способ селективной дериватизации таксанов

Формула изобретения

1. Способ ацилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включающий обработку таксана ацилирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из ангидридов, дикарбонатов, тиодикарбонатов и изоцианатов, в реакционной смеси, содержащей менее чем один эквивалент основания на каждый эквивалент таксана, предпочтительно 1:1-1:100, с образованием С(10) ацилированного таксана.

2. Способ по п.1, в котором таксан имеет С(7) и С(10) гидроксильные группы и ацилирующий агент селективно взаимодействует с С(10) гидроксильной группой.

3. Способ по п.1, в котором таксан, взаимодействующий с ацилирующим агентом, является 10-деацетилбаккатином III.

4. Способ по п.1, в котором таксан имеет структуру

где R₁ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является кето, -ОТ₂, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -ОТ₄ или ацилокси;

R₇ является водородом, галогеном, -ОТ₇, -OCOZ₇ или -OCOOZ₇;

R₉ является водородом, кето, -ОТ₉, -OCOZ₉ или -OCOOZ₉;

R₁₀ является гидрокси;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой

R₁₄ является водородом, -ОТ₁₄, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

Т₂, Т₄, Т₇, Т₉ и Т₁₄ являются независимо водородом или гидроксизащитной группой.

X₁ является -ОХ₆, -SХ₇ или -NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ или -SO₂Х₁₁;

Х₆ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой;

Х₇ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₁₁ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₄;

X₁₄ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₇ и Z₉ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

5. Способ по п.4, в котором

R₁ является гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является -OCOZ₂, -OCOOZ₂ или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -OCOZ₄;

R₉ является водородом или кето;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси или группой

R₁₄ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁ образует карбонат;

X₁ является -ОХ₆ или -NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₀;

Х₆ является гидроксизащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₂ и Z₄ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

6. Способ по п.1, в котором реакционная смесь содержит кислоту Льюиса.

7. Способ по п.6, в котором таксан, взаимодействующий с ацилирующим агентом, является 10-деацетилбаккатином III.

8. Способ по п.6, в котором таксан имеет структуру

где R₁ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является кето, -ОТ₂, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -ОТ₄ или ацилокси;

R₇ является водородом, галогеном, -ОТ₇, -OCOZ₇ или -OCOOZ₇;

R₉ является водородом, кето, -ОТ₉, -OCOZ₉ или -OCOOZ₉;

R₁₀ является гидрокси;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой

R₁₄ является водородом, -ОТ₁₄, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

Т₂, Т₄, Т₇, Т₉ и T₁₄ являются независимо водородом или гидроксизащитной группой.

X₁ является -ОХ₆, -SX₇ или -NX₈X₉;

X₂ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

X₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ или -SO₂Х₁₁;

Х₆ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой;

Х₇ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₁₁ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₄;

X₁₄ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₇ и Z₉ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

9. Способ по п.8, в котором

R₁ является гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является -OCOZ₂, -OCOOZ₂ или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -OCOZ₄;

R₉ является водородом или кето;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси или группой

R₁₄ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁ образует карбонат;

X₁ является -OX₆ или -NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является –Х₁₀, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₀;

Х₆ является гидроксизащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₂ и Z₄ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

10. Способ по п.9, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из галогенидов или трифлатов элементов из группы IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, лантанидов и актинидов.

11. Способ по п.10, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из хлорида цинка, хлорида олова, трихлорида церия, хлорида меди, трихлорида лантана, трихлорида диспрозия и трихлорида иттербия.

12. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу и способ дополнительно включает обработку С(10) ацилированного таксана силилирующим агентом для силилирования С(7) гидроксильной группы.

13. Способ по п.12, в котором С(10) ацилированный таксан является баккатином III.

14. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу и способ дополнительно включает обработку С(10) ацилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы.

15. Способ по п.14, в котором С(10) ацилированный таксан является баккатином III.

16. Способ по п.1, в котором С(10) ацилированный таксан включает С(13) гидрокси, металлоксидный или аммонийоксидный заместитель, и способ дополнительно включает стадию сложной этерификации С(10) ацилированного таксана обработкой С(10) ацилированного таксана предшественником боковой цепи, выбранным из группы, состоящей из -лактамов, оксазолинов, оксазолидин-карбоновых кислот, ангидридов оксазолидин-карбоновых кислот и производных изосерина.

17. Способ силилирования С(10) гидроксильной группы таксана, включающий обработку таксана силиламидом или биссилиламидом, которые соответствуют структурам 6 или 7 соответственно:

где R_D, R_E, R_F, R_G и R_H являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом с образованием С(10) силилированного таксана.

18. Способ по п.17, в котором таксан обрабатывают силиламидом или биссилиламидом в присутствии катализатора основания щелочного металла.

19. Способ по п.17, в котором таксан обрабатывают силиламидом или биссилиламидом в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из литийамидных катализаторов.

20. Способ по п.17, в котором силиламид или биссилиламид выбирают из группы, состоящей из три(гидрокарбил)силилтрифторметилацетамидов и бис-три(гидрокарбил)силилтрифторметилацетамидов, причем гидрокарбильная группа представляет замещенный или незамещенный алкил или арил.

21. Способ по п.17, в котором С(10) силилированный таксан включает С(7) гидроксильную группу, и способ дополнительно включает обработку С(10) силилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы.

22. Способ по п.17, в котором таксан, обработанный силиламидом или биссилиламидом, является 10-деацетилбаккатином III, и способ дополнительно включает обработку С(10) силилированного таксана ацилирующим агентом для ацилирования С(7) гидроксильной группы.

23. Способ по п.17, в котором таксан имеет структуру

где R₁ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является кето, -ОТ₂, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -ОТ₄ или ацилокси;

R₇ является водородом, галогеном, -ОТ₇ или ацилокси;

R₉ является водородом, кето, -ОТ₉ или ацилокси;

R₁₀ является гидрокси;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой

R₁₄ является водородом, -ОТ₁₄, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

Т₂, Т₄, Т₇, Т₉ и T₁₄ являются независимо водородом или гидроксизащитной группой;

X₁ является -ОХ₆, -SX₇ или -NX₈X₉;

X₂ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ или -SO₂Х₁₁;

Х₆ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой;

Х₇ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₁₁ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₄;

X₁₄ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

24. Способ по п.23, в котором

R₁ является гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является -OCOZ₂, -OCOOZ₂ или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -OCOZ₄;

R₉ является водородом или кето;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси или группой

R₁₄ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁ образует карбонат;

X₁ является –ОХ₆ или –NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₃ и X₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₀;

Х₆ является гидроксизащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₂ и Z₄ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

25. Способ превращения С(7) гидроксильной группы 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана в ацеталь или кеталь, включающий обработку 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана кетализирующим агентом в присутствии кислотного катализатора с образованием С(10) кетализированного таксана.

26. Способ по п.25, в котором С(10) заместитель 10-ацилокси-9-оксо-7-гидрокситаксана является ацетокси.

27. Способ превращения С(7) гидроксильной группы таксана в ацеталь или кеталь, включающий обработку таксана катализирующим агентом в присутствии кислотного катализатора с образованием С(7) кетализированного таксана, причем таксан имеет структуру

где R₁ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является кето, -ОТ₂, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -ОТ₄ или ацилокси;

R₇ является гидрокси;

R₉ является водородом, кето, -ОТ₉ или ацилокси;

R₁₀ является ацилокси;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси, кето или группой

R₁₄ является водородом, -ОТ₁₄, ацилокси или вместе с R₁ образует карбонат;

Т₂, Т₄, и T₁₄ являются независимо водородом или гидроксизащитной группой;

Т₉ является гидроксизащитной группой;

X₁ является -ОХ₆, -SX₇ или -NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ или -SО₂Х₁₁;

Х₆ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, гидроксизащитной группой;

X₇ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом или сульфгидрилзащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₁₁ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом, гетероарилом, -ОХ₁₀ или –NX₈X₁₄;

X₁₄ является водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

28. Способ по п.27, в котором

R₁ является гидрокси или вместе с R₁₄ или R₂ образует карбонат;

R₂ является -OCOZ₂, -OCOOZ₂ или вместе с R₁ образует карбонат;

R₄ является -OCOZ₄;

R₉ является водородом или кето;

R₁₃ является гидрокси, защищенной гидрокси или группой

R₁₄ является водородом, гидрокси, защищенной гидрокси или вместе с R₁ образует карбонат;

X₁ является -ОХ₆ или -NX₈X₉;

Х₂ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₃ и Х₄ являются независимо водородом, гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Х₅ является -Х₁₀, -ОХ₁₀ или -NX₈X₁₀;

Х₆ является гидроксизащитной группой;

X₈ является водородом, гидрокарбилом или замещенным гидрокарбилом;

Х₉ является аминозащитной группой;

Х₁₀ является гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом;

Z₂ и Z₄ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

29. Способ по п.25, в котором кислотный катализатор является неорганической кислотой.

30. Способ по п.25, в котором кетализирующий агент имеет формулу

где Х³¹, Х³², Х³³ и Х³⁴ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

31. Способ по п.25, в котором кетализирующий агент имеет формулу

где X³¹, X³² и X³³ являются независимо гидрокарбилом, замещенным гидрокарбилом или гетероарилом.

32. Способ по п.25, в котором кетализирующим агентом является виниловый эфир.

Приоритет по пунктам и признакам:

18.08.1997 по пп.1-32;

09.04.1998 по пп.1-32 (уточнение признаков);

20.04.1998 по пп.1-32 (уточнение признаков).

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)/