производные имидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление

Формула изобретения

1. Производные имидазола общей формулы I



или их физиологически переносимые соли,

где R¹ C₂ C₇-алкил;

R² галоген, C₁ C₃-алкилтио, C₁ - C₃-алкокси;

R²- CНО, CООН, CН₂ОН, CООC₁ C₃-алкил;

R¹⁵ группа SO₂NH-CO-NR⁶R⁹, где R⁶ и R⁹ различные водород, C₁ C₆-алкил, который может быть замещен 1 3 различными радикалами, выбранными из ряда гидроксил, фенил, карбоксил, C₃ C₈-циклоалкилен, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₂ C₄-алкенил, который может быть замещен фенилом, C₁ C₃-алкоксикарбонилом, C₃

C₆-алкинил, C₃ C₈-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкил-C₁ C₃-алкил, фенил, фенил-C₁ - C₄-алкил, который может быть замещен 1 2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-, C₁ - C₉-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1 4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или C₁ C₉-гетероарил-C₁ - C₃-алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO₂, метила, оксо, или R⁶ и R⁹ вместе с атомом азота образуют C₅ C₆-гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен C₁ - C₄-алкоксикарбониламиногруппой, или R¹⁵ группа -SO₂NH-CO-OR⁶, где R⁶- C₁ С₆-алкил, который может быть замещен C₁ - C₆-алкокси, тиенилом, C₃ C₈-циклоалкиленом или бензилоксигруппой, C₂ C₅-алкенил, который может быть замещен фенилом, C₃ C₆-алкинил, C₃ - C₈-циклоалкил-C₁ C₃-алкил, фенил-C₁ - C₄-алкил, или R¹⁵ группа -SO₂NH-SO₂-OR⁶, где R⁶ - N-(C₁ C₄)₂-алкил, тиенил или нитрофенил.

2. Производное по п.1, представляющее собой этил-1-[2"-Н-пропил-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-метил] -2-Н-бутил-4-метилтиомидазол-5-карбоксилат или его физиологически переносимую соль.

3. Производное по п.1, представляющее собой 1-[(2"-Н-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил] -2-Н-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты или его физиологически переносимую соль.

4. Производные имидазола общей формулы I по п.1



или их физиологически переносимые соли,

где R¹ C₂ C₇-алкил;

R² галоген, C₁ C₃-алкилтио, C₁ - C₃-алкокси;

R²- CНО, CООН, CН₂ОН, CООC₁ C₃алкил;

R¹⁵ группа SO₂NH-CO-NR⁶R⁹, где R⁶ и R⁹ различные водород, C₁ C₆-алкил, который может быть замещен 1 3 различными радикалами, выбранными из ряда гидроксил, фенил, карбоксил, C₃ C₈-циклоалкилен, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₂ C₄-алкенил, который может быть замещен фенилом, C₁ C₃-алкоксикарбонилом, C₃

C₆-алкинил, C₃ C₈-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкил-C₁ C₃-алкил, фенил, фенил-C₁ - C₄-алкил, который может быть замещен 1 2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-, C₁ - C₉-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома могут быть 1 4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или C₁ C₉-гетероарил-C₁ - C₃-алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO₂, метила, оксо, или R⁶ и R⁹ вместе с атомом азота образуют C₅ C₆-гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен C₁ - C₄-алкоксикарбониламиногруппой.

5. Способ получения производных имидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II



алкилируют соединением формулы III



где V отщепляемая группа,

с получением соединения формулы I



где R¹⁵ защитная сульфамидная группа,

с последующим снятием защитной группы и полученный сульфонамид при необходимости превращают в сульфонилуретаны, или сульфонилмочевины, или сульфонилсульфонамиды формулы I.

6. Фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление, включающая активное соединение и фармацевтически приемлемую добавку, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединения формулы I по п.1 в эффективном количестве.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I по п.2 в эффективном количестве.

8. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I по п.3 в эффективном количестве.

9. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I по п.4 в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам:

04.01.91 по пп.5 и 6;

27.06.91 по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным азола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе. Из европейского патента A-28834 известно 1-бензил-замещенные производные имидазола, из европейского патента A-253310 и из европейского патента A-0401030 известны производные имидазола с функцией диарилкарбоновой кислоты, из европейского патента A-323841 известны производные пиразола и триазола и из европейского патента A-0409332 известны производные триазола соответственно с функцией диарилкарбоновой кислоты, а также из европейского патента A-324377 известны производные имидазола с группой диарил-тетразолила и их применение в качестве антагонистов ангиотензин-11-рецепторов.

Кроме того, в патенте ФРГ А 4010797 (соответствующем заявке патент США N 07/679,233) представлены замещенные азолы, которые содержат группу сульфонилмочевины.

Были найдены новые производные азола, которые имеют новую структуру сульфонилмочевины, сульфонилуретана или сульфонилсульфонамида и являются высокоэффективными антагонистами ангиотензин-11-рецепторов как в пробирке, так и на живом организме.

Изобретение относится к производным имидазола общей формулы 1:

,

или их физиологически переносимые соли.

где

R¹ - означает (C₂-C₇)алкил;

R² - означает галоген, (C₁-C₃)-алкилтио, (C₁-C₃)-алкокси;

R² - означает CHO, COOH, CH₂OH, COO(C₁-C₃)алкил;

R¹⁵- означает группу: SO₂NH-CO-NR⁶R⁹,

где

R⁶ и R⁹ различные и означают водород, (C₁-C₆)алкил, который может быть замещен 1-3 различными радикалами, выбранными из ряда: гидроксил, фенил, карбоксил, C₃-C₆-алкинил, (C₃-C₈)-циклоалкилен, (C₁-C₄)алкоксикарбонил, (C₂-C₄)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C₁-C₃)-алкоксикарбонилом; (C₃-C₈)циклоалкил, (C₃-C₆)-циклоалкил - (C₁-C₃)-алкил; фенил, фенил - (C₁- C₄)алкил, который может быть замещен 1-2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-; (C₁-C₉)-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1-4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или (C₁-C₉) - гетероарил - (C₁-C₃)алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода, и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO₂, метила, оксо;

или R⁶ и R⁹ вместе с атомом азота образуют (C₅-C₆) - гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен (C₁-C₄)-алкокси- карбониламино-группой, или R¹⁵ представляет собой группу - SO₂NH-CO-OR⁶ , где R⁶ означает (C₁-C₆) алкил, который может быть замещен (C₁-C₆)алкилом, тиенилом, (C₃-C₈) циклоалкиленом или бензилокси-группой, (C₂-C₅)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C₃-C₆)-алкинил, (C₃-C₈)-циклоалкил - (C₁-C₃)алкил, фенил - (C₁-C₄)алкил, или R¹⁵ представляет собой группу - SO₂NH - SO₂R⁶ , где R⁶ - означает - N - (C₁-C₄)-алкил ₂, тиенил или нитрофенил.

Изобретение относится так же к производным имидазола, представляющим собой этил-1- [(2"-H-пропил- аминокабониламиносульфонилбифенил-4-ил) -метил] -2-H-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоксилат или его физиологически переносимую соль или 1- [(2"-Н-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты или его физиологически переносимую соль.

Предпочтительно, изобретение относится к производным имидазола общей формулы 1 по п. 1:

, или их физиологически переносимые соли,

где

R¹ - означает (C₂-C₇)алкил;

R² - означает галоген, (C₁-C₃)-алкилтио, (C₁-C₃)- алкокси;

R² - означает CHO, COOH, CH₂OH, COO(C₁-C₃)алкил;

R¹⁵ - означает группу: SO₂NH-CO-NR⁶R⁹,

где

R⁶ и R⁹ различные и означают водород, (C₁-C₆)алкил, который может быть замещен 1-3 различными радикалами, выбранными из ряда: гидроксил, фенил, карбоксил, (C₃-C₈)-цикло-алкилен, (C₁-C₄)алкоксикарбонил, (C₂-C₄)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C₁-C₃)алкосикарбонилом; (C₃-C₆) алкинил; (C₃-C₈)циклоалкил, (C₃-C₆)-циклоалкил - (C₁-C₃)-алкил; фенил, фенил - (C₁-C₄)-алкил, который может быть замещен 1-2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-; (C₁-C₉)-гетеоарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1-4 атома азота или один атом азота и один атом серы,

или

(C₁-C₉) - гетероарил - (C₁-C₃) алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода, и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO₂, метила, оксо;

или

R⁶ и R⁹ вместе с атомом азота образуют (C₅-C₆)-гетероарильное кольцо, которое может частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причемпоследнийгетероарилможетбытьзамещен(C₁-C₄)-алкоксикарбониламино-группой.

Кроме того, изобретение относится к способу получения производных имидазола общей формулы I по п. 1, отличающемуся тем, что соединение формулы II:

,

алкилирует соединением формулы III:



где

V - отщепляемая группа, с получением соединения формулы 1:

,

где

R¹⁵ представляет защитную сульфамидную группу с последующим снятием защитной группы и полученный сульфонамид при необходимости превращают в сульфонилуретаны или сульфонилмочевины или сульфонилсульфонамиды формулы 1.

Изобретение так же относится к фармацевтической композиции, понижающей кровяное давление, включающей активное соединение и фармацевтически приемлемую добавку, отличающейся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение производные имидазола формулы 1 в эффективном количестве, описанные выше.

Соединения согласно изобретению формулы (1) имеют антагонистическое действие на ангиотензин-11-рецепторы и могут поэтому применяться для лечения зависимой от ангиотензина-11 гипертензии. Другие возможности применения существуют при недостаточности сердца, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также при сосудистых заболеваниях головного мозга, как транзисторные ишемические приступы и кровоизлияние в мозг.

Ренин представляет протеолитический фермент из класса аспертил-протеаз, который как результат различных стимулов (уменьшение объема, дефицит натрия, стимуляция -рецепторов) смежноагломерированных клеток почек выделяют в кровообращение. Там он отщепляет от выделенного из печени ангиотензиногена декапептид ангиотензин 1. Последний через angiotenzin converting enzyme (ACE) переводят в ангиотензин 11. Ангиотензин 11 играет существенную роль при регуляции кровяного давления, так как он повышает непосредственно кровяное давление благодаря ангиоспазму. Дополнительно он стимулирует секрецию альдосторона из надпочечника и повышает таким образом через торможение выделения натрия внеклеточный объем жидкости, который, в свою очередь, способствует повышению кровяного давления.

Пострецепторными действиями являются, между прочим, стимуляция превращения фосфоинозита (освобождение Ca⁺²), активирование протеинкиназы C) и помощь зависящих от c-AMP гормональных рецепторов.

Сродство соединений формулы 1 с ангиотензин-11-рецептором может быть определено измерением ¹²⁵J-ангиотензин-11- или ³H-ангиотензин-11-вытеснения рецепторов на мембранах зоны гломерулоза надпочечников крупного рогатого скота. Для этого препарирование мембраны суспендируют в буферном растворе при pH 7,4.

Чтобы препятствовать деградации радиолиганд во время инкубирования, добавляют апротинин, ингибитор пептидазы. Дополнительно применяют около 14000 ср изотопного индикатора с удельной активностью 74 TBq/ммол (продает фирма Амерсхам Бюхлер Брауншвейг, ФРГ) и количество рецепторного протеина, которое связывает 50% изотопного индикатора. Реакцию начинают добавкой 50 мл мембранной суспензии к смеси 100 мл буферного раствора + апротинина; 50 мл буферного раствора с ангиотензином-11 или антагонистом рецептора или без ангиотензина-11 или антагониста рецептора и 50 мл изотопного индикатора. По прошествии инкубационного периода 60 мин при температуре 25^oC отделяют связанный и свободный радиолиганд опытами с фильтрованием при помощи Whatmann GFIC фильтров на - собирателе клеток Скатрон .

Неспецифические связи предотвращают обработкой фильтров при помощи 0,3% полиэтиленимина с pH=10 (Сигма, N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяют интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором. IC₅₀-величины, которые обозначают концентрацию ингибитора, чтобы вытеснять 50% лиганда, определяют по J.Theor. Biol 59, 253 (1970). Они лежат в области от 1,10^-4 до 1,10^-9 М для соединений формулы (1).

В качестве альтернативы можно определять сродство соединений формулы 1 с ангиотензин-11-рецептором измерением ¹²⁵J- ангиотензин-11- или ³H-ангиотензи-11-вытеснения рецепторными препаратами из различным органов (печень, легкое, надпочечник, головной мозг и т.д.).

Для этого препарированные мембраны суспендируют в инкубационном буферном растворе (20 ммол Трис, pH 7,4, содержащем 135 ммол NaCl, 10 ммол KCl, 10 ммол MgCl₂, 5 ммол глюкозы, 0,2% сывороточного альбумина крупного рогатого скота и ингибиторы протеазы PMSF 0,3 ммол и бацитрация 0,1 ммол) и инкубируют с радиоактивно маркированным ангиотензином-11 и с различными концентрациями испытываемых соединений в течение 90 мин при 25^oC. Затем связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрованием через фильтр с микростекловолокном (GF51, Schleicher - Shiill на собирателе клеток (СКАТРОН).

Измерением связанной рецептором радиоактивности на фильтрах при помощи бета- или гамма-спектрометра определяют степень вытеснения радиолиганда рецептором благодаря испытываемым соединениям. Интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором благодаря испытываемым соединениям указывают величиной lC₅₀, т.е. концентрация ингибитора, которая вытесняет 50% связанного радиолиганда рецептором. Вычисление величин lC₅₀ производят при помощи PC-математического обеспечения (ЛИГАНД, C. A. Mepherson 1985, Elsivier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, UK). Измеренные для соединений формулы (I) lC₅₀-величины лежат в области от 110^-5 до 110^-11 М (ср. нижеследующую табл. 1, в которой сопоставлены lC₅₀-величины для соединений по изобретению).

Таблица 1.

Пример - lC₅₀ нМ

1 - 5000

2 - 8000

3 - 1100

4 - 1100

5 - 16000

22 - 2000

24 - 800

25 - 1400

29 - 1,1

30 - 2030,0

31 - 153,0

32 - 3,5

33 - 34,0

34 - 1,0

35 - 50,0

36 - 16,0

37 - 1,1

55 - 8,8

56 - 4,6

57 - 1100

58 - 3,0

59 - 1,3

60 - 2,2

61 - 1,1

62 - 3,6

63 - 1,3

64 - 0,5

65 - 1,8

66 - 6,9

67 - 0,91

68 - 12,0

69 - 3,2

70 - 4,4

71 - 2,2

73 - 2,5

76 - 9,5

79 - 5,8

80 - 0,69

81 - 0,79

83 - 0,96

84 - 4,3

85 - 3,9

89 - 1,1

90 - 0,69

92 - 280,0

93 - 3,3

95 - 1,8

98 - 1,4

99 - 26,6

100 - 68,5

101 - 2,4

102 - 2,3

105 - 3,0

107 - 2,5

108 - 0,95

109 - 0,6

110 - 0,5

111 - 2,9

112 - 1,5

113 - 0,3

115 - 0,9

116 - 2,4

117 - 1,2

124 - 1,8

125 - 2,8

127 - 3,0

128 - 5,6

129 - 1,5

134 - 180,0

135 - 5,6

138 - 1,7

139 - 2,8

140 - 8,2

141 - 4,4

144 - 5,3

146 - 40,0

151 - 0,4

152 - 1,5

153 - 0,88

154 - 1,8

155 - 6,0

156 - 4,7

157 - 1,4

159 - 8,7

160 - 0,73

161 - 57,0

162 - 3,9

163 - 3,7

164 - 0,86

165 - 2,3

166 - 1,2

167 - 4,0

168 - 7,0

169 - 2,9

170 - 2,7

171 - 0,7

172 - 0,48

174 - 5,1

179 - 2,6

181 - 1,0

183 - 1,7

185 - 5,9

186 - 6,5

187 - 1,2

190 - 22,0

191 - 21,4

194 - 21,7

195 - 3,0

Для определения антагонистического действия соединений формулы (I) можно измерять их эффект на индуцированном ангиотензином-II повышении кровяного давления на наркотизированных Spragie-Dawley крысах. В качестве наркотического средства служит Na-тиобарбитал Трапанал , товарный знак Бук Гулден, ФРГ) при дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно. Внутривенное применение производят в яремную вену. Кровяное давление измеряют в сонной артерии. Сначала животных обрабатывают тартратом пентолина (10 мг/кг внутримышечно), так что достигают более низкого уровня кровяного давления (блокада ганглиев). ANGII (гипертензин ЦИБА) применяют в объеме 0,1 мл/ 100 г через 10-минутные интервалы внутривенно. Доза составляет 0,5 г/кг. Соединения формулы (1) растворяют в дистиллированной воде и применяют при дозах от 0,1 до 1,0 мк/кг внутривенно или 10 и 100 мг/кг интрадуоденально.

Соединения формулы (1) эффективны особенно в области 0,1-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-3 мг/кг.

Изобретение относится также к фармацевтическим составам, состоящим из соединения формулы (1) и других активных веществ, как, например, мочегонные средства или нестероидальные противовоспалительные активные вещества. Соединения формулы (1) можно применять также как диагностические средства для системы ренин-ангиотензин.

Фармацевтические препараты содержат активное количество активного вещества формулы (1) и при случае другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим фармацевтическим применяемым веществом-носителем. Применение может осуществляться через нос, внутривенно, подкожно или через рот. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровных, от веса тела, от возраста и от вида применения.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с обычными для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные растворители и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом лекарственную форму можно получать как сухой и влажный гранулят. В качестве маслянистых веществ-носителей или растворителей принимают во внимание, например, растительные и животные масла, как подсолнечное масло и рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения или их физиологически совместимые соли, в случае необходимости с обычными для этого веществами, как агенты растворения эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, приводят в формы растворов, суспензий или эмульсий. В качестве растворителей принимают в расчет, например, воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, как этанол, пропандиол или глицерин, а также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или смеси из названных растворителей.

Список сокращений:

DMF - N,N-диметилформамид

NBS - N-бромсукцинимид

AIBN - L,L-азобис-изобутиронитрил

EI - ударный электрон

DCI - десорбция-химическая ионизация

RT - комнатная температура

EE - этилацетат (EtOAc)

DIP - диизопропиловый эфир

MTB - метилтретбутиловый эфир

mp - точка плавления

HEP - n-гептан

DME - диметоксиэтан

FAB - бомбардировка прочными атомами

CH₂Cl₂ - дихлорметан

Изобретение поясняют нижеследующими примерами:

Пример 1. Синтез 1-[(2"-фениламинокарбониламиносульфонил-бифенил- 4-ил)-метил]-2 n-бутил-4-хлор-имидазол-5-карбоксальдегида

,

a) получение 4"-метилбифенил-2-амина

К 23,9 г (0,112 мол) 4"-метил-2-нитробифенила (R.B. Muller и S.Dugar, Organometallics 1984, 3, 1261) в 50 мл метанола добавляют 3 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре до поглощения теоретического количества H₂. После этого отделяют катализатор для фильтрования и сгущают фильтрат. Хроматография на SiO₂ (500 г) с EE/HEP (1/6) в качестве растворителя дает 19 г соединения указанного в названии в виде масла (92,5%).

Коэффициент Rf (EE/HEP 1/4) = 0,3 MS (El) = 183 (M⁺)

b) 4" - метил-бифенил-2-аммонийгидрохлорид

10 г соединения 1a) растворяют в 50 мл 6 в HCl и 100 мл диоксана. Отгонка растворителя дает титульное соединение, которое применяют без дальнейшей очистки.

c) 4" - метилфенил-2-сульфонамид.

К суспензии 31 г (140 ммол) соединения 1b) в 200 мл 6 н HCl добавляют при -10^oC 7,9 г (114 ммол) нитрита натрия, причем образуется прозрачный раствор. Последний при 0^oC добавляют к раствору, состоящему из 200 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной SO₂, 17 г C и Cl₂ H₂O и 25 мл H₂O. После этого доводят до комнатной температуры и перемешивают 2 ч при этой температуре. Затем добавляют 250 мл EE, отделяют фазы и сушат органическую фазу при помощи сульфата магния. Сгущение дает масло, которое растворяют в 300 мл ацетона. После этого добавляют 150 мл 25%-ного аммиака и перемешивают 2 ч. Потом сгущают и добавляют 500 мл EE. EE-фазу промывают 1H₂O, сушат на MgSO₄ и сгущают. Хроматография на SiO₂ с EE/HEP (1/1) дает титульное соединение (4,6 г).

Rf (EE/HEP 1/1)= 0,25 MS(DCI) = 248 (M⁺ + H).

Точка плавления: 122^oC.

d) 4" - метилбифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид

4,6 г (18,6 ммол) соединения 1c) и 2,5 г (19,3 ммол) N,N -диметилформамиддиметилацеталя в 30 мл DMF перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл H₂O и образованный осадок отсасывают на нутче и сушат на воздухе, причем получают 4,2 г титульное соединение.

Rf (EE/HEP 1/1) 00,2 MS (DCI) = 303 (M⁺ + H).

e) 4" -бромметилбифенил-2-N,N-диметиламино-формилсульфонамид.

К 2,76 г (13,5 ммол) соединения 1d) и 2,4 г NBS (13,5 ммол) в 50 мл хлорбензола добавляют 150 мг перекиси бензоила. Через 4 ч при флегме сгущают, добавляют 50 мл EE и промывают EE-фазу 1 х 10%-ным раствором Na₂SO₃ и 1 х H₂O. После сушки с Na₂SO₄ сгущают и хроматографируют на SiO₂- Получают 1,2 г титульного соединения.

Rf (EE/HEP 2/1) = 0,23 MS (DCl) = 381, 383 (M⁺+ H)

f) 2 - n-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол

К 20 г (0,106 мол) 2-n-бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазола (полученного по европейскому патенту А 253 310) в 350 мл ледяной уксусной кислоты медленно добавляют при 10-15^oC 305 мл 1-молярного раствора (NH₄)₂ Ce(NO₃)₆ в H₂O. После 2,5 ч при комнатной температуре устанавливают величину pH при помощи 2 и KOH до 4 (20^oC во время добавки основания). Затем экстрагируют 4 х с 500 мл CH₂Cl₂ и промывают соединенные органические экстракты 3 х по 300 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃, сушат при помощи Na₂SO₄ и сгущают, причем получается титульное соединение как бесцветное твердое вещество (18 г, 92%).

Точка плавления: = 90^oC

Rf (DIP/MTV 1/1) = 0,5

g) 1- [(2"-N, N-диметиламиноформилсульфонамидобифенил-4-ил)- метил]-2 n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.

690 мг (1,98 ммол) соединения 1e), 370 мг (1,98 ммол) соединения 1f) и 270 мг (1,98 ммол) карбоната калия перемешивают в DMF (10 мл) при комнатной температуре 2 ч. После этого добавляют 50 мл EE и промывают 2 раза H₂O. Органическую фазу сушат (a₂ O₄) и сгущают. Хроматография на SiO₂ с EE/HEP (2/1) в качестве растворителя даеттитульное соединение (380 мг; 40%).

Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (DCl) = 487 (M⁺ + H)

h) 1- [(2"-сульфонамидобифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4- хлороимидазол-5-карбоксальдегид, 280 мг (0,58 ммол) соединения 1g) в 7 мл метанола и 14 мл H₂O смешивают с 110 мг (2,88 ммол) гидроокиси натрия и нагревают 4 ч до кипения. После охлаждения до комнатной температуры при помощи 4 и HCl устанавливают pH около 6 и экстрагируют 3 х с 30 мл EE, сушат EE-фазы (Na₂SO₄) и сгущают, причем получают 190 мг титульное соединение.

Rf (EE/HEP 3/1) = 0,45 MS (DCl) = 432 (M⁺ + H).

i) 1-[(2"-фениламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)- метил] -2"-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.

730 мг (1,69 ммол) соединения 1) нагревают в 10 мл фенилизоцианата до 80^oC. Через 4 ч сгущают и хроматографируют на SiO₂ (растворитель EE/HEP (2/1), причем образуют 400 мг титульное соединение.

Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (DCI) = 551 (М⁺+H).

Альтернативное получение соединения id (4" -метил-2-N,N- диметиламиноформилсульфонамид).

К 11 г (37,9 ммол)

2-N, N-диметиламиноформилсульфонамидобромбензола (полученного из 2-броманилина аналогично 1b - 1d); 1 г трифенилфосфина, 8 г Na₂CO₃ в 150 мл толуола и 40 мл H₂O добавляют в атмосфере аргона сначала 420 мг Pd (OAc)₂ и затем 5,66 г (41,9 ммол) 4-толилбороновой кислоты в 100 мл этанола. Затем нагревают 4 ч до кипения. После этого сгущают и поглощают в 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 500 мл H₂O. Образующийся осадок отфильтровывают и характеризуют как титульное соединение. Фазу сложного эфира уксусной кислоты отделяют, сушат (Na₂SO₄) и сгущают. Хроматография на SiO₂ с сложным этиловым эфиром уксусной кислоты дает другую часть титульного соединения (всего 7,6 - 66%).

Альтернативное получение 2-бромбензолсульфонамида (аналогичной промежуточной стадии к 1c).

В 4,7 г 2-бромтиофенила в 60 мл H₂O вводят при 0-10^oC в течение 30 мин газообразный Cl₂. После этого перемешивают 30 мин при 0^oC и затем без охлаждения в течение 30 мин продувают через раствор воздух. После добавки 60 мл ацетона и повторного охлаждения до 0^oC медленно закапывают 10 мл насыщенного NH₄ OH-раствора. Еще через 30 мин устанавливают величину pH раствора при помощи 4 н HCl до величины 3 и получают фильтрование продукта.

Выход 4,5 г (77%).

Точка плавления = 190-191^oC.

Пример 3. Синтез 1- [(2" -n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)- метил] -2 n-бутил-4-хлороимидазол-5-карбоксальдегида осуществляли аналогично примеру 1.

Rf (EE) = 0,6 MS (FAB) = 517 (M⁺ + H)

.

Пример 3. Синтез 1- (2"-пиридил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил -2-n-бутил-4-хлороимидазол-5-карбоксальдегида

,

a) 1- [(2"-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2- n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.

К 1,1 г (2,5 ммол) соединения Ih) и 0,78 г (5,6 ммол) карбоната калия в 20 мл сухого DME добавляют 0,48 мл (5,1 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 50 мл 10%-ного раствора KH₂PO₄. После экстракции с EE сушат с Na₂SO₄ и сгущают. Хроматография на SiO₂ с EE/HEP (2/1) в качестве растворителя дает 840 мг титульного соединения. Rf (EE/HEP 2/1 = 0,32 MS (DCI) = 504 (M⁺ + H).

b) 1- 1(2"-пиридил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.

150 мг (0,3 ммол) соединения 3a) и 28,5 мг (0,3 ммол) 2-аминопиридина нагревают в 8 мл сухого толуола 2 ч до кипения. Затем сгущают и хроматографируют на SiO₂ (растворитель EE), причем образуют 34 мг титульного соединения.

Rf (ЕЕ/метанол 10/1) = 0,4 MS (FAB) = 552 (M⁺+1).

Соединения примеров 4 - 39 можно синтезировать аналогично примеру 3. (см. табл. 2)

Эти соединения имеют следующую общую формулу (A)

.

Пример 40. Синтез 1-[(2" -фениламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметилимидазола.

100 мг (0,18 ммол) соединения 1) растворяют в 5 мл этанола и смешивают при комнатной температуре с 10 мг (0,27 ммол) борогидрида натрия. Через 20 ч добавляют 10 мл 5%-ного раствора бисульфата натрия и экстрагируют 3 х с EE. Органическую фазу сушат при помощи Na₃SO₄ и сгущают. Хроматография на SiO₂ с EE/HEP (3/1) дает 55 мг заглавного соединения.

Rf (EE/HEP 3/1) = 0,25 MS (DCI) = 553 (М⁺+H).

Соединения (см. формулу B) примеров 41-54 синтезируют аналогично примеру 40 из соединений примеров 2,3 и 16-27 (табл. 3).

Пример 55. Получение 1- [(2"-аллиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегида

.

730 мг (1,69 ммол) соединения Ih) нагревают в 10 мл аллилизоцианата до 80^oC. Через 4 ч сгущают и хроматографируют на SiO₂ (растворитель EE/HEP (2/1), причем получают 400 мг заглавного соединения.

Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (FAB) = 515 (M⁺ + H)

Пример 56. Получение 1-[(2"-аллиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

,

a) Сложный этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.

К 35 г (0,246 мол) 2-оксима-сложного этилового эфира 2- цианоглиоксиловой кислоты в 350 мл H₂O и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре добавляют частями (15 мин) 119 г дитионита натрия. Затем нагревают 1 ч до 35^oC; потом насыщают NaCl и экстрагируют 5 х дихлорметаном. После сушки хлористым кальцием сгущают органическую фазу. Получают 11,8 г заглавного соединения как масло.

Rf (CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1) =0,6

b) Сложный этиловый эфир 2-циано-2-n-бутилкарбониламиноуксусной кислоты.

В 3,6 г (28,09 мол) соединения 56а) и 50 мл сухого CH₂Cl₂ и 2,3 мл (28,09 ммол) пиридина закапывают при от -5^oC до 0^oC 3,39 мл (28,09 ммол) хлористого валероила в 5 мл CH₂Cl₂. Затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Потом промывают органическую фазу 3 х H₂O и 1 х насыщенным раствором NaCl, сушат при помощи хлористого кальция и сгущают.

Кристаллизация из DIP дает 1,7 г заглавного соединения.

Rf (CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1) = 0,35.

Точка плавления: 87^oC.

с) Сложный этиловый эфир З-амино-2-n-бутилкарбониламино-метилтиакриловой кислоты.

К 2,9 г (13,67 ммол) соединения 56 б) и 0,19 мл (1,36 ммол) триэтиламина и 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл (27,26 ммол) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующие 24 ч при комнатной температуре впрыскивают еще 0,5 мл метилмеркаптана и 0,19 мл триэтиламина и перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель и кристаллизуют остаток из DIP, причем образуются 2,4 г заглавного соединения.

Rf (CH₂Cl₂/EE 4/1) = 0,3.

Точка плавления: 120^oC.

d) Сложный этиловый эфир 2-n-бутил-4-метило-имидазол-5-карбоновой кислоты.

В 4,17 г (20,0 ммол) пентахлорида фосфора в 20 мл CH₃Cl₂ закапывают при -78^oC 2,44 г (20,0 ммол) 4-диметиламинопиридина в 12 мл CH₂Cl₂. Через 5 мин закапывают 2,42 г (10,0 г ммол) соединения 56c в 25 мл CH₂Cl₂. Затем доводят до комнатной температуры и разбавляют 30 мл CH₂Cl₂. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл 1 н раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Потом отделяют фазы, экстрагируют водную фазу 3 х с EE и сушат соединенные органические фазы при помощи хлористого кальция. Хроматография на SiO₂ с CH₂Cl₂/EE 9/1).

Rf (CH₂Cl₂/EE 9/1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M⁺ + H)

e) Сложный этиловый эфир 1-[(2"-сульфонамидобифенил-4-ил)- метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

К 1,35 г (2,5 ммол) сложного этилового эфира 1- (2"- -диметиламиноформилсульфонамидобифенил-4-ил)-метил -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты полученного из примера 56d) и примера 1e) аналогично примеру 1g) в 30 мл метанола добавляют 15 мл концентрированной HCl. Через 20 мин при флегме охлаждают до комнатной температуры и при помощи 2 н раствора NaOH устанавливают величину pH= 5-6. Затем экстрагируют 3 х по 100 мл EE, сушат органические экстракты при помощи Na₂SO₄ и сгущают, причем заглавное соединение получают как пену, которую без последующей очистки применяют для следующей стадии реакции.

Rf (EE/HEP 1/1) = 0,2 MS (FAB) = 488 (M⁺ + H)

f) Заглавное соединение 56 получают в результате того, что 120 мг сложного этилового эфира 1- [(2"-аллиламинокарбониламино-сульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты (полученного аналогично примеру 55) в 10 мл этанола и 1 мл 2 н раствора гидрокиси натрия перемешивают 4 для при комнатной температуре. После этого сгущают, добавляют H₂O и при помощи 1 н HCl устанавливают величину pH=4, причем заглавное соединение осаждают и отделяют фильтрованием.

Rf (EE/MeOH 10/1) = 0,1 MS (FAB) = 543 (M⁺ + H)

Пример 57. Синтез 1-[(2"-пиридиэтил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-4-карбоновой кислоты

,

a) Сложный этиловый эфир 1-[(2"-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты.

1,21 г (2,5 ммол) соединения 56e) и 0,78 г (5,6 ммол) карбоната калия в 20 мл сухого DME нагревают до кипения и добавляют 2,48 мл (5,1 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 50 мл 10%-ного раствора KH₂PO₄. После экстракции с EE сушат при помощи Na₂SO₄ и сгущают. Хроматография на SiO₂ с EE/MEP (2/1) в качестве растворителя дает 840 мг заглавного соединения.

Rf (EE/HEP 2/1) = 0,5 MS (DCI) = 559 (M⁺ + H)

b) Сложный этиловый эфир 1-[(2"-пиридилэтил-2-амминокарбонил-аминосульфонилбифенил-4-ил)-метил] - 2-n-бутил-4-метилтиоимидазоло-5-карбоновой кислоты 168 мг (0,3 ммол) соединения 57 a) и 37 мг (0,3 ммол) 2-(2-аминоэтил)-пиридина нагревают в 8 мл сухого толуола 2 ч до кипения. Затем сгущают и хроматографируют на SiO₂ (растворитель EE), причем образуются 34 мг заглавного соединения.

Fr (EE) = 0,15 MS (FAB) = 636 (M⁺ + H)

c) Заглавное соединение 57 получают аналогично 56 f).

Rf (EE/MeON 5/1) = 0,1 MS (FAB) = 608 (M⁺ + H)

Аналогичным образом, как описано в примере 57, можно синтезировать соединения следующей табл. 4.

Эти соединения имеют формулу (C)

Соединения следующей табл. 5 можно синтезировать аналогично примеру 57.

Эти соединения имеют следующую формулу (D).

Пример 150. Получение 1-{[(2"-бензоилоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбальдегида.

.

Заглавное соединение 150 получают нагреванием 215 мг (0,5 ммол) соединение lh), 71,3 мл (0,5 ммол) сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и 70 мг (0,5 ммол) K₂CO₃ в 10 мл DMF (безводного) 1,5 ч при флегме. Затем сгущают, добавляют 100 мл EE и промывают по 1 х 40 мл раствора NaHSO₄ и раствора NCl. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и вращают. Хроматография с MBT дает 120 мг (42%) заглавного соединения 150 T.пл. = 56^oC.

Rf (MTC) = 0,20 MS (FAB) = 566 (М⁺ + H)

Соединения следующей табл. 6 можно синтезировать аналогично примеру 150 или 57a.

Эти соединения имеют следующую формулу (E).

,

Пример 178. Получение сложного этилового эфира 1-[(2"-диметилсульфамоиламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил-] 2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты

.

Заглавное соединение 178 получают нагреванием 244 мг (0,5 ммол) соединения 56 e), 108 мл (1,0 ммол) хлористого сульфамоила и 140 мг (1,0 ммол) K₂CO₃ в 10 мл DMF (безводного) 5 дней при флегме. Разбавляют 50 мл EE и промывают 50 мл KHSO₄/H₂SO₄ (pH = 1,0). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и вращают. Хроматография с EE дает 69 мг (23%) бесцветного масла.

Rf (EE) = 0,15 MS (FAB) = 617 (M⁺ + Na)

Пример 179. Получение 1-[1-(2"-диметилсульфамоиламиносульфонилбифeнил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

.

50 мг (84 ммол) заглавного соединения примера 178 и 0,84 мл 1 н NaOH растворяют в 3 мл этанола и перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Этанол отгоняют, добавляют 5 мл H₂O и при помощи HCl устанавливают величину pH = 2. Осадок промывают 2 х с 1 мл воды и сушат в вакууме. Получают 33 мг (70%) бесцветного порошка.

Rf (EE/метанол 5:1) = 0,11 MS (FAB) = 567 (М⁺ + H).

Пример 180. Сложный этиловый эфир 1-[(2"-аллилоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метило-имидазол-5-карбоновой кислоты

.

244 мг (0,5 ммол) соединения 56 e), 106 мл (1,0 ммол) сложного аллилового эфира хлормуравьиной кислоты и 140 мг (1,0 ммол) K₂CO₃ кипятят 1 ч при флегме. Затем добавляют 50 мл 10%-ного раствора KHSO₄ и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают. Хроматография с MTB/DIP 1:1 дает 115 мг (40%) бесцветного масла.

Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,15 MS (FAB) : 572 (M⁺ + H).

Пример 181. Синтез 1-[(2"-аллилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

95 мг (0,17 ммол) соединения 180 омыляют, как в примере 179. Получают 30 мг (33%) бесцветной пены.

Rf (EE/MeOH 10:1)=0,1 MS(FAB) =544

Пример 182. Сложный этиловый эфир 1-[(2"-бензилокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

.

Заглавное соединение синтезируют аналогично примеру 180.

Rf (MTB-DIP 1:1) = 0,15 MS (FAB) = 622 (M⁺ + H).

Пример 183. 1-[(2" -бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота

.

Заглавное соединение синтезируют аналогично примеру 181.

Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,1 MS (FAB) - 594 (M⁺ + H)

Пример 184. 1-{ [2"-аллиаламинокарбониламиносульфонил]-бифенил- 4-ил-метил}-2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид

,

a) 1-[2"-сульфонамидобифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метоксиимидазол-5-карбальдегид.

215 мг (0,5 ммол) соединения lh) и 1,5 мол 1 н NaOH кипятят в 10 мл метанола 19 ч при флегме. Затем метанол вращают, при помощи раствора NaHSO₄ устанавливают pH= 2 и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и вращают. Хроматография с MTB/DIP (1:1) дает 170 мг (80%) заглавного соединения, точка плавления: = 189^oC.

Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,19 MS (DCI)=426(M⁺ + H).

b) Заглавное соединение 184 получают в результате кипячения 150 мг (0,35 ммол) соединения 184 a) и 3 мл аллилизоцианата 5 ч при флегме. Затем вращают и хроматографируют с EE. Получают 60 мг (34%) бесцветной пены.

Rf (EE) = 0,34 MS (FAB) = 511 (M⁺ + H).

Пример 185. 1-{[(2"-этоксикарбониламиносульфон)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид

.

1,0 г (2,34 ммол) соединения 184 а) растворяют в 50 мл ацетона (безводного) и присоединяют 560 мг K₂CO₃. Нагревают до флегмы, затем при этой температуре медленно впрыскивают 0,45 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают еще 4 ч при флегме, затем вращают. При помощи раствора NaHSO₄ подкисляют до pH = 2, потом экстрагируют 3 х по 100 мл EE. Сушат над Na₂SO₄, затем вращают и хроматографируют с MTB /DIP/ HOAc (15:83: 2). Полученное масло можно кристаллизовать с простым диэтиловым эфиром. Получают 550 мг бесцветных кристаллов с точкой плавления 134^oC.

Rf (MTB) = 0,24 MS (FAB) = 500 (M⁺ + H)

Пример 186. 1-{[(2"-бензилоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-]-метил} -2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид.

.

Пример 186 синтезируют аналогично примеру 185.

Rf (МТВ) = 0,16 MS (FAB) = 562 (M⁺ + H)

Пример 187. Сложный этиловый эфир 1-{[(2" -бензиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил]-метил} -2-n -бутил-имидазол-5-карбоновой кислоты.

.

К 150 мг (0,24 ммол) соединения примера 73, растворенного в 50 мл MeOH, и 5 мл HOAc присоединяют каталитическое количество Pd/C. Смесь перемешивают в H₂-атмосфере 12 ч при комнатной температуре. Затем смесь вращают и хроматографируют с EE. Получают 30 мг (22%) бесцветной пены.

Rf (EE) = 0,42 MS (FAB) = 575 (M⁺ + H)

Пример 188. Сложный этиловый эфир 1-{[(2-этоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-имидазол-5-карбоновой кислоты.

.

К 300 мг (0,5 ммол) соединения 57 a), растворенного в 10 мл E OH, добавляют около 200 мг никеля Ренея. Нагревают 10 ч и при флегме, добавляют остальные 200 мг на никель Ренея и снова нагреваю 5 ч при флегме. Катализатор отфильтровывают и растворитель вращают. Остаток хроматографируют с MTB и получают 50 мг (18%) бесцветной пены.

Rf (EE) = 0,27 MS (FAB) = 514 (М⁺ + H).

Пример 189. Сложный этиловый эфир 1- [(2"-{2-тиенилсульфониламино-сульфонил} -бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиодазол-5-карбоновой кислоты.

.

244 мг (0,5 ммол) сульфонамида примера 56 e) растворяют в 10 мл простого диэтиленгликольдиметилового эфира (безводного). Затем добавляют 346 мг (2,5 ммол) K₂CO₃ и 81 мг (0,5 ммол) хлористого 2-тиенилсульфонила. Нагревают 2 ч при флегме, затем выливают охлажденную реакционную смесь в 50 мл 50%-ного раствора NaHSO₄ и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Сушат над Na₂SO₄, вращают и хроматографируют с EE. Получают 310 мг бледно-желтых кристаллов, точка плавления = 120 - 122^oC.

Rf (EE) = 0,24 MS (FAB) = 634 (М⁺ + H)

Пример 190. 1-[2"{2-тиенилсульфониламиносульфонил}-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.

.

Омыление сложного этилового эфира из примера 189 происходит аналогично примеру 56 f).

Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,13 MS (FAB) = 606 (М⁺ + H).

Соединения следующей табл. 7 можно синтезировать аналогично примеру 189 или аналогично примеру 190 (или 56 f).

Эти соединения имеют следующую формулу F).

.

Пример 195. Сложный этиловый эфир 1-[(2"-метиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

В автоклаве к 1 г сульфонилкарбамата из примера 57 a) в 50 мл толуола при 80^oC вводят в течение 5 мин меиламин. Затем нагревают 8 ч до 80^oC. После этого сгущают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (EE/n-HEP 2/1), причем заглавное соединение получается как аморфный порошок.

Rf (EE/n-HEP 2/1) = 0,1 MS (PAB) = 545 (M⁺ + H).

Аналогичным образом, как в примере 195 или в примере 56f), можно синтезировать соединения следующей табл. 8 (приведено также соединение из примера 195).

Эти соединения имеют формулу C.

.

Пример получения соли (дикалиевая соль соединения согласно примеру 106):

Дикалиевая соль 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)- карбонил)амино)сульфонил)-(1,1"-бифенил)-4-ил)метил) -1H-имидазол-5-карбоновой кислоты

К охлажденной (3-5^oC) суспензии соединения примера 105 (2 г, 3,5 ммолей) в этаноле (40 мл) прибавляют по каплям 6N KOH (2,3 мл, 13,8 ммолей). Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают 72 ч. Сырой осадок отфильтровывают, промывают 96% этанолом и получают 1,92 г (89%) 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино)-карбонил)амино) сульфонил)-(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов дикалиевой соли: т. пл. > 260^oC; Элементный анализ (C₂₆H₃₀ K₂N₄O₅S₂), C, H, N, S;

¹H ЯМР (Д₂O) 0,77 (т, 2H), 1,31 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,72 (т, 2H), 2,80 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 7,05- 7,32 (AA"BB",4H), 7,25 (д, 1H), 7,56 (м, 2H), 9,04 (д, 1H); MS (FAB) m/e 621 (M + 1).

Действие дикалиевой соли 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2"-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)-(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5- карбоновой кислоты (HR720) на систолическое артериальное кровяное давление у крыс-гипертоников с пониженным потреблением натрия.

Эксперимент выполняют на собаках-гипертониках (Beagle, 15 - 21 кг) каждого пола. За несколько месяцев до эксперимента и при анестезии две почки собак обертывают целлофаном (метод Page). Вторую операцию проводят для введения радиотелеметрического устройства (Data Sciences, Mn) для регистрации кровяного давления. За 17 ч до эксперимента вводят фуросемид (Hoechst) в дозе 10 мг/кг при подкожном введении и за 1 ч до препарата вводят внутривенно в дозе 10 мг/кг для того, чтобы повысить примерно в 6 раз активность ренита в плазме. При желудочном введении вводят пустые капсулы контрольной группе и HR720 в дозе 3 мг/кг опытной группе. Систолическое артериальное кровяное давление регистрируют в течение 30 ч после введения с интервалом в 2 ч.

Пример 1. Приготовление средства для орального применения:

1000 таблеток, содержащие каждая 20 мг 2-n-бутил-1-[(2" n-пропиламино-карбониламино-сульфонил-бифенил-4-ил)метил] - 4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, приготавливаются с применением следующих вспомогательных средств:

2-n-бутил-1- [(2"n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] - 4-метилтио-итидазол-5-карбоновой кислоты - 20,0 г

Кукурузный крахмал - 140,0 г

Желатина - 7,5 г

Микрокристаллическая целлюлоза - 2,5 г

Стеарат магния - 2,5 г

2-n-бутил-1- [2"n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил] -4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты и кукурузный крахмал смешивают с водным раствором желатина. Смесь сушат и размалывают с получением гранулата. Смешивают с гранулатом микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Из полученного гранулата прессуют 1000 таблеток, причем в каждой такой таблетке содержатся 20 мг рецепторного антагониста ангиотензин II.

Пример 2. Аналогично примеру 1 приготавливают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 3 мг 2-n-бутил-1- [(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты, причем 3 г этого соединения применяют в приведенной в примере 1 композиции.

Пример 3. Желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 20 г 2-n-бутил-1-[(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, начинаются следующей смесью:

2-n-бутил-1-[(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты - 20 мг

Стеарат калия - 1 мг

Лактоза - 124 мг

Пример 4. Аналогично примеру 3 и с использованием 3 мг биологически активного вещества приготавливают желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 3 мг 2-n-бутил-1-[(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4- метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

Пример 5. Приготовление раствора для инъекций:

2-n-бутил-1-[(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты 1 г

Метилпарабен - 5 г

Пропилпарабен - 1 г

Хлорид натрия - 25 г

Вода для инъекций - 5 л

2-n-бутил-1-[(2"-n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил] -4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, консерванты и хлорид натрия растворяют в 3 л воды для инъекций, добавляя затем воду для инъекций до 5 л. Производят стерильную фильтрацию раствора, разливают асептически по предварительно простерилизованным склянкам, закрываемым прошедшими стерилизацию резиновыми колпачками. В каждой склянке содержится 5 мл раствора.