способ получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты

Формула изобретения

Способ получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, включающий кипячение реакционной смеси, отличающийся тем, что смешивают соответствующую кислоту с алифатическим спиртом, а затем к смеси добавляют тионилхлорид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений, красителей и фотоматериалов, имеющих разнообразное применение.

Известен способ получения этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты взаимодействием бикарбоната аминогуанидина с хлоргидратом карбэтоксиэтилацетимидата (Киселева В.В., Гах А.А., Файнзильберг А.А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. №9. С.2075-2094). Недостатком этого способа является использование труднодоступного хлоргидрата карбэтоксиэтилацетимидата.

Известен способ получения сложных эфиров хлорзамещенных алкилкарбоновых кислот взаимодействием соответствующих лактонов с тионилхлоридом и спиртами (З.Е.Башарова, В.Ю.Ковтун, З.М.Кольцова, В.Г.Яшунский. Способ получения сложных эфиров -хлоралкилкарбоновых кислот. Авт.свид. СССР 425900. Заявл. 26.06.72. Опубл. 30.04.74). Недостатком данного способа является следующее:

в отличие от хлоралкилкарбоновых кислот, 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновая кислота и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота имеют в своих молекулах дополнительные реакционные центры - аминогруппу и атомы азота триазольного цикла, по которым может протекать реакция с тионилхлоридом и промежуточными продуктами;

при получении эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты по описанной методике (Авт.свид. СССР 425900) в процессе смешения соответствующих кислот с тионилхлоридом протекает реакция образования хлорангидридов этих кислот и их самоацилирования с образованием полиамидов и других побочных продуктов, что приводит к снижению выхода эфиров соответствующих кислот.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты взаимодействием 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты с этанолом и хлороводородом при кипячении (Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю. // ЖОрХ 1995. Т.31. №2. С.270-275). Аналогично этому способу взаимодействием со спиртами в присутствии хлороводорода могут быть получены эфиры 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Недостатком данного способа является следующее:

поскольку реакция обратима, для смещения равновесия в сторону образования целевых продуктов требуется использовать большой избыток безводного спирта;

отработанный спирт содержит воду, которая выделяется в процессе этерификации и не может использоваться повторно без предварительной осушки;

синтез требует больших затрат времени (свыше 12 часов).

Задачей изобретения является разработка способа получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты из соответствующих кислот, позволяющего снизить расход спирта и обеспечить возможность его повторного использования без предварительной осушки, уменьшить продолжительность синтеза и предотвратить образование побочных продуктов.

Поставленная задача достигается за счет того, что в предлагаемом способе получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, включающем кипячение реакционной смеси, смешивают соответствующую кислоту с алифатическим спиртом, затем к смеси добавляют тионилхлорид.

Применение тионилхлорида взамен хлороводорода делает реакцию образования эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты необратимой. В результате отпадает необходимость использовать большой избыток спирта для смещения равновесия, и, таким образом, снижается расход спирта.

Добавление тионилхлорида к предварительно приготовленной смеси соответствующей кислоты и алифатического спирта позволяет избежать образования побочных продуктов, поскольку образующийся хлорангидрид быстро реагирует с избытком спирта и дает целевой продукт. При изменении порядка добавления реагентов, т.е. при первоначальном смешивании соответствующей кислоты с тионилхлоридом, происходит снижение выхода за счет образования побочных продуктов.

Поскольку в реакции с тионилхлоридом не выделяется вода, избыточный спирт после отгонки может использоваться повторно для получения эфиров без предварительной осушки. Реакция образования целевых продуктов при взаимодействии соответствующих кислот со спиртами и тионилхлоридом является более быстрой, чем реакция этих кислот со спиртами и хлороводородом. В результате уменьшается продолжительность синтеза. Способ осуществляется следующим образом:

Смешивают 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновую кислоту или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусную кислоту с алифатическим спиртом, затем прибавляют тионилхлорид, реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение часа, после чего к реакционной смеси добавляют дополнительное количество тионилхлорида и кипятят еще три часа. Затем алифатический спирт отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия, доводя кислотность смеси до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 6 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 12.8 г метанола (0.4 моля), затем по каплям приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Метанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды. Получают метиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 4.6 г (69%). Т_пл 217-218°С.

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (ДМСО-d₆): 4.0 с (3Н, СН₃), 6.00 с (2Н, NH₂), 12.35 c (1H, NH).

Найдено, %: С 33.75; Н 4.27; N 39.44.

C₄H₆N₄ O₂.

Вычислено, %: С 33.81; Н 4.26; N 39.42.

Пример 2

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 6 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 11.18 г (0.094 моля) тионилхлорида, затем приливают 12.8 г метанола (0.4 моля). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 4 часа. Метанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды с углем для отделения побочных продуктов. Выход метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты составляет 1.4 г (21%). По свойствам продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 3

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 6 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида, затем приливают 12.8 г метанола (0.4 моля). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Продукт выделяют и очищают аналогично примеру 2. Выход метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты составляет 1.9 г (28%).

По свойствам продукт идентичен описанному в примере 1.

Пример 4

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 6 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 18.43 г этанола (0.4 моля), затем по каплям приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Этанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды. Получают этиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 7.6 г (70%). Т_пл 239-240°С.

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (ДМСО-d₆): 1.35 т (3Н, СН₃), 4.23 к (2Н, CH₂), 6.00 с (2Н, NH₂), 12.38 с (1Н, NH).

Найдено, %: С 38.49; Н 5.18; N 36.00.

C ₅H₈N₄O₂.

Вычислено, %: С 38.46; Н 5.16; N 35.88.

Пример 5

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 6 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 11.18 г (0.094 моля) тионилхлорида, затем приливают 18.43 г этанола (0.4 моля). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 4 часа. Этанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды с углем. Получают этиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 2.5 г (23%). По свойствам продукт идентичен описанному в примере 4.

Пример 6

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 7.34 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и 12.8 г метанола (0.4 моля), затем по каплям приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Метанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды. Получают метиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 4.0 г (55%). Т_пл 159-160°С.

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (ДМСО-d₆): 3.40 с (2Н, СН₂), 3.62 с (3Н, СН₃), 5.65 c (2H, NH₂), 11.58 c (1H, NH).

Найдено, %: С 38.25; Н 5.16; N 35.84.

C ₅H₈N₄O₂.

Вычислено, %: С 38.46; Н 5.16; N 35.88.

Пример 7

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 7.34 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и 11.18 г (0.094 моля) тионилхлорида, затем приливают 12.8 г метанола (0.4 моля). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 4 часа. Метанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды с углем для отделения побочных продуктов. Получают метиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 1.3 г (18%). По свойствам продукт идентичен описанному в примере 6.

Пример 8

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 7.34 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и 18.43 г этанола (0.4 моля), затем по каплям приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Этанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды. Получают этиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 5.44 г (68%). Т_пл 155-158°С.

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (ДМСО-d₆): 1.25 т (3Н, СН₃), 3.40 с (2Н, CH₂), 4.20 к (2Н, СН₂), 5.60 с (2Н, NH₂), 11.56 с (1Н, NH).

Найдено, %: С 42.40; Н 5.90; N 39.94.

С₆Н₁₀N₄ O₂.

Вычислено, %: С 42.35; Н 5.92; N 39.92.

Пример 9

В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 7.34 г (0.047 моля) 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и затем приливают 18.43 г этанола (0.4 моля). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят 1 час, затем приливают 5.59 г (0.047 моля) тионилхлорида и кипятят еще 3 часа. Этанол отгоняют и к остатку при охлаждении приливают насыщенный раствор ацетата натрия до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из воды с углем для отделения побочных продуктов. Получают этиловый эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 2.56 г (32%). По свойствам продукт идентичен описанному в примере 8.