способ получения 4,5-дизамещенных 2,4-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-тионов

Формула изобретения

Способ получения 4,5-дизамещенных 2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионов общей формулы I:



где R¹=С₁-С₆ алкилфенил, галоидфенил, тиенил, фуранил, пирролил; R² = фенил C₁-С₆ алкил, нафтил C₁ -С₆ алкил, антрил С₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкоксифенил, заключающийся во взаимодействии ацилизотиоцианатов, полученных из ацилхлоридов общей формулы II,



где R¹ имеют вышеприведенные значения, и роданида аммония, с 4-R²-тиосемикарбазидами общей формулы III,



где R² имеют вышеприведенные значения, и последующей циклизацией N-[2-(R²-карбамотиоил)гидразинокарбонотиоил]ациламидов общей формулы IV,



где R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, в среде высококипящих алифатических спиртов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения производных в ряду 5-амино -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионов, а именно к 4,5-дизамещенным 2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионам общей формулы I:

где R¹=C₁-С₆ алкилфенил, галоидфенил, тиенил(фуранил, пирролил); R² = фенил C₁-С₆ алкил, нафтил C₁ -С₆ алкил, антрил C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси-фенил, среди которых описано соединение, где R¹=4-фторфенил, a R² = бензил.

1,2,4-Триазольная система является важным классом органических соединений, применяемых, например, в медицине (Y.A.Al-Soud, M.N.Аl-Dweri, N.A.Al-Masoudi, Synthesis, antitumor and antiviral properties of some 1, 2, 4-triazole derivatives, II Farmaco, 2004, 59, p.775-783); в электрохимии (М.А.Quraishi, Н.К.Sharma, 4-Amino-3-butyl-5-mercapto - 1, 2, 4-triazole: a new corrosion inhibitor for mild steel in sulphuric acid. Materials Chemistry and Physics, 2002, 78, p.18-21), в качестве: катализаторов (Е.Di ez-Barra, J.Guerra, V.Homillos, S.Merino, J.Tejeda, 1, 2, 4-Triazole-based palladium pincer complexes. A new type of catalyst for the heck reaction, Organometallics 2003, № 22, p.4610-4612), хемосенсоров (В. Du, R.Liu, Y.Zhang, W.Yang, W.Sun, M.Sun, J.Peng, Y.Cao, Novel chemosensory materials based on polyfluorenes with 2-(2 -pyridyl)benzimidazole and 5-methyl-3-(pyridin-2-yl)-1, 2, 4 - triazole groups in the side chain, Polymer, 2007, 48, p.1245-1254), лигандов (L.M.Field, P.M.Lahti, Coordination complexes of l-(4-[N-tert-butyl-N-aminoxyl]phenyl)-1H-1,2,4-triazole with paramagnetic transition metal dications, Inorg. Chem. 2003, № 23, p.7447-7454) и др.

Существуют разнообразные пути и методы синтеза, а также модификации производных 1, 2, 4-триазольной системы (Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds, Ed. A.R.Katritzky, C.W.Rees, vol.5, Five-membered rings with two or more nitrogen atoms, Ed. K.T. Potts, 1, 2, 4-Triazoles, J.B.Polya, NY, Pergamon Press, 1984,p.734-790).

Одним из примеров одностадийного синтеза 3-тио-1,2,4-триазольной системы является взаимодействие гидразидов бензойных кислот с различными изотиоцианатами в среде тетрагидрофурана при 30°С (М. - Е.Theoclitou, N.G.J.Delaet, L.A.Robinson, Rapid parallel synthesis of combinatorial libraries of substituted 3-thio-l,2,4-triazoles and 2-thioimidazoles, J. Comb. Chem., 2002, № 4, р.315-319).

Известен также способ получения производных в ряду 3-тио-1, 2, 4-триазолов, заключающийся во взаимодействии 4-алкилтиосемикарбазидов с арилцианамидами с образованием 4-алкил-5-ариламино-1,2,4-триазол-3-тионов. Однако полученные триазолы оказываются загрязненными побочным продуктом циклизации - 1, 3, 5-трифенил-1, 2, 4, 6-трииминогексагидро-1, 3, 5-триазинами (С.Р.Joshua, К.Lissamma, К.M.Joseph, Interaction of 4-alkylthiosemicarbazide hydrochlorides with arylcyanamides: formation of 4-alkyl-3-arylamino l,2,4-triazoline-5-thiones, Indian J. Chem., Sect B, 1990, № 4, p.315-318).

Наиболее близким по выполнению является способ получения незамещенных 5-амино-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионов, заключающийся в циклизации этил(2-[этоксикарбониламино]карбонотиоилгидразино)карбонотиоилкарбамата в спиртовом растворе NaOH (F.Kurzer, J.L.Seeker, Addition-cyclisation of ethoxycarbonyl isothiocyanate with hydrazine derivatives as a source of thiadiazoles and triazoles, J.Heterocycl. Chem., 26 (2), p.355-360, 1989).

Техническим результатом изобретения является способ получения новых производных в ряду 5-амино -2, 4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тионов.

Технический результат достигается способом получения соединений формулы I, синтез которых заключается во взаимодействии ацилизотиоцианатов, полученных из ацилхлоридов общей формулы II и роданида аммония, с 4-R²-тиoceмикapбaзидaми общей формулы III и последующей циклизацией N-[2-(R²-карбамотиоил) гидразинокарбонотиоил] ациламидов общей формулы IV в среде высококипящих алифатических спиртов, таких как 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол или 1-пентанол до искомых 5-(R²-амино)-4-ацил-2, 4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тионов (I).

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как не известна циклизация N-[2-(R²-карбамотиоил) гидразинокарбонотиоил] ациламидов (IV), полученных из ацилизотиоцианатов и 4-R²-тиoceмикapбaзидoв (III) до 4,5-дизамещенных 2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тионов (I).

Состав и строение всех синтезированных соединений доказано результатами элементного анализа, данными ИК- и ЯМР Н¹ спектров. Структура промежуточных продуктов при получении производных 1, 2, 4-триазолов (I а-з), а именно N-(2-(R²-кapбaмoтиoил) гидpaзинoкapбoнoтиoил)aцилaмидoв (III), была доказана на примере N-(2-(бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-метилбензамида, который удалось очистить и охарактеризовать спектральными методами. Во всех остальных случаях при попытке очистки N-(2-(R² -кapбaмoтиoил)гидpaзинoкapбoнoтиoил)aцилaмидoв они подвергались циклизации и охарактеризовать их как индивидуальные вещества не удалось. В спектре ЯМР ¹Н N-(2-(бензилкарбамотиоил) гидразинокарбонотиоил)-4-метилбензамида присутствуют характеристические сигналы от четырех амидных протонов - при 8,76; 10,38; 11,37; 13,72 м.д. соответственно, а также сигнал от СН₂-протонов в виде дублета ( 4,74; J 5,7 Гц). В спектрах ЯМР ¹Н 5(R ²-амино)-4-ацил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионов (I а-з) присутствуют только одиночный сигнал от амидного протона в области 12-13 м.д., а сохранение сигнала от СН₂-группы (в случае бензильного, 2-фенилэтильного и 9-антрилметилного производных) в виде дублета в области 3-6 м.д. однозначно свидетельствует о направлении циклизации с образованием (R²-амино)-4-ацил-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тионов (I а-з).

Ниже приведена методика синтеза предлагаемых соединений.

Исходные 4-R²-тиoceмикapбaзиды получены по ранее описанной методике (В.Я.Казаков, И.Я.Постовский, Получение 4-алкил- и 4-арилтио-семикарбазидов, Изв. Высш. Учеб. Зав. СССР «Хим. и хим. технология». 1961, № 2, с.238-241).

Пример 1. Стадия 1

N-(2-(Бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-метилбензамид

Растворяют при нагревании до 60-70°С 1,37 г (0,018 моль) NH₄NCS в 100 мл ацетонитрила. Раствор охлаждают до 35-40°С и при перемешивании добавляют 1,6 мл (0,012 моль) 4-метилбензоилхлорида. Суспензию перемешивают 15-20 минут. Добавляют раствор 1,81 г 4-бензилтиосемикарбазида в 50 мл ацетонитрила и продолжают перемешивать в течение 30 минут. Разбавляют холодной водой, выпавший осадок N-(2-(бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-метилбезамида отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 2,91 г (81,3%), т. пл. свыше 120°С циклизация. ИК-спектр, , см^-1: 3400, 1640, 1500, 1460. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 2,60 (3Н, с, СН₃); 4,74 (2Н, д, СН ₂, J 5,7 Гц); 7,10-8,00 (9Н, м, аром. Н); 8,76 (1Н, ушир. с., NH); 10,38 (1Н, ушир. с., NH); 11,37 (1Н, ушир. с., NH); 13,72 (1Н, ушир.с., NH). Найдено, %: С 56,89; Н 5,00; N 15,71; S 17,91. C₁₇H₁₈N₄OS₂ . Вычислено, %: С 56,96; Н 5,06; N 15,63; S 17,89.

Стадия 2

5-(Бензиламино)-4-(4-метилбензоил)-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Ia)

Растворяют 1,8 г (0,005 моль) N-(2-(бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-метилбензамида в 100 мл 1-бутанола, нагревают в течение 12 часов при температуре 80°С и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим метанолом, сушат на воздухе. Выход 1,10 г (67,4%), т.пл. 260-261°С (1-ВuОН-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 3345, 1640, 1490, 1460. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 2,40 (3Н, с, СН₃); 4,46 (2Н, д, СН2, J 6,1 Гц); 7,11-7,45 (7Н, м, аром. Н); 7,65 (1Н, т, NH, J 4,6 Гц); 7,86-8,07 (2Н, м, аром. Н); 12,18 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 62,90; Н 4,91; N 17,35; S 9,93. C₁₇H₁₆ N₄OS. Вычислено, %: С 62,94; Н 4,97; N 17,27; S 9,88.

Аналогичные результаты получают при кипячении N-(2-(бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-метилбензамида в 50 мл 1-бутанола в течение 4 часов. Выход 1,20 г (73,4%), т.пл. 260-261°С. Данные элементного анализа, ИК- и ЯМР 1H-спектроскопии полученного вещества совпадают с представленными выше.

Аналогичные результаты получают при кипячении в среде 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 2-метил-2-бутанола, 3-метил-2-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 2,2-диметил-1-пропанола, 1-пентанола.

Пример 2. 5-(Бензиламино)-4-(4-фторбензоил)-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Iб)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 1,9 г (0,012 моль) 4-фторбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,81 г (0,01 моль) 4-бензилтиосемикарбазида, без проведения очистки промежуточного продукта - N-(2-(бензилкарбамотиоил)гидразинокарбонотиоил)-4-фторбензамида, т.к. при его перекристаллизации происходит частичная циклизация. Выход 78,8%, т. пл. 272-273°С (1-ВuОН-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 3375, 1645, 1535, 1500, 1470. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 4,46 (2Н, д, CH₂, J 6,7 Гц); 7,10-7,44 (7Н, м, аром. Н); 7,67 (1Н, т, NH, J 6,3 Гц); 8,05-8,24 (2Н, м, аром. Н); 12,38 (1Н, ушир. с, NH). Найдено, %: С 58,59; Н 3,95; F 5,72; N 17,11; S 9,76. C₁₆H₁₃FN ₄OS. Вычислено, %: С 58,52; Н 3,99; F 5,79; N 17,06; S 9,73.

Пример 3. 5-(Бензиламино)-4-(4-хлорбензоил)-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Iв)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 2,1 г (0,012 моль) 4-хлорбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,81 г (0,01 моль) 4-бензилтиосемикарбазида. Выход 81,1%, т.пл. 258-259°С (1-ВuОН-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 3365, 1640, 1495, 1465. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 4,47 (2Н, д, СН₂, J 7,0 Гц); 7,12-7,52 (7Н, м, аром. Н); 7,70 (1Н, т, NH, J 5,5 Гц); 8,03-8,15 (2Н, м, аром. Н); 12,45 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 55,70; Н 3,74; Сl 10,34; N 16,27; S 9,22. C₁₆H₁₃ ClN₄OS. Вычислено, %: С 55,73; Н 3,80; Сl 10,28; N 16,25; S 9,30.

Пример 4. 5-[(9-Антрилметил)амино]-4-(4-хлорбензоил)-2, 4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион (Iг)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 2,1 г (0,012 моль) 4-хлорбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 2,81 г (0,01 моль) 4-(9-антрил)тиосемикарбазида. Выход 67,1%, т.пл. 290-291°С (1-BuOH-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 1650, 1540, 1500, 1465. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 5,42 (2Н, д, СН₂, J 5,3 Гц); 7,35-8,62 (14Н, м, аром. H+NH); 12,46 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 64,77; Н 3,88; Сl 8,02; N 12,55; S 7,27. C₂₄H ₁₇ClN₄OS. Вычислено, %: С 64,79; Н 3,85; Сl 7,97; N 12,59; S 7,21.

Пример 5. 4-(3-фторбензоил)-5-[(2-фенилэтил)амино]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион (Iд)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 1,9 г (0,012 моль) 3-фторбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,95 г (0,01 моль) 4-(2-фенилэтил)тиосемикарбазида. Выход 75,6%, т.пл. 235-236°С (1-BuOH). ИК-спектр, , см^-1: 3380, 1640, 1495, 1460. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 2,90 (2Н, т, СН₂, J 7,5 Гц); 3,50 (2Н, кв, CH₂, J₁ 9,4 Гц, J₂ 5,0 Гц); 7,00-8,00 (10Н, м, аром. H+NH); 12,47 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 59,68; Н 4,44;F 5,51; N 16,41; S 9,34. C₁₇H ₁₅FN₄OS. Вычислено, %: С 59,63; Н 4,42; F 5,55; N 16,36; S 9,37.

Пример 6. 4-(4-хлорбензоил)-5-[(2-фенилэтил)амино]-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Ie)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 2,1 г (0,012 моль) 4-хлорбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,95 г (0,01 моль) 4-(2-фенилэтил)тиосемикарбазида. Выход 75,7%, т.пл. 165-166°С (1-BuOH). ИК-спектр, , см^-1: 3350, 1640, 1505, 1460. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 2,88 (2Н, т, СН₂, J 7,1 Гц); 3,54 (2Н, кв, СН₂, J₁ 9,0 Гц, J₂ 4,7 Гц); 7,95-7,90 (10Н, м, аром. H+NH); 12,45 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 56,92; Н 4,20; Сl 9,94; N 15,66; S 8,90. C₁₇H ₁₅ClN₄OS. Вычислено, %: С 56,90; Н 4,21; Сl 9,88; N 15,61; S 8,94.

Пример 7. 4-(4-трет-бутилбензоил)-5-[(2-метоксифенил)амино]-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Iж)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 2,36 г (0,012 моль) 4-трет-бутилбензоилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,97 г (0,01 моль) 4-(2-метоксифенил)тиосемикарбазида. Выход 72,4%, т. пл. 242-243°С (1-ВuОН-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 1650, 1490, 1465. Спектр ЯМР ¹ Н, , м.д.: 1,47 (9Н, с, (СН₃)₃); 3,80 (3Н, с, ОСН₃); 6,90-8,50 (8Н, м, аром. Н); 9,10 (1Н, с, NH); 12,45 (1Н, ушир. с, NH). Найдено, %: С 62,76; Н 5,82; N 14,70; S 8,32. C₂₀H₂₂N₄O ₂S. Вычислено, %: С 62,80; Н 5,80; N 14,65; S 8,38.

Пример 8. 5-[(2-метоксифенил)амино]-4-(тиен-2-илкарбонил)-2,4-дигидро-3Н-1, 2, 4-триазол-3-тион (Iз)

Получают аналогично примеру 1 исходя из 1,76 г (0,012 моль) тиофен-2-карбонилхлорида, 1,37 г (0,018 моль) роданида аммония и 1,97 г (0,01 моль) 4-(2-метоксифенил)тиосемикарбазида. Выход 77,8%, т. пл. 257-258°С (1-ВuОН-ДМФА - 4:1). ИК-спектр, , см^-1: 3370, 1645, 1530, 1495, 1465, 1315. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 3,90 (3Н, с, ОСН₃); 6,80-8,45 (7Н, м, аром. Н); 9,20 (1Н, с, NH); 12,57 (1Н, ушир. с., NH). Найдено, %: С 50,64; Н 3,60; N 16,91; S 19,33. C₁₄H₁₂ N₄O₂S₂. Вычислено, %: С 50,59; Н 3,64; N 16,86; S 19,29.

Таким образом, разработан новый способ получения производных 1, 2, 4-триазола.