способ получения 1,5-диарил-3-замещенных пиразолов

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы I

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, или R₁, R₂ или R₃, R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающий взаимодействие соединения формулы II

где R₃ и R₄ такие, как определено выше,

с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием с получением соединения формулы III

где R₃ и R₄ такие, как определено выше,

взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV

где R₁ и R₂ такие, как определено выше,

с получением соединения формулы V, которое выделяют

взаимодействие соединения формулы V с низшим алкиловым спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI

где R представляет низший алкил,

которое выделяют, и взаимодействие выделенного сложного эфира с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина с получением соединения формулы I.

2. Способ получения соединения формулы I

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, карбокси, алкилгидроксамовую кислоту, или R₁ , R₂ или R₃, R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающий взаимодействие соединения формулы V

с низшим алкиловым спиртом с получением реакционной смеси, включающей соответствующий сложный эфир формулы VI

где R представляет низший алкил,

без выделения сложного эфира формулы VI и взаимодействие реакционной смеси сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина с получением соединения формулы I.

3. Способ получения соединения формулы I

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, или R₁, R₂ или R₃, R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающий взаимодействие соединения формулы III

где R₃ и R₄ такие, как определено выше,

с соединением формулы IV

где R₁ и R₂ такие, как определено выше,

с получением соединения формулы V, которое не выделяют,

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше, взаимодействие реакционной смеси соединения формулы V с низшим алкиловым спиртом с получением реакционной смеси, включающей соответствующий сложный эфир формулы VI

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше, R представляет низший алкил,

и без выделения сложного эфира формулы VI, взаимодействие реакционной смеси сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и основанием с получением соединения формулы I.

4. Способ получения соединения формулы III

,

где R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, или R₁ , R₂ или R₃, R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающий взаимодействие соединения формулы II

,

где R₃ и R₄ такие, как определено выше,

с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием.

5. Способ по п.1, где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, 4-этокси, 3,4-диметокси, 2-метокси, 4-метокси, и 4-хлор.

6. Способ по п.5, где R ₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, 4-хлор, 4-метил, 3,4-диметил, 2,4,6-триметил, 2-метил, 4-этил, 4СF₃, 4-фтор и 4-метокси.

7. Способ по п.6, где R₁ представляет 4-метокси и R₃ представляет 4-Сl, R₄ представляет Н и R₂ представляет Н.

8. Способ получения соединения формулы I

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, или R₁, R₂ или R₃, R₄ , взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающий взаимодействие соединения формулы III

с соединением формулы IV

с получением соединения формулы V

выделение соединения формулы V и взаимодействие соединения формулы V с низшим алкиловым спиртом с получением реакционной смеси, включающей соответствующий сложный эфир формулы VI

где R представляет низший алкил,

без выделения сложного эфира формулы VI и взаимодействие реакционной смеси сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и соответствующим основанием с получением соединения формулы I.

Описание изобретения к патенту

По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/146997, поданной 3 августа 1999 г.

Известный уровень техники

Область техники

Данное изобретение относится к способу получения 1,5-диарил-3-замещенных пиразолов формулы

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси или где R₁, R₂ или R₃ , R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу.

В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к способу получения 5-(4-хлорфенил)-N-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-2,7-метил-1Н-пиразол-3-пропанамида, соединения формулы Iа, известного как тепоксалин.

Соединения формулы I и способ получения и использования соединений формулы I описаны в патенте США 4826868, выданном 2 мая 1989, который включен сюда в качестве ссылки.

Тепоксалин представляет собой сильнодействующий ингибитор как циклооксигеназного, так и липоксигеназного путей каскада арахидоновой кислоты (US Patent 4826868 and Robinson, С., Drugs of the Future, 15, 9. 902 (1990)).

Известные способы синтеза тепоксалина включают следующие. В патенте США 4826868 описано взаимодействие спирта, 5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-пропанола с реагентом Джонса с получением кислоты, 5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-пропановой кислоты, которая взаимодействует с диметилформамидом и оксалилхлоридом в тетрагидрофуране (ТГФ, "THF"), который затем подвергают взаимодействию с гидрохлоридом метилгидроксиламина и триэтиламином в ТГФ.

Патент США 4898952 раскрывает способ получения тепоксалина, который включает взаимодействие гидразина с дикетокислотой с получением пиразолкарбоновой кислоты, которую подвергают взаимодействию с диметилформамидом и оксалилхлоридом, с получением хлорангидрида пиразолкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с гидрохлоридом метилгидроксиламина и триэтиламином с получением тепоксалина. Дикетокислоту получают добавлением соответственно замещенного ацетофенона в раствор литийдиизопропиламида (ЛДА (LDA) получают из диизопропиламина и н-бутиллития в ТГФ при низкой температуре). Альтернативно в качестве основания вместо литийдиизопропиламида можно использовать литийгексаметилдисилазид. Затем в этот раствор добавляют ангидрид янтарной кислоты, получая дикетокислоту.

В патенте США 5117054 раскрыт способ, где п-хлорацетофенон подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты с получением 4-хлор-,-диоксо-бензолгексановой кислоты, которую подвергают взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты или ацетилхлоридом, с получением 5-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтилиден]дигидро-2(3Н)-фуранона. Затем это соединение добавляют в смесь гидрохлорида N-метилгидроксиламина и аминного основания, такого как триэтиламин, Hunig’s основание, пиридин или лутидин, и растворителя, такого как метиленхлорид или хлороформ, с получением 4-хлор-N-гидрокси-N-метил-, -диоксо-бензолгексанамид, который объединяют с 4-метоксифенилгидразин гидрохлоридом, вышеописанным аминным основанием в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или пропанол.

Получение 4-хлор-,-диоксо-бензолгексановой кислоты из п-хлорацетофенона с использованием различных оснований, выбранных из литий диизопропиламида (ЛДА, LDA); ЛДА·LiСl; магний диизопропиламида (МДА, MDA); МДА·1LiBr; МДА·2 LiBr или литий бис-(триметилсилил)амида, описано в Murray et al, Synthesis 1991, р. 18-20.

Из-за стоимости, токсичности и соображений риска существует потребность в разработке синтеза 1,5-диарил-3-замещенных пиразолов, в частности тепоксалина, без использования таких реагентов, как литийгексаметилдисилазид, оксалилхлорид и метиленхлорид, и без избытка п-хлорацетофенона.

Настоящее изобретение обеспечивает получение тепоксалина со значительно более высоким общим выходом и меньшей стоимостью, чем известные способы.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ являются одинаковыми или различными и индивидуально выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкокси, амино, ацетамидо, фенил, галоген, гидрокси, низший алкилсульфонил, низший алкилтио, нитро, трифторметил, омега-трифторметил низший алкокси, или где R₁, R₂ или R₃ , R₄, взятые вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют нафтильную или замещенную нафтильную группу,

включающему взаимодействие соединения формулы II

где R₃ и R₄ такие, как определено выше, с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием с получением соответствующего соединения формулы III

где R₃ и R₄ такие, как определено выше, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

где R₁ и R₂ такие, как определено выше, с получением соответствующего соединения формулы V

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше, взаимодействие соединения формулы V со спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI

где R₁, R₂, R₃ и R ₄ такие, как определено выше, и R представляет низший алкил или циклоалкил, и взаимодействие сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и основанием с получением соответствующего соединения формулы I.

Подробное описание изобретения

В вышеупомянутой формуле R₁, R ₂, R₃ и R₄ представляют заместители на фенильных кольцах, и эти фенильные кольца замещают атомы водорода в положениях 1 и 5 кольца пиразола. Предпочтительно, чтобы, по крайней мере, один из R₁ и R₂ и один из R₃ и R₄ были замещены в 4-положениях своих соответствующих фенильных колец.

Низшие алкильные радикалы включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, т-бутил, п-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, октил и т.п.

Низший алкокси означает кислородсодержащие группы простых эфиров, образованные из описанной ранее низшей алкильной группы. Иллюстративные примеры радикалов включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси и т.п.

Низшие алкилтио радикалы R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют тиоэфиры и поэтому являются подобными простым эфирам, описанным выше.

Галогенсодержащие радикалы предпочтительно включают хлор и бром, а также фтор и йод.

Низшие алкилсульфонильные радикалы содержат описанный выше низший алкильный радикал, связанный с SO₂ частью, которая, кроме того, сама по себе связана с фенильным кольцом. Иллюстративные примеры низших алкилсульфонильных радикалов включают метилсульфонил, этилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил и т.п.

Омега-трифторметил низший алкокси радикал представляет описанный ранее низший алкокси радикал, который дополнительно включает трифторметильную группу, расположенную на алкильной цепи в положении, дальше всего удаленном от места связывания с фенильным кольцом. Примером таких радикалов является 2,2,2-трифторэтокси.

Нафтильные и замещенные нафтильные радикалы могут заменять арильную группу здесь либо в 1-, либо 2-положениях, давая 1-нафтил или 2-нафтил заместители соответственно. Заместители на нафтильных радикалах могут представлять собой любой из описанных здесь заместителей, которые могут быть заместителями арила. Характерные замещенные 1- и 2-нафтилы включают 6-метокси-2-нафтил и т.п.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин "низший" при использовании с алкилом или алкокси обозначает углеродную цепь, содержащую 1-6 углеродных атомов.

Термин "алкоксидное основание" ("алкоголят металла)" относится к низшему первичному алкоксиду, вторичному алкоксиду или третичному алкоксиду, такому как метоксид, этоксид, 2-пропоксид, трет-бутоксид и т.п. Предпочтительным основанием является третичный алкоксид и предпочтительно трет-бутоксид калия.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I

включающему взаимодействие соединения формулы II

с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием с получением соответствующего соединения формулы III

которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

получая соответствующее соединение формулы V

взаимодействие соединения формулы V со спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI

где R представляет низший алкил, такой как метил, этил, изопропил, предпочтительно этил или арил, и взаимодействие сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и соответствующим основанием, таким как алкоксидное основание, аминное основание или неорганическое основание, такое как NaOH или КОН, предпочтительным является этоксид натрия в этаноле, с получением соответствующего соединения формулы I.

В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где

R1, R2	R3, R4
4-OEt	4-Сl
3,4-диОМе	4-Сl
2-OMe	4-Сl
4-ОМе	4-Me
4-Сl	4-ОМе
4-ОМе	4-ОМе
4-ОМе	4-Н
4-ОМе	3-Ме
4-ОМе	3,4-диМе
4-ОМе	2,4,6-три-Ме
4-ОМе	2-Me
4-ОМе	4-Et
4-ОМе	4-СF3
4-ОМе	4-Cl
4-ОМе	4-F
4-Н	4-Cl

В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к способу получения тепоксалина (Iа), где R₁ представляет 4-ОМе и R₃ представляет 4-Cl, R₂ представляет Н и R₄ представляет Н.

Схема 1

Как представлено на Схеме 1, соединение формулы II, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием, таким как трет-алкоголят Li, Na или К, предпочтительно К-трет-алкоголятом, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ, DMF) или ТГФ (THF), предпочтительно ДМФ, предпочтительно при начальной температуре от около -5 до 20°С, более предпочтительно при 0-5°С, особенно предпочтительно при 0°С, затем нагревая до температуры 45-50°С, предпочтительно при 45°С, с получением соответствующего соединения формулы III.

Предпочтительно 1 эквивалент каждого соединения формулы II и ангидрида янтарной кислоты подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами алкоксидного основания.

Соединение формулы III обрабатывают соединением формулы IV, известным соединением или соединением, полученным известными способами, или предпочтительно его НСl солью, и основанием, таким как КНСО₃, NаНСО₃, КОН или NaOH, предпочтительно NаНСО₃, в растворителе - низшем спирте, таком как метанол, этанол или 2-пропанол, предпочтительно метанол, предпочтительно при температуре от около 45 до 55°С, получая соответствующее соединение формулы V. Соединение формулы V выделяют известными способами, предпочтительно фильтрацией, чтобы удалить NaCl, введением затравки и охлаждением фильтрата, и фильтрованием с выделением соединения формулы V.

Соединение формулы V подвергают взаимодействию в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол или бензиловый спирт, предпочтительно этанол, с каталитическим количеством кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота или п-толуолсульфокислота, при температуре кипения, получая соответствующий сложный эфир формулы VI (метиловый, этиловый, изопропиловый или бензиловый, причем этиловый является предпочтительным).

Сложный эфир формулы VI выделяют обычным способом, таким как концентрирование, введение затравки и фильтрование полученного твердого вещества. Сложный эфир формулы VI обрабатывают гидрохлоридом N-метилгидроксиламина (в виде твердого вещества или в виде спиртового раствора, который получен из водного раствора) и основанием, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, бензилоксид натрия или изопропоксид натрия (предпочтительно этоксид натрия) или свободное основание N-метилгидроксиламина (известное соединение), в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, 2-пропанол или бензиловый спирт (предпочтительно этанол), получая продукт формулы I. Продукт выделяют известными способами, предпочтительно водным гашением с последующим фильтрованием.

Альтернативно сложный эфир формулы VI не выделяют. В этом случае соединение формулы V обрабатывают спиртом, таким как метанол, этанол, изопропанол или бензиловый спирт, предпочтительно этанол, и каталитическим количеством кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота или п-толуолсульфокислота, и кипятят с обратным холодильником, чтобы получить сложный эфир формулы VI, и реакционную смесь охлаждают. Полученный раствор сложного эфира формулы VI подвергают взаимодействию непосредственно с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина (в виде твердого вещества или в виде спиртового раствора, который был получен из водного раствора) и подщелачивают соответствующим основанием, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, бензилоксид натрия или изопропоксид натрия, предпочтительно этоксид натрия, с получением продукта формулы I. Продукт выделяют известными способами, предпочтительно водным гашением с последующим фильтрованием.

Альтернативно не выделяют ни кислоту формулы V, ни сложный эфир формулы VI и соединение формулы III превращают (без выделения V или VI) в продукт формулы I. В этом случае, чтобы получить соответствующее соединение формулы V, соединение формулы III обрабатывают соединением формулы IV, известным соединением или соединением, полученным известными способами, или предпочтительно его НСl солью, и основанием, таким как КНСО₃, NаНСО₃, КОН или NaOH, предпочтительно NaOH, в растворителе, низшем спирте, таком как МеОН, EtOH, или 2-пропанол, предпочтительно этанол, предпочтительно при температуре от около 20 до 55°С (предпочтительно при температуре окружающей среды, приблизительно 25°С) с получением соответствующего соединения формулы V. Затем полученную смесь соединения формулы V обрабатывают кислотой, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота или п-толуолсульфокислота, и кипятят с обратным холодильником, чтобы получить соответствующий сложный эфир формулы VI. Затем полученную реакционную смесь сложного эфира формулы VI обрабатывают непосредственно гидрохлоридом N-метилгидроксиламина (в виде твердого вещества или в виде спиртового раствора, который был получен из водного раствора) и подщелачивают соответствующим основанием, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, бензилоксид натрия или изопропоксид натрия, предпочтительно этоксид натрия, получая соответствующий продукт формулы I. Продукт выделяют известными способами, предпочтительно водным гашением с последующим фильтрованием.

В другом варианте изобретения заявляемое изобретение относится к способу получения промежуточного продукта формулы III

включающего взаимодействие соединения формулы II с ангидридом янтарной кислоты в алкоксидном основании.

Кроме того, заявляемое изобретение относится к способу получения 1,5-диарил-3-звмещенных пиразолов формулы I, особенно тепоксалина, включающему взаимодействие соединения формулы V со спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI (где, например, R=Me, Et, iPr, предпочтительно Et) и взаимодействие соответствующего сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина.

Кроме того, это изобретение относится к новому промежуточному продукту формулы VI (где, например, R представляет метил, этил или изопропил, предпочтительно этил).

Нижеследующие примеры описывают изобретение более подробно и предназначены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его объема.

Пример 1

Трет-бутоксид калия (112,2 г, 1 моль) растворяют в ДМФ (250 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. При 0°С на протяжении около 30 мин добавляют п-хлорацетофенон (77,3 г, 0,5 моль) в ДМФ (50 мл), затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Ангидрид янтарной кислоты (50,0 г, 0,5 моль) растворяют в ДМФ (170 мл) при комнатной температуре (для растворения ангидрида янтарной кислоты в ДМФ может потребоваться нагревание. Раствор следует охладить до комнатной температуры, прежде чем его добавить в раствор енолята) и добавляют в вышеупомянутый раствор енолята при 0-5°С на протяжении 80 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 25 мин, затем нагревают до 55°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят добавлением воды (400 мл) без наружного охлаждения; конечная температура составляет около 52-55°С. Сразу после гашения, реакционную смесь подкисляют до рН 5 концентрированной НСl; конечная температура составляет около 55-56°С. Реакционная смесь становится светло-коричневым мутным раствором. Смесь перемешивают и охлаждают до 5-10°С. Желтый твердый продукт начинает образовываться при около 30°С. Полученное желтое твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой (300 мл). После того как большая часть воды испаряется, твердое вещество промывают толуолом (250 мл), чтобы удалить оставшийся п-хлорацетофенон и большую часть окраски. Твердое вещество сушат на воздухе на протяжении ночи. Выход: 68,8 г (53%).

Пример 2

5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-lH-пиразол-3-пропановую кислоту (300 г, 840 ммоль) и этанол (3 л) помещают в колбу. При перемешивании добавляют концентрированную Н₂SO ₄ (2,4 мл, 86,4 мэкв). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя приблизительно 30 минут суспензия растворяется. Реакцию контролируют ТСХ (TLC) (силикагель; гексан : этилацетат : метанол 70:20:10). После кипячения с обратным холодильником в течение 9 часов все исходное вещество расходуется, а 2 литра этанола удаляют дистилляцией. Оставшийся раствор охлаждают при перемешивании до 0°С и вводят затравку в виде известного этил-5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-пропаноата. Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем фильтруют, промывают холодным этанолом (100 мл) и сушат в вакууме (комнатная температура, около 5 мм Нg), получая этил-5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-пропаноат (275,0 г, 85% выход) в виде чистого (свободного от примесей) белого порошка (т.пл. = 80-81°С). Дополнительные 27,9 г этил-5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-пропаноата получают в виде желтовато-коричневого порошка после уменьшения объема маточного раствора до приблизительно 100 мл и затравки известным этил-5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-пропаноатом.

Пример 3

а) Высушенную в сушильном шкафу 1000-мл 3-горлую круглодонную колбу снабжают высушенным в сушильном шкафу бруском для магнитного перемешивания, входом для аргона, осушительной трубкой (хлоркальциевой трубкой), термометром и высушенной в сушильном шкафу 250-мл капельной воронкой. Колбу охлаждают до комнатной температуры, поставляя поток сухого аргона. Колбу загружают сухим этанолом (160 мл) (используют 200 установленной крепости неденатурированного этанола, осушенного молекулярными ситами 4А) через капельную воронку и в перемешиваемый растворитель добавляют гидрохлорид N-метилгидроксиламина (16,3 г; 0,195 моль), получая прозрачный бесцветный раствор. Полученную смесь охлаждают на бане со смесью лед-вода (1,0°С) при перемешивании и капельную воронку загружают NaOEt (21 мас.%, 170 мл; 0,46 моль). Весь NaOEt добавляют, по каплям, в охлаждаемый перемешиваемый раствор гидрохлорида N-метилгидроксиламина на протяжении 30 минут (в ходе добавления осаждается NaCl, и температура повышается до 6,0°С). После перемешивания полученной суспензии приблизительно 15 минут при хорошем перемешивании добавляют сложный этиловый эфир (этил-5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-пропаноат) (50,0 г; 0,13 моль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться приблизительно 10 минут и затем реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию контролируют ТСХ (10% МеОН в CH₂Cl₂ для продукта, 50% EtOAc в гексане для исходного вещества).

b) Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 16 часов. Удаляют магнитную мешалку и колбу снабжают механической мешалкой и 500-мл капельной воронкой. Реакционную смесь охлаждают (2,5°С), используя баню со смесью лед-вода. Капельную воронку загружают охлажденной (баня со смесью лед-вода) смесью ледяной уксусной кислоты (15 мл; 0,26 моль) и 330 мл дистиллированной воды. Водную смесь уксусной кислоты добавляют по каплям в реакционную смесь при хорошем перемешивании на протяжении периода 30 минут. Температура повышается до 7,8°С в ходе водного гашения. После добавления 155 мл водной смеси уксусной кислоты реакционная смесь превращается в прозрачный коричневый раствор. Продукт начинает медленно осаждаться во время добавления остаточного количества водной смеси уксусной кислоты, и длительное перемешивание и охлаждение после завершения добавления приводит к осаждению дополнительного вещества. рН в конце гашения находится между 6,4-6,8, как определено лакмусовой бумагой. Полученную мутную коричневую смесь перемешивают при длительном охлаждении на бане со смесью лед-вода, чтобы дать возможность твердому продукту полностью осадиться. Баню со смесью лед-вода удаляют. Этанол удаляют из реакционной смеси перегонкой в вакууме (80 мм Нg) при нагревании вплоть до 34,4°С, используя баню с теплой водой. Смесь охлаждают на бане со смесью лед-вода и рН доводят от 6,0 до между 6,4-6,8 добавлением 21 мл 1н. NaOH. Полученную смесь перемешивают 30 минут при охлаждении на бане со смесью лед-вода и продукт выделяют фильтрацией через воронку с установленным крупнопористым стеклянным фильтром. Выделенные твердые вещества промывают ледяной дистиллированной водой (2×75 мл). Продукт сушат на воздухе и затем помещают в вакуумный сушильный шкаф при 60°С в течение 14,5 часов, получая неочищенный тепоксалин в виде светло-желто-коричневого твердого вещества (48,38 г; 96,5% выход).

с) 1000-мл круглодонную 3-горлую колбу снабжают механической мешалкой, холодильником и термометром. Колбу загружают неочищенным тепоксалином (48,18 г; 0,125 моль) и 190 мл этилацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании, получая раствор янтарного цвета. Раствор фильтруют горячим через целит в другую 1000-мл колбу (продукт кристаллизуется при охлаждении во время фильтрования). Фильтрат кипятят с обратным холодильником, получая прозрачный раствор янтарного цвета. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды при перемешивании, вызывая кристаллизацию. После 2-часового перемешивания при температуре окружающей среды смесь охлаждают, используя баню со смесью лед-вода, и перемешивают в течение 3 ч. Смесь фильтруют и собранные твердые вещества промывают ледяным этилацетатом (2×50 мл). Продукт сушат на воздухе и помещают в вакуумный сушильный шкаф. Продукт сушат в вакууме при 60°С в течение 15 ч, получая конечный продукт (45,08 г; 89,9% выход, чистота >99 мас.%, согласно ВЭЖХ (HPLC).

Пример 4

а) Высушенную в сушильном шкафу 300-мл 3-горлую круглодонную колбу снабжают бруском, предназначенным для магнитного перемешивания, входом для аргона и осушительной трубкой. Колбу загружают 5-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-пропановой кислотой (10 г, 28,03 ммоль), а затем метанолом (100 мл), Полученный раствор охлаждают, используя баню со смесью лед-вода, перемешиваемый раствор обрабатывают концентрированной Н₂SO₄ (0,07 мл, 2,52 мэкв.). Затем колбу освобождают от бани со смесью лед-вода, удаляют вход для аргона и осушительную трубку и колбу снабжают холодильником и термопарой. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и реакцию контролируют ТСХ (ТСХ) (используя систему растворителя: МеОН : EtOAc : гексан = 1:2:6). После перемешивания при температуре флегмы в течение 5 часов реакционную колбу оснащают аппаратом для молекулярной перегонки и отгоняют этанол (70 мл). Полученный остаток охлаждают до 10°С и обрабатывают, по каплям, NaOEt (21 мас.%, 37,7 мл, 101,04 ммоль). Затем полученную смесь обрабатывают гидрохлоридом N-метилгидроксиламина (3,51 г; 42,05 ммоль). Затем реакционную колбу вновь снабжают осушительной трубкой и входом для аргона и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды.

b) Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 18 часов при температуре окружающей среды. ТСХ анализ (используя 50% EtOAc в гексане и 10% метанол в CH₂Cl₂) указывает на завершение реакции. Реакционную колбу помещают на баню со смесью лед-вода и реакционную смесь обрабатывают, по каплям, охлажденной (баня со смесью лед-вода) смесью ледяной уксусной кислоты (3,3 мл; 57,4 ммоль) и 33 мл дистиллированной воды. После завершения добавления водного раствора уксусной кислоты, рН смеси доводят до между 6,4-6,8 1н. NaOH (лакмусовая бумага). Затем смесь обрабатывают дополнительной дистиллированной водой (5 мл), после чего начинает осаждаться твердое вещество. Затем реакционную колбу снабжают аппаратом для молекулярной перегонки и отгоняют приблизительно 27 мл растворителя (вакуум 80 мм Нg, при 30-35°С). рН полученной смеси вновь доводят до между 6,4-6,8 и смеси дают возможность перемешиваться при охлаждении на бане со смесью лед-вода в течение 30 минут. Твердое вещество собирают фильтрацией и твердый продукт промывают ледяной дистиллированной водой. Высушенный на воздухе продукт затем помещают в вакуумный сушильный шкаф и сушат в течение 18 часов при 60°С в вакууме, получая 9,51 г тепоксалина (87,9% выход; согласно ВЭЖХ чистота 98,6 мас.%).

Пример 5

а) Высушенную в сушильном шкафу 250-мл 3-горлую круглодонную колбу снабжают входом для аргона, осушительной трубкой и бруском для магнитного перемешивания. Подают поток сухого аргона и колбу загружают 4-хлор-,-диоксо-бензолгексановой кислотой (10 г; 39,27 ммоль), п-метоксифенилгидразин гидрохлоридом (11,32 г; 42,78 ммоль) и безводным этанолом (80 мл, денатурированный толуолом). Полученную суспензию охлаждают при перемешивании, используя баню со смесью лед-вода. Смесь обрабатывают порошкообразным NaOH (1,73 г; 43,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, чтобы привести реакцию к ее завершению (контролируйте реакцию методом тонкослойной хроматографии, используя проявление пластины смесью 5% МеОН в метиленхлориде 4-5 раз с применением УФ-детектирования). Реакционную колбу оснащают аппаратом для молекулярной перегонки и растворитель удаляют при пониженном давлении. (Для вакуумной перегонки используют вакуум приблизительно 40 мм Нg.) Остаток от вакуумной перегонки обезвоживают азеотропной перегонкой толуол-содержащей смеси (2×40 мл)). (Для обезвоживания азеотропной перегонкой используют вакуум приблизительно 40 мм Нg). К остатку добавляют этанол (66 мл) и смесь перемешивают, чтобы получить тонкодисперсную суспензию. Суспензию обрабатывают концентрированной серной кислотой (0,1 мл; 3,6 мэкв.) и смесь кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов (реакционная смесь становится очень темной после добавления серной кислоты). Контролируют реакцию методом ТСХ (10% МеОН в метиленхлориде). Затем растворитель удаляют при пониженном давлении при помощи аппарата для молекулярной перегонки, получая маслянистый остаток. (Для вакуумной перегонки используют вакуум приблизительно 40 мм Нg.)

Остаток от вакуумной перегонки обезвоживают азеотропной перегонкой толуолсодержащей смеси, используя аппарат для молекулярной перегонки (2×40 мл). (Для обезвоживания азеотропной перегонкой используют вакуум приблизительно 40 мм Нg.) Продукт кристаллизуется во время осуществления процесса обезвоживания азеотропной перегонкой. Полученный остаток разбавляют этанолом (66 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуре и затем до 5°С, используя баню со смесью лед-вода. Реакционную смесь обрабатывают N-метилгидроксиламин НСl (4,92 г; 58,91 ммоль), а затем сразу добавляют по каплям NaOMe (33 мл 25 мас.% раствора; 144,21 ммоль) через высушенную в сушильном шкафу капельную воронку на протяжении 20 минут при хорошем перемешивании.

b) Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. (Контролируют реакцию методом ТСХ, 50% EtOAc в гексане.) Растворитель удаляют из реакционной смеси при помощи аппарата для молекулярной перегонки при пониженном давлении. (Для вакуумной перегонки используют вакуум приблизительно 40 мм Нg.) Этанол (20 мл) добавляют к густой реакционной смеси, чтобы сделать возможным перемешивание. Реакционную смесь охлаждают до 5°С, используя баню со смесью лед-вода, и медленно добавляют раствор водной уксусной кислоты (4,6 мл ледяной уксусной кислоты; 80,04 ммоль, в 66 мл воды. Реакционная смесь делается прозрачной, и в смесь вводят затравку в виде чистого тепоксалина. Продолжают гашение реакции медленным добавлением раствора водной уксусной кислоты при введении затравки (общее время добавления приблизительно 20 минут). По окончании добавления твердый продукт осаждается. рН реакционной смеси доводят до между 6,8-7,0 и полученную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании. (рН реакционной смеси доводят от рН 9 до между 6,8-7,0, используя ледяную уксусную кислоту.)

Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и из реакционной смеси удаляют этанол при пониженном давлении, используя аппарат для молекулярной перегонки. (Для вакуумной перегонки используют вакуум приблизительно 40 мм Нg, причем получают максимальную температуру 28°C.) рН реакционной смеси доводят до между 6,8-7,0 и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов на бане со смесью лед-вода. Смесь фильтруют через воронку с установленным крупнопористым стеклянным фильтром и твердое вещество промывают дистиллированной водой (5×60 мл). Собранное твердое вещество сушат на воздухе и затем твердое вещество сушат в вакууме при 65°С в течение 12 часов, получая неочищенный тепоксалин (13,09 г; 86,39% выход неочищенного вещества; ВЭЖХ чистота 95,26 маc.%) в виде коричневого твердого вещества.

с) 250-мл круглодонную трехгорлую колбу, снабженную бруском для магнитного перемешивания и холодильником, загружают неочищенным тепоксалином (12,90 г). Неочищенный продукт обрабатывают EtOAc (50 мл), и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником, получая прозрачный темно-коричневый раствор. Горячий раствор фильтруют через целит, и целит промывают горячим EtOAc (5 мл). (Продукт кристаллизуется во время фильтрации.) Фильтрат кипятят с обратным холодильником, чтобы растворить продукт, который закристаллизовался, и смесь охлаждают медленно до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа и затем при охлаждении на бане со смесью лед-вода в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и продукт промывают ледяным EtOAc (3×13 мл). После воздушной сушки продукт сушат в сушильном шкафу при 70°С в течение 42 часов, получая очищенный тепоксалин (11,25 г) в виде слегка коричневого твердого вещества (выделение 87,21%, ВЭЖХ чистота >99,9 мас.%).

Пример 6

Получение спиртового раствора N-метилгидроксиламин НСl

500-мл одногорлую круглодонную колбу загружают водным раствором N-метилгидроксиламин НСl (30 мл) и толуолом (250 мл). Колбу оснащают Dean-Stark сепаратором (водоотделителем) и приблизительно 15 мл воды отгоняют. Dean-Stark сепаратор заменяют аппаратом для молекулярной перегонки и отгоняют оставшийся толуол. Затем полученный остаток растворяют в безводном этаноле (250 мл). ¹ЯМР анализ дает молярность приблизительно 0,83 М.