замещенные арилимидазолоны и -триазолоны в качестве ингибиторов рецепторов вазопрессина

Описываются новые производные 1,2,4-триазолонов общей формулы (I)

где А означает N, а значения других радикалов приведены в формуле изобретения, являющиеся ингибиторами рецепторов вазопрессина, способ их получения и их применение для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 512 прим.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



в которой А представляет собой N,

R ¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который может быть от одного до двух раз замещен, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, оксо, трифторметил, (С ₃-С₆)-циклоалкил, фенил, -OR¹⁰, -C(=O)-OR ¹³ и -С(=O)-NR¹⁴R¹⁵, где

(i) (С₃-С₆)-циклоалкил может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С₄ )-алкилом, гидрокси и/или (С₁-С₄)-алкокси,

(ii) фенил может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, хлор, циано, (С₁ -С₄)-алкил, трифторметил, гидроксиметил, (С₁ -С₄)-алкокси, гидроксикарбонил, трифторметокси, (С ₁-С₄)-алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно-(С ₁-С₄)-алкиламинокарбонил и ди-(С₁ -С₄)-алкиламинокарбонил, и

(iii) R¹⁰ , R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ при каждом появлении независимо друг от друга означают водород, (С₁ -С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, причем (С₁-С₄)-алкил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, гидрокси, (С ₁-С₄)-алкокси, гидроксикарбонилом и/или (С ₁-С₄)-алкоксикарбонилом и

(С₃ -С₆)-циклоалкил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С₄ )-алкилом, гидрокси и/или (С₁-С₄)-алкокси,

или

R¹ представляет собой (С₂ -С₆)-алкенил, который может быть замещен гидроксикарбонилом или (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом, или

(С₃-С₆)-циклоалкил, который может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С ₄)-алкилом, (С₁-С₄)-алкокси и/или гидрокси;

R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть замещены от одного до двух раз, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, хлор, бром, (С₁ -С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄ )-алкокси и трифторметокси;

L¹ представляет собой группу формулы -CR^5AR^5B-, где

R^5A и R^5B независимо друг от друга означают водород или метил;

L² представляет собой группу формулы *-CR^6AR^6B-(CR ^7AR^7B)_q-, где

* означает место связи с N-атомом амидной группировки;

q означает число 0 или 1,

R^6A означает водород или метил,

R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-OR¹⁶ или -C(=O)-NR¹⁷ R¹⁸, где

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо один от другого представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил, или

R¹⁷ и R ¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,

или

R^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH ₂)_r-мостик, где

r означает число 2, 3, 4 или 5,

и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-;

R^7A означает водород, фтор или метил;

R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR ²⁴R²⁵, где

R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил,

или

R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать О-атом в качестве еще одного гетероатома,

или

R ^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,

или

R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(СН₂)_s-мостик,

где s означает число 2, 3, 4 или 5,

и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,

или

L ² представляет собой группу формулы



где * означает место связи с N-атомом амидной группировки,

х означает число 1, 2, 3 или 4,

причем CH₂-группа кольца может быть заменена на -O-,

и

R^6B и R^7B в каждом случае имеют указанные выше значения;

и

R³ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, (С₁-С₄ )-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио и фенил,

причем названный последним фенильный остаток может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, (С₁-С₄)-алкилом, (С₁-С ₄)-алкокси, трифторметилом и/или трифторметокси,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой

А представляет собой N,

R¹ представляет собой (С₁-С ₆)-алкил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, оксо, гидрокси, (С₁ -С₄)-алкокси, трифторметил, (С₃-С₆ )-циклоалкил и фенил,

причем фенил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен,

одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, (С₁-C₄)-алкил, трифторметил, гидроксиметил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил и ди-(С₁ -С₄)-алкиламинокарбонил,

или

R ¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенил или (С₃-С₆)-циклоалкил;

R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, бром, (С₁-С₄)-алкил и (С₁ -С₄)-алкокси;

L¹ представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-;

L² представляет собой группу формулы *-CR^6AR^6B -(CR^7AR^7B)_q-, где

* означает место связи с N-атомом амидной группировки,

q означает число 0 или 1,

R^6A означает водород или метил,

R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-NR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга представляют водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил,

или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,

или

R ^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе образуют -(СН₂)_r-мостик,

где r означает число 2, 3, 4 или 5

и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,

R^7A означает водород, фтор или метил,

R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR ²⁴R²⁵, где

R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или (С₁-С₄)-алкил,

или

R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,

или

R^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,

или

R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH₂) _s-мостик,

где s означает число 2, 3, 4 или 5,

и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,

или

L² представляет собой группу формулы



где * означает место связи с N-атомом амидной группировки,

х означает число 1, 2, 3 или 4,

и

R^6B и R^7B в каждом случае имеют указанные выше значения,

и

R³ представляет собой фенил или пиридил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, (С₁ -С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄ )-алкокси и трифторметокси, или представляет собой нафтил,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой

А представляет собой N,

R¹ представляет собой (С₁-С ₆)-алкил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, оксо, гидрокси, метокси, этокси, трифторметил, циклопропил и фенил,

причем фенил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, метил, гидроксиметил, метокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил и диметиламинокарбонил,

или

R¹ представляет собой винил, аллил или циклопропил,

R² представляет собой фенил или тиенил, которые один-два раза могут быть замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, метил и метокси,

L¹ представляет собой -СН₂-,

L² представляет собой группу формулы *-CR^6A R^6B-(CR^7AR^7B)_q-, где

* означает место связи с N-атомом амидной группировки,

q означает число 0 или 1,

R^6A означает водород или метил,

R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-NR¹⁷R ¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил или циклопропил,

или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ацетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое и морфолиновое кольцо,

или

R ^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу формулы

или

R^7A означает водород, фтор или метил,

R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR²⁴R ²⁵, где

R²³, R²⁴ и R ²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил,

или

R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ацетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,

или

R^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,

или

R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH₂)_s-мостик,

где s означает число 2, 3, 4 или 5,

и СН₂ -группа мостика может быть заменена на -O-,

или

L² представляет собой группу формулы



и,

R³ представляет собой фенил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, трифторметилом и/или трифторметокси, или представляет собой 1-нафтил,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) согласно одному из пп.1-3, в которой

А представляет собой N,

R¹ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, 2-метоксиэтил, циклопропил, циклогексилметил, бензил или 1-фенэтил,

причем фенильное кольцо в названных бензильном и 1-фенэтильном остатках может быть замещено фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси,

R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, фтором, хлором, бромом, метилом и/или метокси,

L¹ представляет собой -СН₂ -,

L² представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-,

и

R³ представляет собой фенил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, трифторметилом и/или трифторметокси, или это 1-нафтил,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ приготовления соединения формулы (I), определенного в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (II)



в которой A, L¹, R¹ и R ² в каждом случае имеют указанные в пп.1 и 2 значения,

подвергают реакции сочетания в инертном растворителе при активации функции карбоновой кислоты с соединением формулы (III)



в которой L² и R³ имеют указанные в пп.1 и 2 значения,

и полученное соединение формулы (I), при необходимости, с соответствующими (i) растворителями и/или (ii) основаниями или кислотами преобразуется в его фармацевтически приемлемые соли.

6. Применение соединения формулы (I), определенного в пп.1 и 2, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.