-117°С

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 4,15-2,47 (1H, м), 4,02-2,13 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).

Высокополярное соединение (второй пик)
Точка плавления:	116-117°С

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,0 Гц, 2,9 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 1,13-2,23 (1H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 123

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

(123a) Этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (30е), этил 7-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат [соединение, описанное как соединение 292с в патентной Заявке США № US 2004/259914 A1] использовали вместо этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,65-2,61 (4H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

(123b) Этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123а), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 83%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,72-2,65 (4H, м), 2,32 (3H, с), 1,85 (2H, т, J=7 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(123с) Этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1b), этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123b), использовали вместо этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,22 (2H, кв., 7 Гц), 4,20 (1H, с), 4,02-3,95 (4H, м), 2,69-2,66 (2H, м), 2,61-2,56 (2H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(123d) Этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1с), этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123с), использовали вместо этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,31 (2H, кв., 7 Гц), 4,09-4,00 (4H, м), 2,82-2,73 (4H, м), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

(123е) Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123d), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).

Точка плавления: 120-122°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

7,81 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14-7,10 (2H, м), 6,98-6,92 (1H, м), 4,71-4,67 (1H, м), 4,22-3,96 (6H, м), 2,75-2,56 (3H, м), 2,08-2,02 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 124

Этил 2-бромэтил-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1-бром-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пропан использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 100%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 и 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,8 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,86-6,77 (1H, м), 4,53-3,84 (6H, м), 3,53-3,31 (2H, м), 2,66-2,41 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,89-1,86 (1H, м), 1,28-1,24 (3H, м).

Пример 125

Этил (2S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-метоксикарбонилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), метил-(S)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират, полученный в ссылочном примере 20, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,4 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,88-6,76 (1H, м), 4,63-4,58 (1H, м), 4,47-4,41 (1H, м), 4,32-4,10 (3H, м), 3,84-3,59 (4H, м), 2,85-2,39 (4H, м), 2,21-2,16 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 126

Этил 3-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-7,12-диоксаспиро[5.6]додец-1-ен-2-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-366)

34 мг (0,61 ммоль) 1,4-бутандиола растворяли в 5 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,32 мл (1,83 ммоль) изопропокситриметилсилана, 200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате вещество промывали гексаном, с получением 6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).

Точка плавления: 142-144°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04 (1H, с), 7,03-6,98 (2H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,27-4,11 (2H, м), 3,91-3,62 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,17-1,94 (2H, м), 1,71-1,58 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 127

Этил 4-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4-d][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-402)

В соответствии с процессом, описанным в примере 21, 1,4-ангидро-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо -эритритол, полученный в ссылочном примере 21, использовали вместо 1,3,4,5,7-пента-О-триметилсилил-D-арабитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 56%).

Точка плавления: 227-228°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃+CD₃ OD) м.д.:

7,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,93 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,81 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,39 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,05 (3H, м), 4,01 (1H, д, J=11 Гц), 3,51-3,41 (2H, м), 2,54-2,34 (2H, м), 2,20-2,07 (1H, м), 1,90-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 128

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3,3-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 2,3-диметил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]бутан использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 10%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,6 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,04-7,03 (1H, м), 6,89 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 2,51-2,43 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,94-1,89 (1H, м), 1,31-1,23 (15H, м).

Пример 129

Этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-триэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 3-этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан, полученный в ссылочном примере 22, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди- О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).

Точка плавления: 124-126°С.

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,66 (1H, м), 7,17-7,15 (1H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,88-6,69 (1H, м), 4,40-4,39 (1H, м), 4,28-4,10 (2H, м), 3,90-3,68 (1H, м), 2,54-2,31 (2H, м), 2,25-2,12 (1H, м), 1,85-1,37 (7H, м), 1,29-1,24 (3H, м), 1,08-0,84 (9H, м).

Пример 130

Этил (3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-трифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (R)-1,2-бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан, полученный в ссылочном примере 23, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 30%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

7,22-6,91 (20H, м), 5,99-5,76 (1H, м), 4,54-4,32 (1H, м), 4,34-4,08 (2H, м), 2,87-1,97 (4H, м), 1,36-1,14 (3H, м).

Пример 131

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-206)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 54, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 31%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,71-7,67 (1H, м), 7,41-7,38 (1H, м), 7,32-7,26 (1H, м), 7,14-7,06 (2H, м), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,07 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,67 (2H, м), 2,64-2,47 (2H, м), 2,27-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).

Пример 132

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1392)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 55, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 28%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,71-7,67 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,35-7,31 (1H, м), 7,07-6,98 (2H, м), 6,90 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,48 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,65-2,48 (2H, м), 2,23-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).

Пример 133

Этил (2R,3R)-2,3-бис(гидроксиметил)-8-[ N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2226)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 56, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,80 (1H, д, J=8 Гц), 7,68-7,63 (1H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 6,90-6,83 (3H, м), 4,50-4,46 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,53 (1H, ушир.с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,55-2,49 (1H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 2,00-1,85 (2H, м), 1,27-1,23 (3H, м).

Пример 134

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-734)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 4, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 28%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,48-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,07 (1H, м), 1,96-1,75 (3H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,42-1,23 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 135

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-910)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 5, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,47-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,20-2,08 (1H, м), 1,96-1,74 (3H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,41-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 136

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-470)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 108, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,56 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,11-7,07 (1H, м), 7,01 (1H, ушир.с), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84-6,82 (0,5H, м), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,08 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-1,62 (4H, м), 1,29-1,23 (3H, м).

Пример 137

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2499)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 106, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 22%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,25 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,85 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,09 (3,5H, м), 4,07-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,81 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-1,85 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 138

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2408)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 93, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 10%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,57 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,01 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,85 (0,5H, с), 4,45 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,10 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-2,15 (1H, м), 2,02-1,85 (3H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 139

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1480)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 112, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,28 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,23-7,07 (3H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,86-6,85 (0,5H, м), 4,80-4,76 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,11-4,07 (0,5H, м), 4,04-4,00 (0,5H, м), 3,92-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,48 (3H, м), 2,42-2,33 (1H, м), 2,26-2,15 (1H, м), 2,07 (1H, ушир.с), 1,94-1,85 (1H, м), 1,63 (1H, ушир.с), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 140

Этил (2R,3R)-8-[ N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2366)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 80, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,17-7,06 (2H, м), 6,97 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,93-6,92 (0,5H, м), 4,33-4,09 (4,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,48-2,40 (1H, м), 2,34-2,24 (1H, м), 2,12-2,01 (2H, м), 1,97-1,89 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 141

Этил (2R ,3R)-8-[N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2548)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 115, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,07-6,85 (4H, м), 4,67 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 4,32-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,66-2,55 (1H, м), 2,43-2,34 (1H, м), 2,28-2,17 (1H, м), 2,06-1,88 (3H, м), 1,33-1,29 (3H, м).

Пример 142

Этил (2R ,3R)-8-[N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2555)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 116, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 25%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,26-7,05 (3H, м), 6,97-6,95 (0,5H, м), 6,90-6,89 (0,5H, м), 4,85-4,80 (1H, м), 4,33-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,72-2,56 (1H, м), 2,39-2,20 (2H, м), 2,05-1,59 (3H, м), 1,35-1,30 (3H, м).

Пример 143

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2562)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 117, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,36-7,31 (1H, м), 7,23-7,19 (1H, м), 7,16 (1H, ушир.с), 6,95 (0,5H, с), 6,90-6,88 (0,5H, м), 4,91-4,85 (1H, м), 4,33-4,17 (3H, м), 4,15-4,00 (1H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.с), 2,70-2,57 (1H, м), 2,38-2,16 (2H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,35-1,30 (3H, м).

Пример 144

Этил (2R,3R)-8-[ N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,63-7,56 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,94-6,85 (3H, м), 4,38-4,34 (1H, м), 4,30-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,53-2,40 (2H, м), 2,38-1,87 (4H, м), 1,31-1,27 (3H, м).

Пример 145

Этил (2S,3S)-8-[ N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 58%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,34 (1H, м), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,21-1,50 (4H, м), 1,32-1,27 (3H, м).

Пример 146

Этил (2R,3R)-8-[ N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=7 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,93 (1H, ушир.с), 6,93 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,54 (1H, ушир.с), 2,61-2,46 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 2,02-1,85 (2H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 147

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 49%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,65 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,99 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,83 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,24-3,73 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,61-2,48 (1H, м), 1,96-1,87 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=6 Гц).

Пример 148

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 40%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,65 (0,5H, с), 6,59 (0,5H, с), 4,43-4,36 (1H, м), 4,29-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,07-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,84 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,33-1,27 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 149

Этил (2S,3S)-8-[ N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 14%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,44 (1H, м), 6,98-6,86 (3H, м), 6,73 (0,4H, с), 6,68 (0,6H, с), 4,43-4,37 (1H, м), 4,26-4,16 (3H, м), 4,11-4,07 (0,4H, м), 4,05-3,99 (0,6H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,07 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,32-1,26 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 150

Этил (2R ,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 33%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,43 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,22 (7H, м), 0,95-0,87 (3H, м).

Пример 151

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 30%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,42 (1H, м), 6,97-6,84 (3H, м), 6,77 (0,5H, с), 6,72 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,14 (3H, м), 4,12-4,05 (0,5H, м), 4,04-3,98 (0,5H, м), 3,91-3,77 (2H, м), 3,76-3,67 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,20 (4H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,97-1,84 (1H, м), 1,66-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,95-0,88 (3H, м).

Пример 152

Этил (2R,3R)-8-[N -(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,36 (2H, м), 2,20-1,50 (6H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 153

Этил (2S ,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,44 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,70-6,67 (0,5H, м), 6,64-6,61 (0,5H, м), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,15 (3H, м), 4,12-4,07 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,35 (2H, м), 2,31-1,51 (6H, м), 1,40-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 154

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, м), 6,96-6,87 (3H, м), 6,68 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,40 (1H, м), 4,30-3,71 (8H, м), 2,72-2,65 (2H, м), 2,48-2,39 (2H, м), 2,14-2,10 (2H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,37-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 155

Этил (2S ,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 70%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,48 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,70 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,19-2,10 (2H, м), 1,95-1,88 (2H, м), 1,35-1,23 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 156

Этил (2R ,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,18-1,89 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 157

Этил (2S,3S)-8-[ N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (0,5H, с), 6,63 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,31-3,70 (8H, м), 2,72-2,66 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,88 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 158

Этил (2R,3R)-8-[ N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 48%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. Внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,43 минуты высокополярное соединение (второй пик) 4,73 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,66 (0,5H, с), 6,60 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,28-4,18 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,99 (2H, м), 1,96-1,86 (2H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,40-1,18 (15H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 159

Этил (2S,3S)-8-[N -(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минуты высокополярное соединение (второй пик) 10,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,01 (5H, м), 1,95-1,86 (1H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 160

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,30 минуты высокополярное соединение (второй пик) 4,55 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,00 (2H, м), 1,99-1,86 (2H, м), 1,65-1,51 (2H, м), 1,40-1,18 (17H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 161

Этил (2S,3S)-8-[N -(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 56%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 6,4 минуты высокополярное соединение (второй пик) 9,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,87 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,69 (2H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,33-2,09 (2H, м), 2,06-1,87 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 162

Этил (2R,3R)-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 17, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 12,0 минут высокополярное соединение (второй пик) 16,5 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

Оптическая ротация (циклический сдвиг) [ ]_D+86,7 (с = 2,0, МеОН)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,91 (1H, с), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,08 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,43 (2H, м), 2,26-2,11 (1H, м), 1,99-1,87 (1H, м), 1,58 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-4,08 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,61-2,46 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,95-1,87 (1H, м), 1,57 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 163

Этил (2S ,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 18, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 11,4 минуты высокополярное соединение (второй пик) 27,4 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-7,00 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,09 (3H, м), 4,07-4,00 (1H, м), 3,93-3,83 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,95-1,60 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (2H, м), 6,90 (1H, с), 4,44-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,45 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 2,00-1,65 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 164

Этил (2R ,3R)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 144, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 13,7 минуты высокополярное соединение (второй пик) 15,9 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, кв., J=3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,15-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,96-1,90 (1H, м), 1,61 (2H, ушир.с), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,35 (1H, м), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,41 (2H, м), 2,20-2,11 (1H, м), 2,05 (1H, ушир.с), 1,94-1,88 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 165

Этил (2S,3S)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 145, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 6,9 минут высокополярное соединение (второй пик) 10,7 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,75-3,70 (2H, м), 2,52-2,42 (2H, м), 2,19-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 166

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 146, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 6,8 минуты высокополярное соединение (второй пик) 8,8 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=5,8 Гц, 2,0 Гц), 4,28-4,10 (4H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,97-1,92 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,27-4,02 (4H, м), 3,92-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,92-1,88 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 167

Этил (2S,3S)-8-[ N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 147, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минуты высокополярное соединение (второй пик) 13,2 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,84 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-3,70 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-1,87 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-3,69 (8H, м), 2,59-2,48 (2H, м), 2,23-1,91 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 168

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 148, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) соответственно в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 5,02 минуты высокополярное соединение (второй пик) 5,24 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,98-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,05-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,18-1,76 (4H, м), 1,65-1,50 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 169

Этил (2S,3S)-8-[ N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 149, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 5,08 минут высокополярное соединение (второй пик) 5,58 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,16 (3H, м), 4,05-3,99 (1H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,33-2,05 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,80-1,65 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,99-6,86 (3H, м), 6,70 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,13-4,07 (1H, м), 3,90 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 170

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 150, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,83 минуты высокополярное соединение (второй пик) 5,01 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,66 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,14-4,07 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,50-2,35 (2H, м), 2,19-2,08 (1H, м), 1,97-1,87 (1H, м), 1,81-1,49 (4H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,93-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,54-2,36 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 2,06-1,70 (3H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 171

Этил (2S ,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 151, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,90 минут высокополярное соединение (второй пик) 6,18 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,85 (3H, м), 6,59 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,00 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,36 (2H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,94-1,85 (1H, м), 1,80-1,50 (4H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,89 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,12-4,05 (1H, м), 3,89 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,82 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,51-2,35 (2H, м), 2,26-2,01 (2H, м), 1,97-1,68 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,41-1,31 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 172

Этил (2R,3R)-8-[ N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 152, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 25,2 минут высокополярное соединение (второй пик) 29,3 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,87 (3H, м), 6,66 (1H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,81 (1H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,51-2,36 (2H, м), 2,19-2,09 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,86 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,37 (2H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 2,03-1,98 (1H, м), 1,93-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 173

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 153, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 7,6 минут высокополярное соединение (второй пик) 10,6 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,87 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 2,05 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 1,96-1,87 (2H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,40-1,27 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,30-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,63 (2H, м), 2,50-2,44 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=13 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).

Пример 174

Этил (2R,3R)-8-[ N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 154, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 23,9 минут высокополярное соединение (второй пик) 27,4 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,67 (1H, с), 4,40-4,38 (1H, м), 4,27-3,69 (8H, м), 2,72-2,62 (2H, м), 2,49-1,89 (6H, м), 1,34-1,25 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-3,71 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,17-1,86 (4H, м), 1,42-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 175

Этил (2S,3S)-8-[ N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 155, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,8 минут высокополярное соединение (второй пик) 6,3 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,64 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-3,72 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,38 (2H, м), 2,18-1,38 (4H, м), 1,38-1,28 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (1H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,29-3,71 (8H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,49-1,90 (6H, м), 1,38-1,29 (11H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 176

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 156, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 22,9 минут высокополярное соединение (второй пик) 25,8 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,68 (1H, с), 6,68-4,40 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 4,28-3,70 (2H, м), 2,52-1,89 (6H, м), 1,36-1,19 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,46 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95-6,87 (3H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,73-2,60 (2H, м), 2,50-1,87 (6H, м), 1,31-1,25 (13H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 177

Этил (2S ,3S)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 157, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бесцветного масла. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно > 99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 4,7 минут высокополярное соединение (второй пик) 6,1 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-1,88 (6H, м), 1,38-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 6 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,97-6,88 (1H, м), 4,41-4,38 (1H, м), 4,31-3,71 (8H, м), 2,77-2,63 (2H, м), 2,50-1,90 (6H, м), 2,50-1,90 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 178

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-метил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1 Гц, 3,0 Гц), 7,17-7,16 (3H, м), 4,39 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,24-3,98 (4H, м), 3,43-3,42 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,42 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,57-2,45 (2H, м), 2,57-2,45 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,27 (3H, дт, J=6,9 Гц, 2,1 Гц).

Пример 179

Этил (2S ,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-метил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 и 2,4 Гц), 7,04-7,00 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,40-4,39 (1H, м), 4,23-3,97 (4H, м), 3,62-3,47 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,58-2,45 (2H, м), 2,26-2,16 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,26 (3H, дт, J=7,0 и 3,5 Гц).

Пример 180

Этил (2S,3S)-2,3-бис(бензилоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-бензил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 94%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,37-7,26 (10H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,8 Гц), 7,04-6,90 (3H, м), 4,64-4,51 (4H, м), 4,40 (1H, т, J=4,5 Гц), 4,30-4,05 (4H, м), 3,68-3,57 (4H, м), 2,58-2,45 (2H, м), 2,25-2,17 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,21 (3H, дт, J=7,0 Гц, 3,5 Гц).

Пример 181

Этил (2R,3R)-2,3-бис(ацетоксиметил)-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-ацетил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 24, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,90-6,76 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,37-4,37 (8H, м), 2,60-2,46 (2H, м), 2,23-2,04 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 182

Этил (2S,3S)-2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-410)

218 мг (1,07 ммоль) N-(4-ацетиламино-2 R,3R-дигидроксибутил)ацетамида и 0,57 мл (3,20 ммоль) изопропокситриметилсилана растворяли в 3 мл нитрометана и к ним последовательно добавляли 13 мкл (0,071 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и 300 мг (0,711 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов, а затем при комнатной температуре в течение 116 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:метанол = 9:1), с получением 203 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68-7,63 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,08-7,00 (2H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,46-6,38 (1H, м), 6,34-6,26 (1H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,96-3,85 (1,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,61-3,42 (4H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,21-2,01 (7H, м), 1,90-1,78 (1H, м), 1,31-1,25 (3H, м).

Пример 183

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2163)

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1R,2R ,3R,4R)-4-бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат, полученный в ссылочном примере 25, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9,0 и 5,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,7 Гц), 7,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,76 (0,5H, с), 4,39 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,27-4,09 (2H, м), 3,88-3,56 (4H, м), 2,50-2,42 (2H, м), 2,19-2,11 (1H, м), 1,85-1,79 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=5,3 Гц), 1,27 (6H, т, J=7,0 Гц).

Пример 184

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2164)

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1R,2R ,3R,4R)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат, полученный в ссылочном примере 26, использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,4 Гц, 2,4 Гц), 7,06-7,01 (2H, м), 6,81 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,40 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,29-4,12 (2H, м), 3,88-3,55 (4H, м), 3,03 (1H, ушир.с), 2,92 (1H, ушир.с), 2,51-2,41 (2H, м), 2,21-2,13 (2H, м), 1,90-1,73 (1H, м), 1,55-1,43 (3H, м), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,05-0,97 (6H, м).

Пример 185

Этил (3а'R,6а' R,6'R)-4-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-6'-гидроксиметил-4'-оксо-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4- d][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2165)

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (3R,4R,5R)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]-5-[(триметилсилил)окси]метилдигидрофуран-2-он использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 25%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,20-7,16 (1H, м), 7,06-6,96 (2H, м), 6,82-6,68 (1H, м), 5,04-4,62 (3H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,26-4,14 (2H, м), 4,05-3,98 (1H, м), 3,90-3,81 (1H, м), 2,74-2,46 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,97-1,83 (2H, м), 1,30-1,26 (3H, м).

Пример 186

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-386)

Этил (2R,3R)-8-[ N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 23, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% e.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) ,3 минуты высокополярное соединение (второй пик) ,9 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,21 (1H, ушир.с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,80 (1H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,12 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7 Гц), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,64 (5H, м), 2,98-2,68 (2H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,91-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,63 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, ушир.с), 7,12 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (1H, м), 6,76 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-4,01 (5H, м), 3,97-3,86 (2H, м), 3,85-3,45 (5H, м), 2,77-2,57 (2H, м), 2,52-2,41 (2H, м), 2,21-2,08 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 187

Этил (2R ,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 2-15)

235 мг (0,49 ммоль) этил (2R ,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 17, растворяли в 1,5 мл ацетона и последовательно добавляли 84 мг (0,59 ммоль) метилйодида и 138 мг (1,00 ммоль) карбоната калия, с последующим перемешиванием при 50 С в течение 3 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 175 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,57 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,87 (0,5H, с), 6,79 (0,5H, с), 4,58 (1H, ушир.с), 4,28-3,73 (8H, м), 3,25 (3H, с), 2,60-1,80 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 188

Этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2077)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 4-фтор-2-пропилфениламин, полученный в ссылочном примере 27, использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 84%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Пример 189

Этил (2S,3S)-8-[ N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2095)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 188, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 38%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 9,6 минуты высокополярное соединение (второй пик) 14,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,87 (4H, м), 1,68-1,57 (2H, м), 1,32-1,28 (3H, м), 0,99 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 190

Этил (2R ,3R)-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1748)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 23, этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 5,29 минуты высокополярное соединение (второй пик) 5,82 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49-7,44 (1H, м), 6,97-6,86 (2H, м), 6,84 (0,5H, м), 6,82 (0,5H, м), 6,73 (0,5H, с), 6,69 (0,5H, с), 4,41-4,36 (1H, м), 4,27-4,17 (2H, м), 4,12-4,01 (1,5H, м), 3,97-3,88 (1,5H, м), 3,88-3,67 (5H, м), 2,77-2,60 (2H, м), 2,50-2,30 (2H, м), 2,20-1,40 (8H, м), 1,39-1,25 (7H, м), 0,93-0,86 (3H, м).

Пример 191

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2359)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[ N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 79, использовали вместо этил 8-[N -(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 49%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка:	CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:	гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:	1,0 мл/мин
Температура:	40°С
Обнаружение:	254 нм (УФ)
Время удерживания:	низкополярное соединение (первый пик) 13,5 минуты высокополярное соединение (второй пик) 19,6 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,49 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,3 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, ушир.с), 6,64 (0,5H, ушир.с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 2,51-2,32 (5H, м), 2,21-1,87 (2H, м), 1,31-1,27 (3H, м).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ

Ссылочный пример 1

1,4-Ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритол

300 мг (0,90 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола (соединения, описанного в J. Am. Chem. Soc., 82, 2585 (1960)), 0,28 мл (1,98 ммоль) триэтиламина и 11 мг (0,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 6 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,24 мл (1,89 ммоль) триметилсилилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 418 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,04 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,53 (2H, дд, J=12 Гц, J=3 Гц), 4,36 (2H, дд, J=12 Гц, 5 Гц), 4,13-4,08 (2H, м) 0,13 (18H, с).

Ссылочный пример 2

1,3,4,5,7-Пента-О-триметилсилил-D-арабитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, D-арабитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

3,84-3,80 (1H, м), 3,76-3,68 (3H, м), 3,63-3,54 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=10 Гц, J=7 Гц), 0,14-0,09 (45H, м).

Ссылочный пример 3

1,6-Ди-О-бензоил-2,3,4,5-тетра-О-триметилсилил-D-маннитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,6-ди-О-бензоил-D-маннитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

8,05 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,59 (2H, дд, J=12 Гц, 2 Гц), 4,38-4,31 (2H, м), 4,24-4,20 (2H, м), 3,83 (2H, ушир.с), 0,17 (18H, с), 0,11 (18H, с).

Ссылочный пример 4

2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

(4а) 2-Фенил[1.3]диоксан-5-ол адамантан-1-карбоксилат

1,00 г (5,55 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ола, 1,16 мл (8,32 ммоль) триэтиламина и 68 мг (0,56 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним добавляли 1,28 г (6,10 ммоль) 1-адамантанкарбонилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Дихлорметан отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 1,52 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 80%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,52-7,48 (2H, м), 7,42-7,33 (3H, м), 5,54 (1H, с), 4,68-4,66 (1H, м), 4,26-4,22 (2H, м), 4,18-4,13 (2H, м), 2,07-2,01 (3H, м), 2,01-1,97 (6H, м), 1,77-1,69 (6H, м).

(4b) 2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

400 мг (1,17 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ил адамантан-1-карбоксилата, полученного в (4а), растворяли в 8 мл этилацетата и к ним добавляли 400 мг 20% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 294 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 99%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,90-4,85 (1H, м), 3,84-3,76 (4H, м), 2,16-2,00 (5H, м), 1,94-1,87 (6H, м), 1,78-1,67 (6H, м).

(4с) 2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в (4b), использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,85-4,79 (1H, м), 3,72-3,61 (4H, м), 2,04-1,97 (3H, м), 1,92-1,83 (6H, м), 1,76-1,65 (6H, м), 0,11 (18H, с).

Ссылочный пример 5

Диэтил 2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, диэтил 2,2-бис(гидроксиметил)малонат использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 75%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

4,17 (4H, кв., J=7 Гц), 4,04 (4H, с), 1,23 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Ссылочный пример 6

2-Пентил-1H-пиррол-1-иламин

(6а) (2Е)-4-Оксо-2-ноненал

2,0 г (14,47 ммоль) 2-пентилфурана растворяли в 60 мл дихлорметана и к ним по каплям при перемешивании с охлаждением льдом добавляли 3,84 г (14,47 ммоль) 65% м-хлорпербензойной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении, с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

10,23 (1H, д, J=7 Гц), 6,95 (1H, д, J=12 Гц), 6,18 (1H, дд, J=12 Гц, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 1,73-1,61 (2H, м), 1,40-1,26 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=6 Гц).

(6b) 4-Оксононанал

1,62 г (10,5 ммоль) (2Е)-4-оксо-2-ноненала, полученного в (6а), растворяли в 30 мл этилацетата и к ним добавляли 160 мг 10% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

9,81 (1H, с), 2,81-2,67 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 1,67-1,53 (2H, м), 1,38-1,21 (4H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

(6с) Бензил 2-пентил-1H -пиррол-1-илкарбамат

1,50 г (9,60 ммоль) 4-оксононанала, полученного в (6b), растворяли в 45 мл раствора смеси этанол-уксусная кислота (2:1) и к ним добавляли 1,60 г (9,60 ммоль) бензилгидразинкарбоксилата, с последующим перемешиванием при 80 С в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 2,12 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 77%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,36 (5H, ушир.с), 7,21 (1H, дс), 6,63-6,59 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,89-5,84 (1H, м), 5,22 (2H, дс), 2,46-2,36 (2H, м), 1,63-1,49 (2H, м), 1,37-1,22 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(6d) 2-Пентил-1 H-пиррол-1-амин

1,0 г (3,49 ммоль) бензил 2-пентил-1H-пиррол-1-илкарбамата, полученного в (6с), растворяли в 20 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 430 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 81%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,68 (1H, м), 5,97 (1H, т, J=3 Гц), 5,82-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, с), 2,58 (2H, т, J=8 Гц), 1,69-1,57 (2H, м), 1,44-1,31 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 7

2-Гексил-1H -пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гексилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (6H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 8

2-Гептил-1 H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гептилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,53 (2H, м), 1,44-1,21 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 9

2-Октил-1 H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-октилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 11%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

6,65-6,61 (1H, м), 5,97-5,93 (1H, м), 5,78-5,75 (1H, м), 4,51 (2H, ушир.с), 2,60-2,55 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,42-1,21 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 10

2-Циклопропил-1 H-пиррол-1-иламин

(10а) 4-Циклопропил-4-оксобутанал

230 мг (1,79 ммоль) 1-циклопропил-4-гидрокси-1-бутанона растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним добавляли 580 мг (2,69 ммоль) пиридинхлорхромата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир, смесь фильтровали с использованием целлита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только диэтиловый эфир), с получением 176 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

9,78 (1H, с), 2,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,78-2,71 (2H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,08-1,01 (2H, м), 0,96-0,88 (2H, м).

(10b) 2-Циклопропил-1H -пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочных примерах (6с) и (6d), 4-циклопропил-4-оксобутанал, полученный в (10а), использовали вместо 4-оксононанала, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,70-6,64 (1H, м), 5,94-5,88 (1H, м), 5,71-5,64 (1H, м), 4,69 (2H, ушир.с), 1,83-1,72 (1H, м), 0,91-0,83 (2H, м), 0,64-0,57 (2H, м).

Ссылочный пример 11

4-Фтор-2-гептилфениламин

(11а) 4-Фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензол

3,0 г (7,0 ммоль) бромида гексилтрифенилфосфония суспендировали в 30 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 4,5 мл (7,0 ммоль) раствора (1,56 M) н-бутиллитий/гексана при -10 С. После того как реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, добавляли 846 мг (5,0 ммоль) 4-фтор-2-нитробензальдегида и реакционный раствор затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор бисульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 19:1), с получением 917 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 77%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,09 (1,7H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,97 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,26-6,99 (5,4H, м), 6,89 (1H, д, J=16 Гц), 6,69 (1,7H, д, J=11 Гц), 6,26 (1H, дт, J=16 Гц, 7 Гц), 5,87 (1,7H, дт, J=12 Гц, 8 Гц), 2,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,10 (3,4H, кв., J=7 Гц), 1,52-1,23 (16,2H, м), 0,91 (3H, м), 0,86 (5,1H, м).

(11b) 4-Фтор-2-гептилфениламин

910 мг (3,8 ммоль) 4-фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензола, полученного в (11а), растворяли в 5 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 730 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,42-1,24 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=6 Гц).

Ссылочный пример 12

2-Бутил-4-фторфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пропилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,51 (2H, ушир.с), 2,46 (2H, т, J=8 Гц), 1,63-1,56 (2H, м), 1,45-1,37 (2H, м), 0,96 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 13

4-Фтор-2-пентилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид бутилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,50 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,45-1,36 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 14

4-Фтор-2-гексилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пентилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 63%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,81-6,71 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 4,19 (2H, ушир.с), 2,48 (2H, т, J=8 Гц), 1,65-1,57 (2H, м), 1,43-1,25 (6H, м), 0,92-0,85 (3H, м).

Ссылочный пример 15

4-Фтор-2-октилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид гептилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 65%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,38-1,22 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 16

4-Фтор-2-нонилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид октилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 97%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,46 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (12H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 17

2-Децил-4-фторфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид нонилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 67%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,43-1,21 (14H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 18

1,4-Ди-О-бензоил-2,3-ди-О -триметилсилил-D-треитол

17,48 г (52,9 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-D-треитола и 10,8 г (159 ммоль) имидазола растворяли в 250 мл дихлорметана и к ним добавляли 12,6 г (116 ммоль) хлортриметилсилана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор непосредственно подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 20:1 - 5:1), с получением 24,59 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹ H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 19

1,4-Ди- О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, 1,4-ди-О-бензоил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди- О-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 20

Метил (S)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, метил (S)-3,4-дигидроксибутират использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

4,18-4,12 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 3,40 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,59 (1H, дд, J=15 Гц, 5 Гц), 2,37 (1H, дд, J=15 Гц, 7 Гц), 0,10 (18H, с).

Ссылочный пример 21

1,4-Ангидро-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,4-ангидроэритритол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

4,15-4,10 (2H, м), 3,92-3,85 (2H, м), 3,68-3,62 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 22

3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан

(22а) 3-Этилгексан-3,4-диол

590 мг (5,0 ммоль) диметилоксалата растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли туда 22 мл (22 ммоль) 1,0 М этилмагнийбромид/тетрагидрофуранового раствора при перемешивании при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре. Реакционный раствор подкисляли добавлением 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 276 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 38%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

3,45-3,41 (1H, м), 1,87 (1H, д, J=6 Гц), 1,75 (1H, с), 1,70-1,31 (6H, м), 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц).

(22b) 3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан

270 мг (1,85 ммоль) 3-этилгексан-3,4-диола, полученного в (22а), растворяли в 5 мл пиридина и впоследствии добавляли 597 мг (3,7 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилсилазана и 1,20 г (11 ммоль) хлортриметилсилана, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре и дополнительно на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 469 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 88%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

3,38 (1H, дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц), 1,68-1,33 (6H, м), 0,90 (3H, т, J=6,0 Гц), 0,92-0,90 (6H, м), 0,11-0,08 (18H, м).

Cсылочный пример 23

(R)-1,2-Бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан

Следуя процессу, описанному в ссылочном примере 18, (R)-1,1,2-трифенил-1,2-этандиол использовали вместо 1,4-ди- O-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка (выход: 99%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

7,28-7,18 (15H, м), 5,51 (1H, с), -0,05 (9H, с), -0,16 (9H, с).

Cсылочный пример 24

1,4-Ди-О-ацетил-2,3-ди-О -триметилсилил-D-треитол

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, 1,4-ди-О-ацетил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃ ) м.д.:

4,20 (2H, дд, J=11 Гц, 4 Гц), 4,01 (2H, дд, J=11 Гц, 7 Гц), 3,88-3,84 (2H, м), 2,06 (6H, с), 0,13 (18H, с).

Cсылочный пример 25

(1R,2R,3R,4R)-4-Бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола использовали (1 R,2S,3S,4R)-4-бензоилокси-2,3-дигидрокси-1-метилпентилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 86%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

8,06-8,04 (4H, м), 7,57-7,54 (2H, м), 7,46-7,42 (4H, м), 5,31-5,25 (2H, м), 3,98-3,97 (2H, м), 1,41 (6H, д, J=6 Гц), 0,12 (18H, с).

Cсылочный пример 26

(1R,2R,3R ,4R)-4-Бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола использовали (1 R,2S,3S,4R)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-дигидроксигексилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl ₃) м.д.:

8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Cсылочный пример 27

4-Фтор-2-пропилфениламин

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 11, вместо гексилтрифенилфосфонийбромида использовали этилтрифенилфосфонийбромид, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 17%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) м.д.:

6,80-6,59 (3H, м), 3,48 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,70-1,58 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=8 Гц).

ПРИМЕРЫ ИСПЫТАНИЙ

Пример испытания 1. Эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF- в клетках (in vitro)

Измеряли степень подавления соединением согласно настоящему изобретению продуцирования TNF- , когда клеточную линию человеческих моноцитов U937 стимулировали эндотоксином. В частности, к среде RPMI1640, содержащей 10% (об.%), инактивированной теплом сыворотки новорожденного теленка, добавляли 13-ацетат 12-О-тетрадеканоилфорбола так, чтобы его конечная концентрация стала 30 нг/мл. Клетки U937 суспендировали в среде и помещали на 96-луночный планшет для культур (Сумилон) так, чтобы число клеток/объем было 2×10⁴/0,1 мл, и затем культивировали в течение 3 дней при 37°С в диоксидуглеродном инкубаторе с 5% СО₂ и 100% влажности. После завершения инкубации культуральный супернатант удаляли. В каждую лунку добавляли соединение согласно настоящему изобретению в различных концентрациях и также добавляли липополисахарид (LPS) (E.cоli 0111:B4, Sigma) так, чтобы его конечная концентрация была 30 нг/мл. После инкубирования культурального планшета в углероддиоксидном инкубаторе еще в течение 4,5 часов культуральный супернатант собирали. С использованием 384-луночного черного планшета с половинной кромкой (Greiner) и HTRF количественного набора CIS Bio International измеряли концентрацию TNF- в культуральном супернатанте в виде время-разрешаемой флуоресценции с помощью Discovery (Packard). По измеренной величине в отсутствие LPS (X), измеренной величине в отсутствие соединения согласно настоящему изобретению (Y) и измеренной величине в присутствии соединения согласно настоящему изобретению (Z) получали степень подавления продуцирования TNF- с помощью следующей формулы вычисления [I].

Степень подавления продуцирования TNF- (%)=

{1-(Z-X)/(Y-X)}×100 [I]

В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходный эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF- в клетках.

Пример испытания 2. Эффект подавления повышенной концентрации TNF- в крови (in vivo)

Оценивали эффект подавления соединением согласно настоящему изобретению повышенной концентрации TNF- в крови. Испытание на повышение концентрации TNF- в крови проводили в соответствии с процессом Parant et al, который описан в Journal of Leukocyte Biology, Vol. 47, 164 (1990).

В испытании использовали 3-4 самцов крыс Sprague Dawley (возраст 8-9 недель) на каждую группу.

За 4 часа до введения LPS в хвостовую вену вводили мурамилдипептид, растворенный в физиологическом солевом растворе (1 мг/мл), в количестве 1 мл/кг. За 0,5 часа до введения LPS крыс анестезировали пентобарбиталом (40 мг/кг), а в правую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили соединение согласно настоящему изобретению, растворенное в растворе 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. Контрольной группе в количестве 1 мл/кг вводили раствор 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. В левую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили LPS, растворенный в физиологическом солевом растворе (3 мкг/мл). Через 2 часа после введения LPS кровь собирали с использованием в качестве антикоагулянта 3,8% (вес./об.) раствора цитрата натрия и плазму крови отделяли с помощью центрифуги (10000 g, 5 минут, 4°С). Концентрацию TNF- в плазме крови измеряли с использованием TNF- количественного набора (Bio Source International, Inc.). По концентрации TNF- в крови контрольной группы (Х) и концентрации TNF- в крови группы, которой вводили соединение согласно настоящему изобретению (Y), вычисляли степень подавления повышенной концентрации TNF- с использованием вычислительной формулы [II].

Степень подавления повышенной концентрации TNF- (%)=

{1-Y/X}×100 [II]

В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходные эффекты подавления повышенной концентрации TNF- в крови.