производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные имидазола формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) означает -С_аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена;

а означает нуль;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, F, Cl, Вr, I, CO-R(6) или O-R(7);

R(6) означает водород;

R(7) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(4) означает S(O)_p -R(16);

р означает 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

а также их физиологически переносимые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где R(4) означает SO₂R(16), R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метил, а также их физиологически переносимые соли.

3. Соединения формулы I по п.1, в которых остатки R(1), R(2), R(3) и R(4) имеют значения по п.1 или 2 и бифенильный заместитель имеет связи, как в формуле 1а,

а также их физиологически переносимые соли.

4. Фармацевтическая композиция для ингибирования клеточного Nа⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, содержащая эффективное количество соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-3 и/или его физиологически переносимой соли.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эффективное количество ингибитора натрийводородного обмена.

6. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-3 и/или их физиологически переносимые соли в качестве ингибиторов натрийзависимого бикарбонат/хлоридного обмена.

7. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-3 и/или их физиологически переносимые соли для терапии и/или профилактики заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.

8. Соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-3 и/или их физиологически переносимые соли в качестве средств против атеросклероза, средств против поздних осложнений на почве диабета, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний или гипертрофии и/или гиперплазии органов.

9. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что пригодна для терапии и/или профилактики заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.

10. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что пригодна в качестве средства против атеросклероза, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний или гипертрофии и/или гиперплазии органов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -С_аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

а означает нуль, 1 или 2;

или

R(1) означает –С _bН_2b-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

b означает нуль,1 или 2;

или

R(1) означает -С_dН_2d -циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d означает нуль, 1 или 2;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, I, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂OR(17), CO-R(6) или O-R(7);

R(17) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

g означает нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, -C_lH_2l -гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

l означает нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SО_n-R(22);

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_sС_2s-фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s означает нуль, 1 или 2;

R(4) означает SO_p-R(16);

p означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой

R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

а означает нуль или 1;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает -С _dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d означает нуль или 1;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO ₂, CH₂OR(17), CO-R(6) или O-R(7);

R(17) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

g означает нуль или 1;

или

R(2) и R{3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF ₃, метил, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или C_sH_2s-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

s означает нуль или 1;

R(4) означает SO_pR(16);

р означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO ₂, CO-R(6) или O-R(7);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга водород или метил;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF ₃, метил, метокси гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

R(4) означает SO_n-R(16);

n означает нуль или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или метил,

а также их физиологически переносимые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой

R(1) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(1) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, СF₃, -CN, CO-R(6) или O-R(7);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

R(30) означает водород, метил или этил;

R(7) означает водород, с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF ₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо от друг друга, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

R(4) означает SO₂-R(16);

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны, далее, соединения формулы I, в которых

R(1) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -С _dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами, где d равно нулю, 1 или 2, или -С_аН_2a-фенил, где фенильная часть не замещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а означает нуль, 1 или 2;

R(2) означает водород, F, Cl, Br, I, O-R(7) или SО_n-R(22);

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_sС_2s-фeнил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s означает нуль, 1 или 2;

R(3) означает водород, -CN, или CO-R(6);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(30);

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(4) означает SO_p -R(16),

p означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны также соединения формулы I, в которой

R(1) означает -С _aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR (8) R (9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

а означает нуль или 1;

R(2) означает F, Cl, Вr, или I, в частности d; или

O(R7);

R(7) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) означает CO-R(6);

R(6) означает водород;

R(4) означает SO ₂R(16) с R(16) равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны, в частности, соединения формулы 1, в которых R(4) означает SO ₂R(16), где R(16), обозначает равным алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности метил, и R(1), R(2) и R(3) имеют значения, указанные выше, а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны, далее, соединения формулы I, в которых статки R(1), (2), (3) и (4) имеют значения, указанные выше, и бифенильный заместитель предпочтительно имеет такие же связи, как в формуле Iа или Ib, предпочтительно Iа,

а также их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это справедливо также для алкиленовых остатков формул C_аH_2a, C_bH_2b , C_dH_2d, С_gН_2g и C_lH_2l. Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть также разветвленными и неразветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксиостатке, или в меркаптоалкильном остатке, или во фторированном алкильном остатке.

Под циклоалкилом подразумеваются также алкилзамещенные кольца.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Полученные из этих остатков двухвалентные остатки, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д. являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильными остатками с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, которые, однако, могут быть также замещены, например, алкилом с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. В качестве примера замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами следует понимать, в частности, остатки, производные из фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на N и/или в которых, по меньшей мере, две соседние СН-группы (при образовании пятизвенного ароматического кольца) заменены на S, NH или О. Далее, один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как, например, в индолициниле) могут быть N-атомами.

В качестве гетероарила могут иметь место, в частности, фуранил тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил. В качестве N-содержащих гетероциклов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами могут иметь место, в частности, ароматические системы 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

Особенно предпочтительны N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Тиеил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает 2- и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, бизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении. Это действительно для N-содержащих гетероциклов или тиофеновых остатков.

Ди- или тризамещенные остатки могут иметь одинаковые или различные заместители.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или один или несколько основных гетероциклов, то предметом изобретения являются также соответствующие, физиологически и токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически пригодные соли. Так, например, соединения формулы I, содержащие кислотные группы, например, одну или несколько СООН-групп, могут использоваться, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например солей кальция или магния, или аммонийных солей, например аммиачных солей или солей органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных, т.е. протонируемых групп, или содержат одно или несколько основных гетероциклов, могут также применяться в виде своих физиологически приемлемых солей присоединения кислот, с органическими или неорганическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, то к изобретению относятся, наряду с перечисленными видами солей, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получить из соединений формулы I обычными способами путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве или также из других солей с помощью анионного обмена.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) следует понимать, например, органические и неорганические соли, которые описаны, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп среди других предпочтительными являются соли натрия, калия, кальция и аммонийные соли; для основных групп среди других предпочтительными являются соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, как, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Соединения формулы I могут находиться при соответствующем замещении в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут, независимо друг от друга, иметь s-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеры и/или диастереомеры в любых соотношениях. Энантиомеры, таким обрзом, являются предметом изобретения, например, в чисто энантиомерной форме, как в виде левовращающихся, так и правовращающихся антиподов, а также в виде смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. При наличии цис-транс-изомерии предметом изобретения является как цис-форма, так и транс-форма и смесь этих форм. Получение отдельных стереоизомеров можно осуществлять при желании путем разделения смеси обычными методами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение включает также таутомерные формы соединений формулы I.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей, отличающемуся тем, что соединение формулы II

где остатки имеют указанное выше значение, и которое можно получить известным само по себе способом, аналогично J.Med.Chem. 1995, 38, 2357, подвергают взаимодействию с помощью бромциана.

Реакцию проводят преимущественно в биполярном апротонном растворителе, который стабилен в отношении бромциана, например ацетонитриле, DMA, TMU или NMP с сильным вспомогательным основанием, которое является малонуклеофильным, как, например, К₂ СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве температуры реакции может рассматриваться температура от 0°С до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно температура 60-120°С.

Введение заместителя R(4) осуществляют предпочтительно на стадии производного толуола III,

причем Hal означает в соответствии с реакцией Сузуки удаляемую группу, предпочтительно бром или иод. Введение SО₂ -алкильного остатка путем хлорсульфонирования описано, к примеру, в J.Med.Chem. 1997, 40, 2017 или J.Org.Chem. (1991), 56 (16), 4974-6.

Все реакции по синтезу соединений формулы I специалисту само по себе известны и могут проводиться в стандартных условиях в соответствии с литературными данными или аналогично им, как описано, например, в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reaktions, John Viley&Sons, New York. В зависимости от условий отдельного синтеза соединений формулы I во избежание побочных реакций может быть предпочтительным или необходимым временное блокирование определенных функциональных групп путем введения защитных групп, с последующим их высвобождением, или функциональные группы используют сначала в виде предварительных стадий, из которых на последующем этапе образуются желаемые функциональные группы. Такая стратегия синтеза и пригодные для отдельных случаев защитные группы или предварительные стадии специалисту известны. Полученные соединения формулы I можно очистить при необходимости с помощью обычных методов очистки, например, с помощью перекристаллизации или хроматографии. Исходные вещества для получения соединений формулы можно приобрести на рынке или изготовить согласно или аналогично методикам, известным из литературных источников.

Далее, изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызванных ишемическими состояниями;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечного инфаркта;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики грудной жабы;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и кровоизлияния в мозг;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для применения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения болезней, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной; и таким образом, их применение для получения антиатеросклеротического средства, средства против осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как, например, фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазия простаты;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушений дыхательных импульсов;

а также фармацевтической композиции, отличающейся эффективным количеством соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли.

Соединения формулы I согласно изобретению пригодны для использования в качестве ингибиторов натрий зависимого бикарбонат/хлоридного обмена (NCBE) или натрий/бикарбонатного обмена.

Соединения, подобные соединениям формулы I согласно изобретению, известны из патентных описаний США 5482957 и 5604251. Однако они не обладают сульфонилцианамидными боковыми цепями, которые всегда содержатся согласно данному изобретению. Производные имидазола в качестве антагонистов ангиотензина II описываются также в заявках WO 9523792, WO 9523791, патенте США US 5391732, заявке ЕР-А 648763. Известные соединения являются антагонистами рецепторов ангиотензина II субтипа ATI, действие которого в присутствии соединений I согласно изобретению отсутствует или проявляется лишь в незначительной степени.

В более поздней европейской заявке ЕР-А 855392 предлагают производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве NCBE-ингибиторов.

Описанные в данном изобретении новые производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью имеют особый заместитель R(4) на бифенильном фрагменте и отличаются высокой эффективностью при ингибировании клеточного Na⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, а также улучшенной биодоступностью.

Соединения формулы I согласно изобретению обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые важны, например, для лечения заболеваний, возникающих в результате кислородной недостаточности. Соединения формулы I вследствие своих фармакологических свойств с большим успехом могут использоваться в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитной компонентой для профилактики инфарктов и лечения инфарктов, а также для лечения грудной жабы, причем они также превентивно ингибируют или сильно снижают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных нарушений, в частности при возникновении сердечных аритмий, индуцированных ишемией.

Из-за своих защитных действий по отношению к патологическим гипоксическим и ишемическим ситуациям соединения формулы I согласно изобретению вследствие ингибирования клеточного, Na⁺ -зависимого механизма обмена Сl^-/НСО^- ₃(NCBE) или натрий/бикарбонатного обмена используют в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, индуцированных ишемией нарушений или заболеваний, первично или вторично вызванных ишемией. Они защищают органы, страдающие острой или хронической кислородной недостаточностью, благодаря снижению или предотвращению вызванных ишемией нарушений и пригодны, таким образом, в качестве лекарственного средства, например при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозах или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантациях органов почек и печени, причем соединения могут применяться как для защиты органов в доноре перед и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при лечении или их хранении в физиологических растворах, так и при переносе в организм принимающего или при хроническом или остром отказе почек.

Соединения формулы I также являются ценными, оказывающими защитное действие лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, а также на периферийных сосудах. Благодаря защитному действию в отношении ишемических нарушений соединения пригодны для использования также в качестве лекарственного средства для лечения ишемий нервной системы, в частности ЦНС, причем они пригодны, например, для лечения кровоизлияний в мозг или отека мозга. Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению отличаются сильным ингибирующим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию клеток фибробластов и пролиферацию гладких мускульных клеток сосудов и злокачественных клеток кровеносных или лимфатических сосудов. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться в качестве лечебного средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому могут найти применение в качестве средства против атеросклероза, средства против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как, например, фиброзы легких, фиброзы печени или фиброзы почек, гипертрофия органов и/или гиперплазия органов, в частности при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Было показано, что ингибиторы Nа⁺-зависимого Сl^-/НСО^-₃-обмена (NCBE-ингибиторы) или натрий/бикарбонатного обмена могут стимулировать дыхание благодаря повышению хемостабильности хеморецепторов дыхания. Эти хеморецепторы в заметной степени ответственны за поддержание нормальной дыхательной деятельности. Они активируются в теле благодаря гипоксии, снижению рН и повышению СO₂ (гиперкапния) и регулируют объем дыхания в минуту. Во сне дыхание особенно подвержено нарушениям и в высокой степени зависит от активности хеморецепторов. Улучшение дыхательных импульсов с помощью стимуляции хеморецепторов веществами, которые ингибируют Na⁺-зависимый Сl^-/НСO^-₃-обмен, приводит к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный дыхательный аппарат (например, центральные остановки дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, послеоперационная гипоксия), нарушения дыхания, обусловленные мускульными усилиями, нарушения дыхания после длительного искусственного дыхания, нарушения дыхания при адаптации в горах, обструктивные и смешанные формы остановки дыхания во сне, острые и хронические болезни легких с гипоксией и гиперкапнией.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически переносимые соли можно использовать на животном, предпочтительно на млекопитающем и, в частности, на людях, в качестве лекарственного средства, используемого индивидуально, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически переносимые соли для применения в качестве лекарственного средства, их применения в терапии и профилактике указанных картин заболеваний и получение лекарственных средств на их основе. Далее, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного ингредиента содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или одной его физиологически переносимой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-99 весовых процентов, предпочтительно 0,5-95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически переносимых солей. Изготовление фармацевтических композиций осуществляют известными способами. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически переносимые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими лекарственными биологически активными веществами переводят в пригодную форму для введения или дозировочную форму, которую затем можно применять в медицине человека или в ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически переносимые соли, можно при этом принимать орально, внутримышечно, внутривенно, ректально или с помощью ингаляции, причем предпочтительная форма приема зависит от той или иной картины проявления заболевания. Соединения формулы I могут применяться либо индивидуально, либо вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательных рецептур лекарственных средств, специалисту известно на основании его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, таблетированными вспомогательными веществами и другими носителями биологически активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корректоры вкусовых ощущений, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с соответствующими добавками, как, например, носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных методов переводят в соответствующие формы применения, как, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом композицию можно получать как в виде сухого, так и в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей и растворителей можно рассматривать, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, по желанию, с обычными для этого веществами, как, например, агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества приводятся в состояние раствора. В качестве растворителей можно рассматривать: воду, физиологический раствор поваренной соли, спирты, например этанол, пропанол, глицерин. Параллельно также растворы сахаров, как, к примеру, растворы глюкозы или маннита, также смесь различных названных растворителей.

В качестве фармацевтических препаративных форм для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, как, например, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Препаративная форма, при необходимости, может также содержать еще и другие вспомогательные вещества, как, например, ферменты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такой состав содержит биологически активное вещество обычно в концентрации примерно 0,1-10, в частности 0,3-3 масс.%.

Дозировка биологически активного вещества соединения формулы I и частота введения зависит от применяемых соединений; кроме того, также от вида и интенсивности подлежащего лечению заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной реакционной способности пациента.

В среднем дневная доза соединения формулы I при весе пациента примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг до максимально 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых приступах болезни, например непосредственно после сердечного инфаркта, может быть необходимой также еще более высокая и, прежде всего, более частая дозировка, например до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном введении, например, у пациента с инфарктом, находящегося в отделении интенсивной терапии, может быть необходимым до 200 мг в день.

Соединения формулы I и/или их физиологически переносимые соли для достижения предпочтительного терапевтического действия могут использоваться также вместе с другими фармакологически эффективными соединениями для лечения и профилактики названных заболеваний, в частности для лечения нарушений сердечного кровообращения. Предпочтительной является комбинация с ингибиторами натрий/водородного обмена и/или с активными веществами из других классов биологически активных веществ для сердечного кровообращения.

Изобретение относится, далее, к комбинации a) NCBE-ингибиторов формулы I, и/или их физиологически переносимых солей с ингибиторами натрий-водородного обмена, и/или их физиологически переносимыми солями; б) NCBE-ингибиторов формулы I, и/или их физиологически переносимых солей с активными веществами из других классов биологически активных веществ для сердечного кровообращения, и/или их физиологически переносимых солей, а также в) NCBE-ингибиторов формулы I, и/или их физиологически переносимых солей с ингибиторами натрий-водородного обмена, и/или их физиологически переносимых солей и с активными веществами из других классов биологически активных веществ для сердечного кровообращения, и/или их физиологически переносимых солей.

В качестве известных и идентифицированных как ингибиторы натрий-водородного обмена биологически активных веществ рассматривают производные гуанидина, предпочтительно ацилгуанидины, которые, между прочим, описаны в Edward J.Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmakology and Medicine, J. WILEY&SONS (1983), 303-341 или о приведенных в патенте Германии DE 19737224.4 ингибиторах натрий-водородного обмена.

Пригодными игибиторами натрий-водородного обмена являются, например, бензоилгуанидины, как они описаны в патентах США №№ US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, в европейских заявках ЕР-577024, ЕР-А 602522, ЕР-А 602523, ЕР-А 603650, ЕР-А 604852, ЕР-А 612723, ЕР-А 627413, ЕР-А 628543, ЕР-А 640593, ЕР-А 640588, ЕР-А 702001, ЕР-А 713864, ЕР-А 723956, ЕР-А 754680, ЕР-А 765868, ЕР-А 774459, ЕР-А 794171, ЕР-А 814077, ЕР-А 869116; орто-замещенные бензоилгуанидины, описанные в заявках ЕР-А 556673, ЕР-А 791577, ЕР-А 794172, орто-амино-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 690048; изохинолины, как они описаны в ЕР-А 590455, бензоконденсированные гетероциклы с 5 кольцами, как они описаны в ЕР-А 639573; диацил-замещенные гуанидины, как они описаны в ЕР-А 640587, ацил-гуанидины, описанные в патенте США US 5547953; фенил-замещенные гуанидины алкил- или алкенил-карбоновой кислоты, содержащие перфторалкильные группы, как они описаны в патенте США US 5567734 и ЕР-А 688766; гетероароилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 676395; бициклические гетероароилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 682017; инденоилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 738712; бензилоксикарбонил-гуанидины, как они описаны в ЕР-А 748795; содержащие фторфенильные группы фенил-замещенные гуанидины алкенилкарбоновой кислоты, описанные в ЕР-А 774397; замещенные гуанидины коричной кислоты, как они описаны в ЕР-А 755919, сульфонимидамиды, описанные в ЕР-А 771788; дигуанидины бензолдикарбоновой кислоты, как они описаны в ЕР-А 774458, ЕР-А 774457; дигуанидины диарилкарбоновой кислоты, как они описаны в ЕР-А 787717; замещенные гуанидины тиофенилалкенилкарбоновой кислоты, как они описаны в ЕР-А 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 810207; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 810205 и ЕР-А 810206; инданилидин-ацетилгуанидины, как они описаны в ЕР-А 837055; фенил-замещенные гуанидины алкенилкарбоновой кислоты, как они описаны в ЕР-А 825178; аминопиперидил-бензоил-гуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 667341; гетеро-циклокси-бензилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 704431; орто-замещенные алкил-бензил-гуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 708088; орто-замещенные 5-алкил-сульфонил-бензоилгуанидины с 4 амино-заместителями, как они описаны, например, в ЕР-А 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4 меркапто-заместителями, как они описаны, например, в ЕР-А 743301, 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 758644; алкенилбензоилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 760365, бензоилгуанидины с аннелированными, циклическими сульфонами, как они описаны, например, в патенте ФРГ DE 19548708; бензоил-, полициклические ароил- и гетероароил-гуанидины, как они описаны, например, в международной заявке WO 9426709; 3-арил/гетероарил-бензоилгуанидины, как они описаны, например, в WO 9604241; 3-фенил-бензоилгуанидины с основным амидом в 5 позиции, как они описаны, например, в WO 9725310; 3-дигалотиенил- или 3-дигалофенил-бенэоилгуанидины с основным заместителем в 5 положении, как они описаны, например, в WO 9727183; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4 положении, как они описаны, например, в WO 9512584; производные амилорида, как они описаны, например, в WO 9512592; 3-метилсульфонил-бензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4 позиции, как они описаны, например, в WO 9726253; индолоилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 622356 и ЕР-А 708091; индолоилгуанидины с аннелированной дополнительной системой колец, как они описаны, например, в ЕР-А 787728; производные метилгуанидина, как они описаны в WO 9504052; 1,4-бензоксациноилгуанидины, как они описаны, например, в ЕР-А 719766; 5-бром-2-нафтоил-гуанидины, как они описаны, например, в японском патенте JP 8225513; квинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком во 2 позиции, как они описаны в ЕР-А 7262254; циннамоилгуанидины, как они описаны, например, в японском патенте JP 09059245; пропеноилгуанидины с нафталиновыми заместителями, как они описаны, например, в японском патенте JP 9067332; пропеноилгуанидины с индоловыми заместителями, как они описаны, например, в японском патенте JP 9067340; или гетеро-арил-замещенные акроилгуанидины, как они описаны, например, в WO 9711055, а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительными ингибиторами натрий-водородного обмена являются названные в указанных публикациях в качестве предпочтительных соединения. Совершенно особенно предпочтительными являются соединения карипорид, (НОЕ642), НОЕ694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM 20550, KBR-9032, а также их физиологически переносимые соли. Большей частью предпочтительным является карипорид или другая физиологически переносимая соль N-(4-изопропил-3-метансульфонил-бензоил)-гуанидина.

Примерами классов биологически активных для сердечного кровообращения веществ, которые могут комбинироваться в отношении лечебных свойств с NСЕВ-ингибиторами или дополнительно комбинироваться с комбинациями NCBE-ингибиторов и ингибиторов натрий-водородного обмена, являются блокаторы бета-рецепторов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов аноиотензина, мочегонное средство при мочекаменной болезни, тиазидное мочегонное средство, мочегонное калийсберегающее средство, антагонисты альдостерона, которые, к примеру, используются при снижении давления крови, а также сердечные глюкозиды или другие средства, усиливающие сопротивляемость при лечении сердечной недостаточности и остановке сердца вследствие кровоизлияния, а также антиаритмические средства класса I-IV, нитраты, К_АТР-открыватели, К_АТР -блокаторы, замедлители вератридин-активируемого натриевого канала и т.д. Таким образом, пригодными являются: бета-блокаторы пропанолол, атенолол, метопролол; антагонисты кальция дилтиазен-гидрохлорид, верапамил-гидрохлорид, нифедипин, ингибитор АСЕ каптоприл, еналаприл, рамиприл, трандолаприл, квинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл или трандолаприл; антагонисты рецепторов ангиотензина II лозартан, валсартан, телмисатрен, епросартан, тасосартан, кандесартан, ирбесартан; мочегонное средство при мочекаменной болезни фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидное мочегоное средство гидрохлоротиазид, метоласон, индапамид; экономящее калий мочегонное средство амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды дидоксин, дидитоксин, строфантин; антиаритмические средства амиодарон, соталол, бретулиум, флекаинид; нитрат глицеролтринитрат; К⁺ (ATR)-открыватели хромакалим, лемакалим, нокорандил, пинакидил, миноксидил; ингибиторы вераиридин-активируемого Na ⁺-канала.

Примером таких особенно предпочтительных компонентов комбинации с NCBE-ингибиторами являются блокаторы ненеактивирующего натриевого канала (вератридин-активируемый натриевый канал). Комбинации NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала (вератридин-активируемый натриевый канал) пригодны для профилактики инфарктов и повторных инфарктов и для лечения инфарктов, а также для лечения грудной жабы и ингибирования индуцированных ишемией сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и поддержания мерцательной аритмии желудочка сердца, причем комбинации NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала также превентивно ингибируют или сильно снижают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений. Из-за своей усиленной защитной активности в отношении патологических, гипоксических и ишемических ситуаций комбинации согласно изобретению NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала вследствие усиленного ингибирования входящего потока Na⁺ в клетку могут использоваться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией нарушений или болезней, первично или вторично индуцированных ишемией. Это относится к их применению в качестве лекарственного средства для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем комбинации NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала могут применяться как для защиты органов в доноре перед и во время изъятия, для защиты извлеченных органов, например, также при их хранении в физиологических растворах, так и при переводе в организм принимающего. Комбинации NCBE-ингибитора с блокатором не-инактивирующего натриевого канала являются также ценными, оказывающими защитное действие лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферийных сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений комбинации NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала также в качестве лекарственного средства для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем оно пригодно для лечения кровоизлияний в мозг или отека мозга. Кроме того, комбинации согласно изобретению NCBE-ингибитора с блокатором не-неактивирующего натриевого канала пригодны также лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного гиповолематического и бактериального шока.

Наряду с применением в качестве готовых комбинаций изобретение относится также, к одновременному, раздельному или разделенному по времени применению NCBE-ингибиторов формулы I и/или их физиологически переносимых солей с натрий-водородного обмена и/или дополнительным активным веществом из других классов биологически активных веществ для сердечного кровообращения для лечения названных выше заболеваний.

Изобретение относится далее, к фармацевтической композиции, содержащей а) NCBE-ингибитор формулы I, и/или его физиологически переносимую соль, ингибитор натрий-водородного обмена, и/или его физиологически переносимые соли; или б) NCBE-ингибитор формулы I, и/или его физиологически переносимую соль и дополнительно активное вещество из других классов биологически активных веществ для сердечного кровообращения, и/или их физиологически переносимые соли; или в) NCBE-ингибитор формулы I и/или его физиологически переносимая соль, ингибитор натрий-водородного обмена и дополнительно активное вещество из другого класса биологически активных веществ для сердечного кровообращения, и/или их физиологически переносимые соли.

Благодаря комбинированному применению можно увеличить эффект одного компонента комбинации с помощью соответствующего другого компонента, т.е. действие и длительность действия комбинации согласно изобретению или композиции более сильное и более стабильное, чем действие и длительность действия соответствующих отдельных компонентов (синергетический эффект). Это приводит при комбинированном применении к снижению дозы соответствующего компонента комбинации, по сравнению с отдельным применением. Комбинации согласно изобретению и композиции обладают, в соответствии с этим, преимуществом, позволяющим заметно снизить принимаемые количества биологически активного вещества и исключить или сильно снизить нежелательные побочные воздействия.

Изобретение относится, далее, к торговой упаковке, содержащей в качестве фармацевтического биологически активного вещества а) NCBE-ингибитор формулы I и ингибитор натрий-водородного обмена и/или их физиологически переносимые соли; или б) NCBE-ингибитор формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых биологически активных веществ и/или их физиологически переносимые соли; или в) NCBE-ингибитор формулы I, ингибитор натрий-водородного обмена и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых биологически активных веществ и/или их физиологически переносимые соли, в каждом случае вместе с инструкцией для применения этих биологически активных веществ в комбинации для одновременного, раздельного или разделенного по времени применения при лечении или профилактике названных выше заболеваний, в частности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний кровообращения.

Фармацевтические составы согласно изобретению можно изготовить, например, либо интенсивно смешивая отдельные компоненты в виде порошка, либо растворяя отдельные компоненты в соответствующем растворителе, как, например, в одном из низших спиртов, а растворитель затем удаляют.

Весовое отношение NCBE-ингибитора к ингибитору натрий-водородного обмена или к активному для сердечно-сосудистой системы веществу в комбинациях и составах согласно изобретению составляет от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.

Комбинация и композиции согласно изобретению содержат в целом предпочтительно 0,5-99,5 масс.%, в частности 4-99 масс.% этого биологически активного вещества.

При применении согласно изобретению для млекопитающих, предпочтительно для людей, дозы различных компонентов биологически активного вещества варьируются в диапазоне, например, от 0,001 до 100 мг/кг/в день.

Список сокращений:

BCECF 2’,7’-бис(2-карбоксиэтил)-5,6,карбоксифлуорэсцеин

СН₂Сl₂ дихлорметан

DCI десорбционная химическая ионизация

ЕЕ этилацетат (EtOAc)

ES ионизация электрораспылением

FAB Fast Atom Bombardment*

НЕР Н-гептан

NCBE натрий-зависимый хлорид/бикарбонатный ионит

RT комнатная температура

ZNS центральная нервная система

Общая методика получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов

Исходный материал сульфонамид растворяют в 10 мл/ммоль безводного ацетонитрила, 3 моль-эквивалента К ₂СО₃, а также 1 моль-эквивалент 5 н. раствора BrCN по капле добавляют в ацетонитрил и нагревают до полного превращения с обратным холодильником (типичное время реакции от 10 минут до 6 часов). Реакционную смесь затем хроматографируют на силикагеле без дальнейшей обработки.

Примеры

Пример 1:

4’-(5-формил-4-метокси-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифинил-2-сульфонилцианамид

а) 2-бром-5-метил-бензолсульфонил хлорид

40 г 4-бромтолуола медленно вводят при перемешивании в 250 мл хлорсульфоновой кислоты при -10°С. В течение 30 мин продолжают перемешивать при этой температуре, нагревают до 0°С и выливают в ледяную баню. Продукт отсасывают и промывают небольшим количеством воды. Высушивают в вакууме над Р₄О₁₀ и получают 63 г бесцветного твердого вещества, которое затем непосредственно подвергается дальнейшему превращению.

б) 2-бром-5-метил-бензолсульфиновая кислота

37,6 г сульфита натрия растворяют в 500 мл воды и нагревают до 70°С. При этой температуре добавляют порциями 62 г хлорида 2-бром-5-метил-бензолсульфонила. При этом одновременно добавляют по каплям 10 н. водный раствор NaOH, так чтобы значение рН поддерживалось в пределах 9-10. В течение 1,5 часов продолжают перемешивать при 70°С, раствор отфильтровывают, а затем в ледяной бане устанавливают значение рН=0 с помощью насыщенного водного раствора НСl. Продолжают перемешивать в течение 30 минут, после этого продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают. Получают 49,6 г белых кристаллов, т.пл. 120-122°С.

MS (ES): 236 (M+Н)⁺

в) 2-бром-5-метил-бензолсульфинат натрия

49,6 г 2-бром-метил-бензолсульфиновой кислоты растворяют в 400 мл метанола и смешивают с эквимолярным количеством NaOH в 50 мл воды. В течение 3 часов перемешивают при RT, раствор отфильтровывают, а затем растворители удаляют в вакууме. Затем остаток воды в виде азеотропа удаляют с помощью 50 мл толуола. Твердый осадок высушивают в вакууме над Р₄О₁₀ и получают 54,0 г продукта, т.пл. 288-290°С (при разложении).

г) 1-бром-2-метансульфонил-4-метил-бензол

54,0 г 2-бром-5-метил-бензолсульфината натрия суспендируют в 300 мл безводного ДМФ и смешивают с 45,7 мл метил-иодида. При этом температура раствора поднимается до 50°С. В течение 3 часов продолжают перемешивать при 50°С и ДМФ удаляют в вакууме. Осадок смешивают с 500 мл воды, перемешивают дополнительно в течение 1 часа при 0°С и отфильтровывают. Продукт промывают водой, высушивают и подвергают перекристаллизации из 400 мл НЕР/250 мл ЕЕ с помощью активированного угля. Получают 27,0 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-114°С.

R_f (EE/HEP 1:4)=0,09 MS (DCI): 250 (М+Н)⁺

д) 1-бром-4-бромметил-2-метансульфонил-бензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метил-бензола погружают в 100 мл хлорбензола, добавляют 77 мг перекиси бензоила, а также 7,1 г N-бромсукцинимида и кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют в вакууме, осадок погружают в 100 мл CH₂Cl₂ и 2 раза промывают насыщенным водным раствором Na₂CO₃ и 1 раз 50 мл воды. Высушивают над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Осадок подвергают перекристаллизации из 80 мл НЕР/30 мл ЕЕ и получают 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

R_f (EE/HEP 1:2)=0,38 MS (DCl):329 (М+Н)⁺

е) 3-(4-бром-3-метансульфонил-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

1,0 г 5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1,6 г 1-бром-4-бромметил-2-метансульфонил-бензол и 691 мг К₂СО₃ перемешивают в 25 мл безводного ДМФ в течение 18 часов при RT. Реакционную смесь доливают до 300 мл полунасыщенным водным раствором NаНСО₃ и 3 раза экстрагируют соответственно 150 мл ЕЕ. Высушивают над Na ₂S₄ и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЕЕ/НЕР 1:2 получено 1,2 г бесцветного масла.

R_f (EE/HEP 1:2)=0,16 MS (FAB): 454 (М+Н)⁺

ж) трет-бутиламид 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфоновой кислоты

970 мг 3-(4-бром-З-метансульфонил-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, 660 мг N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem., 1997, 40, 547), 24 мг ацетата Pd(II) и 56 мг трифенилфосфина вводят в 13 мл толуола и 3,5 мл этанола и добавляют 2,1 мл водного 2 М раствора Nа₂СО₃. 105 мин кипятят при обратном потоке, затем охлаждают до RT и реакционную смесь погружают в полунасыщенный водный раствор NаНСО₃ . 3 раза экстрагируют, с помощью 150 мл ЕЕ, высушивают над Na ₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЕЕ/НЕР 1:2 получают 660 мг бесцветного масла.

R_f (EE/HER 1:2)=0,12 MS (ES): 587 (М+Н) ⁺

з) 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамид

650 мг трет-бутиламида 4’(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяют в 5,6 мл трифторуксусной кислоты и впрыскивают 133 мкл анизола. Перемешивают в течение 8 часов при RT, затем удаляют в вакууме летучие компоненты. Осадок трижды погружают в 20 мл воды, а затем воду удаляют в вакууме. Наконец, осадок еще 2 раза суспендируют с помощью 30 мл толуола и снова удаляют летучие компоненты в вакууме. Получают 570 мг бледно-желтого твердого вещества, которое из-за недостаточной растворимости без очистки подвергается дальнейшему превращению.

R _f (ЕЕ/НЕР 2:1)=0,24

и) 4’-(5-формил-4-метокси-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамид

570 мг 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамида, а также 430 мг NaOH кипятят в 11 мл метанола в течение 8 часов при обратном холодильнике. Растворитель удаляют в вакууме, осадок суспендируют в 100 мл полунасыщенного водного раствора NаНСО ₃ и 3 раза экстрагируют соответственно с помощью 100 мл ЕЕ. Высушивают над Na₂SO₄, растворитель удаляют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с ЕЕ/НЕР 2:1. Получают 80 мг бесцветного масла.

R_f (EE/HEP 2:1=0,22 MS (ES): 526 (М+Н)⁺

к) 4’-(5-формил-4-метокси-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3-метансульфонил-бифенил-2-сульфонилцианамид

70 мг 4’-(5-формил-4-метокси-2-фенил-имидазол-1-ил-метил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамида подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой по получению сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 30 мин) и с помощью хроматографии на силикагеле с ЕЕ/МеОН 1:10 получают 50 мг белых кристаллов, т.пл. 210°С (при разложении).

R_f (EE/MeOH 1:10)=0,27 IR(C=N): 2178,1 см ^-1 MS (ES): 551 (М+Н)⁺

Пример 2:

4-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонилцианамид

6,5 г 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамид (пример 1з) суспендируют в 123 мл безводного ацетонитрила и впрыскивают 2,5 мл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятят в течение 155 мин с обратным холодильником и после охлаждения всю реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с помощью ЕЕ/МеОН 10:1. Получают 5,9 г бесцветных кристаллов, т.пл. 220°С (при разложении).

R_f (EE/MeOH 10:1)=0,18 MS (ES): 555 (М+Н) ⁺

Фармакологические характеристики

Ингибирование Na⁺-зависимого Сl^-/НСО₃-ионита (NCBE) в человеческих эндотельных клетках

Человеческие эндотельные клетки (ECV-304) были выделены из емкостей для разведения культур с помощью буферного раствора трипсин/ЭДТУ (0,05/0,02% в фосфатном буферном растворе) и после центрифугирования (100 г, 5 мин) погружены в буферированный солевой раствор (ммоль/л: 115 NaCl, 20 NH₄Cl, 5 КСl, 1 CaCl₂, 1 MgSO ₄, 20 N-(2-гидроксиэтил) пиперазин-N=-2-этансульфоновая кислота (HEPES), 5 глюкозы и 1 г/л сывороточного мальбумина крупного рогатого скота, рН 7,4). Эту суспензию клеток выдержали с 5 мкМ BCECF сложного ацетоксиметилового эфира при 37°С в течение 20 мин. Затем клетки промыли и подвергли повторному суспендированию в буферном растворе, не содержащем карбоната натрия и бикарбоната натрия (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 хлорида хинолина, 4,7 КСl, 1,25 MgCl₂, 0,97 K₂HPO₄, 0,23 КН ₂РO₄, 5 глюкозы; рН 7,4).

Для последующего флюоресцентного измерения в FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) в каждую лунку 96-луночной микротитрационной планшеты пипеткой подавали 100 мкл этой суспензии клеток с соответственно в каждом случае 20000 клеток и этот планшет подвергли центрифугированию (100 г, 5 мин).

В FLIPR из другого подготовленного планшета для микротитрования отбирали каждый раз по 100 мкл буферного раствора и с помощью пипетки вводили в каждую из 96 лунок планшеты для измерений. При этом для 100%-ного контроля, т.е. для восстановления внутриклеточного значения рН (рН_i) с помощью NCBE, использовали буферный раствор, содержащий бикарбонат и натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NаНСО₃, 4,7 КСl, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂ HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄, 5 глюкозы; рН 7,4), который содержал 50 мкМ НОЕ 642. Для 0%-ного контроля использовали буферный раствор, не содержащий бикарбоната, содержащий натрий (ммоль/л: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 КСl, 1,25 CaCl ₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄ , 0,23 NaH₂PO₄, 5 глюкозы; рН 7,4), к которому также добавили 50 мкМ НОЕ 642. Соединения согласно изобретению были добавлены в различных концентрациях в раствор, содержащий натрий и бикарбонат. После добавления буферных растворов к подкисленным клеткам, находящимся в измерительном планшете с красителем, определили повышение интенсивности флюоресценции, которое соответствовало повышению pH_i, в каждой лунке микротитрационного планшета. Кинетические данные фиксировали через интервал времени 2 минуты при 35°С.

Повышение интенсивностей флюоресценции для различных концентраций соединений согласно изобретению соотносили с контролем и определяли ингибирующую активность веществ.

Результаты

Остаточная активность NCBE при концентрации ингибитора 10 мкМ (в %)

Соединение примера № 1 - 14,8.

Соединение примера № 2 - 18,3.