замещенные производные хроманола и способ их получения
| Классы МПК: | C07D311/22 с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными в положении 4 C07D311/96 спиро-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами A61K31/353 3,4-дигидробензопираны, например хроман, катехин A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
| Автор(ы): | ШМЕК Карстен (DE), БИШОФФ Хильмар (DE), ЛИ Фолькхарт (DE), ЛЮСТИГ Клеменс (DE), ТУТЕВОЛЬ Михаэль (CH), ВАКАЛОПУЛОС Александрос (DE), ВЕБЕР Олаф (DE) |
| Патентообладатель(и): | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2007-03-07 публикация патента:
27.08.2012 |
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой A, D, R1, R2 , R3, R4 и R5 являются такими, как представлено в п.1 формулы, а также к его соли. Также описан способ получения соединения формулы (I). Технический результат - получение новых замещенных производных хроманола, показывающих улучшенную фармакологическую активность по отношению к кардиоваскулярным заболеваниям. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 43 пр., 5 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
,
в которой А представляет группу формулы
,
где * означает место соединения с группой CR 1R2,
R6 означает заместитель, выбранный из ряда: (С1-С6)-алкил и (C 1-С6)-алкокси, причем алкил и алкокси, в свою очередь, могут быть до пяти раз замещены фтором,
D означает (С4-С8)-циклоалкил, (С4-С 8)-циклоалкенил, (С6-С10)-арил, причем арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном,
R 1 означает водород, фтор, гидрокси,
R2 означает водород, или
R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R3 означает (С1 -С6)-алкил или (С3-С7)-циклоалкил, и
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород или (С1-С4)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо,
а также его соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
А представляет группу формулы ,
где * означает место соединения с группой CR 1R2,
R6 представляет заместитель, выбранный из ряда: (С1-С4)алкил и (С 1-C4)-алкокси, причем алкил и алкокси, в свою очередь, могут быть до пяти раз замещены фтором,
D означает фенил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил или циклогексенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен фтором или хлором,
R1 означает водород, фтор, гидрокси,
R2 означает водород, или
R1 и R 2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R3 означает (С3-С6)-алкил или (С3-С 6)-циклоалкил, и
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород или метил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо,
а также его соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой
А представляет группу формулы
,
где * означает место соединения с группой CR 1R2, и
R6 означает трифторметил, трифторметокси или трет-бутил,
D означает фенил, 4-фторфенил, циклопентил, циклогексил, циклопент-1-ен-1-ил или циклогекс-1-ен-1-ил,
R1 означает водород, фтор или гидрокси,
R2 означает водород, или
R1 и R 2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R3 означает изопропил или циклопентил, и
R4 и R5 представляют метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное циклопропильное или циклобутильное кольцо,
а также его соли.
4. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-3, в которой R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, отличающийся тем, что
соединение формулы (II)
,
в которой R3, R4 и R 5 имеют значения, указанные в пп.1-3, и
R7 означает водород, метил или гидрокси-защитную группу,
сначала связывают в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии катализатора с металлоорганическим соединением формулы (III)
,
в которой А имеет значение, указанное в пп.1-3, и
Q означает Li, -MgBr, -ZnBr или -В(ОН)2,
с получением соединения формулы (IV)
,
в которой A, R3, R4, R 5 и R7 имеют указанные выше значения,
которое окисляют до соединения формулы (V)
,
в которой А, R3, R4, R 5 и R7 имеют указанные выше значения,
затем, если R7 представляет метил или гидрокси-защитную группу, этот остаток отщепляют, и результирующее соединение формулы (Va)
,
в которой А, R3, R4 и R 5 имеют указанные выше значения,
переводят в соединение формулы (VI)
,
в которой A, R3, R4 и R 5 имеют указанные выше значения, и
Х представляет исходную группу, например хлор, бром, йод, тозилат, мезилат или трифлат,
которое в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора связывают с производным бороновой кислоты формулы (VII)
,
в которой D имеет значение, указанное в пп.1-3, и
R8 означает водород или (С1-С 4)-алкил, или оба остатка вместе образуют -С(СН3 )2-С(СН3)2-мостик,
с получением соединения формулы (VIII)
,
в которой А, D, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения,
которое путем ассиметричного восстановления преобразовывают в целевое соединение, которое, при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот превращают в его соль.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D311/22 с атомами кислорода или серы, непосредственно связанными в положении 4
-секретазы - патент 2448964
Класс C07D311/96 спиро-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс A61K31/353 3,4-дигидробензопираны, например хроман, катехин
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
