производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные имидазолы формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) - С_аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена,

а - нуль,

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга CO-R6,

О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17),

R(17) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

R(6) - водород,

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, F, Cl,

Br, I, SO_p-R(16) или О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(33),

p - 2,

R(16) - алкил c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

R(33) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

а также их физиологически приемлемые соли,

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17).

2. Соединения формулы I по п.1, в которых R(2) означает O-CH₂-CH₂-O-R(17), где R(17) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, а также их физиологически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция для ингибирования Na⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, содержащая эффективное количество соединения формулы I по п.1 или 2 и/или его физиологически приемлемой соли.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эффективное количество ингибитора натрийводородного обмена.

5. Соединения формулы I по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве ингибиторов натрийзависимого бикарбонат/хлоридного обмена.

6. Соединения формулы I по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные для лечения и/или профилактики заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.

7. Соединения формулы I по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний или гипертрофии и/или гиперплазии органов.

8. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, отличающаяся тем, что пригодна в терапии и/или профилактике заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.

9. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, отличающаяся тем, что пригодна в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний или гипертрофии и/или гиперплазии органов.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к соединениям формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или С _аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8) R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а - нуль, 1 или 2;

или

R(1) - -С_bН_2b-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR (10) R (11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

b - нуль, 1 или 2;

или

R(1) - -С_dН _2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d - нуль, 1 или 2;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂ OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(6) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31) R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-O-R(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(7) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR (18) R (19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

g - нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга -С_iH_2i-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

i - нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль, 1 или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_sС_2s-фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s - нуль, 1 или 2;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, -CN, -NO₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(33);

р - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26) R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(25);

R(25) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃ , метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(28)R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(33) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51).

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил;

а - нуль или 1;

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF ₃, метокси-, гидроксигрупп или NR(10) R(11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или метил;

или R(1) - -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d - нуль или 1;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO ₂, CH₂OR(17), CO-R(6), O-R(7), О-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(17) или NR(50)R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или метил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(18) R(19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или метил;

g - нуль или 1;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль, 1 или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_sН_2s-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или метил;

s - нуль или 1;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF₃, -CN, -NO ₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или О-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(33);

р - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или метил;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(25);

R(25) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп и NR(28) R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или метил;

R(33) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51).

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил,

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(10) R(11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(1) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO₂ , CO-R(6), O-R(7), O-CH₂-CH₂-O-R (17) или NR(50) R(51);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Br, CF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31) R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;

R(30) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Br, СF ₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14) R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или метил;

R(17) - метил или этил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -CH₂-CH₂-O-R(52);

R(52) - метил или этил;

или R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(18) R(19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или метил;

или R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃ , СН₃, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n -R(22);

n - нуль или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или метил;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, СF₃, -CN, -NO₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-CH₂-CH₂-O-R (33);

p - нуль или 2;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR (25);

R(25) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF ₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(28)R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или метил;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃ , метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или метил;

R(33) - метил или этил;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-CH₂-CH₂-O-R (17) или NR(50) R(51).

Совершенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(1) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, СF₃, -CN, CO-R(6), O-R(7), O-СН₂-СН₂-O-СН ₃ или NR (50) R (51);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(30) - водород, метил или этил;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(50) и R(51)

-СН₂-СН₂-O-СН ₃;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO _n-R(22);

n - нуль или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, СF ₃, метила или метоксигруппы;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, метил, F, Cl, СF₃, -CN, SO ₂-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-CH₂-CH ₂-O-СН₃;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(23) - водород, метил или OR (25);

R(25) - водород, метил или этил;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает О-СН ₂-СН₂-О-СН₃ или NR(50) R(51).

Предпочтительными далее являются соединения, в которых означают:

R(1) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, C _dH_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами с d, равным нулю, 1 или 2 или С_aН_2a-фенил,

причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси, гидроксигрупп или NR(8) R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а - нуль, 1 или 2;

R(2)-О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(3) - водород, -CN или CO-R(6);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(30);

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(4) - водород, Cl, F, Br, I, SO_p-R(16) или O-СН₂-СН₂ -O-R(33);

p - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26) R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(33) - метил или этил;

R(5) - водород;

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также соединения, в которых означают:

R(1) - С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси, гидроксигрупп или NR (8) R (9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил;

а - нуль или 1;

R(2) - O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами) -OR (17) или NR(50)R(51);

R(17) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(52);

R(52) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метил;

R(3) - CO-R(6);

R(6) - водород;

R(4) - SO₂-R(16) с R(16), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу, или О-СН₂-СН₂-О-СН₃;

R(5) - водород;

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными особенно являются соединения формулы I, в которых R(2) означает O-СН₂-СН₂-O-R (17) или NR(50) R(51) с R(17), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу, и R(50) и R(51), равными -CH ₂-CH₂-O-R(52) с R(52), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу; и R(1), R(3), R(4) и R(5), как определены выше, так же как и их физиологически приемлемые соли.

Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых остатки R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения, определенные выше, и бифенильный заместитель присоединен как в формуле Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, предпочтительно как в формуле Ii

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых остатки R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения, определенные выше, и остатки R(4) и R(5) соединены с бифенильным заместителем, как в формуле Ij

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_aH_2a, С_bН_2b , C_dH_2d, C_gH_2g и C_iH_2i. Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут также быть линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например, в алкоксигруппе или алкилмеркаптогруппе или во фторированном алкильном остатке.

Под циклоалкилом понимают также алкилзамещенные циклы.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Произведенные от этих остатков двухвалентные остатки, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д. являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильными остатками с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, которые могут быть замещены, например, алкилом с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков должны быть названы 4-метилциклогексил и 2, 3-диметилциклопентил.

Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами понимают, в частности, остатки, произведенные от фенила или нафтила, в которых одна или более СН-групп заменены на N и/или по меньшей мере две соседние СН-группы (с образованием пятичленного ароматического цикла) могут быть заменены на S, NH или О. Далее один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут являться N-атомами.

Гетероарилами являются, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил. N-содержащими гетероциклами с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами являются, в частности, ароматические системы 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1, 2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Тиенил является как 2-, так и 3-тиенилом. Фурил является 2- и 3-фурилом.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены во 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях, тризамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Соответственно имеются в виду аналогично также N-содержащие гетероциклы или тиофеновые остатки.

При ди- или тризамещениях одного остатка заместители могут быть одинаковыми или различными.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп или один или более основных гетерециклов, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, например, одну или более СООН-групп, могут быть использованы, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочноземельных металлов, например, солей кальция или магния, или в виде солей аммония, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, то есть способных к протонированию групп, или один или более основных гетероциклических циклов, могут применяться также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с кислотами, с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д.

Если соединения формулы I содержат одновременно кислотные и основные группы в молекуле, к изобретению относятся наряду с защитными солевыми формами также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например, путем смешивания с кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем обмена анионами с другими солями.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, органические и неорганические соли, которые описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciense (17 издание, стр.1418 (1985)). Вследствие физической и химической устойчивости и растворимости кислотных групп предпочтительны соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп среди прочих предпочтительны соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут быть представлены в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или более асимметричных центров, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых отношениях. Предметом изобретения являются, например, также энантиомеры в энантиомерночистых формах, как лево-, так и правовращающих антиподов, а также в форме смесей обоих энантиомеров в различных отношениях или в форме рацемических смесей. При наличии цис/транс-изомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм. Получение отдельных стереоизомеров может быть осуществлено в случае необходимости путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода предлагаемое изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение формулы II

где остатки определены выше и которые могут быть получены аналогично известному способу по J. Med. Chem. 1995, 38, подвергают взаимодействию с бромцианом. Реакцию предпочтительно ведут в диполярном апротонном растворителе, который устойчив по отношению к бромциану, например, ацетонитриле, диметилацетамиде (ДМА), тетраметилмочевине (ТММ) или N-метилпирролидоне (НМП), с сильным вспомогательным основанием, которое является слабо нуклеофильным, как, например, К₂СО₃ или Сs₂ СО₃. В качестве температуры реакции рассматривают температуру от 0°С до температуры кипения использованного растворителя, предпочтительно температуру от 60°С до 120°С.

Введение заместителей R(2) или R(3), обозначающих алкоксиалкоксигруппу, удается путем нуклеофильного ароматического замещения соединений формулы II с R(2), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(3), обозначающим формил, или соединений формулы II с R(3), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(2), обозначающим формил. В качестве нуклеофила предпочтительно используют щелочную соль соответствующего спирта, предпочтительно натриевую, калиевую или цезиевую соль, в соответствующем спирте в качестве растворителя. Температура реакции является температурой между 0°С и температурой кипения спирта, предпочтительна температура между 40°С и температурой кипения спирта.

Введение заместителей R(2) или R(3), обозначающих бис(алкоксиаллил)аминогруппу, удается путем нуклеофильного ароматического замещения соединений формулы II с (R2), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(3), обозначающим формил, или соединений формулы II с R(3), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(2), обозначающим фирмил. В качестве нуклеофила используют соответствующий бис(алкоксиаллил)амин сам по себе или щелочную соль соответствующего амина, предпочтительно литиевую, натриевую, калиевую или цезиевую соль, в диполярном апротонном растворителе. В качестве растворителя при этом речь идет о тетрагидрофуране (ТГФ), диметилформамиде (ДМФА), тетраметилмочевине (ТММ), N-метилпирролидоне и триамиде гексаметилфосфорной кислоты. Температура реакции является температурой между 0°С и температурой кипения растворителя, предпочтительна температура между 40°С и температурой кипения растворителя.

Введение заместителей R(4) предпочтительно осуществляют на стадии толуольного производного III

где Hal означает применимую в реакции Сузуки удаляемую группу, предпочтительно бром или иод. Введение SO₂ -алкильного остатка осуществляют хлорсульфонированием, описанным, например, в J. Med. Chem. 1997, 402017 или J. Org. Chem. (1991), 56 (16) 4974-6.

Все реакции синтеза соединений формулы I известны специалистам и могут быть проведены по или аналогично литературным описаниям, описанным, например, в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В отдельных случаях при синтезе соединений формулы I может быть предпочтительным или необходимым для уменьшения побочных реакций блокирование определенных функциональных групп путем введения защитных групп и последующее освобождение функциональных групп в виде предварительной стадии, из которых на последующих стадиях получают желаемые функциональные группы. Такая стратегия синтеза и подходящие для каждого отдельного случая защитные группы или предварительные стадии известны специалистам. Полученные соединения формулы I в случае необходимости могут быть очищены обычными способами очистки, например, путем перекристаллизации или хроматографии. Исходные соединения для получения соединений формулы I коммерчески доступны или могут быть получены аналогично описанным в литературе способам.

Дополнительно данное изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики инфаркта миокарда;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики стенокардии;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения шоковых состояний;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и таким образом их применение для приготовления антиатеросклеротических средств, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазия предстательной железы;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения нарушенного дыхательного импульса;

так же как и фармацевтическая готовая препаративная форма, отличающаяся эффективным содержанием соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли.

Предложенные соединения формулы I применимы в качестве ингибиторов натрий-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена (НХБО) или натрий/бикарбонатных симпортеров.

Предложенные соединения формулы I подобны соединениям, известным из патентных описаний US 5482957 и 5604251. Однако они не содержат всегда присутствующей согласно изобретению сульфонилцианамидной боковой цепи. Производные имидазола описаны в качестве антагонистов ангиотензина II также в заявках WO 9523792, WO 9523791, US 5391732, ЕР-А 648763. Известные соединения являются антагонистами рецепторов ангиотензина II подтипа AT1, такая активность у предлагаемых соединений I отсутствует или проявляется лишь в незначительной степени.

В более поздней европейской патентной заявке ЕР-А 855392 предложены производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве ингибитора НХБО.

Описанные в настоящем изобретении новые производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью содержат специальный заместитель R(2) и/или R(3) в имидазольном кольце и проявляют поэтому более высокую активность в ингибировании клеточного Nа⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, так же как и улучшенную биосовместимость.

Предложенные соединения формулы (I) проявляют очень хорошие антиаритмические свойства, которые являются важными, например, при лечении заболеваний, которые возникают при явлениях кислородной недостаточности. Соединения формулы (I) вследствие их фармакологических свойств широко применимы в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности, при появлении индуцированной ишемии сердечной аритмии.

Благодаря их защитному действию от патологических гипоксических и ишемических явлений предложенные соединения формулы (I) могут применяться вследствие ингибирования механизма клеточного Nа ⁺-зависимого Сl^-/НСО^-₃ -обмена (НХБО) или натрий/бикарбонатных симпортеров в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических вызванных ишемией нарушений или вторично индуцированных заболеваний. Они защищают подвергнутые острой или хронической кислородной недостаточности органы путем уменьшения или затруднения индуцированных ишемией нарушений и применимы таким образом в качестве лекарственного средства, например, при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантации органов почек и печени, причем соединения могут быть использованы как для защиты органов у донора перед или во время изъятия для защиты изъятого органа, например, при обработке или при хранении в физиологическом растворе, так же как и при перенесении в организм реципиента) или хронической или острой почечной недостаточности.

Соединения формулы (I) равным образом являются ценными, протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений эти соединения пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, ЦНС, причем они применимы, например, для лечения острых приступов или отека мозга. Сверх этого предложенные соединения формулы (I) применимы для лечения форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Кроме этого, предложенные соединения формулы (I) проявляют сильное ингибирующее действие на разрастание клеток, например, разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладких мускулов и клеток мезангия. Поэтому соединения формулы (I) имеют значение как ценные терапевтические средства для лечения заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и могут поэтому применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и/или гиперплазии органов, в частности, гиперплазии предстательной железы или гипертрофии предстательной железы.

Предложенные соединения формулы I, так же как и их физиологически приемлемые соли пригодны для лечения и/или профилактики инфаркта миокарда, стенокардии, заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием, нарушенного импульса дыхания, ишемических состояний сердца, ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов, ишемических состояний периферических органов и конечностей, заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину или при лечении шоковых состояний, или для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов или для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.

Показано, что ингибиторы Na ⁺-зависимого Сl^-/НСО^-₃ -обмена (ингибиторы НХБО) или натрий/бикарбонатные симпортеры могут стимулировать дыхание путем увеличения чувствительности к химическим препаратам дыхательных хеморецепторов. Эти рецепторы в значительной мере ответственны за поддержание упорядоченной дыхательной деятельности. Они активируются в результате гипоксии, падения рН и повышения СO₂ (гиперкапнии) в организме и ведут к приспособлению минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно подвержено нарушению и в большей степени зависит от активности хеморецепторов. Улучшение дыхательной деятельности путем стимулирования хеморецепторов веществами, которые ингибируют Nа⁺-зависимый

Сl^-/НСО^- ₃-oбмен ведет к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная временная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, постоперационная гипоксия), мускульно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорье, обструктивные и смешанные формы временной остановки дыхания во сне, острые и хронические легочные заболевания с гипоксией и гиперкапнией.

Предложенные соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для животных, предпочтительно млекопитающих, и, в частности, для человека в качестве лекарственного средства индивидуально, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение для лечения и профилактики названных болезненных состояний и получение медикаментов на их основе. Дополнительно предметом предлагаемого изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными фармацевтическими приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,1 до 99 весовых процентов, предпочтительно от 0,5 до 95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено обычным образом. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли с одним или более жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами переводят в пригодную готовую форму или дозированную форму, которая затем может быть использована в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически приемлемую соль, могут при этом вводиться орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит каждый раз от картины заболевания. Соединения формулы I при этом могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желаемой лекарственной готовой препаративной формы, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными для таблетирования веществами и другими носителями активных веществ, могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вкусовые вещества, консерванты, солюбилизаторы или красители.

Для оральной формы применения активные вещества смешивают с подходящими добавками, носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями и переводят обычными способами в пригодные готовые формы, такие как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. Причем композиция может быть приготовлена в виде как сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляного носителя или растворителя пригодны, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, при желании с подходящими для этого обычными веществами и солюбилизаторами, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя пригодны, например, вода, физиологический раствор поваренной соли или спирт, например, этанол, пропанол, глицерин, и наряду с этим также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или также смеси различных названных растворителей.

В качестве фармацевтических готовых форм для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в частности, этанол и вода или смеси таких растворителей.

Фармацевтические готовые формы при необходимости могут содержать дополнительно другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, так же как и горючий газ. Такая композиция обычно содержит активное вещество в концентрации от примерно 0,1 до 10, в частности, от примерно 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка вводимого активного вещества соединения формулы (I) и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемого соединения: кроме того от вида и тяжести излечиваемого заболевания, так же как и от здоровья, возраста, веса и индивидуальных особенностей излечиваемого пациента. В среднем ежедневная доза соединения формулы I при примерно 75 кг веса пациента составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых приступах болезни, возможно непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут оказаться необходимыми еще более высокие и прежде всего более частые дозы, например, до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном введении, возможно, для пациентов с инфарктом, в отделении интенсивной терапии может оказаться необходимым до 200 мг в день.

Соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли для достижения полезного терапевтического действия могут вводиться также вместе с другими фармакологически активными веществами для лечения или профилактики названных выше болезненных симптомов, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительной является комбинация с ингибиторами натрий/водородного обмена (НВО) и/или с активными веществами из других классов сердечно-сосудистых веществ.

Данное изобретение дополнительно относится к комбинации а) ингибиторов НХБО формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с ингибиторами НВО и/или их физиологически приемлемыми солями; б) ингибиторов НХБО формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с активными веществами из других классов сердечно-сосудистых веществ и/или их физиологически приемлемыми солями; в) ингибиторов НХБО формулы I и/или их физиологически приемлемых солей ингибиторами НВО и/или их физиологически приемлемыми солями и с активными веществами из других классов сердечно-сосудистых веществ и/или их физиологически приемлемыми солями.

В случае известных и идентифицированных в качестве ингибиторов НВО активных веществ речь идет о производных гуанидина, предпочтительно об ацилгуанидинах и других, описанных в Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, или о представленных в DE 19737224.4 ингибиторах НВО.

Подходящими ингибиторами НВО являются, например, также бензоилгуанидины, как они описаны в US 5292755, US 5373024, US 5591754, US 5364868, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, ЕР-А 577024, ЕР-А 602522, ЕР-А602523, ЕР-А 603650, ЕР-А 604852, ЕР-А 612723, ЕР-А 627413, ЕР-А 628543, ЕР-А 640593, ЕР-А 640588, ЕР-А 702001, ЕР-А 713864, ЕР-А 723956, ЕР-А754680, ЕР-А 765868, ЕР-А 774459, ЕР-А 794171, ЕР-А 814077, ЕР-А 869116; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 556673, ЕР-А 791577, ЕР-А 794172; орто-аминозамещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 690048; изохинолины, как они описаны в заявке ЕР-Т 590455; бензоконденсированные 5-членные гетероциклы, как они описаны в заявке ЕР-А 639573; диацилзамещенные гуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 640587; ацилгуанидины, как они описаны в US 5547953; содержащие перфторалкильные группы фенилзамещенные алкил- или алкенил-гуанидинокарбоновые кислоты, как они описаны в US 5567734, ЕР-А688766; гетероарилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 676395; бициклические гетероарилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 682017; инденоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 738712; бензилоксикарбонил-гуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 748795; содержащие фторфенильные группы фенилзамещенные алкенил-гуанидинокарбоновые кислоты, как они описаны в заявке ЕР-А 744397; замещенные гуанидинокоричные кислоты, как они описаны в заявке ЕР-А 755919; сульфонимидамиды, как они описаны в заявке ЕР-А 771788; дигуанидинобензолдикарбоновые кислоты, как они описаны в заявках ЕР-А 774458, ЕР-А 774457; дигуанидинодиарилкарбоновые кислоты, как они описаны в заявке ЕР-А 787717; замещенные тиофенилалкенил-гуанидино-карбоновые кислоты, как они описаны в заявке ЕР-А 790245; бис-орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 810207; замещенные 1- или 2-нафтилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 810205 и ЕР-А 810206; инданилидин-ацетилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 837055; фенилзамещенные алкенил-гуанидино-карбоновые кислоты, как они описаны в заявке ЕР-А 825178; аминопиперидил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 667341; гетероциклокси-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 694537; орто-замещенные бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 704431; орто-замещенные алкил-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699660; орто-замещенные гетероциклил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 699666; орто-замещенные 5-метилсульфонил-бензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 708088; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-амино-заместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 723963; орто-замещенные 5-алкилсульфонил-бензоилгуанидины с 4-меркаптозаместителями, как они описаны в заявке ЕР-А 743301; 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 758644; алкенилбензоилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 760365; бензоилгуанидины с конденсированными циклическими сульфонами, как они описаны в патенте DE 19548708; бензоил-, полициклический ароил- и гетероароил-гуанидины, как они описаны в заявке WO 9426709; 3-арил/гетероарилбензоилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9604241; 3-фенил-бензоилгуанидины с основным амидом в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9725310; 3-дигалогенотиенил- или 3-дигалогенофенил-бензоилгуанидины с основным заместителем в 5-положении, как они описаны в заявке WO 9727183; 3-метилсульфонилбензоилгуанидины с определенными аминозаместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9512584; производные амилорида, как они описаны в заявке WO 9512592; 3-метилсульфонил-бензоилгуанидины с определенными заместителями в 4-положении, как они описаны в заявке WO 9726253; индолоилгуанидины, как они описаны в заявках ЕР-А 622356 и ЕР-А 708091; индолоилгуанидины с конденсированной дополнительной циклической системой, как они описаны в заявке ЕР 787728; производные метилгуанидина, как они описаны в заявке WO 9504052; 1, 4-бензоксазиноилгуанидины, как они описаны в заявке ЕР-А 719766; 5-бром-2-нафтоилгуанидины, как они описаны в патенте JP 8225513; хинолин-4-карбонилгуанидины с фенильным остатком во 2-положении, как они описаны в заявке ЕР-А 726254; циннамоил-гуанидины, как они описаны в патенте JP 09059245; пропеноил-гуанидины с нафталиновыми заместителями, как они описаны в патенте JP 9067332; пропеноилгуанидины с индольными заместителями, как они описаны в патенте JP 9067340; или гетероарилзамещенные акроилгуанидины, как они описаны в заявке WO 9711055, так же как и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными ингибиторами НВО являются соединения, перечисленные в названных публикациях в качестве предпочтительных. Совершенно особенно предпочтительными являются соединения карипорид (НОЕ642), НОЕ 694. EMD 96785. FR 168888, ER 183998, SM-20550, KBR-9032, а также их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным является карипорид или другая физиологически приемлемая соль N-(4-изопропил-3-метансульфонил-бензоил)-гуанидина.

Примерами классов активных сердечно-сосудистых веществ, которые терапевтически выгодно комбинировать с ингибиторами НХБО или можно дополнительно комбинировать с комбинациями ингибиторов НХБО и ингибиторов НВО, являются блокаторы бета-рецепторов, кальциевые антагонисты, ингибиторы ферментов конверсии ангиотензина, канальцевые диуретики, тиазидные диуретики, калийсберегающие диуретики, антагонисты альдостерона, такие как, например, применяемые для снижения кровяного давления, а также сердечные гликозиды или другие увеличивающие силу сокращения средства при лечении сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности, а также антиаритмические средства классов I-IV, нитраты, открыватели к_АТФ, блокаторы к_АТФ , ингибиторы натриевых каналов, способных к активированию вератридином и т.д. Например, пригодны: бетаблокаторы пропанолол, атенолол, метопролол; кальциевые антагонисты гидрохлорид дитиазема, гидрохлорид верапамила, нифедипин; ингибиторы АСЕ каптоприл, еналаприл, рамиприл; трандолаприл, хинаприл, спираприл, предпочтительно рамиприл и трандолаприл; антагонисты рецепторов ангиотензина II лозартан, вальсартан, тельмисартан, эпросартан, тасосартан, кандесартан, ирбесартан; канальцевые диуретики фуросемид, пиретанид, торасемид; тиазидные диуретики гидрохлоротиазид, метолазон, индапамид; калийсберегающие диуретики амилорид, триамтерен, спиронолактон; сердечные гликозиды дигоксин, дигитоксин, строфантин; антиаритмические средства амиодарон, соталол, бретилий, флекаинид; нитрат тринитрат глицерина; открыватели К⁺(АТР) кромакалим, лемакалим, нокорандил, пинацидил, миноксидил; ингибиторы способных к активированию вератридином Na⁺-кaнaлoв.

Примером такого особенно предпочтительного компонента комбинации с ингибиторами НХБО является блокатор не-инактивированного натриевого канала (способного к активированию вератридином натриевого канала). Комбинации ингибиторов НХБО с блокаторами не-инактивированных натриевых каналов (способных к активированию вератридином натриевых каналов) применимы для профилактики инфаркта и рецидивов инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии и ингибирования индуцированных ишемией сердечных аритмий, тахикардии и возникновения и продолжения мерцания желудочков, причем комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений. Благодаря их усиленному защитному действию против патологических гипоксических и ишемических явлений предложенные комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала вследствие усиленного ингибирования притока Na⁺ в клетку могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией нарушений или вызываемых ими первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов, причем комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала могут быть использованы как для защиты органа у донора перед и во время изъятия, для защиты органа после изъятия, например, при его хранении в физиологическом растворе, так и при пересадке в организм реципиента. Комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала равным образом являются ценными протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, так же как и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала применимы в качестве лекарственных средств для лечения ишемии нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они применимы для лечения острых приступов или отека мозга. Сверх того комбинации ингибитора НХБО с блокатором не-инактивированного натриевого канала равным образом применимы для лечения форм шоков, как, например, аллергического, кардиогенного и бактериального шока.

Наряду с применением в виде фиксированной комбинации данное изобретение относится также к одновременному, раздельному или разделенному во времени применению ингибиторов НХБО формулы I и/или их физиологически приемлемых солей с ингибиторами НВО и/или дополнительными активными веществами из класса других активных сердечно-сосудистых веществ для лечения названных выше заболеваний.

Дополнительно изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: а) ингибитор НХБО формулы I и/или его физиологически приемлемую соль и ингибитор НВО и/или его физиологически приемлемую соль; или б) ингибитор НХБО формулы I и/или его физиологически приемлемую соль и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых веществ и/или его физиологически приемлемую соль; или в) ингибитор НХБО формулы I и/или его физиологически приемлемую соль, ингибитор НВО и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых веществ и/или его физиологически приемлемую соль.

Путем комбинированного применения эффект одного компонента комбинации благодаря другим компонентам усиливается, то есть действие и/или продолжительность действия предлагаемой комбинации или композиции сильнее или продолжительнее, чем действие и/или продолжительность действия каждого компонента отдельно (синергический эффект). Это приводит при комбинированном применении к уменьшению дозы каждого компонента комбинации по сравнению с отдельным применением. Предложенные комбинации и композиции обладают преимуществом, а именно количество вводимых активных веществ значительно снижается и могут быть устранены или значительно снижены нежелательные побочные действия.

Дополнительно данное изобретение относится к продажной упаковке, содержащей в качестве фармацевтически активных веществ а) ингибитор НХБО формулы I и ингибитор НВО и/или их физиологически приемлемые соли; или б) ингибитор НХБО формулы I и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых веществ и/или их физиологически приемлемые соли; или в) ингибитор НХБО формулы I, ингибитор НВО и дополнительно активное вещество из другого класса сердечно-сосудистых веществ и/или их физиологически приемлемые соли, каждый раз вместе с инструкциями для применения активных веществ в комбинации для одновременного, раздельного или разделенного по времени применения для лечения или профилактики названных выше болезненных явлений, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Предложенные фармацевтические композиции могут быть получены, например, путем либо интенсивного перемешивания отдельных компонентов в виде порошков, либо путем растворения отдельных компонентов в подходящем растворителе, как, например, низшем спирте, и последующего удаления растворителя.

Весовое соотношение ингибитора НХБО к ингибитору НВО или к сердечно-сосудистому веществу в предложенных комбинациях и композициях обычно составляет от 1:0,01 до 1:100, предпочтительно от 1:0,1 до 1:10.

Предложенные комбинации и композиции содержат вместе предпочтительно 0,5-99,5 вес.%, в частности, 4-99 вес.% этих активных веществ.

При предложенном применении для млекопитающих, предпочтительно для человека, склоняются, например, к дозам различных компонент активных веществ в пределах от 0,001 до 100 мг/кг/день.

Список сокращений:

БКЭКФ 2’,7’-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин

CH₂Cl₂ дихлорметан

ДХИ десорбционная химическая ионизация

ДМФА N,N-диметилформамид

ЭА этилацетат

ЭУ электронный удар

ЭРИ электрораспылительная ионизация

ГП гептан

МеОН метанол

т.пл. температура плавления

НХБО натрийзависимый хлорид/бикарбонатный обмен

НВО натрий/водородный обмен

ЦНС центральная нервная система

Общая методика получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов

Исходный сульфонамид растворяют в 10 мл/ммоль безводного ацетонитрила, прибавляют по каплям 3 моль-эквивалента К₂СО₃, а также один моль-эквивалент 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле и нагревают до полного превращения с обратным холодильником (обычное время реакции от 10 минут до 6 часов). Реакционную смесь затем без дальнейшей обработки хроматографируют на силикагеле.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 2-Бром-5-метил-бензолсульфонилхлорид

40 г 4-Бромтолуола медленно вносят при перемешивании при -10°С в 250 мл хлорсульфоновой кислоты. 30 Минут перемешивают при этой температуре, оставляют нагреваться до 0°С и выливают на избыток льда. Продукт отсасывают и промывают небольшим количеством воды. Сушат в вакууме над Р ₄О₁₀ и получают 63 г бесцветного твердого вещества, которое сразу используют дальше.

b) 2-Бром-5-метил-бензолсульфиновая кислота

37,6 г сульфита натрия растворяют в 500 мл воды и нагревают до 70°С. При этой температуре порциями прибавляют 62 г 2-бром-5-метил-бензолсульфонилхлорида. При этом одновременно прибавляют по каплям 10н. водный раствор NaOH так, чтобы рН раствора поддерживать между рН=9 и рН=10. 1,5 часа перемешивают при 70°С, раствор отфильтровывают и затем на ледяной бане при помощи насыщенного водного раствора НСl устанавливают рН=0. Перемешивают 30 минут, затем продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 49,6 г белых кристаллов, т.пл. 120-122°С.

Масс-спектр (ЭРИ): 236 (М+Н)⁺

c) 2-Бром-5-метил-бензолсульфинат натрия

49,6 г 2-бром-5-метил-бензолсульфиновой кислоты растворяют в 400 мл метанола и смешивают с эквимолярным количеством NaOH в 50 мл воды. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре, раствор отфильтровывают, и затем растворители упаривают в вакууме. Затем остаток воды удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Твердый остаток сушат в вакууме над Р₄О₁₀ и получают 54,0 г продукта, т.пл. 288-290°С (с разложением).

d) 1-Бром-2-метансульфонил-4-метил-бензол

54,0 г 2-бром-5-метил-бензолсульфината натрия суспендируют в 300 мл безводного ДМФА и смешивают с 45,7 мл йодистого метила. При этом температура раствора поднимается до 50°С. Перемешивают 3 часа при 50°С и удаляют ДМФА в вакууме. Остаток смешивают с 500 мл воды, перемешивают 1 час при 0°С и отфильтровывают. Продукт промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 400 мл ГП/250 мл ЭА с активированным углем. Получают 27.0 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110-114°С.

R_f (ЭA/ГП 1:4)=0.09

Масс-спектр (ДХИ): 250 (М+Н)⁺

e) 1-Бром-4-бромметил-2-метансульфонил-бензол

9,9 г 1-бром-2-метансульфонил-4-метил-бензола вносят в 100 мл хлорбензола, прибавляют 77 мг пероксида бензоила, а также 7,1 г N-бромсукцинимида и кипятят 1 час с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в 100 мл CH₂Cl₂ и промывают 2 раза по 50 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃ и один раз 50 мл воды. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 80 мл ГП/30 мл ЭА и получают 6,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 120-124°С.

R_f (ЭA/ГП 1:2)=0,38

Масс-спектр (ДХИ): 329(М+Н)⁺

f) 3-(4-Бром-3-метансульфонил-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

1,0 г 5-Хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида (Спет. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1,6 г 1-бром-4-бромметил-2-метансульфонил-бензола и 691 мг К₂СО₃ перемешивают в 25 мл безводного ДМФА 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на 300 мл полунасыщенного водного раствора NаНСО₃ и 3 раза экстрагируют по 150 мл ЭА. Сушат над Na₂SO ₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:2 получают 1,2 г бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,16.

Масс-спектр (с бомбардировкой быстрыми атомами): 454 (М+Н)⁺

g) Трет-бутиламид 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфоновой кислоты

970 мг 3-(4-Бром-3-метансульфонил-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, 660 мг N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 мг ацетата Pd(II) и 56 мг трифенилфосфина вносят в 13 мл толуола и 3,5 мл этанола и прибавляют 2,1 мл водного 2 М раствора Nа₂СО₃. Кипятят 105 минут с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и вносят реакционную смесь в 200 мл полунасыщенного водного раствора NаНСО₃. Экстрагируют 3 раза по 150 мл ЭА, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:2 получают 660 мг бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,12

Масс-спектр (ЭРИ): 587 (М+Н)⁺

h) 4’-(4-Хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамид

650 мг Трет-бутиламида 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяют в 5,6 мл трифторуксусной кислоты и шприцем вводят 133 мкл анизола. Перемешивают 8 часов при комнатной температуре, затем летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток 3 раза вносят в 20 мл воды и затем удаляют воду в вакууме. Наконец, остаток еще 2 раза суспендируют каждый раз в 30 мл толуола и снова удаляют летучие компоненты в вакууме. Получают 570 мг бледно-желтого твердого вещества, которое вследствие недостаточной растворимости используют дальше без очистки.

R_f (ЭA/ГП 2:1)=0,24

i) 4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамид

330 мг 4’-(4-Хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамида и 250 мг NaOH перемешивают в 12,5 мл метоксиэтанола 2 часа при 90°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают на 100 мл полунасыщенного водного раствора NаНСО ₃. Экстрагируют 3 раза по 100 мл ЭА, сушат над Na₂ SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 350 мг бесцветного масла, которое вследствие его крайней нестабильности сразу следует использовать дальше без очистки.

R_f (ЭA/ГП 2:1)=0.18

j) 4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонилцианамид

340 мг 4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-метансульфонил-бифенил-2-сульфонамида подвергают взаимодействию в соответствии с общей методикой получения сульфонилцианамидов (время реакции 15 минут) и после хроматографии на силикагеле с ЭА/МеОН 1:5 получают 90 мг белых кристаллов, т.пл.>270°С.

R_f (ЭA/MeOH 1:5)=0,27 ИК-спектр (CN): 2178 см^-1

Масс-спектр (с бомбардировкой быстрыми атомами): 595 (М+Н)⁺

Пример 2

3’-Хлор-4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) 4-Бром-1-бромметил-2-хлор-бензол

7,1 мл 4-бром-2-хлортолуола растворяют в 20 мл хлорбензола и при 130°С порциями смешивают со смесью 9.4 г N-бромсукцинимида и 200 мг дибензоилпероксида. Кипятят 30 минут с обратным холодильником, после охлаждения разбавляют 100 мл CH₂Cl₂ и промывают однократно с помощью 50 мл насыщенного водного раствора Nа₂SO ₃ и 100 мл насыщенного водного раствора Na₂СО ₃. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 11,0 г бледно-желтого масла.

R_f (ЭA/ГП 1:8)=0,49

Масс-спектр (ДХИ): 283 (М+Н) ⁺

b) 3-(4-Бром-2-хлор-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

1,5 г 4-Хлор-5-формил-2-фенил-имидазола (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 5,8 г К₂СО₃ и 8,0 г 4-бром-1-бромметил-2-хлор-бензола перемешивают в 50 мл безводного ДМФА 24 часа при комнатной температуре. Затем разбавляют 250 мл ЗА и промывают 2 раза по 100 мл воды и 1 раз 100 мл насыщенного водного раствора NaCl. Сушат над Nа₂SO₄ , и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:4 получают 2,2 г бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:4)=0,47

Масс-спектр (ЭРИ): 411 (М+Н)⁺

c) Трет-бутиламид 3’-Хлор-4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты

2,2 г 3-(4-Бром-2-хлор-бензил)-5-хлор-2-фенил-ЗН-имидазол-4-карбальдегида, 2,0 г N-трет-бутил-2-дигидроксиборан-2-ил-бензолсульфонамида (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 140 мг трифенилфосфина, 64 мг ацетата Pd(II), а также 1,2 г Na₂СО₃ растворяют в 30 мл толуола и 10 мл этанола, а также 10 мл воды и кипятят 3 часа с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора Nа₂НСО₃ и экстрагируют 3 раза по 200 мл ЭА. Сушат над MgSO₄ , и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле получают 1,5 г бесцветной пены.

R_f (DIP)=0,25

Масс-спектр (ЭРИ): 542 (M+H)⁺

d) 3’-Хлор 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфонамид

1,5 г Трет-бутиламида 3’-хлор-4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфоновой кислоты и 340 мкл анизола растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Летучие компоненты удаляют в вакууме, 2 раза остаток вносят в 50 мл воды и снова удаляют летучие компоненты в вакууме. Получают 1,5 г бесцветной пены.

R_f (DIP)=0,15

Масс-спектр (ЭРИ): 486 (М+Н)⁺

e) 3’-Хлор-4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-бифенил-2 -сульфонамид

280 мг 3’-Хлор-4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-бифенил-2-сульфонамида и 230 мг NaOH перемешивают в 11,5 мл метоксиэтанола 3 часа при 90°С. После охлаждения реакционную смесь вносят в 150 мл полунасыщенного водного раствора NаНСО₃ и экстрагируют 3 раза с помощью 100 мл ЭА. Сушат над Nа₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 310 мг бесцветного масла, которое сразу используют дальше без очистки.

R_f (ЭA/ГП 2:1)=0,37

f) 3’-Хлор-4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

69 мг 3’-Хлор-4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонамида превращают по общему способу получения сульфонилцианамидов из сульфонамидов (время реакции 1 час) и после хроматографии на силикагеле с ЭА/МеОН 1:5 получают 63 мг белых кристаллов, т.пл. 195°С (с разложением).

R_f (ЭA/MeOH 1:5)=0,33 ИК-спектр (C=N): 2178,6 см^-1

Масс-спектр (ЭРИ): 552 (М+Н)⁺

Пример 3

4’-[5-Формил-2-(4-изопропил-фенил)-4-(2-метокси-этокси)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

а) Диметиламинометиленамид 4’-[4-хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфоновой кислоты

1,2 г 5-Хлор-2-(4-изопропил-фенил)-3Н-имидазол-4-карбальдегида (синтезирован аналогично Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1.9 г диметиламинометиленамида 4’-бромметил-бифенил-2-сульфоновой кислоты и 0.69 г К₂СО₃ суспендируют в 25 мл безводного ДМФА и перемешивают 8 часов при комнатной температуре. Прибавляют дополнительно 0,38 г диметиламинометиленамида 4’-бромметил-бифенил-2-сульфоновой кислоты и снова перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 300 мл 10%-ного водного раствора NаНСО₃ и 3 раза экстрагируют посредством 150 мл ЭА. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 2:1 получают 1,9 г бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 177°С.

R_f (ЭА/ГП 2:1)=0,28

Масс-спектр (ЭРИ): 550(М+Н)⁺

b) 4’-[4-Хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонамид

1,9 г Диметиламинометиленамида 4’-[4-Хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяют в 35 мл МеОН, прибавляют 18 мл насыщенного водного раствора НСl и кипятят 90 минут с обратным холодильником. После охлаждения устанавливают рН=5-6 при помощи 6 н. водного раствора NaOH, и выпавший продукт отфильтровывают. Промывают 3 раза по 20 мл воды, и продукт сушат в высоком вакууме при 60°С. Получают 1.4 г аморфного твердого вещества.

R_f (ЭА/ГП 1:1)=0,25

Масс-спектр (ЭРИ); 495 (М+Н)⁺

c) 4’-[4-Хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

198 мг 4’-[4-Хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонамида и 166 мг К₂СО₃ суспендируют в 2 мл безводного ацетонитрила и прибавляют из шприца 80 мкл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятят один час с обратным холодильником. После охлаждения всю реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с ЭА/МеОН 5:1 и получают 170 мг кристаллического твердого вещества, т.пл. 217-218°С (с разложением).

R_f (ЭA/MeOH 5:1)=0,38

Масс-спектр (ЭРИ): 520 (М+Н)⁺

d) 4’-[5-Формил-2-(4-изопропил-фенил)-4-(2-метокси-этокси)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамид

140 мг 4’-[4-Хлор-5-формил-2-(4-изопропил-фенил)-имидазол-1-илметил]-бифенил-2-сульфонилцианамида и 108 мг NaOH растворяют в 5 мл метоксиэтанола и перемешивают 105 минут при 90°С. После охлаждения вносят в 150 мл 10%-ного водного раствора Nа₂СО₃ и 3 раза экстрагируют по 100 мл ЭА. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1 получают 90 мг аморфного твердого вещества.

R_f (ЭA/MeOH 10:1)=0,29

Масс-спектр (ЭРИ): 559 (M+H)⁺

Пример 4

4’-[5-Формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонилцианамид

a) 4-Метил-3-(2-метокси)этокси-анилин

22,0 г 3-Гидрокси-4-метил-анилина, 24,9 г 2-бромметил-метилового эфира и 233 г Сs₂СО ₃ растворяют в 570 мл ДМФА и перемешивают 8 часов при 40°С. Прибавляют 3 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, 6 раз экстрагируют по 750 мл ЭА и 2 раза промывают по 1 л 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. Сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 32,9 г желтого масла, которое используют дальше.

R_f (ЭA/ГП 1:1)=0,33

b) 4-Метил-3-(2-метокси)этокси-бромбензол

32,8 г 4-Метил-3-(2-метокси)этокси-анилина суспендируют в 660 мл полунасыщенного водного раствора НВr и при 0°С прикапывают раствор 12,5 г NаNО ₃ в 25 мл воды. Перемешивают 30 минут при 0°С, и затем этот раствор медленно прибавляют к нагретому до 50°С раствору 51.9 г CuBr в 490 мл насыщенного водного раствора НВr. Реакционную смесь затем в течение 6 часов медленно нагревают от 50°С до 79°С. После последующего охлаждения 4 раза экстрагируют по 500 мл диэтилового эфира, промывают 500 мл насыщенного водного раствора NaCl и сушат над сульфатом натрия. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:8 получают 15,4 г бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:1)=0,41

Масс-спектр (ДХИ): 245 (М+Н)⁺

c) 4-Бромметил-3-(2-метокси)этокси-бромбензол

15,3 г 4-Метил-3-(2-метокси)этокси-бромбензола растворяют в 300 мл хлорбензола и при перемешивании порциями прибавляют смесь из 11,1 г N-бромсукцинимида и 125 мг пероксида бензоила. Кипятят 24 часа с обратным холодильником, растворитель удаляют в вакууме и затем вносят в 500 мл CH₂Cl ₂. Промывают сначала 200 мл насыщенного водного раствора Na₂SO₄, затем 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:15 получают 12,8 г бледно-желтого масла.

R_f (ЭА/ГП 1:4)=0,42

Масс-спектр (ДХИ): 323 (М+Н)⁺

d) 3-[4-Бром-2-(2-метокси-этокси)-бензил]-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегид

620 мг 5-Хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, 970 мг 4-бром-1-бромметил-2-(2-метокси-этокси)-бензола и 415 мг К ₂СО₃ суспендируют в 15 мл безводного ДМФА и перемешивают 15 часов при комнатной температуре. Смешивают с 75 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃ , а также 75 мл воды и 3 раза экстрагируют по 100 мл ЭА. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:4 получают 640 мг бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,26.

Масс-спектр (ЭРИ): 450 (М+H)⁺

e) Трет-бутиламид 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфоновой кислоты

620 мг 3-[4-Бром-2-(2-метокси-этокси)-бензил)-5-хлор-2-фенил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, 420 мг трет-бутиламида 2-дигидроксиборил-бензолсульфоновой кислоты, 16 мг ацетата Pd(II) и 36 мг трифенилфосфина растворяют в 8 мл толуола, а также 2 мл этанола и прибавляют 1,4 мл 2 н. водного раствора Nа₂СО₃. Кипятят 4 часа с обратным холодильником и после охлаждения реакционную смесь разбавляют 75 мл насыщенного водного раствора Nа₂СО₃ , а также 75 мл воды. Экстрагируют 3 раза по 100 мл ЭА. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:2 получают 600 мг бесцветного масла.

R_f (ЭА/ГП 1:2)=0,20

Масс-спектр (ЭРИ): 583 (М+Н)⁺

f) 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3 ¹-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонамид

570 мг Трет-бутиламида 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфоновой кислоты растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты и прибавляют 117 мкл анизола. Перемешивают при комнатной температуре 8 часов, затем растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 1:1 получают 350 мг аморфного твердого вещества.

R_f (ЭА/ГП 1:1)=0,27

Масс-спектр (ЭРИ): 527 (М+Н) ⁺

g) 4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонамид

340 мг 4’-(4-хлор-5-формил-2-фенил-имидазол-1-илметил)-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонамида и 260 мг NaOH растворяют в 13 мл 2-метоксиэтанола и перемешивают 7 часов при 90°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 100 мл 10%-ного водного раствора NаНСО₃ и экстрагируют 3 раза по 100 мл ЭА. Сушат над Na₂SO₄, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле с ЭА/ГП 2:1 получают 230 мг аморфного твердого вещества.

R_f (ЭА/ГП 2:1)=0,33

Масс-спектр (ЭРИ): 566 (М+Н) ⁺

h) 4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонилцианамид

210 мг 4’-[5-формил-4-(2-метокси-этокси)-2-фенил-имидазол-1-илметил]-3’-(2-метокси-этокси)-бифенил-2-сульфонамида, а также 154 мг К₂СО₃ суспендируют в 4 мл безводного ацетонитрила и из шприца добавляют 74 мкл 5 н. раствора BrCN в ацетонитриле. Кипятят 3 часа с обратным холодильником и после охлаждения всю реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с ЭА/МеОН 10:1. Получают 170 мг белых кристаллов, т.пл. 162°С.

R_f (ЭA/MeOH 10:1)=0,11

Масс-спектр (ЭРИ): 591 (M+H)⁺

Фармакологические данные:

Ингибирование Na⁺-зaвиcимoгo Сl^-/НСО ^-₃-обмена (НХБО) в клетках эндотелия человека.

Клетки эндотелия человека (EVC-304) извлекали из культурального сосуда с помощью буферного раствора трипсина/этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (0,05/0,02% в фосфатном буфере) и после центрифугирования (100 г, 5 мин) вносили в буферированный солевой раствор (ммоль/л: 115 NaCl, 20 NH₄Cl, 5 КСl, 1 CaCl₂, 1 MgSO ₄, 20 N-2-гидроксиэтил)пиперазин-N=-2-этансульфоновой кислоты (ГЭПЭС), 5 глюкозы и 1 г/л бычьего сывороточного альбумина; рН 7,4). Эту клеточную суспензию инкубировали 5 мкМ БКЭКФ-ацетоксиметилового эфира 20 мин при 37°С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буферном растворе, не содержащем натрия и бикарбоната (ммоль/л: 133,8 холинхлорида, 4,7 КСl, 1,25 MgCl₂, 0,97 K ₂HPO₄, 0,23 КН₂РO₄, 5 глюкозы; рН 7,4).

Для последующего измерения флуоресценции в FLIPR (планшет-ридер для прочтения флуоресцентных изображений) в каждую из 96 лунок микропланшета для титрования вносили пипеткой по 100 мкл этой клеточной суспензии с 20000 клетками в каждой, и этот планшет для микротитрования центрифугировали (100 г, 5 мин).

В FLIPR затем вносили из другого подготовленного микропланшета для титрования по 100 мкл буферного раствора и вносили пипеткой в каждую из 96 лунок измерительного планшета. Причем для 100%-ного контроля, то есть повышения внутриклеточного рН (pH_i) над НХБО, применяли буферный раствор, содержащий бикарбонат и натрий (ммоль/л: 5 ГЭПЭС, 93,8 NaCl, 40 NаНСО ₃, 4,7 KCl, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂ , 0,97 Na₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO ₄, 5 глюкозы; рН 7,4), который содержал 50 мкМ НОЕ 642. Для 0%-ного контроля, то есть без превышения pH_i, вводили не содержащий бикарбоната натрийсодержащий буферный раствор (ммоль/л: 5 ГЭПЭС, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 СаСl₂ , 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄, 5 глюкозы; рН 7,4), к которому также было добавлено 50 мкМ НОЕ 642. Предложенные соединения в различных концентрациях прибавляли к натрий- и бикарбонатсодержащему раствору. После прибавления буферного раствора к находящимся в планшете окрашенным подкисленным клеткам измеряли возрастание интенсивности флуоресценции, которое соответствовало повышению pH_i, в каждой лунке микропланшета для титрования. Кинетику определяли при этом через промежутки времени 2 минуты при 35°С. Повышение интенсивности флуоресценции для различных концентраций предложенных соединений отмечали в обоих контролях, и исходя из этого вычисляли ингибирующее действие веществ.

Результаты

Остаточная активность НХБО при концентрации ингибитора 10 мкМ, %:

Соединения примеров №:

1 - 9,8;

2 - 18,9;

3 - 29,6;

4 - 13,5.