производные аминотриазола в качестве агонистов alх

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где А представляет собой фенильную или гетероциклильную группу, где два заместителя находятся в 1,3-положении; или А представляет собой пропан-1,3-диил;

Е представляет собой *-С_1-4алкил-О-, -СН=СН- или



где звездочки указывают на связь, через которую происходит соединение с R¹;

Q представляет собой О или S;

R³ представляет собой водород, С_1-4алкил, циклопропил, С_1-4алкокси-C _1-4алкил, бензил или -СН₂СН₂С(O)O-трет-Bu;

R¹ представляет собой пиридильную или фенильную группу, которая является незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, С_1-4алкил, C_1-4алкоксигруппу, С_1-4 фторалкил, С_1-4фторалкоксигруппу, ди-(С_1-3 алкил)аминогруппу и С_1-4алкокси-С_1-2алкил; и

R² представляет собой -CO-C_1-3 алкил, -CF₂-С_1-3алкил или -SO₂ -С_1-3алкил; где термин гетероциклил означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

где термин "1,3-положение" означает, что два атома фенильной или гетероциклильной группы, которая присоединена к триазолметильному фрагменту и к остатку R ² соответственно, изолированы друг от друга одним атомом;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

А представляет собой фенил-1,3-диил, фуран-2,5-диил, оксазол-2,4-диил, оксазол-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, тиазол-2,4-диил, тиазол-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,6-диил или пропан-1,3-диил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где

А представляет собой фуран-2,5-диил, оксазол-2,4-диил с R², присоединенным во 2-положении, оксазол-2,4-диил с R², присоединенным в 4-положении, оксазол-2,5-диил с R², присоединенным во 2-положении, тиофен-2,5-диил или тиазол-2,4-диил с R², присоединенным в 4-положении; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой фуран-2,5-диил или тиофен-2,5-диил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где А представляет собой пропан-1,3-диил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, где

Е представляет собой *-(С ₁-С₄)алкил-O- или -СН=СН-,

где звездочка указывает на связь, через которую происходит соединение с R ¹;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, где Е представляет собой



где звездочка указывает на связь, через которую происходит соединение с R¹;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по п.7, где R³ представляет собой водород или метил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, где

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, С_1-4алкил, С_1-4 алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по п.8, где

R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным, моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и диметиламиногруппу;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, где R² представляет собой -CO-C_1-3алкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

12. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксифенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты; и

2-хлорбензиловый эфир [2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

13. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:

[2-(5-оксогексил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-хлорфенил)акриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-трифторметилфенил)акриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(3-трифторметоксифенил)акриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-о-толилакриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлор-4-фторфенил)акриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-м-толилакриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-п-толилакриламид;

(Е)-N-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-метоксифенил)акриламид;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3,5-диметилфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метокси-4-метилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-о-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-этил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-циклопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(3-ацетилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(3-ацетилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

[2-(5,5-дифторгексил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-метансульфонилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(4-ацетилпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-[3-(2-метоксиэтил)фенил]оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(6-ацетилпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксиметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилтиазол-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилпиридин-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(2-ацетилпиридин-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты; и

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбоновой кислоты;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

14. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:

[2-(3-ацетилизоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-изопропоксиметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-[3-(2-изопропоксиэтил)фенил]оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилтиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(2-ацетилтиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

(Е)-N-[2-(2-ацетилтиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(5-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты;

[2-(4-ацетилтиофен-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(Е)-N-[2-(5-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-диметиламинофенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

(Е)-N-[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид;

(Е)-N-[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(3-трифторметоксифенил)акриламид;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-метоксифенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилтиазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(4-ацетилоксазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метоксиметил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-(2-метоксиэтил)-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-бутил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-изопропил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

(Е)-N-[2-(4-ацетилтиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-трифторметилфенил)акриламид;

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-бензил-5-фенилоксазол-4-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир 3-{4-[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-илкарбамоил]-5-фенилоксазол-2-ил}пропионовой кислоты;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-фторфеиил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(3-хлорфенил)-2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-м-толилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-ацетилоксазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 2-метил-5-(3-трифторметоксифенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

2-хлорбензиловый эфир [2-(2-ацетилоксазол-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]карбаминовой кислоты; и

[2-(5-ацетилфуран-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]амид 5-(6-трифторметилпиридин-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

15. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении ALX рецептора, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество.

17. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения воспалительного заболевания.

18. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики или лечения воспалительного заболевания.

19. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезни Альцгеймера.

20. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики или лечения болезни Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.