гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы I или к их стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где W означает -C(=S)- или -С(=O); Х означает -N(R⁵)-; U означает связь или -(C(R ⁶)(R⁷))_b-, где b равно 1; R¹ , R² и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R³, R ⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, указанные ниже, независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; или R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ обозначают

;

где R²³ означает от 0 до 2 заместителей, m равно 0 и n равно 1 или 2; и где все алкильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, алкенильные и алкинильные группы в R¹, R² , R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ независимо могут быть замещены 1-3 группами R ²¹, независимо выбранными из числа алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-7 атомами углерода, галогена, арила с 6-10 атомами углерода, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵ , -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶ ), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R ¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶ , -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH ₂-R¹⁵; -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵ )C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R ¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵ )C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR ¹⁶, -N₃, -NO₂ и -S(O)₂ R¹⁵; и где алкил с 1-6 атомами углерода, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп R²² , независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CN или -OR¹⁵; R²³ означает алкил с 1-6 атомами углерода; при условии, что если W означает -С(O)- и U означает связь, то R¹ не означает при необходимости замещенный фенил, при условии, что ни R¹, ни R⁵ не означает алкил, дизамещенный группами -CO(O)R¹⁵ или -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)) и (-N(R¹⁵)(R ¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵ )S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R ¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷ ) или -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶); при условии, что если R¹ означает метил, R² означает Н, W означает С(O)- и U означает связь, то (R³, R ⁴) не означает (Н, Н), (фенил, фенил), (Н, фенил), (бензил, Н), (бензил, фенил), (изобутил, Н), (изобутил, фенил), (ОН-фенил, фенил), (галогенфенил, фенил) или (СН₃О-фенил, NO ₂-фенил); при условии, что если R¹ и R⁵ оба означают Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R ³, R⁴) не означает (при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный бензил), (при необходимости замещенный фенил, гетероарилалкил) или (гетероарил, гетероарилалкил); при условии, что, если R¹ означает R²¹-арил или R²¹-арилалкил, где R²¹ означает -OCF ₃, -S(O)₂CF₃, -S(O)₂алкил, -S(O)₂CHF₂, -S(O)₂CF₂ CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCHF₂ , -OCH₂CF₃ или -S(O)₂NR ¹⁵R¹⁶; где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, R¹⁸ -алкил, R¹⁸-циклоалкил, R¹⁸-гетероциклоалкил и R¹⁸-арил, и U означает связь; то R⁵ означает Н, где R¹⁸ имеет значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые гетероциклические производные формулы I, обладающие свойствами ингибитора аспартилпротеазы. 4 н. и 12 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение, обладающее структурной формулой



или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которой

W означает -C(=S)- или -С(=O);

Х означает -N(R⁵)-;

U означает связь или -(С(R⁶)(R⁷))_b -, где b равно 1;

R¹, R² и R ⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилаклил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, или -OR¹⁵,

R³, R⁴, R ⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, -CH ₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), где R⁹ и R¹⁰ означают алкил с 1-6 атомами углерода, или R³ и R⁴ или R⁶ и R⁷ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, объединены с образованием полициклических групп, таких как

или ;

где М означает -СН₂-, А и В независимо означают арил с 6-10 атомами углерода и q равно 1;

R ¹⁴ означает 0 заместителей,

R¹⁵, R ¹⁶ и R¹⁷, указанные ниже, независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно-или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-алкил с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R ¹⁸-гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, R ¹⁸-арил с 6-10 атомами углерода, R¹⁸-арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части или R¹⁵, R¹⁶ и R ¹⁷ обозначают

;

где R²³ означает от 0 до 2 заместителей, m равно 0 и n равно 1 или 2;

R¹⁸ означает 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил с 6-10 атомами углерода, нитро, гало, трифторметил, циано, C(O)OR ¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -SR¹⁹, -ОН, -OR ²⁰, -N(алкил)₂ с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе,

или два фрагмента R¹⁸ у соседних атомов углерода могут быть связаны друг с другом с образованием , или ;

R¹⁹ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;

R²⁰ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;

и где все алкильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, алкенильные и алкинильные группы в R¹, R², R³, R⁴ , R⁵, R⁶, R⁷ независимо могут быть замещены 1-3 группами R²¹, независимо выбранными из числа алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-7 атомами углерода, галогена, арила с 6-10 атомами углерода, -CN, -OR ¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R ¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R ¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵ )C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R ¹⁶, -CH₂-R¹⁵; -N(R¹⁵)S(O)R ¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R ¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂ -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R ¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵ )C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂ и -S(O) ₂R¹⁵; и где алкил с 1-6 атомами углерода, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп R²² , независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CN или -OR¹⁵;

R²³ означает алкил с 1-6 атомами углерода;

при условии, что если W означает -С(O)- и U означает связь, то R¹ не означает при необходимости замещенный фенил,

при условии, что ни R¹, ни R⁵ не означает алкил, дизамещенный группами -CO(O)R ¹⁵ или -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)) и (-N(R ¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶ , -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O) ₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶ )(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶);

при условии, что если R¹ означает метил, R ² означает Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (Н, Н), (фенил, фенил), (Н, фенил), (бензил, Н), (бензил, фенил), (изобутил, Н), (изобутил, фенил), (ОН-фенил, фенил), (галогенфенил, фенил) или (СН ₃О-фенил, NO₂-фенил);

при условии, что если R¹ и R⁵ оба означают Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный бензил), (при необходимости замещенный фенил, гетероарилалкил) или (гетероарил, гетероарилалкил);

при условии, что, если R¹ означает R²¹-арил или R²¹ -арилалкил, где R²¹ означает -OCF₃, -S(O) ₂CF₃, -S(О)₂алкил, -S(O)₂ CHF₂, -S(O)₂CF₂CF₃ , -OCF₂CHF₂, -OCHF₂, -OCH ₂CF₃ или -S(O)₂NR¹⁵R ¹⁶;

где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и

гетероарил, R ¹⁸-алкил, R¹⁸-циклоалкил, R¹⁸-гетероциклоалкил и R¹⁸-арил, и U означает связь; то R⁵ означает Н.

2. Соединение по п.1, обладающее структурой IB

3. Соединение по п.2, в котором U означает связь.

4. Соединение по п.2, в котором U означает -C(R⁶ )(R⁷)-.

5. Соединение по п.1, в котором R ² означает Н.

6. Соединение по п.1, в котором R ³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкил и циклоалкилалкил, имеющие указанную в п.1 характеристику.

7. Соединение по п.1, в котором

U означает связь;

W означает -С(O)-;

R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,

R² означает Н;

R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹ -алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;

R ⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹ -циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;

R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;

R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹ -арилалкил;

R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹ -циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;

R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, R¹⁸-алкил, алкил или

R²¹ означает алкил, арил, галоген, -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵, или -CH ₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷ );

n равно 1;

m равно 0;

R¹⁸ означает -OR²⁰;

R²⁰ означает арил;

R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

8. Соединение по п.7, в котором

R³, R ⁴, R⁶ и R⁷ означают

, , или ;

и

R¹ и R⁵ означает Н, СН₃,

, , , ,

или .

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

10. Соединение по п.1, в котором

U означает связь;

W означает -С(O)-;

R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,

R² означает Н;

R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹ -циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;

R⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹ -алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;

R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;

R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹ -арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R ²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R ²¹-гетероциклоалкил;

R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R ²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹ -гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;

R ¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, циклоалкил, циклоалкилалкил, R¹⁸-алкил, алкил, арил, R¹⁸ -арил, R¹⁸-арилалкил, арилалкил, или

n равно 1 или 2;

m равно 0;

R ¹⁸ означает -OR²⁰ или галоген;

R ²⁰ означает арил;

R²¹ означает алкил, арил, R²²-алкил с 1-6 атомами углерода, R²² -арил с 6-10 атомами углерода, галоген, -N(R¹⁵)(R ¹⁶), -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵ , -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R ¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵ )C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷);

R²² означает -OR¹⁵ или галоген,

R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные и гетероциклические остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора аспартилпротеазы, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически эффективный носитель.

13. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для ингибирования аспартилпротеазы.

14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений познавательной способности и нейродегенеративных заболеваний, и ингибирования вируса иммунодефицита человека, плазмепсинов, катепсина D и протозойных ферментов.

15. Применение по п.14, в котором лекарственное средство предназначено для лечения нарушения познавательной способности или нейродегенеративного заболевания.

16. Применение по п.15, в котором лекарственное средство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.