производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой I-A



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

Х выбран из имидазолила и триазолила;

R² и R³, каждый независимо, представляют собой Н, C_1-10-алкил;

G¹ означает -NR⁷²R⁸² или G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;

Q¹ представляет собой C_1-6-алкил, -OR⁷⁵, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -NO₂, -CN;

R^4b и R^5b , каждый независимо, представляет собой Н, С_1-10-алкил; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷², R ⁷⁵, R⁸² и R⁸⁵, каждый независимо, представляет собой Н, C_1-10-алкил, циклоС_3-8 -алкил.

2. Соединение по п.1, в котором Q¹ представляет собой -СО₂Н или -CO₂R⁷⁵.

3. Соединение п.1, в котором Q¹ представляет собой С_1-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵.

4. Соединение по п.3, в котором Q¹ представляет собой -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵.

5. Соединение по п.3, в котором R^4b и R^5b, каждый независимо представляет собой Н, С_1-6-алкил; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образует 3-10-членное насыщенное кольцо.

6. Соединение по п.5, в котором R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образует кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.

7. Соединение по п.5, в котором R^4b и R^5b, оба представляют собой этил или оба представляют собой метил.

8. Соединение по п.3, в котором Q¹ представляет собой -СО₂ R⁷⁵.

9. Соединение по п.3, в котором Q¹ представляет собой -СО₂Н.

10. Соединение по п.3, в котором G¹ означает ди(С_1-6-алкил)амино.

11. Соединение по п.3, в котором G¹ представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино или изопропилметиламино.

12. Соединение по п.3, в котором R² и R³ , каждый независимо, представляет собой водород, метил или этил.

13. Соединение по п.3, в котором

а) R² означает водород; и G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют



в которой означает углерод, к которому их присоединяют; или

b) R² означает водород; и G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют



в которой означает углерод, к которому их присоединяют.

14. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой имидазолил.

15. Соединение по п.4, в котором R² означает водород, а R³ означает метил.

16. Соединение по п.4, в котором R² означает водород, а R³ означает этил.

17. Соединение по п.4, в котором R² и R³, оба представляют собой метил.

18. Соединение по п.13, в котором n2 равняется 1, a Z означает фенил.

19. Соединение по п.18, в котором n3 и n4, каждый равняется 0.

20. Соединение по п.1, в котором Z означает -фенил- или -фенилокси-.

21. Соединение по п.18, в котором Q¹ означает -CO ₂R⁷⁵.

22. Соединение по п.21, в котором Q¹ означает -CO₂H.

23. Соединение формулы I-A по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;

2-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-2-этил-масляной кислоты;

1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопропан-

карбоновой кислоты;

1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклобутан-

карбоновой кислоты;

1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопентан-

карбоновой кислоты;

1-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклогексан-

карбоновой кислоты;

1-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-оксиметил}-

циклопентан-карбоновой кислоты;

3-[6-(2-диэтиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;

3-{6-[1-имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;

3-{6-[2-этил-метил-амино)-1-имидазол-1-ил-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовой кислоты;

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионамида;

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N-триметил-пропионамида;

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N,N-тетраметил-пропионамида;

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-бутил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовой кислоты;

4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;

3-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойной кислоты;

4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензамида;

4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N-метил-бензамида;

4-[6-(2-диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N,N-диметил-бензамида; и

1-[(6-бензилокси-нафталин-2-ил)-(1-метил-пирролидин-2-ил)-метил]-1Н-имидазола.

24. Соединение по п.1, представленное формулой I-A:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых



и в которых X1 означает имидазол-1-ил, X2 означает триазол-1-ил, и в которых



представляет собой R²R³G ¹, взятые вместе с углеродом ( ), к которому их присоединяют и в которых син- и анти-конфигурации имеются относительно Х и G¹.

25. Соединение, представленное формулой I-B:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых



и в которых XI означает имидазол-1-ил и Х2 представляет собой триазол-1-ил, и в которых син- и анти-конфигурации существуют относительно Х и G.

26. Соединение, представленное формулой II:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых



и в которых представляет собой R²R³G¹ , взятые вместе с углеродом ( ), к которому их присоединяют и в которых син- и анти-конфигурации имеются относительно ОН и G¹.

27. Соединение, представленное формулой III:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых



и в которых представляет собой R²R³G¹ , взятые вместе с углеродом ( ), к которому их присоединяют.

28. Соединение, представленное формулой I-A(HA⁶)_n7:



в которой



и в которых А⁶ означает НСO ₂ ^- или Сl^-;

X1 представляет собой имидазол-1-ил;

n4 равно единице; и

в которых син- и анти-конфигурации имеются относительно Х и G¹ .

29. Соединение, представленное формулой II:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R² и R³, каждый независимо, представляют собой Н, C_1-10-алкил;

G¹ означает -NR⁷²R⁸² или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;

Q¹ представляет собой С_1-6-алкил, -OR⁷⁵, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -NO₂, -CN;

R^4b и R^5b , каждый независимо, представляет собой Н, С_1-10-алкил; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷², R ⁷⁵, R⁸² и R⁸⁵, каждый независимо, представляет собой Н, C_1-10-алкил, циклоС_3-8 -алкил,

при условии, что указанное соединение не является [2-гидрокси-2-(6-метокси-2-нафтил)этил]изопропиламином.

30. Соединение, представленное формулой III:



или его фармацевтически приемлемая соль, в которых:

R² и R³, каждый независимо, представляют собой Н, C_1-10-алкил;

G¹ означает -NR⁷²R⁸² или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее N в качестве гетероатома, причем N гетероатом гетероциклического насыщенного кольца необязательно замещен заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или гетероциклическое насыщенное кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

Z означает -фенил-, -фенилокси-, -CH=CHPh-;

Q¹ представляет собой C_1-6-алкил, -OR⁷⁵, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -NO₂, -CN;

R^4b и R^5b , каждый независимо, представляет собой Н, С_1-10-алкил; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее О в качестве гетероатома;

n2, n3 и n4, каждый независимо, представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷², R ⁷⁵, R⁸² и R⁸⁵, каждый независимо, представляет собой Н, C_1-10-алкил, циклоС_3-8 -алкил.

31. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность фермента цитохрома P450RAI (Сур26), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, причем фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, местного или парентерального введения.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, причем фармацевтическая композиция получена в форме таблетки, капсулы, крахмальной облатки, аэрозоля, крема, мази, лосьона, порошка или суппозитория.

34. Способ ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Сур26) у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

35. Способ ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Сур26) у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.31.

36. Соединение по п.1, характеризующееся соотношением величины IC₅₀ для активности Сур3А4 к величине IС ₅₀ для активности Сур26, которое составляет 10:1 или выше.

37. Соединение по п.1, характеризующееся соотношением величины IC₅₀ для активности Сур3А4 к величине IС₅₀ для активности Сур26, которое составляет 100:1 или выше.

Описание изобретения к патенту

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к новым гетероарил-нафталенил-алкиламинам, их солям, способам их получения и композициям, содержащим их. Новые соединения используют для ингибирования фермента цитохрома P450RAI (Cyp26) у животных, включая человека, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.

В данной области известно, что ретиноевая кислота, ретиноид-подобные соединения и фармацевтические композиции, содержащие ретиноевую кислоту или ретиноид-подобные соединения в качестве активного ингредиента, играют значительную роль в регуляции и дифференцировке эпителиальных клеток. Такие регуляторные и дифференцирующие эффекты, которые включают в себя способность стимулировать клеточную дифференцировку, апоптоз и ингибирование клеточной пролиферации, делают ретиноевую кислоту и ретиноидные соединения полезными средствами в терапии опухолей и при лечении таких состояний, как кожные заболевания. Ретиноиды и ретиноидные соединения известны как средства для лечения кожных заболеваний, таких как старческий кератоз, мышьяковый кератоз, воспалительные и невоспалительные угри, псориаз, ихтиоз, ороговение и гиперпролиферативные заболевания кожи, экзема, атопический дерматит, болезнь Дарье, красный плоский лишай; для предупреждения, лечения и изменения течения глюкокортикоидного, возрастного повреждения кожи и фотопоражения кожи. Ретиноиды и ретиноидные соединения также известны как местные противомикробные и кожные антипигментационные средства. Ретиноиды благодаря их действию как дифференцирующих средств способствуют восстановлению нормального фенотипа клеток и поэтому могут изменять или подавлять развитие злокачественных изменений или вообще предупреждать раковую инвазию. Поэтому ретиноидные соединения используют для предупреждения и лечения раковых и предраковых состояний, включая, например, предраковые и раковые гиперпролиферативные заболевания, такие как рак молочной железы, кожи, предстательной железы, прямой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, матки, желудка, легкого, пищевода, кровеносной и лимфатической системы, гортани, полости рта, метаплазия, дисплазия, неоплазия, лейкоплакия и папиллома слизистых оболочек и при лечении саркомы Капоши. Кроме того, ретиноидные соединения можно использовать как средства для лечения заболеваний глаз, включающих в себя, например, пролиферативную витреоретинопатию, отслойку сетчатки, корнеопатии, такие как сухой глаз, а также для лечения и предупреждения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включающих в себя заболевания, ассоциированные с метаболизмом липидов, такие как дислипидемия, не ограничиваясь упомянутым, предупреждения рестеноза после ангиопластики, и как средства, повышающего уровень тканевого активатора плазминогена в циркуляции. Другие применения ретиноидных соединений включают в себя предупреждение и лечение состояний и заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (HPV), включая бородавки, различных воспалительных заболеваний, таких как фиброз легких, илеит, колит и болезнь Крона, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и «удар», нарушенной функции гипофиза, включая недостаточное продуцирование гормона роста, модулирование апоптоза, включая индукцию апоптоза, восстановление роста волос, включая комбинированные терапии данными соединениями и другими средствами, такими как миноксидил®, заболеваний связанных с иммунной системой, включая применение данных соединений как иммуносупрессоров и иммуностимуляторов, модулирования отторжения трансплантата органа и стимуляции заживления ран, включая модулирование цейлоза. Также установлено, что ретиноидные соединения следует использовать при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (NIDDM).

Некоторые соединения, характеризующиеся ретиноид-подобной активностью, после соответствующего надлежащего утверждения в Соединенных штатах Америки и в других странах продаются в виде лекарственных средств для лечения ряда заболеваний, поддающихся лечению ретиноидами. Сама ретиноевая кислота (RA) является природным ретиноидом, биологически наиболее активным метаболитом витамина А, биосинтезируется и присутствует в большом количестве в тканях человека и млекопитающих и, как известно, играет существенную роль в регуляции генной экспрессии, клеточной дифференцировке, пролиферации эпителиальных клеток и в других важных биологических процессах у млекопитающих, включая человека.

Ретиноиды вызывают реверсию злокачественного роста in vivo и in vitro и действуют как химиопрофилактические средства. Ретиноиды можно успешно использовать для лечения лейкоплакии ротовой полости, потенциально предракового повреждения слизистой, и они могут ингибировать или замедлять появление первичной множественности опухолей вслед за плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Упомянутая первичная множественность опухолей, которая встречается с частотой случаев 2-3% в год, является основной причиной смерти после хирургической резекции раковой опухоли головы и шеи на начальной стадии. Ретиноидную терапию также применяют при лечении опухолей глиомы, первичных и метастатических клеток меланомы, и ретиноиды проявляют антиметастатическую активность в инвазивных клетках аденокарциномы простаты крысы. Ретиноидная терапия лейкоза оказывает действие через терминальную дифференцировку и возможную апоптотическую гибель лейкозных клеток и, как было показано, приводит к полной ремиссии у вплоть до 90% пациентов с острым пролиферативным лейкозом (APL).

Хотя лечение ретиноидами эффективно вызывает полную ремиссию при APL, когда используют только ретиноиды, у большинства пациентов имеет место рецидив в течение нескольких месяцев. Клиническому применению ретиноевой кислоты для лечения рака в значительной степени препятствует быстрое возникновение резистентности, которая, как полагают, обусловлена повышенным метаболизмом ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота метаболизируется Cyp26A1 (Cyp26), индуцируемым ферментом, цитохромом Р450, который инактивирует RA, окисляя RA до 4-HO-atRA, 8-HO-atRA и 4-оксо-atRA. Жестко контролируемый негативный механизм обратной связи ограничивает доступность RA и, таким образом, ограничивает ее биологическую активность. Идентифицированы соединения, которые ингибируют Cyp26 и, следовательно, метаболизм RA и, как показано, повышают антипролиферативное действие RA и вызывают увеличение эндогенных уровней RA в плазме и в тканях.

Ингибиторы Cyp26, также известные как средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBAs), описаны и включают в себя, например, лиарозол (лиазал^ТМ) и R116010. Такие ингибиторы Cyp26 демонстрируют терапевтическую эффективность при дерматологических и раковых заболеваниях in vitro, in vivo и при клинических применениях. На некоторых предклинических опухолевых моделях лиарозол проявляет противоопухолевые свойства, которые коррелируют со сниженным метаболизмом эндогенной ретиноевой кислоты и, следовательно, с увеличением аккумуляции RA в опухолевых клетках. Показано, что у раковых больных лиарозол увеличивает период полураспада перорально введенной RA и 13-цис-RA. К сожалению, одним из ограничений применения лиарозола и многих ингибиторов Cyp26, описанных в литературе, является недостаток специфичности. Лиарозол, а также другие ингибиторы Cyp26 ингибируют другие опосредованные цитохромом Р450 реакции, и ограничение их применения обусловлено недостатком специфичности в отношении других цитохром Р450-ферментов. Упомянутым недостатком специфичности можно объяснить ограниченную частоту благоприятного соотношения (FDA считает неудовлетворительным соотношение активность/токсичность), наблюдаемого у больных раком простаты в фазе III клинических испытаний лиарозола. Поэтому существует четкая потребность в ингибиторах Cyp26 в пределах ретиноидной терапии, которые были бы высокоэффективными и избирательными и которые проявляли бы более высокую избирательность в отношении других цитохром-Р450-ферментов, меньше побочных эффектов и обладали бы благоприятными лекарство-подобными свойствами, включая достаточную растворимость в воде, биодоступность, удовлетворительные фармакокинетические свойства, коэффициенты экстракции и ограниченную токсичность, чтобы сбалансировать соотношение активность/токсичность и для применения при лечении различных дерматологических и раковых заболеваний.

В данном изобретении представляют высокоэффективные и избирательные новые гетероарил-нафталенил-алкиламины, ингибиторы Cyp26, которые обеспечивают терапевтическую эффективность при лечении или предупреждении заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами или регулируются природной ретиноевой кислотой. Установленный способ действия упомянутых соединений заключается в том, что в результате ингибирования фермента Cyp26 (CP450RAI [цитохром Р450-индуцируемая ретиноевая кислота]), который, как показано в данной области, катаболизирует природную ретиноевую кислоту, повышая эндогенные уровни ретиноевой кислоты до уровня, при котором достигается требуемая терапевтическая эффективность. Эндогенные уровни всех природных и синтетических ретиноидов, которые метаболизируются Cyp26, как предполагали, увеличиваются в результате ингибирования Cyp26 новыми гетероарил-нафталенил-алкиламинами, ингибиторами Cyp26, рассматриваемыми в данном изобретении. Одновременное введение композиции природных или синтетических ретиноидов с соединениями или их фармацевтически подходящими солями, описываемыми в данном изобретении, может увеличить уровень ретиноидов. Одновременное введение природных и синтетических ретиноидов, которые катаболизируются Cyp26, по крайней мере, с одним соединением, рассматриваемым в данном изобретении, представляет собой способ лечения кожных или раковых заболеваний, который обеспечивает более высокие эндогенные уровни ретиноидов. Соединения данного изобретения активны при наномолярных концентрациях и избирательно и эффективно ингибируют ферменты, вовлеченные в катаболизм ретиноевой кислоты, и поэтому приводят к эффективному изменению желаемых уровней atRA.

В следующих публикациях описывают или устанавливают роль ингибиторов Cyp26 и их способность замедлять катаболизм ретиноевой кислоты, таким образом, повышать эндогенные уровни ретиноевой кислоты и их потенциал для лечения дерматологических и раковых заболеваний:

Altucci, L. et.al. Retinoic Acid-induced Apoptosis in Leukemia Cells is Mediated by Paracrine Action of Tumor-Selective Death Ligand Trail , Nature Med. 2001, 7, 680-686;

Altucci, L.; Gronemeyer, H. The Promise of Retinoids to Fight Against Cancer , Nature Reviews (Cancer), 2001, 1, 181-193;

Winum, J. Y.; et. al. Synthesis of New Targretin^® Analogues that Induce Apoptosis in Leukemia HL-60 Cells , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002 , 12, 3529-3532.

Kuijpers, et. al. The Effects of Oral Liarozole on Epidermal Proliferation and Differentiation in Severe Plaque Psoriasis are Comparable with Those of Acitretin , British Journal of Dermatology, 1998. 139, 380-389;

Van Wauwe, et. al. Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 261, 773-779.

Haque, M.; Andreola, F.; DeLuca, L. M. The Cloning and Characterization of a Novel Cytochrome P450 Family, Cyp26, with Specificity towards Retinoic Acid , Nutri Rev. 1999, 56, 84-85.

Wouters, W. et. al. Effects of Liarozole, a New Antitumoral Compound and Retinoic Acid-Induced Inhibition of Cell Growth and on Retinoic Acid Metabolism in MCF-7 Breast Cancer Cells , Cancer Res, 1992, 52, 2841-2846;

Freyne, E. et. al. Synthesis of Liazal , a Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents (RAMBA) with Potential Clinical Applications in Oncology and Dermatology , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 267-272;

Miller, W. H. The Emerging Role of Retinoids and Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents in the Treatment of Cancer , Cancer, 1998, 83, 1471-1482;

Van Heusden J. et. al. Inhibition of all-TRANS-retinoic Acid Metabolism by R116010 Induces Antitumor Activity , Br. J. Cancer, 2002, 86(4), 605-611;

Debruyne, F. J. M. et. al. Liarozole-A Novel Treatment Approach for Advanced Prostate Cancer: Results of a Large Randomized Trial versus Cyproterone , Urology, 1998, 52, 72-81;

De Coster, R. et. al. Experimental Studies with Liarozole (R75251): An Antitumor Agent which Inhibits Retinoic Acid Breakdown , J. Steroid Biochem. Molec. Biol.1992, 43, 197-201;

Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H. Inhibitors of Cytochrome P450 Enzymes: Their Role in Prostate Cancer Therapy , I Drugs, 1999, 1, 495-506;

Miller, V. A.; Rigas, J. R.; Muindi, J. F. R.; Tong, W. P.; Venkatraman, E.; Kris, M. G.; Warrell Jr. R. P. Modulation of all-trans-retinoic acid pharmacokinetics by liarozole , Cancer Chemother. Pharmacol.1994, 34 , 522-526;

Muindi, J.; Frankel, S. R.; Miller Jr. W. H.; Jakubowski, A.; Scheinberg, D. A.; Young, C. W.; Dmitrovski, E.; Warrell, Jr. R. P. Continuous treatment with all-trans-retinoic acid causes a progressive reduction in plasma drug concentrations: implications for relapse and retinoid 'resistance' in patients with acute promyelocytic leukemia , Blood.1992, 79, 299-303;

Muindi, J F.; Scher, H. I.; Rigas, J. R.; Warrell Jr. R. P.; Young, C. W. Elevated plasma lipid peroxide content correlates with rapid plasma clearance of all-trans-retinoic acid in patients with advanced cancer , Cancer Res.1994, 54, 2125-2128.

В патенте США № 6303785В1 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной патентной публикации № WO 99/29674 рассматривают ингибиторы метаболизма ретиноевой кислоты. В международной патентной публикации № WO 01/30762А1 описывают имидазол-4-ил-метанолы, используемые как ингибиторы стероид-С17-20-лиазы.

В патенте США № 6291677 и 6124330 и международной патентной публикации № WO 02/03912 A2 описывают ингибиторы цитохрома P450RAI. В международной заявке № PCT/US00/11833 рассматривают агонисты и антагонисты PPAR. В международной патентной публикации № WO 02/06281 описывают избирательные агонисты адренергического рецептора- 3. В международной патентной публикации № WO 01/068647 обсуждают противовирусное средство. В международной патентной публикации № WO 01/062234 рассматривают ингибитор фарнезил-протеин-трансферазы. В международной патентной публикации № WO 01/055155 описывают соединения, которые проявляют антибактериальную активность. В международной патентной публикации № WO 01/044170 представляют производные адамантина. В международной патентной публикации № WO 01/000615 описывают бензимидазолы. В международной патентной публикации № WO 00/069843 обсуждают соединения для лечения воспалений. В международной патентной публикации № WO 00/043384 описывают ароматические гетероциклические мочевины как противовоспалительные средства. В японской патентной публикации № JP 01/43635 представляют композиции и производные бензимидазола. В международной патентной публикации № WO 99/40092 рассматривают агонисты, антагонисты или обратимые агонисты GABAa. В международной патентной публикации № WO 99/376609 описывают вироциды, используемые против цитомегаловируса. В патентной публикации Германии № DE 75/6388 предлагают 2-арил-4-амино-хиназолины. В международной патентной публикации WO 98/54168 описывают производные 2-оксоимидазола. В международной патентной публикации № WO 98/23593 рассматривают ингибиторы аполипопротеина В и/или микросомального белка переносчика триглицеридов. В патенте США № 5852213 обсуждают ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ММР-ферментов. В патенте США № 5834483 и международной патентной публикации № WO 97/37665 описывают антагонисты эндотелина. В международной патентной публикации № WO 97/24117 описывают соединения замещенной гидроксамовой кислоты. В международной патентной публикации № WO 95/29689 рассматривают производные N-карбоксиалкила. В патенте США № 5461162 описывают вспомогательные соединения N-ацила. В Европейской патентной публикации № 611776 описывают псевдопептиды с противовирусной активностью. В Европейской патентной публикации № 569220 представляют органические сульфонамиды. В Европейской патентной публикации № 545376 описывают гуанидинотиазолы. В патенте Германии № DE 4201435 рассматривают трифторметил-кетоны. В патенте Германии № DE 4138820 описывают соединения, используемые как гербициды. В международной патентной публикации № WO 91/19717 рассматривают ингибиторы фосфодиэстеразы. В Европейской патентной публикации № ЕР 437729 представляют пептидные ретровирусные протеазные ингибиторы. В Европейской патентной публикации № ЕР 412350 описывают пептиды, которые являются ингибиторами ренина. В международной патентной публикации № WO 89/10919 представляют производные карбостирила. В международной патентной публикации № WO 00/064888 рассматривают диарилкарбоновые кислоты и их производные. В WO 99/47497 описывают нафтил- и индолил-ацилсульфонамиды. В патенте Германии № DE 4304650 представляют бензимидазолы, ксантины и аналоги. В международной патентной заявке № PCT/CA99/00212 описывают соединения, используемые для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных простагландинами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к соединениям, которые изображают формулой I:

и их фармацевтически подходящим солям. Соединения формулы I ингибируют фермент цитохром P450RAI и их используют для лечения и/или предупреждения различных заболеваний и состояний, которые поддаются лечению ретиноидами и природной ретиноевой кислотой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение имеет отношение к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, в которых:

Х представляет собой незамещенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶;

R¹ означает С_0-6 -алкил, -OR⁷, -SR⁷ или -NR⁷R ⁸;

R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10 -алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С _1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С _3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8 -алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С _2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10 -алкенил, гетероциклил-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилкарбонил, С_2-10-алкенилкарбонил, С_2-10 -алкинилкарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил-С_1-10-алкил, моно-С_1-6 -алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С _2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетарил-С _0-10-алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R ⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹;

или R² и R ³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR⁷² R⁸²(R⁹)_n5 или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или, в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R ⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Y означает атом кислорода, атом серы, -(C=O)N(R ⁷⁴)-, >CR^4cR^5c или >NR ⁷⁴;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR ⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵) _n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R ⁸⁵, -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO ₂, -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO ₂NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR ⁷⁷⁵)NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR ⁷⁷⁵)OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )SR⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵ R⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵ , -S(C=O)NR⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵ , -NR⁷⁵(C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR ⁷⁵(C=S)NR⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR ⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6 R⁷⁵ и R⁸⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁶ R⁸⁶ или -NR⁷⁶R⁸⁶;

R^4a, R^4b, R^4c, R^5a , R^5b и R^5c, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С _2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С_1-10 -алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С _1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С _3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8 -алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С _2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10 -алкенил или гетероциклил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10 -алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10 -алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10 -алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR ⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10 алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или моно(С_1-6-алкил)амино-С _1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6 -алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С _1-6-алкил или -N(С_1-6-алкил)-С_1-6 -алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, или R^4c с R ^5c, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, или R ^4b с R^5b, или R^4c с R^5c , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹;

R^6a, R ^6b, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, и R ⁶⁹, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR ⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸) _n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R ⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸ , -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C_0- 10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10 -алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C _2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10 -алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C _1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C _1-10-алкил, цикло-C_3-8-алкенил-C_1-10 -алкил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC _3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10 -алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил или гетероциклил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или арил-C_0-10 -алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или гетарил-C_0-10 -алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или моно-(C_1-6 -алкил)аминоC_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)аминоC _1-6-алкил, моно(арил)аминоC_1-6-алкил, ди(арил)аминоC _1-6-алкил, -N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C _1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ , -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR ⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или в случае -NR⁷⁸R ⁸⁸(R⁹⁸)_n7 R⁷⁸ и R ⁸⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

R⁷, R⁷¹, R⁷², R⁷³ , R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵ , R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁷⁸ , R⁸, R⁸¹, R⁸², R⁸³ , R⁸⁴, R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷ , R⁸⁸, R⁸⁸⁸, R⁹, R⁹⁵ , и R⁹⁸, каждый, независимо представляет собой C _0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10 -алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C _2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10 -алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C _1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8алкил-C _1-10-алкил, циклоC_3-8-алкенил-C_1-10 -алкил, циклоC_3-8алкил-C_2-10-алкенил, циклоC _3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8 -алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C _2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C _2-10-алкенил, гетероциклил-C_2-10-алкинил, C _1-10-алкилкарбонил, C_2-10-алкенилкарбонил, C _2-10-алкинилкарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил-C_1-10-алкил, моноС _1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10 -алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил); арил-C_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C _0-10-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C _0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4 -алкил); или гетарил-C_0-10-алкил, гетарил-C_2-10 -алкенил или гетарил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), C_1-10 -алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂ N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил); или моно(C_1-6 -алкил)аминоC_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)аминоC _1-6-алкил, моно(арил)аминоC_1-6-алкил, ди(арил)аминоC _1-6-алкил или -N(C_1-6-алкил)-C_1-6 -алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C _0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C _0-4-алкил); и

n1, n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо равен 0, 1 или 2.

В аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или, возможно, замещенный триазолил, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

В воплощении данного аспекта представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых X представляет собой, возможно, замещенный имидазолил или замещенный триазолил; R¹ означает водород; а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

Во втором аспекте данного изобретения представляют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которых Y означает кислород, а другие переменные величины являются такими, как описывают выше.

В воплощении упомянутого второго аспекта представляют соединение изобретения, которое изображают формулой I-A:

или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:

Х представляет собой ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила или пиридинила, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶;

R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил, гетероциклил-С _2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, С_2-10 -алкенилкарбонил, С_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил-С_1-10 -алкил, моно-С_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6 -алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹ R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10 -алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетарил-С _0-10-алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R ⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹;

или R² и R ³ взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR ⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G ¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или, в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R ⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO₂ , -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO₂ NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)SR ⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵R ⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵, -S(C=O)NR ⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵, -NR⁷⁵ (C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR⁷⁵(C=S)NR ⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR⁷⁵R⁸⁵ (R⁹⁵)_n6 R⁷⁵ и R⁸⁵ , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷⁶R⁸⁶ или -NR ⁷⁶R⁸⁶;

R^4b и R ^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С _1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил или гетероциклил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10 -алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10алкил, гетарил-С _2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или моно(С _1-6-алкил)амино-С_1-6-алкил, ди(С_1-6 -алкил)амино-С_1-6-алкил, моно(арил)амино-С_1-6 -алкил, ди(арил)амино-С_1-6-алкил или -N(С_1-6 -алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С _2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R ^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ;

R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸ , и R⁶⁹, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸ )_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸ R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_n7R ⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C _0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10 -алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C _2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10 -алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C _1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C _1-10-алкил, цикло-C_3-8-алкенил-C_1-10 -алкил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC _3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10 -алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил или гетероциклил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или арил-C_0-10 -алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или гетарил-C_0-10 -алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или моно-(C_1-6 -алкил)аминоC_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)аминоC _1-6-алкил, моно(арил)аминоC_1-6-алкил, ди(арил)аминоC _1-6-алкил, -N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C _1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ , -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR ⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или в случае -NR⁷⁸R ⁸⁸(R⁹⁸)_n7 R⁷⁸ и R ⁸⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

R⁷, R⁷¹, R⁷², R⁷³ , R⁷⁵, R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵, R⁷⁶ , R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁷⁸, R⁸ , R⁸¹, R⁸², R⁸³, R⁸⁵ , R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁸⁸⁸ , R⁹, R⁹⁵, и R⁹⁸, каждый, независимо представляет собой C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10 -алкил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C _1-10-алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкилтио-C_1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C _2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8алкил-C_1-10-алкил, циклоC _3-8-алкенил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8 алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C _2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10 -алкенил, гетероциклил-C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкилкарбонил, C_2-10-алкенилкарбонил, C_2-10 -алкинилкарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил, C_1-10 -алкоксикарбонил-C_1-10-алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4 -алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); арил-С_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10-алкилом, C _2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C _1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C _2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); гетарил-C _0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10-алкилом, C_2-10 -алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10 -алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10 -алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C _0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO₂N(C _0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил); или моно(C_1-6-алкил)амино-С _1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6 -алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С _1-6-алкил или N(C_1-6-алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10 -алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил); и

n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо составляет 0, 1 или 2.

В другом воплощении упомянутого второго аспекта представляют соединение изобретения формулы I-B:

или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:

X представляет собой замещенный имидазолил;

R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10 -алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С _1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С _3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8 -алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С _2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10 -алкенил, гетероциклил-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилкарбонил, С_2-10-алкенилкарбонил, С_2-10 -алкинилкарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил-С_1-10-алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, диС_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С _2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетарил-С _0-10алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R ⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹;

или R² и R ³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR ⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G ¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹) _n5 R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸ ;

R^4b и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси-С_1-10 -алкил, С_1-10-алкокси-С_2-10-алкенил, С _1-10-алкокси-С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкилтио-С_1-10-алкил, С_1-10-алкилтио-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкилтио-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_1-10-алкил, цикло-С _3-8-алкенил-С_1-10-алкил, цикло-С_3-8 -алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С _2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10 -алкинил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10-алкил, гетероциклил-С_2-10 -алкенил или гетероциклил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10 -алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10 -алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10 -алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR ⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10 -алкил, гетарил-С_2-10-алкенил или гетарил-С_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или моно(С_1-6-алкил)амино-С _1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6 -алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С _1-6-алкил или -N(С_1-6-алкил)-С_1-6 -алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹;

R⁶⁷, R⁶⁸, и R⁶⁹, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR⁷⁸ R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO₂R ⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂NR ⁷⁸R⁸⁸, C_0-10-алкил, C_2-10 -алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C _1-10-алкил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкилтио-C_1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C _2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_1-10-алкил, цикло-C _3-8-алкенил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8 -алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C _2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10 -алкенил или гетероциклил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR ⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ ; или арил-C_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C _2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C _1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C _2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или гетарил-C _0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10 -алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10 -алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10 -алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR ⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R ⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или моно-(C _1-6-алкил)амино-C_1-6-алкил, ди(C_1-6 -алкил)аминоC_1-6-алкил, моно(арил)амино-C_1-6 -алкил, ди(арил)амино-C_1-6-алкил, N(C_1-6 -алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C _2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C _1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C _2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или в случае -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 R ⁷⁸ и R⁸⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, возможно, замещенное одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

R⁷ , R⁷¹, R⁷², R⁷³, R⁷⁵ , R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷ , R⁷⁸, R⁷⁷⁸, R⁸, R⁸¹ , R⁸², R⁸³, R⁸⁵, R⁸⁶ , R⁸⁷, R⁸⁸, R⁸⁸⁸, R⁹ , R⁹⁵, и R⁹⁸, каждый, независимо представляет собой C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C _2-10-алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10 -алкил, C_1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C _1-10-алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкилтио-C_1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C _2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_1-10-алкил, циклоC _3-8-алкенил-C_1-10-алкил, циклоC_3-8 алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C _2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10 -алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10 -алкенил, гетероциклил-C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкилкарбонил, C_2-10-алкенилкарбонил, C_2-10 -алкинилкарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил, C_1-10 -алкоксикарбонил-C_1-10-алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4 -алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); арил-С_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10-алкилом, C _2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C _1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C _2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); гетарил-C _0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10-алкилом, C_2-10 -алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10 -алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10 -алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C _0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO₂N(C _0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил); или моно(C_1-6-алкил)амино-С _1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6 -алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С _1-6-алкил или N(C_1-6-алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10 -алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил); и

n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо означает 0, 1 или 2.

В третьем аспекте представляют промежуточное соединение изобретения, которое изображают формулой II;

или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:

R² и R³ , каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил, гетероциклил-С _2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, С_2-10 -алкенилкарбонил, С_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил-С_1-10 -алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, диС_1-6 -алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹ R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10 -алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетероарил-С _0-10-алкил, гетероарил-С_2-10-алкенил или гетероарил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R ⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹;

или R² и R ³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR ⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G ¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R ⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO₂ , -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO₂ NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)SR ⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵R ⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵, -S(C=O)NR ⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵, -NR⁷⁵ (C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR⁷⁵(C=S)NR ⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR⁷⁵R⁸⁵ (R⁹⁵)_n6 R⁷⁵ и R⁸⁵ , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷⁶R⁸⁶ или -NR ⁷⁶R⁸⁶;

R^4b и R ^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С _1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил или гетероциклил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10 -алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10-алкил, гетарил-С _2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или моно(С _1-6-алкил)амино-С_1-6-алкил, ди(С_1-6 -алкил)амино-С_1-6-алкил, моно(арил)амино-С_1-6 -алкил, ди(арил)амино-С_1-6-алкил или -N(С_1-6 -алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С _2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R ^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, любое из которых, возможно, замещают R⁶⁹;

R⁷, R⁷¹, R⁷², R ⁷³, R⁷⁵, R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁷⁸ , R⁸, R⁸¹, R⁸², R⁸³ , R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸ , R⁸⁸⁸, R⁹, R⁹⁵, и R⁹⁸ , каждый, независимо представляет собой C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10-алкокси-C _2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C_2-10 -алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10-алкил, C _1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C_1-10 -алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C _1-10-алкил, циклоC_3-8-алкенил-C_1-10 -алкил, циклоC_3-8алкил-C_2-10-алкенил, циклоC _3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8 -алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкенил-C _2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10-алкил, гетероциклил-C _2-10-алкенил, гетероциклил-C_2-10-алкинил, C _1-10-алкилкарбонил, C_2-10-алкенилкарбонил, C _2-10-алкинилкарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил, C_1-10-алкоксикарбонил-C_1-10-алкил, моноС _1-6-алкиламинокарбонил, ди-С_1-6-алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10 -алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил); арил-С_0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C _0-10-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C _0-10-алкил), или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4 -алкил); гетарил-C_0-10-алкил, гетарил-C_2-10 -алкенил или гетарил-C_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10 -алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил); или моно(C_1-6 -алкил)амино-С_1-6-алкил, ди(С_1-6-алкил)амино-С _1-6-алкил, моно(арил)амино-С_1-6-алкил, ди(арил)амино-С _1-6-алкил или N(C_1-6-алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(C_0-4-алкил), С_1-10 -алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C_0-10-алкил), -SO ₂N(C_0-4-алкил)(С_0-4-алкил) или -N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил); и

n1, n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо составляет 0, 1 или 2.

В четвертом аспекте представляют промежуточное соединение данного изобретения формулы III;

или его фармацевтически приемлемую соль, в которых:

R² и R³ , каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10 -алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил, гетероциклил-С _2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, С_2-10 -алкенилкарбонил, С_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонил-С_1-10 -алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, диС_1-6 -алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR⁷¹ R⁸¹; или арил-С_0-10-алкил, арил-С_2-10 -алкенил или арил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R⁸¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹; или гетероарил-С _0-10-алкил, гетероарил-С_2-10-алкенил или гетероарил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷¹R ⁸¹, -SO₂NR⁷¹R⁸¹ или -NR ⁷¹R⁸¹;

или R² и R ³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: С_1-6-алкилом, галогеном, циано, нитро, -OR⁷¹, -SO₂NR⁷¹ R⁸¹ или -NR⁷¹R⁸¹;

G¹ означает -OR⁷², -SR⁷², -NR ⁷²R⁸²(R⁹)_n5 или G ¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или в случае -NR⁷²R⁸²(R⁹)_n5 R ⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³;

Z означает -арил-, -арилалкил-, -арилокси-, -оксиарил-, -арилалкенил-, -алкениларил-, -гетарил-, -гетарилалкил-, -алкилгетарил-, -гетарилалкенил-, -алкенилгетарил- или -арил-, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁸;

Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -OR⁷⁵, -NR⁷⁵R⁸⁵(R⁹⁵)_n6, -CO₂R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁸⁵ , -(C=S)OR⁷⁵, -(C=O)SR⁷⁵, -NO₂ , -CN, галоген, -S(O)_n6R⁷⁵, -SO₂ NR⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )NR⁷⁷⁷⁵R⁸⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵ )OR⁷⁷⁷⁵, -NR⁷⁵(C=NR⁷⁷⁵)SR ⁷⁷⁷⁵, -O(C=O)OR⁷⁵, -O(C=O)NR⁷⁵R ⁸⁵, -O(C=O)SR⁷⁵, -S(C=O)OR⁷⁵, -S(C=O)NR ⁷⁵R⁸⁵, -S(C=O)SR⁷⁵, -NR⁷⁵ (C=O)NR⁷⁷⁵R⁸⁵ или -NR⁷⁵(C=S)NR ⁷⁷⁵R⁸⁵; в случае -NR⁷⁵R⁸⁵ (R⁹⁵)_n6 R⁷⁵ и R⁸⁵ , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷⁶R⁸⁶ или -NR ⁷⁶R⁸⁶;

R^4b и R ^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С _1-10-алкокси-С_1-10-алкил, С_1-10-алкокси-С _2-10-алкенил, С_1-10-алкокси-С_2-10 -алкинил, С_1-10-алкилтио-С_1-10-алкил, С _1-10-алкилтио-С_2-10-алкенил, С_1-10 -алкилтио-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8-алкил, цикло-С_3-8-алкенил, цикло-С_3-8-алкил-С _1-10-алкил, цикло-С_3-8-алкенил-С_1-10 -алкил, цикло-С_3-8-алкил-С_2-10-алкенил, цикло-С_3-8-алкенил-С_2-10-алкенил, цикло-С _3-8-алкил-С_2-10-алкинил, цикло-С_3-8 -алкенил-С_2-10-алкинил, гетероциклил-С_0-10 -алкил, гетероциклил-С_2-10-алкенил или гетероциклил-С _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или арил-С_0-10 -алкил, арил-С_2-10-алкенил или арил-С_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С_1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С_2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R ⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или гетарил-С_0-10-алкил, гетарил-С _2-10-алкенил или гетарил-С_2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или моно(С _1-6-алкил)амино-С_1-6-алкил, ди(С_1-6 -алкил)амино-С_1-6-алкил, моно(арил)амино-С_1-6 -алкил, ди(арил)амино-С_1-6-алкил или -N(С_1-6 -алкил)-С_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, С_1-10-алкилом, С _2-10-алкенилом, С_2-10-алкинилом, галоген-С _1-10-алкилом, галоген-С_2-10-алкенилом, галоген-С _2-10-алкинилом, -СООН, С_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R ^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, любое из которых, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, любое из которых, возможно, замещают R⁶⁹;

R⁶⁷, R⁶⁸ и R⁶⁹ представляют собой галоген, -OR⁷⁸, -NR⁷⁸R⁸⁸ (R⁹⁸)_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O) _n7R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸ , C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10 -алкинил, C_1-10-алкокси-C_1-10-алкил, C _1-10-алкокси-C_2-10-алкенил, C_1-10 -алкокси-C_2-10-алкинил, C_1-10-алкилтио-C _1-10-алкил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C_1-10-алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC _3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8 -алкил-C_1-10-алкил, цикло-C_3-8-алкенил-C _1-10-алкил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10 -алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC _3-8-алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C _0-10-алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил или гетероциклил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или арил-C_0-10 -алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или гетарил-C_0-10 -алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷⁸, C_1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или моно-(C_1-6 -алкил)амино-C_1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)амино-C _1-6-алкил, моно(арил)амино-C_1-6-алкил, ди(арил)амино-C _1-6-алкил, N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷⁸, C _1-10-алкилом, C_2-10-алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ , -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ или -NR ⁷⁷⁸R⁸⁸⁸; или в случае -NR⁷⁸R ⁸⁸(R⁹⁸)_n7 R⁷⁸ и R ⁸⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, C_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷⁷⁸ R⁸⁸⁸ или -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸;

R⁷, R⁷¹, R⁷², R⁷³ , R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁷⁵, R⁷⁷⁷⁵ , R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁷⁸ , R⁸, R⁸¹, R⁸², R⁸³ , R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸ , R⁸⁸⁸, R⁹, R⁹⁵, и R⁹⁸ , каждый, независимо представляет собой C_0-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_1-10 -алкокси-C_1-10-алкил, C_1-10-алкокси-C _2-10-алкенил, C_1-10-алкокси-C_2-10 -алкинил, C_1-10-алкилтио-C_1-10-алкил, C _1-10-алкилтио-C_2-10-алкенил, C_1-10 -алкилтио-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8-алкил, циклоC_3-8-алкенил, циклоC_3-8-алкил-C _1-10-алкил, циклоC_3-8-алкенил-C_1-10 -алкил, циклоC_3-8-алкил-C_2-10-алкенил, циклоC_3-8-алкенил-C_2-10-алкенил, циклоC _3-8-алкил-C_2-10-алкинил, циклоC_3-8 -алкенил-C_2-10-алкинил, гетероциклил-C_0-10 -алкил, гетероциклил-C_2-10-алкенил, гетероциклил-C _2-10-алкинил, С_1-10-алкилкарбонил, C_2-10 -алкенилкарбонил, C_2-10-алкинилкарбонил, С_1-10 -алкоксикарбонил, С_1-10-алкоксикарбонилС_1-10 -алкил, моноС_1-6-алкиламинокарбонил, диС_1-6 -алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил, ди(арил)аминокарбонил или С_1-10-алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4-алкил); арил-C _0-10-алкил, арил-C_2-10-алкенил или арил-C _2-10-алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10 алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10 -алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10 -алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂N(C _0-4-алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил); или гетарил-C_0-10-алкил, гетарил-C_2-10-алкенил или гетарил-C_2-10 -алкинил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С _0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10алкенилом, C_2-10-алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10-алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C_1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил), -SO₂N(C_0-4 -алкил)(C_0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C _0-4-алкил); или моно-(C_1-6-алкил)амино-C _1-6-алкил, ди(C_1-6-алкил)амино-C_1-6 -алкил, моно(арил)амино-C_1-6-алкил, ди(арил)амино-C _1-6-алкил или N(C_1-6-алкил)-C_1-6-алкил-арил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -O(С_0-4-алкил), C_1-10-алкилом, C_2-10алкенилом, C_2-10 -алкинилом, галоген-C_1-10-алкилом, галоген-C_2-10 -алкенилом, галоген-C_2-10-алкинилом, -COOH, C _1-4-алкоксикарбонилом, -CON(C_0-4-алкил)(C _0-4-алкил), -SO₂N(C_0-4-алкил)(C _0-4-алкил) или -N(C_0-4-алкил)(C_0-4 -алкил); и

n2, n3, n4, n5, n6 и n7, каждый, независимо означает 0, 1 или 2.

Соединения данного изобретения включают в себя соединения, представленные формулой I выше, или их фармацевтически подходящие соли, и

1) в которых Х означает гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; или

2) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; или

3) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶, а Q¹ означает -CO₂H или -CO₂R⁷⁵; или

4) в которых Y означает кислород; или

5) в которых Y означает кислород, а X представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; или

6) в которых Y означает кислород, а X представляет собой имидазолил или триазолил; или

7) в которых Y означает кислород, а X представляет собой имидазолил или триазолил, а Q¹ означает -CO ₂H или -CO₂R⁷⁵; или

8) в которых Y означает кислород, а R^4a и R^5a , каждый, представляет собой водород; или

9) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10 алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸², или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимых R ⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸² , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R ⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a, R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо означает С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a с R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; или

10) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R¹ означает водород, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С _0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R ⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R ⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸² , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_0-10 -алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR ⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵ ; R^4a, R^4b, R^5a и R^5b , каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO ₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R ⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, или R ^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый представляет собой водород; или

11) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸² ; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷ , а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R^4a и R^5a , каждый означает водород; R^4b и R^5b, каждый, независимо означает С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или

12) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁶; R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4b и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-6-алкил, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо; R^4a и R ^5a, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; или

13) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R ¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a и R^5a, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; и R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; или

14) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ , R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a и R^5a, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой -OR⁷⁸, -NR⁷⁸R⁸⁸(R ⁹⁸)_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR ⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_n7 R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; и R^4b с R^5b , оба представляют собой этил или оба представляют собой метил или независимо означают этил или метил; или

15) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹, R² и R³, каждый. независимо представляет собой С_0-10 -алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸² ; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷ , а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; R^4a, R^4b , R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; и Q¹ означает -CO₂R⁷⁵; или

16) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ , R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; R^4a, R^4b, R^5a и R ^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-6 -алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R ^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR⁷⁸R⁸⁸ (R⁹⁸)_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O) _n7R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸ , или С_0-10-алкил; и Q¹ означает -CO ₂H; или

17) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶ ; R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; Y означает кислород, Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CON⁷⁵R⁸⁵; R ^4a, R^4b R^5a и R^5b, каждый, независимо означает С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; и G¹ означает ди(C_1-6-алкил)амино; или

18) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ , R² и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; Y означает кислород, Q¹ представляет собой С_0-6-алкил, -CO₂R ⁷⁵ или -CON⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b R^5a и R^5b, каждый, независимо означает С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷ R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; и G¹ означает диметиламино, этилметиламино, диэтиламино или изопропилметиламино; или

19) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ представляет собой С_0-10 -алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸² ; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a, R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; а R² и R³, каждый, независимо представляет собой водород, метил или этил; или

20) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵ ; R^4a, R^4b, R^5a и R^5b , каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO ₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R ⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, или R ^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; а R² означает водород; а G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют;

или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; или

21) в которых Х представляет собой имидазол; или

22) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶ ; R¹ представляет собой С_0-10-алкил; G ¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C _0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; а R² означает водород и R³ означает метил; или

23) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R ¹ представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C _0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; а R² означает водород и R³ означает этил; или

24) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R ¹ представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C _0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-6-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R ^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; а R² означает водород и R³, оба означают метил; или

25) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶ ; R¹ и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a, R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; R² означает водород, а G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; а n2, n3 и n4, каждый равняется 1, а Z означает арил; или

26) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R ¹ и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷² R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R ⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸² , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR ⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C_0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; R ² означает водород, а G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; а n2 равно 1; n3 и n4, каждый, равняется 0; и Z означает арил; или

27) в которых Z представляет собой арил или арилокси или оксиарил; или

28) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR ⁷³R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO₂R ⁷⁵; R^4a, R^4b, R^5a и R ^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10 -алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR ⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR ⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R ^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR⁷⁸R⁸⁸ (R⁹⁸)_n7, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O) _n7R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸ , или С_0-10-алкил; R² означает водород, а G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; а n2, n3 и n4, каждый, равняется 1; и Z означает арил; а n3 равно 0; или

29) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶ ; R¹ и R³, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO₂H; R^4a , R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; R² означает водород, а G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; а n2, n3 и n4, каждый, равняется 1; и Z означает арил; а n3 равно 0; или

30) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R¹ означает водород; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G ¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO ₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R ^4a, R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой водород; R² означает водород, а R³ означает метил; или

31) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R¹ означает водород; G¹ означает -NR ⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R ⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³ R⁸³ или -NR⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R ^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, представляет собой водород; R² означает водород, а R³ означает этил; или

32) в которых Х представляет собой имидазолил или триазолил; R ¹ означает водород; G¹ означает -NR⁷² R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R ⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸² , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR ⁷³R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает -CO₂R⁷⁵ или -CONR⁷⁵R⁸⁵ ; R^4a, R^4b, R^5a и R^5b , каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO ₂NR⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R ⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, при этом названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R ^6a и R^6b, каждый, представляет собой водород; R² и R³ означают метил; или

33) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ и R³, каждый, независимо означает С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают R⁷²; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает С _0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸, или С_0-10-алкил; R ² означает водород, а G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; а n1 и n2, каждый, равняется 1; и Z означает арил; или

34) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R ¹ и R³, каждый, независимо означает С_0-10 -алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸² ; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R⁶⁷ , а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; Q¹ означает C _0-6-алкил, -CO₂R⁷⁵ или -CONR ⁷⁵R⁸⁵; R^4a, R^4b, R ^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸ или С_0-10-алкил; R ² означает водород, а G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; n1 и n2, каждый, означает 1; n3 и n4, каждый, соответствует 0; а Z означает арил; или

35) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶ ; R¹ и R³, каждый, независимо означает С_0-10-алкил; G¹ означает -NR⁷² R⁸²; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми R ⁶⁷, а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷²; или R⁷² и R⁸² , взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10 -алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR ⁷³R⁸³; Y означает кислород; R^4a, R^4b, R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR ⁷⁷R⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹ ; или R^4a с R^5a, или R^4b с R ^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b , каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸ , -NR⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7 , -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸ , -NO₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO ₂NR⁷⁸R⁸⁸ или С_0-10-алкил; R² означает водород, а G¹ и R³ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; n1 и n2, каждый, означает 1; а Z означает арил; Q ¹ представляет собой -CO₂R⁷⁵; или

36) в которых Х представляет собой гетарил, имидазолил или триазолил; любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями R⁶⁶; R¹ и R³, каждый, независимо означает С_0-10 -алкил; G¹ означает -NR⁷²R⁸² ; или G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимым R⁶⁷ , а N, гетероатом гетероциклического насыщенного кольца или гетероциклического ненасыщенного кольца, возможно, замещают заместителем R⁷² ; или R⁷² и R⁸², взятые вместе с атомом азота, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, ненасыщенное кольцо, гетероциклическое насыщенное кольцо или гетероциклическое ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, гидрокси, нитро, С_1-10-алкокси, -SO₂NR⁷³R⁸³ или -NR⁷³ R⁸³; Y означает кислород; R^4a, R^4b , R^5a и R^5b, каждый, независимо представляет собой С_0-10-алкил, любой из которых, возможно, замещают одним или более независимыми заместителями: галогеном, циано, нитро, -OR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R ⁸⁷ или -NR⁷⁷R⁸⁷; или R^4a с R^5a, или R^4b с R^5b, взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; или R ^4a с R^5a, или R^4b с R^5b , взятые вместе с соответствующим атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, причем названное кольцо, возможно, замещают R⁶⁹; а R^6a и R^6b, каждый, независимо представляет собой галоген, -OR⁷⁸, -NR ⁷⁸R⁸⁸(R⁹⁸)_n7, -CO ₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO ₂, -CN, -S(O)_n7R⁷⁸, -SO₂ NR⁷⁸R⁸⁸ или С_0-10-алкил; R ² означает водород, а G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, или

G¹ и R³, взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяют, образуют , в которой означает углерод, к которому их присоединяют, любой из которых, возможно, замещают 1-10 независимыми заместителями R ⁶⁷; n1 и n2, каждый, означает 1; а Z означает арил; Q ¹ представляет собой -CO₂H;

и в которых в каждом случае другие переменные величины являются такими, как описывают выше для формулы I.

Соединения данного изобретения включают в себя:

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;

2-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-2-этил-масляную кислоту;

1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопропан-карбоновую кислоту;

1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклобутан-карбоновую кислоту;

1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклопентан-карбоновую кислоту;

1-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-циклогексан-карбоновую кислоту;

1-{6-[1-Имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-оксиметил}-циклопентан-карбоновую кислоту;

3-[6-(2-Диэтиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;

3-{6-[1-Имидазол-1-ил-2-(изопропилметиламино)-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовую кислоту;

3-{6-[2-(Этил-метил-амино)-1-имидазол-1-ил-пропил]-нафталин-2-ил-окси}-2,2-диметил-пропионовую кислоту;

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионамид;

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N-триметил-пропионамид;

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2,N,N-тетраметил-пропионамид;

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-бутил)-нафталин-2-ил-окси]-2,2-диметил-пропионовую кислоту;

4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойную кислоту;

3-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензойную кислоту;

4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-бензамид;

4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N-метил-бензамид;

4-[6-(2-Диметиламино-1-имидазол-1-ил-пропил)-нафталин-2-ил-оксиметил]-N,N-диметил-бензамид; и

1-[(6-Бензилокси-нафталин-2-ил)-(1-метил-пирролидин-2-ил)-метил]-1Н-имидазол.

Если не указано особо, связь фрагментов названий соединений осуществляют по наиболее правому упоминаемому фрагменту. То есть название заместителя начинается с концевого фрагмента, продолжается любыми мостиковыми фрагментами и заканчивается соединяющим фрагментом. Например, гетарилтио-С_1-4-алкил имеет группу гетарила, присоединенную через тио-серу к С_1-4 -алкилу, который присоединяют к химическим элементам, несущим заместитель.

Используемый, например, в описании термин «С_0-4-алкил» означает алкил, который содержит 0-4 углерода, то есть 0, 1, 2, 3 или 4 углерода в прямой или разветвленной конфигурации. Алкил, не содержащий никакого углерода, является водородом, когда алкил представляет собой концевую группу. Алкил, не содержащий никакого углерода, является прямой связью, если алкил представляет собой мостиковую группу.

Во всех воплощениях данного изобретения термин «алкил» включает в себя группы алкила как с разветвленной, так и прямой цепью. Типичными группами алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозил и тому подобные.

Термин «галоген» имеет отношение к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин «галогеналкил» относится к группе алкила, замещенной одной или более группами галогена, например хлорметил, 2-бромэтил, 3-иодпропил, трифторметил, перфторпропил, 8-хлорнонил и тому подобные.

Термин «циклоалкил» имеет отношение к циклической алифатической кольцевой структуре, возможно, замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, циклогексил, 4-хлорциклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобные.

Термин «алкилкарбонилоксиалкил» относится к фрагменту сложного эфира, например ацетоксиметил, н-бутирилоксиэтил и тому подобные.

Термин «алкинилкарбонил» подразумевает алкинилкето-функциональность, например пропиноил и тому подобные.

Термин «гидроксиалкил» относится к группе алкила, замещенной одной или более гидроксигруппами, например гидроксиметил, 2,3-дигидроксибутил и тому подобные.

Термин «алкилсульфонилалкил» относится к группе алкила, замещенной фрагментом алкилсульфонила, например мезилметил, изопропилсульфонилэтил и тому подобные.

Термин «алкилсульфонил» имеет отношение к фрагменту сульфонила, замещенному группой алкила, например мезил, н-пропилсульфонил и тому подобные.

Термин «ацетиламиноалкил» имеет отношение к группе алкила, замещенной амидным фрагментом, например ацетиламинометил и тому подобные.

Термин «ацетиламиноалкенил» относится к группе алкенила, замещенной амидным фрагментом, например 2-(ацетиламино)винил и тому подобным.

Термин «алкенил» относится к «этилено» ненасыщенной группе углеводорода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1 или 2 этиленовые связи, например винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изопропенил, 2-пентенил и тому подобные.

Термин «галогеналкенил» относится к группе алкенила, замещенной одной или более группами галогена.

Термин «циклоалкенил» имеет отношение к циклической алифатической кольцевой структуре, возможно, замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, имеющей 1 или 2 этиленовые связи, такой как метилциклопропенил, трифторметилциклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиенил и тому подобные.

Термин «алкинил» имеет отношение к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1 или 2 ацетиленовые связи, например этинил, пропаргил и тому подобные.

Термин «галогеналкинил» имеет отношение к группе алкинила, замещенной одной или более группами галогена.

Термин «алкилкарбонил» имеет отношение к алкилкето-функциональности, например ацетил, н-бутирил и тому подобные.

Термин «алкенилкарбонил» имеет отношение к алкенилкето-функциональности, например пропеноил и тому подобные.

Термин «арил» имеет отношение к фенилу или нафтилу, которые, возможно, можно замещать. Типичные ариловые заместители, не ограничиваясь, включают в себя фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, нафтил, 2-хлорнафтил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-иод-4-метилфенил.

[164] Термины «гетероарил» или «гетарил» имеют отношение к замещенному или незамещенному 3-10-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической ненасыщенной кольцевой системе, содержащей вплоть до 10 атомов, включая, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетарилов, не ограничиваясь, включают в себя 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероциклическое кольцо, возможно, может быть замещено максимально двумя заместителями.

Термины «арил-алкил» или «арилалкил» используют, чтобы описать группу, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с частью описанного выше арила, образующей мостиковую часть фрагмента арил-алкил. Примеры групп арил-алкил, не ограничиваясь, включают в себя возможно, замещенные бензил, фенетил, фенпропил и фенбутил, такие как 4-хлорбензил, 2,4-дибромбензил, 2-метилбензил, 2-(3-фторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(4-(трифторметил)фенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-(3-нитрофенил)этил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил, 2-(3,5-диметоксифенил)этил, 3-фенилпропил, 3-(3-хлорфенил)пропил, 3-(2-метилфенил)пропил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 3-(4-трифторметил)фенил)пропил, 3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 4-(2-метилфенил)бутил, 4-(2,4-дихлорфенил)бутил, 4-(2-метоксифенил)бутил и 10-фенилдецил.

Термины «арил-циклоалкил» или «арилциклоалкил» используют, чтобы описать группу, в которой группа арила присоединена к группе циклоалкила, например фенилциклопентил и тому подобные.

Термины «арил-алкенил» или «арилалкенил» применяют, чтобы описать группу, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью арила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента арилалкенила, например стирил (2-фенилвинил), фенпропенил и тому подобные.

Термины «арил-алкинил» или «арилалкинил» используют для обозначения группы, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью арила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента арил-алкинила, например 3-фенил-1-пропинил и тому подобные.

Термины «арил-окси» или «арилокси» используют, чтобы обозначить концевую группу арила, присоединенную к мостиковому атому кислорода. Типичные группы арил-окси включают в себя фенокси, 3,4-дихлорфенокси и тому подобные.

Термины «арил-оксиалкил» или «арилоксиалкил» применяют, чтобы обозначить группу, в которой группу алкила замещают группой арил-окси, например пентафторфеноксиметил и тому подобные.

Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси» применяют, чтобы описать концевую группу гетарила, присоединенную к мостиковому атому кислорода. Типичные группы гетарил-окси включают в себя 4,6-диметоксипиримидин-2-ил-окси и тому подобные.

Термины «гетарилалкил», или гетероарилалкил», или гетарил-алкил», или гетероарил-алкил» применяют для описания группы, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с часть гетероарила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкила, например, 3-фурилметил, тенил, фурфурил и тому подобные.

Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарил-алкенил» используют, чтобы обозначить группу, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью описанного выше гетероарила, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкенила, например 3-(4-пиридил)-1-пропенил.

Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарил-алкинил» относятся к группе, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероарила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероаралкинила, например 4-(2-тиенил)-1-бутинил.

Термин «гетероциклил» имеет отношение к замещенному или незамещенному 3-10-членному насыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической кольцевой системе, содержащей вплоть до 10 атомов, включающих в себя, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, в которой кольцо, содержащее гетероатом, является насыщенным. Примеры, включающие гетероциклил, не ограничиваясь, включают в себя тетрагидрофуран, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил и 5-метил-6-хроманил.

Термины «гетероциклилалкил» или гетероциклил-алкил» имеют отношение к группе, в которой цепь алкила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкила, например 3-пиперидинилметил и тому подобные.

Термины «гетероциклилалкенил» или гетероциклил-алкенил» используют для описания группы, в которой цепь алкенила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкенила, например 2-морфолинил-1-пропенил.

Термины «гетероциклилалкинил» или гетероциклил-алкинил» используют для описания группы, в которой цепь алкинила может быть разветвленной или прямой цепью с частью гетероциклила, описанного выше, образующей мостиковую часть фрагмента гетероциклилалкинила, например 2-пирролидинил-1-бутинил.

Термин «карбоксилалкил» включает в себя описанную выше группу алкила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенную к карбоксильной (-СООН) группе.

Термин «карбоксилалкенил» включает в себя описанные выше группы алкенила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.

Термин «карбоксилалкинил» включает в себя группы описанного выше алкинила как с разветвленной, так и прямой цепью, присоединенные к карбоксильной (-СООН) группе.

Термин «карбоксилциклоалкил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклическойй алифатической кольцевой структуре, которую описывают выше.

Термин «карбоксилциклоалкенил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, имеющей 1 или 2 этиленовые связи, которую описывают выше.

Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» имеют отношение к описанной выше группе циклоалкила, присоединенной к группе алкила, например циклопропилметил, циклогексилэтил и тому подобные.

Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» имеют отношение к группе циклоалкила, которую описывают выше, присоединенной к группе алкенила, например циклогексилвинил, циклогептилаллил и тому подобные.

Термины «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» имеют отношение к описанной выше группе циклоалкила, присоединенной к группе алкинила, например циклопропилпропаргил, 4-циклопентил-2-бутинил и тому подобные.

Термины «циклоалкенилалкил» или циклоалкенил-алкил» имеют отношение к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкила, например 2-(циклопентен-1-ил)этил и тому подобные.

Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкенила, например 1-(циклогексен-3-ил)аллил и тому подобные.

Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к рассмотренной выше группе циклоалкенила, присоединенной к группе алкинила, например 1-(циклогексен-3-ил)пропаргил и тому подобные.

Термин «карбоксилциклоалкилалкил» имеет отношение к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкила, описанной выше.

Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкенила, описанной выше.

Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкиловой кольцевой части группы циклоалкилалкинила, описанной выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкила, описанной выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкенила, описанной выше.

Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкениловой кольцевой части группы циклоалкенилалкинила, описанной выше.

Термин «алкокси» включает в себя концевые группы алкила как с разветвленной, так и с прямой цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобные.

Термин «галогеналкокси» относится к группе алкокси, замещенной одной или более группами галогена, например хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и тому подобные.

Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к группе алкила, замещенной фрагментом алкокси, который в свою очередь замещен вторым фрагментом алкокси, например метоксиметоксиметил, изопропоксиметоксиэтил и тому подобные.

Термин «алкилтио» включает в себя группы алкила как с разветвленной, так и с прямой цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например метилтио.

Термин «галогеналкилтио» относится к группе алкилтио, замещенной одной или более группами галогена, например трифторметилтио.

Термин «алкоксиалкил» имеет отношение к группе алкила, замещенной группой алкокси, например изопропоксиметил.

Термин «алкоксиалкенил» относится к группе алкенила, замещенной группой алкокси, например 3-метоксиаллил.

Термин «алкоксиалкинил» относится к группе алкинила, замещенной группой алкокси, например 3-метоксипропаргил.

Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например этоксикарбонилметил, 2-(метоксикарбонил)пропил и тому подобные.

Термин «алкоксикарбонилалкенил» имеет отношение к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутенил и тому подобные.

Термин «алкоксикарбонилалкинил» имеет отношение к рассматриваемому выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутинил и тому подобные.

Термин «галогеналкоксиалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 2-хлорэтоксиметил, трифторметоксиметил и тому подобные.

Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 4-(хлорметокси)-2-бутенил и тому подобные.

Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к описанному выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному галогеналкокси, например 4-(2-фторэтокси)-2-бутинил и тому подобные.

Термин «алкилтиоалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой алкилтио, например метилтиометил, 3-(изобутилтио)гептил и тому подобные.

Термин «алкилтиоалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой алкилтио, например 4-(метилтио)-2-бутенил и тому подобные.

Термин «алкилтиоалкинил» относится к описанному выше алкинилу, замещенному группой алкилтио, например 4-(этилтио)-2-бутинил и тому подобные.

Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к описанному выше алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 2-хлорэтилтиометил, трифторметилтиометил и тому подобные.

Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к описанному выше алкенилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 4-(хлорметилтио)-2-бутенил и тому подобные.

Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к описанному выше алкинилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному группой галогеналкилтио, например 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинил и тому подобные.

Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к описанным выше двум алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксо-заместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например диэтоксифосфорилметил.

Термин «олигомер» имеет отношение к низкомолекулярному полимеру, средняя молекулярная масса которого обычно составляет приблизительно менее 5000 г/моль и степень полимеризации которого (среднее количество мономерных единиц на цепь) составляет более единицы, а обычно приблизительно равна или менее 50.

Соединения, представляемые в описании, содержат один или более ассиметрических центров и, таким образом, могут приводить к диастереомерам и оптическим изомерам. Данное изобретение включает в себя все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые, разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически подходящие соли. Вышеупомянутая формула I представлена без окончательной стереохимии в определенных положениях. Данное изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически подходящие соли. Кроме того, изобретение также включает в себя смеси стереоизомеров, а также выделенные специальные стереоизомеры. В ходе процедур синтеза, используемых для получения таких соединений, или при использовании способов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты, полученные в результате проведения таких способов, могут представлять собой смесь стереоизомеров.

Из числа энантиомеров соединений как син-, так и анти-изомеры, включающие в себя X- и G¹-заместитель, демонстрируют активность. Установлено, что син-изомер является более активным, чем анти-изомер и, таким образом, оказывается предпочтительным изомером. Кроме того, оказывается предпочтительным, когда имеются двойные хиральные центры в X и G¹ положениях прикрепления.

Изобретение также заключает в себе фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I в комбинации с фармацевтически подходящим носителем.

Предпочтительно композиция заключает в себе фармацевтически подходящий носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного выше (или его фармацевтически приемлемой соли).

Кроме того, в рамках упомянутого предпочтительного воплощения изобретение включает в себя фармацевтическую композицию для лечения заболевания ингибированием фермента цитохрома P450RAI, что приводит к регуляции и дифференцировке эпителиальных клеток, содержащую фармацевтически подходящий носитель и нетоксическое терапевтически эффективное количество соединения формулы I, которое описывают выше (или его фармацевтически приемлемой соли).

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным с фармацевтически подходящими нетоксичными основаниями или кислотами. Если соединение данного изобретения является кислым, его соответствующую соль обычно получают с фармацевтически подходящими нетоксичными основаниями, включающими в себя неорганические основания и органические основания. Соли, полученные с такими неорганическими основаниями, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди (двухвалентной и трехвалентной), трехвалентного железа, двувалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и тому подобные соли. Особо предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные с фармацевтически подходящими нетоксичными органическими основаниями, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически подходящие органические нетоксичные основания, с которыми могут быть образованы соли, включают в себя ионообменные смолы, например, такие как аргинин-, бетаин-, каффеин-, холин-, N',N'-дибензилэтилендиамин-, диэтиламин-, 2-диэтиламинэтанол-, 2-диметиламиноэтанол-, этаноламин-, этилендиамин-, N-этилморфолин-, N-этилпиперидин-, глюкамин-, глюкозамин-, гистидин-, гидрабамин-, изопропиламин-, лизин-, метилглюкамин-, морфолин-, пиперазин-, пиперидин-, полиамин-смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламеин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.

Если соединение данного изобретения является основным, его соответствующую соль обычно можно получать с фармацевтически подходящими нетоксичными кислотами, включающими в себя неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобные. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особо предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислота.

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в виде активного ингредиента, фармацевтически подходящий носитель и, возможно, другие ингредиенты или адъюванты. Композиции включают в себя композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) применения, хотя наиболее подходящий способ в каждом случае будет зависеть от определенного хозяина и природы и тяжести состояния, для которого вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции обычно могут быть в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены по любому из способов, известных в фармацевтической области.

На практике соединения формулы I или их фармацевтически подходящие соли согласно изобретению можно объединять в виде активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими способами составления состава. Носитель можно выбирать из большого разнообразия видов в зависимости от формы препарата, требуемого для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в виде отдельных форм, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть в виде порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Кроме обычных лекарственных форм, приведенных выше, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить с помощью средств контролируемого высвобождения и/или доставочных устройств. Композиции могут быть приготовлены по любому из способов, известных в области фармации. Вообще, такие способы включают в себя стадию образования мостиковой связи в ассоциации активного ингредиента с носителем, который представляет собой один или более необходимых ингредиентов. Вообще, композиции готовят при постоянном и равномерном смешивании активного ингредиента с жидкими носителями или с тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими. Продукт затем легко можно сформировать в требуемом виде.

Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически подходящий носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или его фармацевтически подходящие соли также можно включать в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более терапевтически активными соединениями.

Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью и газом. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, белую землю, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя углекислый газ и азот.

Для приготовления композиций для пероральной лекарственной формы можно применять любые обычные фармацевтические среды. Например, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, красители и тому подобные, чтобы приготовить пероральные жидкие препараты, такие как суспензии, эликсиры и растворы, тогда как носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное, можно использовать, чтобы приготовить пероральные твердые препараты, такие как порошки, капсулы и таблетки. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой предпочтительные пероральные лекарственные формы, в которых применяют твердые фармацевтические носители. Вероятно, таблетки можно покрывать с помощью стандартных водных и неводных способов.

Таблетку, содержащую композицию данного изобретения, можно готовить уплотнением или прессованием, возможно, с одним или более вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Уплотненные таблетки можно готовить компрессией в соответствующей машине, активный ингредиент в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно, смешивают со связующим веществом, смазкой, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Прессованные таблетки можно готовить прессованием в соответствующей машине, смесь порошкообразного соединения увлажняют инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до 5 г активного ингредиента, и каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до 5 г активного ингредиента.

Например, препарат, предназначенный для перорального применения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 г активного вещества, смешанного с соответствующим и общепринятым количеством носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95 процентов всей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для парентерального введения, можно готовить в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Можно включать подходящие поверхностно-активные вещества, например, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, а их смеси в маслах. Кроме того, можно включать консерванты для предотвращения вредного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для применения в виде инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в виде стерильных порошков для импровизированного приготовления таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть действительно жидкой для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно предохранять от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, например, такой как аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка и тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Названные препараты можно готовить, используя соединение формулы I данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, по общепринятым способам обработки. Например, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно от 5 до 10 мас.% соединения, чтобы получить крем или мазь требуемой консистенции.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно смесь формируют в виде стандартных дозированных суппозиториев. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории обычно можно готовить сначала смешиванием композиции с размягченным или плавленым носителем(ями) с последующим охлаждением и приданием определенной формы в матрицах.

Кроме вышеупомянутых носителей-ингредиентов рассматриваемые фармацевтические препараты, когда необходимо, могут включать в себя один или более дополнительных носителей-ингредиентов, таких как разбавители, буферные средства, ароматизирующие средства, связующие средства, поверхностно-активные вещества, загустители, смазки, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, другие адъюванты можно включать для того, чтобы сделать препарат изотоничным крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически подходящие соли, можно приготовить в порошкообразной или жидкой концентрированной форме.

Вообще, уровни доз порядка приблизительно от 0,01 мг/кг до 150 мг/кг массы тела на день применяют при лечении вышеупомянутых состояний, или альтернативно приблизительно от 0,5 мг до 7 г на пациента в день. Например, кожные заболевания и раковые заболевания можно эффективно лечить введением приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день или альтернативно приблизительно от 0,5 мг до 3,5 г на пациента в день.

Однако понятно, что специальный уровень доз для любого определенного пациента будет зависеть от целого ряда факторов, включающих в себя возраст, вес тела, общего здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости выведения, лекарственной комбинации и тяжести определенного заболевания, которое лечат.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность примеров изобретения, соединений формулы I как ингибиторов Cyp26 продемонстрировали и подтвердили с помощью ряда фармакологических исследований in vitro. Следующие исследования и их соответствующие способы проводили с соединениями согласно изобретению. Активность, проявляемую соединениями формулы I, можно продемонстрировать in vivo.

Биохимическое исследование in vitro

Соединения формулы I могут ингибировать активность CYP26. Биохимическое исследование in vitro проводили, используя микросомальные препараты из клеток T47D, в которых индуцировали экспрессию CYP26. Энзиматическую активность оценивали как превращение меченного радиоактивным изотопом субстрата до его метаболита, 4-OH RA (4-гидрокси вся транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо RA (4-оксо-ретиноевая кислота) при разделении методом ВЭЖХ на колонке С18. Ингибирование активности CYP26 в присутствии различных концентраций аналога нафталина использовали, чтобы определить значения IC₅₀.

СПОСОБЫ

Микросомальный препарат из клеток T47D

Клетки T47D растили в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS и 1% P/S, высевали на чашки и через 16-25 часов обрабатывали 5 мкМ atRA и оставляли, чтобы инкубировать в течение дополнительных 48 часов до сбора клеток. Клетки дважды промывали 1 х PBS и соскабливали из чашек. Клетки осаждали и повторно суспендировали в буфере для гомогенизации (0,1 М трис-Cl, рН 7,4, 0,1 М DTT, 0,2 мМ EDTA, 1,15% мас./об. KCl, 0,1 мМ PMSF и 20% об./об. глицерин). Микросомы получали дифференциальным центрифугированием гомогенизированных клеток. Гомогент центрифугировали при 17000 g, а супернатант снова цетрифугировали при 100000 g. Осадок повторно суспендировали в 25 мМ фосфате калия, рН 7,4, 20% об./об. глицерине и хранили при -80°С.

Биохимический анализ CYP26 методом ВЭЖХ

Энзиматические исследования проводили в реакционной смеси, составленной из 100 мМ триса, рН 7,4, 150 мМ KCl, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ NADPH, 40 нМ 3H-atRA, общий объем 100 мкл, и с различными концентрациями нового соединения, растворенного в DMSO так, чтобы конечная концентрация в реакционной смеси составляла 1%, и с 20 мкг микросом T47D. Реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 30 минут в темноте. Реакцию останавливали добавлением 125 мкл ацетонитрила, перемешивали и центрифугировали при 10000 g в течение 10 минут. Супернатант удаляли, а atRA и метаболиты разделяли на колонке C18 Waters Spherisorb с линейным радиометрическим детектором при скорости течения 1 мл/мин и определяли при 350 нМ. Использованный градиент представлял собой смесь 60 мМ ацетата аммония, рН 5,2/30% СН ₃ОН, растворитель А и растворитель В (СН₃ОН). Градиент 30-50% СН₃ОН проводили в течение 8 минут с последующим градиентом 50-99% СН₃ОН в течение 4 минут и 99% СН₃ОН в течение 2 минут.

Ингибирование клеточной пролиферации in vitro

Новые аналоги нафталина ингибируют пролиферацию клеток рака молочной железы и простаты in vitro. Эксперименты проводили на линии раковых клеток молочной железы T47D и линии клеток аденокарциномы простаты крысы АТ6.1.

СПОСОБЫ

Клетки T47D выращивали в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS и 1% P/S. Клетки помещали в 96-луночные культуральные планшеты (2000 клеток на лунку) в 100 мкл той же самой среды. После прикрепления в течение 16-24 часов, наполнитель (DMSO) или только atRA (в концентрации от 1 нМ до 1 мкМ), или atRA в таких же концентрациях в комбинации с изменяющейся концентрацией нового соединения добавляли в лунки в трех копиях (J. Biol. Chem. 1997, 272(29), 17921-17928). Среда/обработки повторяли через 3 дня после первой обработки, а оценку снижения клеточной пролиферации проводили через 48 часов, используя клеточный титратор CellTiter-Glo ^TM (Promega).

Описанный выше способ также использовали для клеток АТ6.1 за исключением того, что клетки помещали в планшет при концентрации 1500 клеток на лунку, а обработку проводили один раз с оценкой снижения клеточной пролиферации через 72 часа после обработки. Клетки АТ6.1 выращивали в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS, 1% P/S и 250 нМ дексаметазона.

Исследование CYP3A4

Для оценки ингибирования активности CYP3A4 энзиматические исследования проводили в объеме 100 мкл в 96-луночных планшетах с использованием флуоресцентного субстрата (BD, Gentest). Соединения тестировали при различных концентрациях в реакционной смеси, которая содержала 200 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7,4, 200 мМ NADPH и 50 мкМ 7-бензилокси-4-(трифторметил)-кумарина. Реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 45 минут с последующим добавлением 37 мкл 0,5 М трис-основания, чтобы завершить реакцию. Планшеты считывали при возбуждении/испускании 405/535 нм соответственно.

Все примеры продемонстрировали ингибирование Cyp26. В следующих примерах показана эффективность и активность при ингибировании Cyp26 при биохимическом исследовании в диапазоне концентраций приблизительно от 5 мкМ до ниже 10 нМ. Наиболее предпочтительные примеры оказались избирательными в отношении Cyp26. Предпочтительно, когда отношение величины IC₅₀ для активности Cyp3A4 к величине IC₅₀ для активности Cyp26 составляет 10:1 или выше или 100:1 или выше.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

На схемах 1-29 ниже, на которых показано, как синтезировать соединения данного изобретения, и ниже в таблицах 1-5, в которых приведены различные репрезентативные соединения данного изобретения, использовали следующие сокращения: Me - метил, Et - этил, ⁱPr или ⁱPr для изопропила, n-Bu - н-бутил, t-Bu - трет-бутил, Ac - ацетил, Ph - фенил, 4Cl-Ph или (4Cl)Ph - 4-хлорфенил, 4Me-Ph или (4Me)Ph - 4-метилфенил, (p-CH₃O)Ph - п-метоксифенил, (p-NO₂)Ph - п-нитрофенил, 4Br-Ph или (4Br)Ph - 4-бромфенил, 2-CF₃ -Ph или (2CF₃)Ph - 2-трифторметилфенил, DMAP - 4-(диметиламино)пиридин, DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид, EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, CDT - 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол), DEAD - диэтилазодикарбоксилат, DIAD - диизопропилазодикарбоксилат, DBAD - ди-трет-бутил-азодикарбоксилат, FBS - эмбриональная бычья сыворотка, P/S - пенициллин/стрептомицин, DTT - дитиотрейтол, EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота, PMSF - фенилметилсульфонилфторид, трис - триметиламин, NADPH - восстановленный бета никотинамид адениндинуклеотид фосфат и Bn - бензил.

В следующих схематически представленных способах приведены определенные соединения, которые используют как интермедиаты при создании ингибирующих Cyp26 примеров. Такие интермедиаты включены в данное изобретение.

Соединения формулы I данного изобретения и интермедиаты, используемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ А использовали при получении соединений формулы I-A [соединения формулы I, в которой R¹ соответствует Н; R^4a, R ^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, а Y означает O], как показано ниже на схеме 1:

СПОСОБ А:

СХЕМА 1

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном способе получения соединение формулы II вводили в реакцию с CDI или CDT в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH ₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленными растворителями. Если требовалось, использовали смеси названных растворителей. Предпочтительный растворитель зависит от используемых субстратов, и его выбирали в соответствии со свойствами субстратов. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагирующих веществ, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества.

[252] Соединения формулы II схемы 1 получали, как показано ниже на схеме 2.

СХЕМА 2

на которой R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном способе получения соединения формулы II соединение формулы III обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в подходящем растворителе, при этом подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя восстанавливающие реагенты, производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; гидрирование над металлическим катализатором, таким как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости можно использовать более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости можно применять более высокие или более низкие количества.

Соединения формулы III из схемы 2 получали, как показано ниже на схеме 3:

СХЕМА 3

где R², R³, G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A¹=OH, OTs, OMs или галоген.

При обычном получении соединения формулы III (когда A¹=галоген в соединении формулы V) соединение формулы IV взаимодействовало с соединением формулы V (где A¹=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH₃CN) и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH ₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости можно использовать смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH ₃CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включали в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия или пиридин, не ограничиваясь упомянутым. Если требовалось, использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости можно использовать более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент основания брали на эквивалент исходного материала соединения формулы IV.

При обычном получении соединения формулы III (когда A¹=OH в соединении формулы V) соединение формулы IV взаимодействовало с соединением формулы V (где A ¹=OH) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил (CH₃CN) и хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включали в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD), не ограничиваясь перечисленными реагентами. Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V брали на эквивалент исходного материала соединения формулы IV. Соединения формулы V обычно покупали или получали в соответствии с известными способами (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5467-5470).

Соединения формулы IV схемы 3 получали, как показано ниже на схеме 4:

СХЕМА 4

где R², R³ и G¹ являются такими, как описывали ранее для соединения формулы I, а A²=С_1-6-алкилу или арил-С _1-6-алкилу.

При обычном получении соединения формулы IV соединение формулы VI вводили в реакцию при подходящих условиях для превращения A² до Н. Подходящие реагенты для превращения A² до Н в вышеупомянутом способе включали в себя пиридин-HCl, BBr₃, AlCl₃ и HBr/уксусную кислоту. Предпочтительным условием была обработка соединения формулы VI смесью 48% водный HBr/уксусная кислота. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между 50°С и 150°С. Предпочтительно, реакцию проводили при температуре приблизительно между 100°С и 120°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно избыток смеси 48% водный HBr/уксусная кислота брали на эквивалент исходного материала соединения формулы VIII.

Соединения формулы VI схемы 4 получали, как показано ниже на схеме 5:

СХЕМА 5

где R², R³ и G¹ являются такими, как описывали ранее для соединения формулы I, а A²=С_1-6-алкил или арил-С _1-6-алкил и A³=подходящая уходящая группа, такая как галоген.

При обычном получении соединения формулы VI соединение формулы VII вводили в реакцию c H-G ¹ в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl ₂), четыреххлористый углерод (CCl₄) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь упомянутым. При необходимости использовали смеси перечисленных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь метанол/хлороформ. Подходящие катализаторы для применения в вышеупомянутом способе включали в себя иодид тетрабутиламмония или NaI, не ограничиваясь упомянутым. При необходимости использовали смеси названных катализаторов, однако предпочтительным катализатором был NaI. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включали в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных оснований, однако предпочтительным основанием был диизопропилэтиламин или H-G ¹, если G¹=NR⁷R⁸. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Обычно катализатор использовали в более низких количествах, чем количество как соединения формулы VII, так и H-G¹. Обычно покупали коммерческий препарат H-G¹ или H-G¹ получали в соответствии с известными способами. Соединения формулы VII получали в соответствии с известными по литературе способами (Sonawane, H.R.; et al. Tetrahedron, 1994, 50(4), 1243-1260).

Соединения формулы VII схемы 5 получали, как показано ниже на схеме 6а:

СХЕМА 6А

в которой R² и R³ являются такими как описано ранее для соединения формулы I, A²=С_1-6-алкил или арил-С_1-6-алкил, а A³ и A⁵=подходящая уходящая группа, такая как галоген, и A⁴=галоген или OTf.

При обычном получении соединения формулы VII соединение формулы VIII вводили в реакцию с органолитиевым реагентом или металлическим катализатором с последующей реакцией с соединением формулы IX в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие разновидности органолития или металлов для применения в вышеупомянутом способе включают в себя разновидности органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний. Предпочтительным металлическим катализатором был магний. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Магний обычно использовали в количествах, превышающих количества соединений формулы VIII. Соединения формулы VIII и IX обычно покупали или их получали в соответствии с известными способами.

Альтернативно соединения формулы VI схемы 5 получали, как показано ниже на схеме 6b:

СХЕМА 6B

в которой R², R³ и G¹ являются такими как описано ранее для соединения формулы I, A²=С_1-6-алкил или арил-С _1-6-алкил, а A⁴=галоген или OTf.

При обычном получении соединения формулы VI соединение формулы VIII вводили в реакцию с подходящим органолитиевым реагентом или металлическим катализатором, за которой следовала реакция с соединением формулы X в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие разновидности органолития или металлов для применения в вышеупомянутом способе включают в себя разновидности органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний. Предпочтительным соединением органолития был трет-бутил-литий. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между -78°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Соединения формулы VIII и X обычно покупали или их получали в соответствии с известными способами.

Соединения формулы III данного изобретения и интермедиаты, использованные в синтезе соединений данного изобретения, получали по следующим способам.

Способ В применяли при получении соединений формулы III, как показано ниже на схеме 7:

СПОСОБ В:

СХЕМА 7

где R², R³, G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A³=галоген.

При обычном получении соединения формулы III по способу В, схемы 7 соединение формулы XI вводили в реакцию с H-G¹ в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные; ароматические растворители, такие как бензол и толуол; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl ₂), четыреххлористый углерод (CCl₄) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь ацетонитрила. Подходящие катализаторы для применения в вышеупомянутом способе включают в себя иодид тетрабутиламмония или NaI. При необходимости использовали смеси названных катализаторов, однако предпочтительным катализатором был NaI. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований, однако предпочтительным основанием был диизопропилэтиламин или H-G¹, если G¹=NR⁷R⁸ . Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие или более низкие количества. Катализатор обычно использовали в меньших количествах, чем количества как соединения формулы XI, так и H-G¹ . Обычно покупали коммерческий препарат H-G¹ или его получали по известным способам.

Соединения формулы XI схемы 7 получали, как описано ниже в схеме 8:

СХЕМА 8

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A³=галоген.

При обычном получении соединения формулы XI соединение формулы XI вводили в реакцию с подходящим галогенирующим реагентом в подходящем растворителе. Подходящие галогенирующие реагенты включают в себя Br₂, Cl₂, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлористый сульфурил и CuBr₂. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), диоксан, глим, диэтиловый эфир и тому подобные; ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был диоксан. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 150°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 80°С и 150°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали два эквивалента CuBr₂ на эквивалент исходного материала соединения формулы XII.

Соединения формулы XII схемы 8 получали, как показано ниже на схеме 9:

СХЕМА 9

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а A¹=галоген или ОН.

При обычном получении соединения формулы XII (когда A¹ в соединении формулы V означает галоген) соединение формулы XIII взаимодействовало с соединением формулы V (когда A¹=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH ₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH ₃CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент основания на эквивалент исходного материала соединения формулы XIII.

При обычном получении соединения формулы XII (когда A¹=ОН в соединении формулы V), соединение формулы XIII взаимодействовало с соединением формулы V (когда A¹ =ОН) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl₃), не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включают в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V на эквивалент исходного материала соединения формулы XIII. Обычно покупали коммерческие соединения формулы V и XIII или названные соединения получали по известным способам.

Способ С применяли при получении соединений формулы I-B [соединения формулы I, в которой R¹ соответствует H, n1=1, R^4a, R^5a , R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CO₂H], как показано ниже на схеме 10:

СПОСОБ С:

СХЕМА 10

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а R⁷=алкилу.

При обычном получении по способу С соединения формулы I-B [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, n1 =1, R^4a, R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CO₂H] соединение формулы I-A [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, n1 =1, R^4a, R^5a, R^6a и R ^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CO ₂R⁷] взаимодействовало в основных или кислых условиях в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем была смесь воды, THF и метанола. Основные условия для применения в вышеупомянутом способе включали в себя применение алкоксидов, таких как алкоксиды натрия или калия, и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия в воде. Кислые условия для применения в вышеупомянутом способе включали в себя использование растворов соляной кислоты. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном, применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.

Способ D использовали при получении солей соединений формулы I-(HA ⁶)_n7, как показано ниже на схеме 11:

СПОСОБ D:

СХЕМА 11

где X, R¹, R² , R³, G¹, Y, (CR^4aR^5a )_n1, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3, (Q¹)_n4, R^6a и R^6b являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, n⁷=1 или 2, а A⁶=противоаниону Н, включая, например, хлорид или формиат.

При обычном получении по способу D соединения формулы I-(HA⁶ )_n7, соединение формулы I взаимодействовало с подходящей кислотой, HA⁶ в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир и тому подобные; ацетонитрил; воду; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительными растворителями были или диэтиловый эфир, метанол или вода. HA⁶ является соответствующей фармацевтически приемлемой кислотой, с которой образовывали соответствующую моно- или дисоль соединения формулы I-(HA⁶)_n7 . Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между 0°С и 60°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 25°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Кислоты HA⁶ обычно покупали или получали по известным способам.

Способ E применяли при получении соединений формулы I-D [соединения формулы I, в которой R¹ соответствует H, n1=1, R ^4a, R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CONR⁷R⁸ ], как показано ниже на схеме 12:

СПОСОБ E:

СХЕМА 12

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, R⁷, R⁸ и (CR^4bR^5b)_n3 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении по способу Е соединения формулы I-D [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, n1 =1, R^4a , R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CONR⁷R⁸ ] соединение формулы I-B [соединения формулы I, в которой R ¹ означает H, n1 =1, R^4a, R^5a, R ^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CO₂H] вводили в реакцию при соответствующих условиях с HNR⁷R⁸, чтобы получить соединение формулы I-D. Подходящие условия включали в себя обработку соединения формулы I-B хлоридом тионила, смесью трифенилфосфин/четыреххлористый углерод, CDI или дифенилфосфорилазидом, не ограничиваясь упомянутыми соединениями, чтобы получить активированные разновидности карбонила, с последующей обработкой HNR⁷R⁸. Предпочтительным условием реакции была реакция соединения формулы I-B с CDI с последующей обработкой HNR⁷R⁸. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или хлористый метилен. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.

Дополнительно, при обычном получении по способу Е соединения формулы I-D [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, n1 =1, R^4a, R^5a, R^6a и R ^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CONR ⁷R⁸] соединение формулы I-B [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, n1 =1, R^4a, R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O, n4=1, Q¹=CO₂H] взаимодействовало при обычных условиях образования амида, чтобы получить соединение формулы I-D. Подходящие условия включали в себя обработку соединения формулы I-B и HNR⁷R⁸ связывающими реагентами, такими как DCC или EDC вместе с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобными, не ограничиваясь упомянутыми соединениями. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил; галогенированные растворители, такие как хлороформ или хлористый метилен. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был DMF. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между 0°С и 80°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения CO₂H до CONR⁷R⁸ можно найти в Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2^nd ed., Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949.

Альтернативно соединения формулы II схемы 1 получали, как показано на схеме 13.

СХЕМА 13

где R², R³, A³, G¹, (Z)_n2, (CR^4b R^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении соединения формулы II соединение формулы XI обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в соответствующем растворителе, при этом подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные, не ограничиваясь перечисленным; гидрирование над металлическим катализатором, таком как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленными растворителями; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Как только считали, что восстановление кетона до спирта завершилось, реакционную смесь дополняли HNR⁷ R⁸ в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил (CH₃CN); хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl ₃); спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако обычно реакцию проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 60°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. HNR ⁷R⁸ использовали в избытке относительно соединения формулы XI, и его обычно приобретали как коммерческий препарат или получали по известным способам.

Альтернативно способ F использовали при получении соединений формулы I-A [соединения формулы I, в которой R¹ означает H, R^4a , R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O], как показано ниже на схеме 14.

СПОСОБ F

СХЕМА 14

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A¹=OH, OTs, OMs или галогену.

При обычном получении согласно способу F соединения формулы I-A [соединение формулы I, в которой R¹ означает H, R^4a, R ^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O] соединение формулы XIV взаимодействовало с соединением формулы V (где A¹=галоген) в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как терагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF); диметилсульфоксид (DMSO): ацетонитрил (CH₃CN); такие хлорированные растворители, как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl ₃). При необходимости использовали смеси названных растворителей. Предпочтительным растворителем был DMF или CH₃CN. Подходящие основания для применения в вышеупомянутом способе включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия или калия; алкоксиды металлов, такие как алкоксиды натрия или калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия; третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия; или пиридин. При необходимости использовали смеси названных оснований. Предпочтительным основанием был гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. По существу, предпочтительно использовали эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости применяли более высокие и более низкие количества. Обычно использовали один эквивалент основания на эквивалент исходного материала соединения формулы XIV.

При обычном получении соединения формулы I-A [соединение формулы I, в которой R¹ означает H, R^4a , R^5a, R^6a и R^6b соответствуют Н, Y означает O] соединение формулы XIV взаимодействовало с соединением формулы V (в которой A¹=ОН) в подходящем растворителе в присутствии соответствующих реагентов. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил (CH₃CN); такие хлорированные растворители, как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl ₃), не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей, однако предпочтительным растворителем был THF. Подходящие реагенты для применения в вышеупомянутом способе включают в себя трифенилфосфин и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Желательными реагентами были трифенилфосфин и DIAD. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 50°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном предпочтительно применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества. Обычно брали один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и соединения формулы V на один эквивалент исходного материала соединения формулы XIV. Обычно соединения формулы V были коммерческими препаратами или их получали по известным способам.

Соединения формулы XIV по схеме 14 получали, как показано ниже на схеме 15:

СХЕМА 15

где X, R², R³ и G¹ являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении соединения формулы XIV соединение XV взаимодействовало с CDI или CDT в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO); ацетонитрил; хлорированные растворители, такие как хлористый метилен (CH₂Cl₂) или хлороформ (CHCl ₃), не ограничиваясь перечисленными растворителями. При необходимости использовали смеси названных растворителей. Выбор предпочтительного растворителя зависел от используемого субстрата, и растворитель подбирали в соответствии со свойствами субстрата. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 22°С и 80°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном предпочтительно применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества.

Соединения формулы XV схемы 15 получали, как показано на схеме 16.

СХЕМА 16

где R², R³ и G¹ являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении соединения формулы XV соединение IV обрабатывали подходящим восстанавливающим реагентом в соответствующем растворителе, причем подходящие восстанавливающие реагенты включали в себя производные бора, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боран и тому подобные, не ограничиваясь упомянутыми реагентами; восстанавливающие реагенты, производные алюминия, такие как гидрид литий алюминия, алан, гидрид лития три-трет-бутокси-алюминия и тому подобные; гидрирование над металлическим катализатором, таком как палладий на углероде. Предпочтительным восстанавливающим реагентом был боргидрид натрия. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и тому подобные, не ограничиваясь перечисленными растворителями; однако обычно реакции проводили в метаноле. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 100°С. Предпочтительно реакцию проводили при температуре приблизительно между 0°С и 20°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие и более низкие количества.

Соединения формулы I-Z (соединение формулы I, в которой R ¹=OH, X=гетероарил, Y=O, n1=1, а R^6a, R ^6b, R^4a и R^5a=H) получали, как показано на схеме 17, следуя реакциям А-С.

СХЕМА 17

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A¹=подходящей такой замещаемой группе, как галоген или трифлат или депротонируемый атом водорода, d=0 или 1, R⁹⁹=подходящей защитной группе, такой как бензил или тритил, а М=металл, включая литий и магний; соль металла, обозначенная М, может включать в себя, например, такой галогенид металла, как хлорид магния, бромид магния или трифлат магния.

При обычном получении интермедиата формулы XVII через реакцию А соединение формулы XVI обрабатывали подходящим соединением алкил-лития и металлическим магнием. Примеры таких разновидностей алкил-лития включают в себя н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Примеры галогенида алкил-магния включают в себя бромид этилмагния или хлорид метилмагния. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, насыщенные углеводороды, такие как гексан, пентан и тому подобные; такие ароматические углеводороды, как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном, применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. В случае алкил-лития, алкил-литий использовали в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль на один моль исходного материала XVI.

Следуя реакции В при типичном получении соединения формулы XVIII, интермедиат формулы XVII оставляли для взаимодействия с соединением формулы III. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, насыщенные углеводороды, такие как гексан, пентан и тому подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества.

В соответствии с реакцией С при обычном получении соединения I-Z соединение формулы XVIII обрабатывали при условиях, подходящих для удаления защиты, чтобы достигнуть превращения R⁹⁹ в атом водорода. Например, когда d=1, а R⁹⁹ является группой тритила, удаление защиты производили при кислых условиях или условиях, подходящих для гидрогенолиза. Примеры кислых условий включают в себя применение органических кислот, таких как муравьиная, уксусная или трифторуксусная кислота, или применение неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота. Подходящие растворители включают в себя спирты, простые эфиры или галогенированные растворители. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -40°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Примеры A¹ -X-(R⁹⁹)_d, не ограничиваясь, включают в себя следующие группы гетероарила:

Альтернативно соединения формулы XVII по схеме 17 получали, как показано ниже на схеме 18:

СХЕМА 18

где X, R², R³ , G¹, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3 и (Q¹)_n4 являются такими как описано ранее для соединения формулы I, а A²=С _1-6-алкил или арил-С_1-6-алкил и A⁴ =галоген или OTf, d=0 или 1, R⁹⁹=подходящая защитная группа, такая как бензил или тритил.

При обычном получении соединения XVII, соединение формулы VIII сначала обрабатывали подходящим органолитиевым реагентом или металлическим катализатором с последующей реакцией с соединением формулы XIX в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения в вышеупомянутом способе включали в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобные, такие ароматические углеводороды, как бензол или толуол, не ограничиваясь перечисленными растворителями. Подходящие разновидности органолития и металла для применения в рассматриваемом способе включают в себя соединения органолития, такие как н-бутил-литий или трет-бутил-литий; магний, не ограничиваясь перечисленными веществами. Вышеупомянутый способ осуществляли при температурах приблизительно между -78°С и 70°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, хотя при необходимости использовали более высокие или более низкие количества. Соединения формулы VIII и XIX обычно были коммерческими препаратами или их получали по известным способам. Например, соединения формулы XIX получали по способам, представленным на схеме 6b, в результате замещения соединения формулы VIII соединением формулы XVI.

Оптически чистые изомеры, соединения формулы I' и I'', получали, как показано на схеме 19 из (±)-син-изомера, соединения формулы (±)-I-син:

СХЕМА 19

где X, R¹, R² , R³, G¹, (CR^4aR^5a )_n1, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3, R^6a, R^6b и (Q¹ )_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении оптически разделенных син-соединений формулы I' и I'' (±)-син-соединение формулы I подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы I' и I'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-(HA⁶)_n7) по способу диастереомерных солей (где HA⁶=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы I' и I'' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси. Дополнительно соединения формулы I' и I'' в виде диастереомерных солей обрабатывали HCl при подходящих условиях, чтобы получить соединения формулы I-(HA⁶)_n7, где n7=2, а HA⁶=HCl.

Оптически чистые изомеры, соединения формулы I''' и I'''', получали, как показано на схеме 20, из (±)-анти-соединения формулы I:

СХЕМА 20

где X, R¹, R² , R³, G¹, (CR^4aR^5a )_n1, (Z)_n2, (CR^4bR^5b )_n3, R^6a, R^6b и (Q¹ )_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I.

При обычном получении оптически разделенных анти-соединений формулы I''' и I'''' (±)-анти-соединение формулы I подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы I''' и I'''' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-(HA⁶)_n7 ) по способу диастереомерных солей (где HA⁶=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы I''' и I'''' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси. Дополнительно соединения формулы I''' и I'''' в виде диастереомерных солей обрабатывали HCl при подходящих условиях, чтобы получить соединения формулы I-(HA⁶ )_n7, где n7=2, а HA⁶=HCl.

Оптически чистые изомеры, соединения формулы III' и III'', получали, как показано на схеме 21, из (±)-соединения формулы III:

СХЕМА 21

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G¹=NR⁷² R⁸².

При обычном получении оптически разделенных соединений формулы III' и III'' (±)-соединение формулы III подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту. Когда требуемые энантиомеры формулы III' и III'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме, соединения формулы III' и III'' получали в их соответствующих свободных несолевых формах при нейтрализации реакционной смеси, за которой следовала экстракция подходящим органическим растворителем, таким как EtOAc или хлористый метилен.

Оптически чистые изомеры, соединения формулы II' и II'', получали, как показано на схеме 22, из (±)-син-соединения формулы II.

СХЕМА 22

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G¹=NR⁷² R⁸².

При обычном получении оптически разделенных син-соединений формулы II' и II'' (±)-син-соединение формулы II подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы II' и II'' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-HA⁶ по способу диастереомерных солей, где HA⁶=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы II' и II'' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси.

Оптически чистые изомеры, соединения формулы II''' и II'''', получали, как показано на схеме 23, из (±)-анти-соединения формулы II.

СХЕМА 23

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I, а G¹=NR⁷² R⁸².

При обычном получении оптически разделенных анти-соединений формулы II''' и II'''' (±)-анти-соединение формулы II подвергали жидкостной хроматографии с использованием хиральной колонки или применяли способ диастереомерных солей, используя оптически активную кислоту или оптически активное основание. Когда требуемые энантиомеры формулы II''' и II'''' получали в их соответствующей диастереомерной солевой форме (соединения формулы I-HA⁶ по способу диастереомерных солей, где HA⁶=оптически чистой кислоте, такой как винная или миндальная кислота), энантиомеры формулы II''' и II'''' получали в их соответствующих свободных формах при нейтрализации реакционной смеси.

Соединения формулы II', II'', II''' и II'''' данного изобретения и интермедиаты, используемые при синтезе соединений данного изобретения, получали по способу G, как показано ниже на схемах 24-27. Оптически чистое соединение формулы II' получали, как показано на схеме 24 из оптически чистого соединения формулы IIa':

СПОСОБ G:

СХЕМА 24

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении соединения формулы II' соединение формулы IIa' (для которого OZ⁵⁵ брали вместе с равным O-(C=O)-R^*, в котором R^* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях для проведения гидролиза сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.

Оптически чистое соединение формулы II'' получали, как показано на схеме 25, из оптически чистого соединения формулы IIa'':

СХЕМА 25

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении соединения формулы II'' соединение формулы IIa'' (для которого OZ⁵⁵ брали вместе с равным O-(C=O)-R^*, в котором R ^* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях для осуществления гидролиза сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.

Оптически чистое соединение формулы II''' получали, как показано на схеме 26, из оптически чистого соединения формулы IIb':

СХЕМА 26

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении соединения формулы II''' соединение формулы IIb' (для которого OZ⁵⁵ брали вместе с равным O-(C=O)-R^*, в котором R^* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях, чтобы осуществить гидролиз сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.

Оптически чистое соединение формулы II'''' получали, как показано на схеме 27, из оптически чистого соединения формулы IIb'':

СХЕМА 27

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении соединения формулы II'''' соединение формулы IIb'' (для которого OZ⁵⁵ брали вместе с равным O-(C=O)-R^*, в котором R ^* является хиральным вспомогательным веществом) вводили в реакцию при обычных реакционных условиях, чтобы осуществить гидролиз сложного эфира до спирта. Обычные условия гидролиза включают в себя HCl в воде или NaOH, KOH или LiOH в воде. Подходящие растворители включают в себя воду, THF, ацетонитрил или спирт, такой как метанол или этанол. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном применяли эквимолярные количества реагентов, однако при необходимости использовали избыток HCl или NaOH.

Оптически чистые соединения формулы IIa' и IIa'' получали, как показано на схеме 28, при превращения (±)-син-соединения формулы II в диастереомерные соединения формулы IIa' и IIa'' соответственно:

СХЕМА 28

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении диастереомерно разделенных син-соединений формулы IIa' и IIa'' (±)-син-соединение формулы II взаимодействовало с хиральным вспомогательным веществом, а потом соответствующие диастереомеры, соединения формулы IIa' и IIa'', разделяли по известным способам, таким как перекристаллизация или хроматография. Типичная реакция включала в себя обработку (±)-син-соединения формулы II подходящим хиральным вспомогательным веществом, которое содержало карбоновую кислоту или фрагмент хлорангидрида кислоты. Обработка (±)-син-соединения формулы II основанным на кислоте хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир. Такие условия взаимодействия, не ограничиваясь, включали в себя DCC или EDC с подходящим катализатором, таким как DMAP, HOAT или HOBT, в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин. Обработка (±)-син-соединения формулы II основанным на хлорангидриде кислоты хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир с хлорангидридом, таким как инертный растворитель, и основанием. Типичные хиральные вспомогательные вещества включают в себя соответственно защищенную аминокислоту, такую как N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин, (R)-(+)- -метокси- -(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (S)-(-)- -метокси- -(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (R)-(+)- -метокси- -(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (S)-(-)- -метокси- -(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (1R)-(+)-камфановая кислота, (1S)-(-)-камфановая кислота и (1S)-(-)-хлорангидрид камфановой кислоты, не ограничиваясь перечисленными веществами. Подходящие растворители для применения в обоих вышеупомянутых способах включают в себя такие простые эфиры, как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид, диметилсульфоксид; галогенированные растворители, такие как хлористый метилен или хлороформ, не ограничиваясь приведенными растворителями. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном при необходимости применяли эквимолярные количества реагентов.

Оптически чистые соединения формулы IIb' и IIb'' получали, как показано на схеме 29, при превращении (±)-анти-соединения формулы II в диастереомерные соединения формулы IIb' и IIb'' соответственно:

СХЕМА 29

где R², R³, (Z)_n2, (CR^4bR^5b)_n3 и (Q¹)_n4 являются такими, как описано ранее для соединения формулы I; G¹=NR⁷² R⁸², а Z⁵⁵=хиральное вспомогательное вещество.

При обычном получении диастереомерно разделенных анти-соединений формулы IIb' и IIb'' (±)-анти-соединение формулы II взаимодействовало с хиральным вспомогательным веществом, а потом соответствующие диастереомеры, соединения формулы IIb' и IIb'', разделяли по известным способам, таким как перекристаллизация или хроматография. Типичная реакция включала в себя обработку (±)-анти-соединения формулы II подходящим хиральным вспомогательным веществом, которое содержало карбоновую кислоту или фрагмент хлорангидрида кислоты. Обработка (±)-анти-соединения формулы II основанным на кислоте хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир. Такие условия взаимодействия включали в себя DCC или EDC с подходящим катализатором, таким как DMAP, HOAT или HOBT, в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин. Обработка (±)-анти-соединения формулы II основанным на хлорангидриде кислоты хиральным вспомогательным веществом включала в себя обычные условия для превращения спирта в сложный эфир с хлорангидридом, таким как инертный растворитель, и основанием. Типичные хиральные вспомогательные вещества включают в себя соответственно защищенную аминокислоту, такую как N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин, (R)-(+)- -метокси- -(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (S)-(-)- -метокси- -(трифторметил)-фенилуксусная кислота, (R)-(+)- -метокси- -(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (S)-(-)- -метокси- -(трифторметил)-фенилацетилхлорид, (1R)-(+)-камфановая кислота, (1S)-(-)-камфановая кислота и (1S)-(-)-хлорангидрид камфановой кислоты, не ограничиваясь перечисленными веществами. Подходящие растворители для применения в обоих вышеупомянутых способах включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), глим и тому подобные; диметилформамид, диметилсульфоксид; галогенированные растворители, такие как хлористый метилен или хлороформ, не ограничиваясь приведенными растворителями. Вышеупомянутый способ выполняли при температурах приблизительно между -5°С и 100°С. Вышеупомянутый способ получения соединений данного изобретения предпочтительно проводили приблизительно при атмосферном давлении, хотя при необходимости использовали более высокое или более низкое давление. В основном при необходимости применяли эквимолярные количества реагентов.

Следующие примеры предназначают для иллюстрации, а не ограничения данного изобретения.

Условия аналитической ВЭЖХ:

[318] Если не указано особо, все анализы ВЭЖХ проводили на системе Micromass с колонкой XTERRA MS C18 5 мк 4,6х50 мм и с детекцией при 254 нм. В таблице А ниже приведены данные относительно подвижной фазы, скорости течения и давления.

Таблица А
Время (мин)	%CH 3CN	0,01% HCOOH в H2O %	Течение (мл/мин)	Давление (фунт/дюйм)
0,00	5	95	1,3	400
4,00	100	0	1,3	400
5,50	100	0	1,3	400
6,00	5	95	1,3	400
7,00	5	95	1,3	400

Условия полупрепаративной ВЭЖХ:

[319] В случае, где указано, что «очищали методом ВЭЖХ по Гильсону», представляющие интерес соединения очищали с помощью рабочей установки для препаративной/полупрепаративной ВЭЖХ по Гильсону с колонкой Phenomenex Luna 5 мк С18 (2) 60х21 20ММ 5мк и жидкостным манипулятором Gilson 215 (манометрический модуль 806, динамический смеситель 811С, детекция при 254 нм). В таблице В приведены градиент, скорость течения, время и давление.

Таблица В
Время (мин)	%CH 3CN	0,01% HCOOH в H2O %	Течение (мл/мин)	Давление (фунт/дюйм)
0,00	5	95	15	1000
15,00	60	40	15	1000
15,10	100	0	15	1000
19,00	100	0	15	1000
20,00	5	95	15	1000

Интермедиат А-1 (соединение формулы VI, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ и A²=CH₃): Раствор 2-иод-1-(6-метокси-нафталин-2-ил)-пропан-1-она (соединение формулы VII, в которой R²=CH₃ , R³=H, A³=I и A²=CH₃ ) (54 г, 161 ммоль), диметиламин (161 мл 2М раствора в MeOH, 322 ммоль) и диизопропиламин (28 мл, 161 ммоль) в 500 мл CHCl ₃ и 500 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между Na₂CO₃ (насыщ.) и CH₂Cl₂. Водную фазу экстрагировали CH ₂Cl₂ (4×), высушивали над Na₂ SO₄ и концентрировали в вакууме. Интермедиат А-1 считали чистым по данным ¹Н-ЯМР и использовали непосредственно в следующей реакции. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) d 1,31 (д, 3H, J=7,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 3,94 (с, 3H), 4,16 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 7,15-8,56 (м, 6H); МС (ES 258,0 (М+1).

Интермедиат А-2 (соединение формулы VI, в которой R²=CH₃, R³=H и G¹=N(CH₃)₂: 2-Литровую круглодонную колбу, снабженную парциальным конденсатором горячего орошения, загружали интермедиатом А-1 (38 г, 148 ммоль), 48% HBr_водн. (800 мл) и ледяной уксусной кислотой и нагревали в масляной бане при 120°С при перемешивании в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до настолько небольшого объема, насколько, возможно, охлаждали на бане со льдом и гасили 8М NaOH. Охлажденную суспензию затем экстрагировали CH₂Cl ₂ (7×). Органические слои объединяли и фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, а продукт далее очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 5% СН₃ОН:CH₂Cl₂ c 1% Et₃N на 100 мл растворителя до 10% СН₃ ОН:CH₂Cl₂ c 1% Et₃N на 100 мл растворителя), чтобы получить требуемый интермедиат А-2 в виде вспененного твердого вещества коричневого цвета. ¹ Н-ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) d 1,34 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,39 (с, 6H), 4,22 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,82 (д, 1H, J =8,0 Гц), 8,02 (дд, 1H, J=2,0, 10,0 Гц), 8,52 (д, 1H, J=2,0 Гц).

Интермедиат А-3 (соединение формулы VI, в которой R²=CH₃, R³ =CH₃, A²=CH₃, а G¹ =N(CH₃)₂: В раствор 2-бром-6-метоксинафталина (2,37 г, 10 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С загружали tBuLi (1,7 М, 11,76 мл, 20 ммоль) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, время, в течение которого добавляли чистый 2-диметиламино-2-метилпропионитрил (1,23 г, 11,1 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение дополнительных 30 минут, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. В смесь добавляли 2 н. H₂SO ₄ (50 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слой THF отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 40 мл). Водный слой подщелачивали, используя 2 н NaOH, до рН 8,0 и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 × 40 мл). CH₂ Cl₂-Экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить интермедиат А-3 в виде светло-желтого масла. МС (ES): m/z 271,96 [М⁺]; ¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 9,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,8, 4,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J =8,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).

Интермедиат А-4 (соединение формулы VI, в которой R²=CH₃, R³=CH₃, а G¹=N(CH₃)₂): В смесь интермедиата А-3 (1,92 г, 7,11 ммоль) и водной HBr (48%, 30 мл) приливали ледяную уксусную кислоту (30 мл) и нагревали до 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2 н. NaOH (вплоть до рН 5,0) и насыщенной NaHCO ₃ (вплоть до рН 7,0). Водную смесь экстрагировали CH ₂Cl₂ (4 × 40 мл), а объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить неочищенный продукт в виде коричневого масла. Очистка неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (10% MeOH/CH₂ Cl₂) давала интермедиат А-4. МС (ES): m/z 258,22 [М+H⁺]; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 9,17 (с, 1H), 8,39 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,12 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,34 (с, 6H).

Интермедиат А-5 (соединение формулы XII, в которой R²=CH₃, R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1, а Q¹=CO₂CH₃): Из раствора (160 мл) 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)-пропан-1-она (10,0 г, 50,0 ммоль) в THF, трифенилфосфина (20,0, 76,0 ммоль) и метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионата (7,0 мл, 55,0 ммоль) откачивали воздух, затем помещали в атмосферу N₂, охлаждали в бане со льдом и порциями добавляли DIAD (15,0 мл, 76,0 ммоль) в течение 5 минут. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем нагревали до 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до темного масла и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (от 5 до 10% EtOAc/гексан). Белые твердые вещества перекристаллизовывали из горячего гексана, чтобы получить требуемый интермедиат А-5. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,28 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,33 (с, 6H), 1,38 (с, 6H), 3,12 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 3,72 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H, J=2,5, 8,8 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,01 (дд, 1H, J=2,0, 8,6 Гц), 8,41 (с, 1H).

Интермедиат А-6 (соединение формулы XI, в которой R²=CH₃ , R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1, A³=Br и Q¹=CO ₂CH₃): Круглодонную колбу, 250 мл, содержащую интермедиат А-5 (8,60 г, 27,4 ммоль) и CuBr₂ (12,2 г, 54,7 ммоль) загружали диоксаном (55 мл), откачивали воздух, помещали в атмосферу N₂ и нагревали до 110⁰ C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до темной суспензии и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% EtOAc/гексан). Не совсем белые твердые вещества перекристаллизовывали из смеси гексан/EtOAc, чтобы получить 9,36 г интермедиата А-6 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,38 (с, 6H), 1,95 (д, 3H, J=6,6 Гц), 3,77 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 5,44 (кв, 1H, J=6,6 Гц), 7,16 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,77 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 8,49 (с, 1H).

Интермедиат А-7 (соединение формулы XII, в которой R²=H, R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным для интермедиата А-5 выше за исключением замещения 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)пропан-1-она 1-(6-гидроксинафталин-2-ил)-этаноном. МС (ES) 301,0 (M+1).

Интермедиат А-8 (соединение формулы XI, в которой R²=H, R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1, A³=Br и Q ¹=CO₂CH₃): Интермедиат А-7 (3,0 г, 9,99 ммоль) и CuBr₂ (4,9 г, 21,97 ммоль) растворяли в диоксане (35 мл) и нагревали при 100°С в течение 20 часов. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10% EtOAc:гексан), чтобы получить требуемый продукт в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,38 (с, 6H), 3,72 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,78 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,99 (дд, 1H, J=2,0, 6,4 Гц), 8,43 (с, 1H).

Интермедиат А-9 (соединение формулы XII, в которой R²=CH₃, R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b по углероду, к которому их присоединяли, образуют кольцо циклопентила, n4=1, а Q ¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным для интермедиата А-5 выше за исключением замещения метил-2,2-диметил-3-гидроксипропионата этиловым эфиром 1-гидроксиметил-циклопентанкарбоновой кислоты. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,22 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,28 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,72-1,82 (м, 6H), 2,19-2,22 (м, 2H), 3,11 (кв, 2H, J =8,0 Гц), 4,18 (м, 4H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,75 (д, 1H, J =8,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,00 (дд, 1H, J =2,0, 6,4 Гц), 8,40 (с, 1H).

Интермедиат А-10 (соединение формулы XI, в которой R²=CH₃ , R³=H, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b по углероду, к которому их присоединяли, образуют кольцо циклопентила, n4=1, A³=Br и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по способам, описанным выше для интермедиата А-6 за исключением замещения интермедиата 5 интермедиатом А-9. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,22 (т, 3H, J=8,0 Гц), 1,72-1,75 (м, 6H), 1,95 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,19-2,23 (м, 2H), 4,18 (кв, 2H, J=8,0 Гц), 5,44 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 7,11-7,21 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=2,0, 6,4 Гц), 8,48 (с, 1H).

Интермедиат А-11 (соединение формулы VII, в которой R² =CH₂CH₃, R³=H, A³ =Cl, A²=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: 1-Литровую трехгорловую круглодонную колбу, снабженную клапаном для N₂ и парциальным конденсатором горячего орошения, загружали стружками Mg (7,70 г, 317 ммоль) и сухим THF (300 ил). 6-Бром-2-метокси-нафталин (соединение формулы VIII, в которой A⁴=Br и A²=CH₃ ) (60,0 г, 253 ммоль) добавляли порциями в течение периода 20 минут. Из реакционной смеси откачивали воздух, помещали в атмосферу N₂ и нагревали постепенно до 50°С в течение 1 часа. В другую трехгорловую круглодонную колбу, снабженную клапаном для N₂, капельной воронкой и мембраной, помещали 2-хлорбутирилхлорид (соединение формулы IX, в которой R²=CH₂ CH₃, R³=H, A³=Cl, A⁵ =Cl) (64,0 г, 505 ммоль) и сухой THF (70 мл). Реакционную смесь охлаждали до -50°С, а реактив Гриньяра, приготовленный раньше, переносили в канюлю капельной воронки под давлением N₂ . Затем реактив Гриньяра добавляли по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры (кт) и перемешивали в течение 16 часов. В реакционную смесь загружали 5% HCl, объем THF уменьшали в вакууме и добавляли воду, а продукт экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (9:1 EtOAc:гексан) и перекристаллизовывали из MeOH, чтобы получить указанное в заглавии соединение. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 1,11 (т, 3H, J=7,2 Гц), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,18-2,29 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,18-5,22 (м, 1H), 7,16 (д, 1H, J= 2,4 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=6,0, 8,8 Гц), 7,79 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,02 (дд, 1H, J=1,6, 8,8 Гц), 8,46 (с, 1H).

Интермедиат А-12 (соединение формулы VI, в которой R²=CH₂ CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂ и A²=CH₃) получали по способам, описанным для интермедиата А-1 выше за исключением замещения 2-иод-1-(6-метокси-нафталин-2-ил)-пропан-1-она интермедиатом А-11. МС (ES) 271,7 (М+1), ¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,89 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,72-1,84 (м, 1H), 1,91-2,02 (м, 1H), 2,38 (с, 6H), 3,96 (с, 3H), 3,99-4,03 (м, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,87 (д, 1H, J= 9,0 Гц), 8,07 (дд, 1H, J=1,8, 9,6 Гц), 8,53 (с, 1H).

Интермедиат А-13 (соединение формулы IV, в которой R²=CH₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂) получали по способам, описанным для интермедиата А-2 выше за исключением замещения интермедиата А-1 интермедиатом А-12. МС (ES) 258,3 (M+1).

По общим способам, описанным ранее, получали следующие интермедиаты формулы III, которые приведены в таблице 1.

Таблица 1
Список интермедиатов формулы III
Соеди-нение	R 2	R3	G1	n2	Z	n3	R4b	R 5b	n4	Q1
1-1	CH3	H	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3
1-2	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
1-3	CH3	H	N(CH3)2	1	3 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
1-4	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	1	H	H	1	CO2CH3
1-5	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CH3
1-6	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OtBu
1-7	CH3	H	N(CH3)2	1	4 PhO	1	H	H	1	CO2CH3
1-8	CH3	H	N(CH3)2	0	-	2	H	H	1	OCH3
1-9	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OCH3
1-10	CH3	H	N(CH3)2	1	транс- CH=CHPh	0	-	-	0	-
1-11	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 Ph	0	-	-	1	CN
1-12	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 Ph	0	-	-	1	NO2
1-13	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	Et	Et	1	CO2Et
1-14	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
1-15	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
1-16	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	1	CO2Et
1-17	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	1	CO2CH3
1-18	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et
1-19	CH3	H	N(CH3)2	1	Ph	0	-	-	0	-
1-20	CH3	H	N(CH2 )2O(CH2)2 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-21	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-22	CH3	H	N(CH3)циклогексил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-23	CH3	H	N(CH3)n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-24	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-25	CH3	H	N(CH3)Ph	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-26	CH3	H	N(CH2)4	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-27	CH3	CH3	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3
1-28	CH3	H	N(CH3)Et	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-29	CH3	H	N(CH3)2	0	-	0	-	-	1	CO2tBu
1-30	A*	1	Ph	0	-	-	0	-
1-31	Et	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
1-32	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et

в которой A^*=R²R³G¹ , взятые вместе с атомом углерода, к которому их присоединяли, образуют:

где является углеродом, к которому их присоединяют.

Способ А общего синтеза для получения соединений формулы III: Из THF-раствора (0,4 М) соединения формулы IV (1 экв.) (интермедиат А-2, А-4 или А-13), трифенилфосфина (1,1 экв.) и соединения формулы V (1 экв.) отсасывали воздух, смесь помещали в атмосферу N ₂, охлаждали в бане со льдом и порциями добавляли DIAD (1 экв.) в течение 5 минут. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем нагревали до 45°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 6:1 CH₂Cl₂:10% CH₃OH в CH₂ Cl₂ (1% Et₃N) до 3:1 CH₂Cl ₂:10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (1% Et₃N).

Способ В общего синтеза для получения соединений формулы III: В ацетонитриловый раствор (0,5 М) соединения формулы XI (1 экв.) (интермедиат А-8 или А-10) добавляли 1 эквивалент NaI и 3 эквивалента HG¹ и смесь оставляли для перемешивания при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до суспензии и распределяли между CH₂Cl₂ и NaHCO₃ (насыщ.), а водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (5×). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO ₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 6:1 CH₂Cl₂:10% CH₃OH в CH₂ Cl₂ (1% Et₃N) до 3:1 CH₂Cl ₂:10% CH₃OH в CH₂Cl₂ (1% Et₃N), чтобы получить требуемое соединение формулы III.

СОЕДИНЕНИЕ 1-1 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А обычного синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R ^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) d 1,18-1,35 (м, 9H), 3,68 (с, 3H), 4,10 (с, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,74 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,74 (дд, 1H, J=0,6, 4,4 Гц), 8,55 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 1-2 (Соединение формулы III, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q ¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) 1,30 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,33 (с, 6H), 3,91 (с, 3H), 4,15 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 5,27 (с, 2H), 7,20-7,31 (м, 1H), 7,56 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,74 (д, 1H, J =8,4 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,06-8,10 (м, 4H), 8,57 (с, 1H); МС (ES) 391,9 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-3 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G ¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 1,32 (д, 3H, J=7,0 Гц), 2,36 (с, 6H), 3,94 (с, 3H), 4,18 (кв, 1H, J=6,6 Гц), 5,25 (с, 2H), 7,20-7,31 (м, 1H), 7,44-7,52 (м, 2H), 7,68-7,78 (м, 2H), 7,89 (д, 1H, J=10,0 Гц), 8,00-8,09 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); МС (ES) 392,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-4 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃ , R³=H и G¹=N(CH₃)₂ , и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 1,30 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 3,64 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,17 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,11-8,08 (м, 9H), 8,56 (с, 1H); МС (ES) 405,9 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-5 (Соединение формулы III, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=СH ₃, n4=1 и Q¹=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH ₃, R³=H и G¹=N(CH₃) ₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 1,07 (с, 9H), 1,40 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,37 (с, 6H), 3,73 (с, 2H), 4,20 (кв, 1H, J=7,0 Гц), 7,11 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,88 (дд, 1H, J =1,4, 8,2 Гц), 8,55 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 1-6 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃ , R³=H и G¹=N(CH₃)₂ , и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) 1,30-1,36 (м, 12H), 2,35 (с, 6H), 4,17 (кв, 1H, J =6,0 Гц), 5,14 (с, 2H), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,73-7,90 (м, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,58 (с, 1H); МС (ES) 406,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-7 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH ₃, R³=H и G¹=N(CH₃) ₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) d 1,31 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,34 (с, 6H), 3,80 (с, 3H), 4,17 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 4,66 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,92-6,98 (м, 2H), 7,23-7,44 (м, 4H), 7,72-8,10 (м, 3H), 8,57 (с, 1H); МС (ES 422,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-8 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q ¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=2, R^4b и R ^5b=H, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 302,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-9 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом брали соединение формулы IV, R²=CH₃, R ³=H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q ¹=OCH₃. МС (ES) 364,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-10 (Соединение формулы III, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G¹ =N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A ¹=OH, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 360,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-11 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃ , R³=H и G¹=N(CH₃)₂ , и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN. МС (ES) 359,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-12 (Соединение формулы III, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G ¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =NO₂. МС (ES) 381,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-13 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂ CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R² =CH₃, R³=H и G¹=N(CH₃ )₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 400,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-14 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G¹ =N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A ¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 370,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-15 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q ¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R ^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂ Et. МС (ES) 384,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-16 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, при этом использовали соединение формулы IV, R²=CH ₃, R³=H и G¹=N(CH₃) ₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. МС (ES) 400,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-17 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G¹ =N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A ¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. MC (ES) 412,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-18 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q ¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =H и G¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R ^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂ Et. MC (ES) 398,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-19 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H и G ¹=N(CH₃)₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,37 (с, 6H), 4,21 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 5,50 (с, 2H), 7,24-7,50 (м, 3H), 7,75 (д, 2H, J=10,0 Гц), 7,88 (д, 2H, J=8,0 Гц ), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,58 (с, 2H); МС (ES 334,2 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-20 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₂) ₂O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R²=CH₃ , R³=H, A³=Br, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃, и HG¹=HN(CH₂) ₂O(CH₂)₂. MC (ES) 400,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-21 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(Et) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R ²=CH₃, R³=H, A³=Br, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃, и HG¹=HN(Et) ₂. MC (ES) 386,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-22 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R²=CH ₃, R³=H, A³=Br, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃, и HG¹=HN(CH₃ )-циклогексил. MC (ES) 426,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-23 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, в которой R ²=CH₃, R³=H, A³=Br, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃, и HG¹=HN(CH ₃)-н-бутил. MC (ES) 400,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-24 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R²=CH ₃, R³=H, A³=Br, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃, и HG¹=HN(CH₃ )iPr. MC (ES) 386,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-25 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)Ph, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R²=CH₃, R³ =H, A³=Br, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ , и HG¹=HN(CH₃)Ph. MC (ES) 420,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-26 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₄, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу B общего синтеза, в котором использовали соединение формулы XI, R²=CH₃, R³=H, A³ =Br, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃, и HG ¹=HN(CH₂)₄. MC (ES) 384,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-27 (Соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=CH₃, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу A общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³ =CH₃, и G¹=N(CH₃)₂ , и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 1,31 (д, 6H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,29 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 7,12-7,26 (м, 2H), 7,68 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,41 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 9,14 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 1-28 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу A общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)Et, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃. МС (ES) 372,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-29 (Соединение формулы III, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, n4=1 и Q¹=CO₂tBu): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: N,N-диметилформамидный раствор (25 мл) интермедиата А-2 (3,00 г, 12,33 ммоль) загружали трет-бутоксидом калия (1,52 г, 13,56 ммоль) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут. Трет-бутил-бромацетат (2,64 г, 13,56 ммоль), соединение формулы V, в которой A ¹=Br, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂tBu добавляли по каплям, и оставляли для перемешивания в течение 24 часов. Смесь растворяли в EtOAc, промывали Na₂CO ₃ (насыщ.) 2×, водой 2× и насыщенным солевым раствором 1×. Органический слой высушивали над Na₂ SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме до коричневого масла. Колоночная хроматография на силикагеле (градиент CH ₂Cl₂ до 5% CH₃OH:CH₂Cl ₂ (содержащий 1 мл Et₃N/100 мл растворителя) давала требуемый продукт в виде коричневого масла. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 1,32 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,50 (с, 9H), 2,36 (с, 6H), 4,17 (кв, 1H, J=8,0 Гц), 4,66 (с, 2H), 7,08 (д, 2H, J=2,0 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=4,0, 8,0 Гц), 7,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,08 (дд, 1H, J=4,0, 8,0 Гц), 8,58 (с, 1H); МС (ES) 358,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-30 (Соединение формулы III, в которой R², R³ и G¹, взятые вместе, соответствуют A^* (смотри таблицу 1), n2=1, Z=Ph, n3=0 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролина, 0°С, (1,65 г, 7,66 ммоль) в DCM (25 мл) загружали триэтиламином (1,07 г, 7,66 ммоль) и хлоридом дифенилфосфина (1,44 мл, 7,66 ммоль) и оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток распределяли между этиловым эфиром и Н₂О. Органический слой последовательно промывали Na₂CO₃ (2×) и насыщенным солевым раствором (1×), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF (25 мл) и охлаждали до -78°С. Отдельно суспензию 2-бром-6-бензилоксинафтилена (1,20 г, 3,83 ммоль) и Mg (0,140 г, 5,75 ммоль) в THF (4,8 мл) нагревали до 50°С в течение 30 минут, добавляли CH₃ I (1 каплю), содержали при 50°С в течение дополнительных 30 минут, нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли к охлажденному перемешанному раствору ангидрида, который впоследствии оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток распределяли между CH₂Cl₂ и смесью 1:1 фосфатный буфер:1 М лимонная кислота. Органический слой последовательно промывали Na₂CO₃ (2×) и насыщенным солевым раствором (1×), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (градиент от 95% гексан:5% EtOAc до 80% гексан:20% EtOAc), чтобы получить указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества; точка плавления 102-104°С; МС (ES) 432,13 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 1-31 (соединение формулы III, в которой R²=CH₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₂ CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃ )₂, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,89 (т, 3H, 7,4 Гц), 1,38 (с, 6H), 1,78-1,79 (м, 1H), 1,92-1,98 (м, 1H), 2,38 (с, 6H), 3,71 (с, 3H), 3,97-4,01 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=2,5, 8,9 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,06 (дд, 1H, J=1,7, 8,6 Гц), 8,52 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 1-32 (соединение формулы III, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂ Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу А общего синтеза, в котором использовали соединение формулы IV, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)iPr, и соединение формулы V, A¹=OH, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединили, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 426,1 (M+1).

Следуя описанным выше общим способам, получали следующие интермедиаты формулы II, которые приведены в таблице 2. В ряде интермедиатов «а» обозначает син-аминоспирт, а «b» обозначает анти-аминоспирт в отношении G¹.

Таблица 2
Список интермедиатов формулы II
Соединение	R 2	R3	G1	n2	Z	n3	R4b	R 5b	n4	Q1
2-1a	CH3	H	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3
2-1b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-2a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
2-2b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
2-3a	CH3	H	N(CH3)2	1	3 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
2-3b	CH3	H	N(CH3)2	1	3 Ph	0	-	-	1	CO2CH3
2-4a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	1	H	H	1	CO2CH3
2-4b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	1	H	H	1	CO2CH3
2-5a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CH3
2-5b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CH3
2-6a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OtBu
2-6b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OtBu
2-7a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 PhO	1	H	H	1	CO2CH3
2-7b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 PhO	1	H	H	1	CO2CH3
2-8a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	2	H	H	1	OCH3
2-8b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	2	H	H	1	OCH3
2-9a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OCH3
2-9b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	OCH3
2-10a	CH3	H	N(CH3)2	1	транс- CH=CHPh	0	-	-	0	-
2-10b	CH3	H	N(CH3) 2	1	транс- CH=CHPh	0	-	-	0	-
2-11a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CN
2-11b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CN
2-12a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	NO2
2-12b	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	1	NO2
2-13a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	Et	Et	1	CO2Et
2-13b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	Et	Et	1	CO2Et
2-14a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
2-14b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
2-15a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
2-15b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et
2-16a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	1	CO2CH3
2-16b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	1	CO2CH3
2-17a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	1	CO2Et
2-17b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	1	CO2Et
2-18a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et
2-18b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et
2-19a	CH3	H	N(CH3)2	1	Ph	0	-	-	0	-
2-19b	CH3	H	N(CH3 )2	1	Ph	0	-	-	0	-
2-20a	CH3	H	N(CH2 )2O(CH2)2 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-20b	CH3	H	N(CH2)2O(CH2)2 кольцо	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3
2-21a	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-21b	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-22a	CH3	H	N(CH3)цикло-гексил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-22b	CH3	H	N(CH3) цикло-гексил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-23a	CH3	H	N(CH3)n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-23b	CH3	H	N(CH3)n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-24a	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-24b	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-25a	CH3	H	N(CH3)Ph	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-26a	CH3	H	N(CH2)4 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-26b	CH3	H	N(CH2)4 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-27	CH3	CH3	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3
2-28a	CH3	H	N(CH3)Et	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-28b	CH3	H	N(CH3)Et	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-29a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	0	-	-	1	CO2tBu
2-29b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	0	-	-	1	CO2tBu
2-30	H	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-31a	A2*	1	Ph	0	-	-	0	-
2-31b	A2*	1	Ph	0	-	-	0	-
2-32a	Et	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-32b	Et	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3
2-33a	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et
2-33b	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et

в которой A2^*=R²R³G, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяют, образуют

в которой означает углерод, к которому их присоединяют.

Способ С общего синтеза для получения соединений формулы IIa/b: Раствор соединения формулы III (1 экв.) в CH₃OH (0,3 М) охлаждали до 0°С. Боргидрид натрия (1 экв.) добавляли порциями при 0°С и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между NaHCO ₃ и CH₂Cl₂, и водный слой экстрагировали 5× CH₂Cl₂. Объединеннные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент CH₂ Cl₂ до 5% CH₃OH:CH₂Cl₂ с 1% Et₃N), чтобы получить требуемые син- и анти-изомеры, a и b соответсвенно соединения формулы II.

СОЕДИНЕНИЕ 2-1а (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) d 0,72 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,68 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,32 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,66-7,74 (м, 3H); МС (ES 360,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-1b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,85 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,68 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,13 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,66-7,74 (м, 3H); МС (ES 360,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-2а (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,61-2,68 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,6 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,2 Гц), 7,56 (д, 2H, J=4,0 Гц), 7,66-7,77 (м, 3H), 8,06-8,08 (м, 2H); МС (ES) 393,9 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-2b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,39 (с, 6H), 2,61-2,68 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,10 (д, 1H, J=3,2 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,56 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,66-7,77 (м, 3H), 8,06-8,08 (м, 2H); МС (ES) 393,9 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-3a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,4 Гц), 5,21 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,17 (с, 1H); МС (ES) 394,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-3b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,45 (с, 6H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 4,33 (д, 1H, J=9,4 Гц), 5,21 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,17 (с, 1H); МС (ES) 394,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-4a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4a и R^4b=H, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n²=1, Z=4-фенил, n³=1, R^4a и R^4b=H, n⁴=1 и Q¹=CO₂ CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,73 (d, 3H, J=6,6 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,58-2,75 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 3H), 7,67-7,76 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-4b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n²=1, Z=4-фенил, n³=1, R^4b и R^5b=H, n⁴=1 и Q¹=CO₂ CH₃. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,65 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,39 (с, 6H), 2,58-2,75 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 3H), 7,67-7,76 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-5a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n²=0, n³=1, R^4b и R^5b =CH₃, n⁴=1 и Q¹=CH₃ . ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,73 (д, 3H, J=3,6 Гц), 1,08 (с, 9H), 2,34 (с, 6H), 2,66-2,69 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,12 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,67-7,75 (м, 2H); МС (ES) 316,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-5b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃. ¹H ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) 0,85 (д, 3H, J=3,6 Гц), 1,08 (с, 9H), 2,41 (с, 6H), 2,66-2,69 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,12 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 7,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,67-7,75 (м, 2H); МС (ES) 316,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-6a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n=1 и Q¹ =OtBu. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,72 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 3H), 7,69-7,75 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-6b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =OtBu. ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,87 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,43 (с, 6H), 2,63-2,72 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,16 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 3H), 7,69-7,75 (м, 3H); МС (ES) 408,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-7a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,34 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,65 (с, 2H), 5,10 (с, 2H) 6,92-6,96 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,68-7,75 (м, 3H); МС (ES) 424,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-7b (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R ^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,90 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,46 (с, 6H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,65 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,22 (д, 1H, J=4,0 Гц), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,68-7,75 (м, 3H); МС (ES) 424,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-8a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q ¹=OCH₃. МС (ES) 304,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-8b (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q ¹=OCH₃. МС (ES) 304,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-9a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OCH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 366,4 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-9b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1 Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 366,4 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-10a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1 Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 362,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-10b (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=1 Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 362,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-11a/b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN): Указанное в заглавии соединение получали как смесь син- и анти-изомеров по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN. МС (ES) 361,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-12a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO₂. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,70 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,60 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-12b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO₂. ¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,70 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=12,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,60 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67-7,70 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-13a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₂CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ Et. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,72 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,85 (т, 6H, J=7,6 Гц), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,78-1,83 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J= 6,4 Гц, 14,0 Гц), 4,33 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,8 Гц, 8,8 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,46 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,69-7,73 (м, 3H); МС (ES) 402,3 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-13b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₂CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂Et. МС (ES) 402,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-14a (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,73 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,09 (кв, 2H, J= 3,2 Гц), 1,22 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,39 (кв, 2H, J= 2,8 Гц), 2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H, J= 7,2 Гц), 4,25 (с, 2H), 4,33 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-14b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂ Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂ Et. МС (ES) 372,0 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-15a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃ , R³=H, и G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,74 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,23-1,30 (м, 3H), 2,03-2,07 (м, 2H), 2,19-2,21 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,55-2,58 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 1H), 4,17-4,24 (м, 2H), 4,31-4,38 (м, 3H), 7,15 (дд, 1H, J=2,5 Гц, 8,8 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-15b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 386,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-16a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,73 (д, 3H), 1,75-1,82 (м, 2H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,66 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,86-3,93 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 4,34 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,48 (дд, 1H, J=1,4 Гц, 8,5 Гц), 7,68-7,76 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-16b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃. МС (ES) 402,2 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-17a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,71 (д, 3H, 9,9 Гц), 1,23 (т, 3H, J=2,10), 1,30-1,36 (м, 2H), 1,47-1,51 (м, 3H), 1,52-1,64 (м, 3H), 2,20-2,23 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,67-2,71 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J=7,1 Гц, 7,10), 4,34 (д, 1H, 9,7 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,13 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,5 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-17b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 414,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-18a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q ¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,72 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,63-1,82 (м, 6H), 2,16-2,21 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,65-2,69 (м, 1H), 4,09-4,21 (м, 4H), 4,33 (д, 1H, J=9,7 Гц), 7,10 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H, J= 1,6 Гц, 8,4 Гц), 7,64-7,71 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-18b (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 400,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-19a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,74 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,35 (с, 6H), 2,68-2,76 (м, 1H), 4,35 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,16 (с, 2H), 7,18-7,78 (м, 11H); МС (ES) 336,1 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-19b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,98 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,62 (с, 6H), 2,68-2,76 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,45 (шир.д, 1H), 7,18-7,78 (м, 11H); МС (ES) 336,1 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-20a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₂)₂O(CH₂ )₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₂)₂O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,79 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 3H), 2,49-2,54 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76-3,85 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 4,39 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-20b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₂)₂O(CH₂) ₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₂)₂O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 3H), 2,49-2,54 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,76-3,85 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 4,93 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-21a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,77 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,16 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,79-2,86 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,32 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,70-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-21b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,92 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,05 (т, 6H, J=7,2 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,53-2,54 (м, 4H), 3,09-3,17 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,89 (с, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H, J=8,8 Гц, 1,2 Гц), 7,67-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-22a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,76 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,13-1,16 (м, 1H), 1,24-1,31 (м, 3H), 1,39 (с, 6H), 1,45-1,49 (м, 1H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,82-1,85 (м, 3H), 1,96-1,98 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,51-2,57 (м, 1H), 2,86-2,94 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,27 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 2,0 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-22b (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,89 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,08-1,15 (м, 1H), 1,22-1,33 (м, 3H), 1,39 (с, 6H), 1,44-1,49 (м, 1H), 1,64-1,67 (м, 1H), 1,75-1,87 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,09-3,13 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,92 (с, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,68-7,75 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-23a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,76 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,99 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,39 (с, 6H), 1,40-1,45 (м, 1H), 1,52-1,61 (м, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,38-2,43 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,70-2,76 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,37 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,71-7,74 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-23b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,89 (д, 3H, J=7,2 Гц), 0,93 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,27-1,34 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,47-1,55 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,90-2,94 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,99 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=1,6, 8,4 Гц), 7,69-7,76 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-24a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,82 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,11 (д, 3H, J=7,6 Гц), 1,14 (д, 3H, J=8,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 2,84-2,88 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,25 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,75 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-24b (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,86 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,07 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,12 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,39 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 2,99-3,02 (м, 1H), 3,15-3,18 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,10 (с, 2H), 4,95 (д, 1H, J=4,0 Гц), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,75 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-25a (соединение формулы II, в которой R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )Ph, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R ²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH ₃)Ph, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,86 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,84 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,88-3,92 (м, 1H), 4,68 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,86-6,90 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,80 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-26a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₂)₄-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₂) ₄-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,78 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,78-1,87 (м, 4H), 2,67-2,78 (м, 4H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,36 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,47 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,73 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-26b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₄-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R ^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₂)₄-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,81 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,82-1,89 (м, 4H), 2,58-2,61 (м, 1H), 2,66-3,72 (м, 2H), 2,80-2,88 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,77 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-27 (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =CH₃, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=CH₃, и G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . МС (ES) 374,3 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-28a (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³ =H, и G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,74 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,16 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,61-2,69 (м, 1H), 2,71-2,78 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,34 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=8,0 Гц, 1,6 Гц), 7,69-7,71 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-28b (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,04 (д, 3H, J=7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,65 (с, 3H), 2,88-2,93 (м, 1H), 3,04-3,07 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 7,63-7,70 (м, 2H), 7,79 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-29a (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₃, R³=H, и G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂tBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,71 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,33 (с, 6H), 4,32 (д, 1H, J=9,4 Гц), 4,62 (с, 2H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,34-7,49 (м, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H); МС (ES) 360,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-29b (соединение формулы II, в которой R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂tBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,82 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,38 (с, 6H), 4,75 (с, 2H), 5,07 (д, 1H, J=3,6 Гц), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,34-7,49 (м, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H); МС (ES) 360,0 (М+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-30 (соединение формулы II, в которой R²=H, R³=H, G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: Интермедиат А-8 (200 мг, 0,53 ммоль) растворяли в смеси 1:1 CH₂Cl₂:CH₃OH (2 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор загружали NaBH₄ (30 мг, 0,79 ммоль) и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Через 4 часа реакционную смесь загружали 2 М HN(CH₃) ₂ в CH₃OH (10 экв., 5,3 ммоль) при комнатной температуре. Через 24 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между CH₂Cl₂ и насыщенным водным NaHCO₃, а водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2% CH₃OH: CH₂Cl₂), чтобы получить требуемый продукт в виде желтой смолы. МС (ES) 346,0 (M+1).

СОЕДИНЕНИЕ 2-31a и 2-31b (соединение формулы II, в которой R², R³, G¹, взятые вместе, соответствуют А2^* (смотри таблицу 2), n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: В раствор соединения 1-30, 0°С, (0,43 г, 1,0 ммоль) в THF (6 мл) добавляли LiAlH₄ (0,11 г, 3,0 ммоль), смесь нагревали до 50°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, наливали на лед и экстрагировали EtOAc (3×). Органический слой впоследствии высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 100% CHCl₃ до 99% CHCl ₃:1% CH₃OH (NH₃ насыщ.), чтобы получить указанные в заглавии соединения 2-31a и 2-31b. Соединение 2-31a: белое твердое вещество, точка плавления 108-110°С; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,25-1,32 (м, 1H), 1,61-1,77 (м, 3H), 2,34-2,40 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 3,15-3,19 (м, 1H), 5,00 (д, 1H, J=2,8 Гц), 5,18 (с, 2H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,49 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,69 (д, 1H, J =8,4 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,82 (с, 1H); МС (ES) 348,31 (М+1), 330,28 (М-18, без -ОН). Соединение 2-31b: белое твердое вещество, точка плавления 84-87°С; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,76-1,81 (м, 3H), 1,82-1,94 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,41-2,51 (м, 1H), 2,84-87 (м, 1H), 3,14-3,17 (м, 1H), 4,49 (д, 1H, J=5,2 Гц), 5,18 (с, 2H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,34 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,70 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,75 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,78 (с, 1H); МС (ES) 348,31 (М+1), 330,26. (М-18, без -ОН).

СОЕДИНЕНИЕ 2-32a (соединение формулы II, в которой R²=CH₂ CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₂CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,58 (т, 3H, 7,6 Гц), 1,13-1,24 (м, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,50-1,61 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,47-2,53 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 4,27 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H, J=1,5, 8,4 Гц), 7,69-7,72 (м, 3H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-32b (соединение формулы II, в которой R²=CH₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH₂ CH₃, R³=H, и G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,81 (т, 3H, 7,5 Гц), 1,36 (с, 6H), 1,49-1,67 (м, 1H), 2,59 (с, 6H), 2,84-2,89 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,33 (д, 1H, J=3,1 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,6, 8,5 Гц), 7,70 (кв, 2H, J=8,6 Гц), 7,8 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-33a (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,84 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,12 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,16 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,1 Гц), 1,67-1,84 (м, 6H), 2,16-2,21 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,94-3,04 (м, 1H), 4,14-4,19 (м, 4H), 4,24 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,46 (дд, 1H, J=1,5 Гц, 8,6 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,71 (с, 1H).

СОЕДИНЕНИЕ 2-33b (соединение формулы II, в которой R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы III, R²=CH ₃, R³=H, и G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 428,0 (M+1).

Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I (в которой R¹=H, n1=1, R^6a=H, R^6b=H, Y=O, R^4a=H, R ^5a=H), которые приведены в таблице 3. В номерах ПРИМЕРОВ «а» обозначает син-изомер, а «b» обозначает анти-изомер относительно X и G¹. X1=имидазол-1-ил, X2=триазол и X3=триазол-3-ил.

Таблица 3
Список соединений формулы I
Пример	R2	R3	G 1	n2	Z	n3	R4b	R 5b	n4	Q1	X
3-1a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-1b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-2a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CO2CH3	X1
3-2b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CO2CH3	X1
3-3a	CH3	H	N(CH3 )2	1	3 Ph	0	-	-	1	CO2CH3	X1
3-3b	CH3	H	N(CH3 )2	1	3 Ph	0	-	-	1	CO2CH3	X1
3-4a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	1	H	H	1	CO2CH3	X1
3-4b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	1	H	H	1	CO2CH3	X1
3-5a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CH3	X1
3-5b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CH3	X1
3-6a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	OтBu	X1
3-6b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	OтBu	X1
3-7a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 PhO	1	H	H	1	CO2CH3	X1
3-7b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 PhO	1	H	H	1	CO2CH3	X1
3-8a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	2	H	H	1	OCH3	X1
3-8b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	2	H	H	1	OCH3	X1
3-9a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	OCH3	X1
3-10a	CH3	H	N(CH3 )2	1	транс- CH=CHPh	0	-	-	0	-	X1
3-10b	CH3	H	N(CH3 )2	1	транс- CH=CHPh	0	-	-	0	-	X1
3-11a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CN	X1
3-11b	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	CN	X1
3-12a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	1	NO2	X1
3-13a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	Et	Et	1	CO2Et	X1
3-14a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et	X1
3-15a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	1	CO2 Et	X1
3-16a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	1	CO2CH3	X1
3-17a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	1	CO2Et	X1
3-18a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et	X1
3-19a	CH3	H	N(CH3 )2	1	Ph	0	-	-	0	-	X1
3-19b	CH3	H	N(CH3 )2	1	Ph	0	-	-	0	-	X1
3-20a	CH3	H	N(CH2 )2O(CH2)2 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-21a	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3	X1
3-22a	CH3	H	N(CH3 )цикло- гексил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-23a	CH3	H	N(CH3 )n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-24a	CH3	H	N(CH3 )iPr	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-25a	CH3	H	N(CH2 )4 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-26a	CH3	H	N(CH3 )Et	0	-	1	CH3	CH 3	1	CO2CH3	X1
3-27a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	0	-	-	1	CO2тBu	X1
3-27b	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	0	-	-	1	CO2тBu	X1
3-28	CH3	CH3	N(CH 3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-29	H	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-30a	A2*	1	Ph	0	-	-	0	-	X1
3-30b	A2*	1	Ph	0	-	-	0	-	X1
3-31a	CH3	H	N(CH3) 2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et	X2
3-32a	Et	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	1	CO2CH3	X1
3-33a	CH3	H	N(CH3) iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	1	CO2Et	X2

в которой А2^*=R²R³G¹, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, образуют:

в которой означает углерод, к которому их присоединяют.

Способ D общего синтеза для получения соединений формулы I: Ацетонитриловый раствор (0,2 М) соединения формулы II (1 экв.) загружали 1,1'-карбонилдиимидазолом или 1,1-карбонилдитриазолом (2 экв.) и оставляли для перемешивания при 70°С в течение 10 часов. Реакционную смесь гасили водой и насыщенным NaHCO₃ и концентрировали в вакууме до суспензии. Смесь распределяли между CH₂Cl₂ и NaHCO₃ (насыщ.) и водный слой экстрагировали CH ₂Cl₂ (5×). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент 2:1 CH₂Cl₂:4% CH₃OH в CH₂Cl₂ (1% ~ 7н. NH₃ в CH ₃OH) до 4% CH₃OH в CH₂Cl₂ (1% ~ 7н. NH₃ в CH₃OH), чтобы получить требуемые соединения формулы I.

ПРИМЕР 3-1а (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,79 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,35 (с, 6H), 2,27 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 7,00 (с, 2H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,17 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,65 (д, 2H, J=11,6 Гц), 7,72 (д, 2H, J=8,8 Гц); МС (ES) 410,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-1b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,90 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,35 (с, 6H), 2,21 (с, 6H), 3,55-3,63 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,09 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,01 (д, 2H, J=9,6 Гц), 7,10 (с, 1H), 7,15 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,4 Гц, 8,6 Гц), 7,67 -7,71 (м, 4H); МС (ES) 410,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-2a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,81 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,06 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=8,0 Гц ), 7,65-7,75 (м, 4H), 8,07 (д, 2H, J=8,0 Гц); МС (ES) 375,9 (М+1).

ПРИМЕР 3-2b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,90 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,23 (с, 6H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,41-7,43 (м, 1H), 7,55 (д, 2H, J =8,0 Гц), 7,65-7,74 (м, 3H), 8,07 (д, 2H, J=8,0 Гц); МС (ES) 375,9 (М+1).

ПРИМЕР 3-3a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 5,06 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,21 (с, 2H), 6,75 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,59 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,73-7,87 (м, 4H), 7,93 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); МС (ES) 443,9 (М+1).

ПРИМЕР 3-3b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,91 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,55-3,65 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,08 (д, 1H, J=10,2 Гц), 5,21 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H, J=2,6, 8,8 Гц), 7,37-7,38 (м, 2H), 7,51 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,68-7,91 (м, 7H), 8,05 (с, 1H); МС (ES) 443,89.

ПРИМЕР 3-4a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,43-3,58 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 5,05 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,15 (с, 2H), 6,99 (с, 2H), 7,17-7,33 (м, 5H), 7,42 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,65-7,73 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-4b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу C общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R ^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,90 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,53-3,65 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 5,10 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,15 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=4,4 Гц), 7,18-7,26 (м, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,65-7,73 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-5a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 3,69 (с, 9H), 2,28 (с, 6H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,00 (д, 2H, J=4,8 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 8,8 Гц) 7,29 (д, 1H, J= 1,6 Гц), 7,63-7,74 (м, 4H); МС (ES) 366,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-5b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,90 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,07 (с, 9H), 2,12 (с, 6H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 5,10 (д, 1H, J=10 Гц), 7,00 (шс, 1H), 7,03 (шс, 1H), 7,08 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 7,40 (дд, 1H, J=1,0, 4,2 Гц), 7,66-7,70 (м, 4H); МС (ES) 366,02 (М+1).

ПРИМЕР 3-6a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 0,81 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,63 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,19-7,39 (м, 5H), 7,64-7,74 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-6b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OtBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =OtBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,91 (д, 3H, J=6,0 Гц), 1,36 (с, 9H), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,63 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,11 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 4H), 7,19-7,39 (м, 5H), 7,64-7,74 (м, 4H); МС (ES) 458,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-7a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹ Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,73 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,09 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 3H), 7,64-7,73 (м, 4H); МС (ES) 474,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-7b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R ^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=CO₂CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,73 (с, 6H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 5,05 (д, 1H, J=10,6 Гц), 5,09 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 4H), 7,17-7,31 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 3H), 7,64-7,73 (м, 4H); МС (ES) 474,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-8a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 354,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-8b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b =H, n4=1 и Q¹=OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=2, R^4b и R^5b=H, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 354,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-9a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =OCH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=OCH₃. МС (ES) 416,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-10a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 412,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-10b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=соответствует транс-CH=CHPh, n3 и n4=0. МС (ES) 412,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-11a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,48-3,53 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,00 (с, 2H), 7,14 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,59 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,62 (д, 2H, J=2,4 Гц), 7,69 (д, 2H, J=1,6 Гц), 7,71-7,76 (м, 2H).

ПРИМЕР 3-11b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹ =CN): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=CN. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,91 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,22 (с, 6H), 3,58-3,63 (м, 1H), 5,10 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,28 (с, 2H), 7,01 (д, 2H, J=12,0 Гц), 7,14 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц) 7,64-7,76 (м, 6H), 8,26 (д, 2H, J=7,2 Гц).

ПРИМЕР 3-12a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, n4=1 и Q¹=NO₂ . ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,28 (с, 6H), 3,48-3,53 (м, 1H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 5,24 (с, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J =8,4 Гц), 7,57-7,59 (м, 2H), 7,67-7,75 (м, 8H).

ПРИМЕР 3-13a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₂CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂CH₃, n4=1 и Q¹ =CO₂Et. МС (ES) 452,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-14a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 422,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-15a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 436,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-16a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . МС (ES) 452,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-17a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 464,2 (M+1).

ПРИМЕР 3-18a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 450,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-19a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,80 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 5,03 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,17 (с, 2H), 7,00-7,74 (м, 14H); МС (ES) 386,1 (М+1).

ПРИМЕР 3-19b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=Ph, n3 и n4=0. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,91 (д, 3H, J=6,0 Гц), 2,21 (с, 6H), 3,47-3,55 (м, 1H), 5,03 (д, 1H, J=6,0 Гц), 5,17 (с, 2H), 7,00-7,74 (м, 14H); МС (ES) 386,1 (М+1).

ПРИМЕР 3-20a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₂)₂ O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₂)₂O(CH₂ )₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . МС (ES) 452,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-21a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CO₂CH₃. МС (ES) 438,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-22a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃. МС (ES) 478,2 (M+1).

ПРИМЕР 3-23a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ . МС (ES) 425,2 (M+1).

ПРИМЕР 3-24a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. МС (ES) 438,2 (M+1).

ПРИМЕР 3-25a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₄, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₂)₄, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂ CH₃. МС (ES) 436,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-26a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. МС (ES) 424,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-27a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO₂tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO ₂tBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,79 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,27 (с, 6H), 3,51-3,66 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 5,20 (д, 1H, J=4,0 Гц), 6,98-7,04 (м, 3H), 7,21 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,8, 8,4 Гц), 7,64-7,74 (м, 4H).

ПРИМЕР 3-27b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q¹=CO ₂tBu): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=0, n4=1 и Q ¹=CO₂tBu. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 200 МГц) 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (с, 9H), 2,20 (с, 6H), 3,51-3,66 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 5,60 (д, 1H, J=9,4 Гц), 6,98-7,04 (м, 3H), 7,21 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 7,41 (дд, 1H, J=1,8, 8,4 Гц), 7,64-7,74 (м, 4H).

ПРИМЕР 3-28 (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=CH₃, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =CH₃, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. МС (ES) 424,3 (M+1).

ПРИМЕР 3-29 (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=H, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=H, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, n4=1 и Q¹=CO₂CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 1,36 (с, 6H), 2,31 (с, 6H), 2,91-3,19 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,08 (с, 2H), 5,39-5,42 (м, 1H), 7,00-7,23 (м, 5H), 7,55 (с, 1H), 7,66-7,70 (м, 3H); МС (ES) 396,0 (М+1).

ПРИМЕР 3-30a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R², R³ и G¹, взятые вместе соответствуют А2^* (смотри Таблицу 3), n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, Х1=имидазол-1-ил, R², R³ и G¹ , взятые вместе соответствуют А2^*, n2=1, Z=Ph, а n3 и n4=0. Белое вещество, точка плавления 124-126 С; МС (ES) 398,18 (M+1).

ПРИМЕР 3-30b (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R², R³ и G¹, взятые вместе соответствуют А2^* (смотри Таблицу 3), n2=1, Z=Ph): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, Х1=имидазол-1-ил, R² , R³ и G¹, взятые вместе соответствуют А2^*, n2=1, Z=Ph. Белое вещество, точка плавления 110-112°С; МС (ES) 398,05 (M+1).

ПРИМЕР 3-31a (соединение формулы I, в которой Х2=триазол-1-ил, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q¹=CO₂Et. МС (ES) 451,2 (M+1).

ПРИМЕР 3-32a (соединение формулы I, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₂CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ , n4=1 и Q¹=CO₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R ²=CH₂CH₃, R³=H, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CO ₂CH₃. МС (ES) 424,2 (M+1). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 0,74 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,19-1,27 (м, 1H), 1,36 (с, 6H), 1,45-1,56 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,07 (с, 2H), 5,12 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,00 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,11 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=2,5, 8,9 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=1,8, 8,5 Гц), 7,68-7,70 (м, 4H).

ПРИМЕР 3-33a (соединение формулы I, в которой Х2=триазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q ¹=CO₂Et): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу D общего синтеза, в котором использовали соединение формулы II, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, n4=1 и Q ¹=CO₂Et. МС (ES) 478,2 (M+1).

Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I-B, которые приведены в таблице 4. В номерах ПРИМЕРОВ «а» обозначает син-изомер, в «b» обозначает анти-изомер относительно X и G¹. Х1=имидазол-1-ил, Х2=триазол-1-ил и Х3=триазол-3-ил.

Таблица 4
Список соединений формулы I-B
Пример	R2	R3	G1	n2	Z	n3	R4b	R5b	X
4-1a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-1b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-2a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	X1
4-2b	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 Ph	0	-	-	X1
4-3a	CH3	H	N(CH3 )2	1	3 Ph	0	-	-	X1
4-3b	CH3	H	N(CH3) 2	1	3 Ph	0	-	-	X1
4-4a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	1	H	H	X1
4-4b	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 Ph	1	H	H	X1
4-5a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	Et	Et	X1
4-6a	CH3	H	N(CH3) 2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	X1
4-7a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	X1
4-8a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	X1
4-9a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	X1
4-10a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	X1
4-11a	CH3	H	N(CH2)2O(CH2)2 кольцо	0	-	1	CH3	CH 3	X1
4-12a	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH 3	X1
4-13a	CH3	H	N(CH3)цикло- гексил	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-14a	CH3	H	N(CH3)n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-15a	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-16a	CH3	H	N(CH2)4 кольцо	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-17a	CH3	H	N(CH3)Et	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-18	CH3	CH3	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH 3	X1
4-19	H	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-20a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	X2
4-21a	Et	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH3	CH3	X1
4-22a	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	X1

Способ Е общего синтеза для получения соединений формулы I-B: Раствор соединения формулы I-C в THF загружали 5 эквивалентами NaOH в H₂O и оставляли для перемешивания при 45°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, вносили в минимальное количество воды, нейтрализовали до рН 7 6М HCl и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные твердые вещества очищали методом хроматографии на силикагеле с 10% CH₃OH в CHCl₃, чтобы получить требуемые соединения формулы I-B.

ПРИМЕР 4-1a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃ и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 200 МГц) 0,85 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,81-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 5,43 (д, 1H, J=15 Гц), 6,97-7,22 (м, 3H), 7,35-7,60 (м, 2H), 7,23-7,96 (м, 3H), 8,20 (с, 1H); МС (ES) 395,9 (М+1).

ПРИМЕР 4-1b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CD₃ OD, 200 МГц) 0,94 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,81-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 6,97-7,22 (м, 3H), 7,35-7,60 (м, 2H), 7,23-7,96 (м, 3H), 8,20 (с, 1H); МС (ES) 395,9 (М+1).

ПРИМЕР 4-2a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, и R⁷=CH ₃. ¹Н ЯМР (ДМСO-d₆, 400 МГц) 0,85 (д, 3H, J=8,0 Гц), 2,39 (с, 6H), 4,15-4,40 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,83 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,8 Гц), 7,15 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,59 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,67 (д, 2H, J=8,8 Гц), 8,31 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 9,05 (с, 1H); МС (ES) 429,1 (М+1).

ПРИМЕР 4-2b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=0, и R⁷=CH ₃. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 200 МГц) 0,71 (д, 3H, J=6,4 Гц), 2,10 (с, 6H), 3,74-3,82 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,34 (д, 1H, J=11,0 Гц), 6,82 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,6 Гц), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,55 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,69 (д, 2H, J=3,8 Гц), 7,75-7,80 (м, 2H), 7,91-7,95 (м, 3H); МС (ES) 361,8 (М+1).

ПРИМЕР 4-3a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=3-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, и R⁷=CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,66 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,15 (с, 6H), 3,65-3,83 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,33 (д, 1H, J=11,4 Гц), 6,75 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 3H), 7,59 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,73-7,87 (м, 4H), 7,93 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); МС (ES) 430,0 (М+1).

ПРИМЕР 4-3b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=3-фенил и n3=0): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=3-фенил, n3=0, и R⁷=CH ₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) 0,71 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,09 (с, 6H), 3,74-3,83 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,34 (д, 1H, J=11,4 Гц), 6,83 (с, 1H), 7,21 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,37-7,91 (м, 9H), 8,05 (с, 1H); МС (ES) 430,0 (М+1).

ПРИМЕР 4-4a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1 и R^4b и R^5b=H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b =H и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,77 (д, 3H, J=6,2 Гц), 2,19 (с, 6H), 3,46-3,70 (м, 3H), 5,00-5,18 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 7,15-7,36 (м, 6H), 7,62-7,69 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 11,26 (шс, 1H).

ПРИМЕР 4-4b (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1 и R^4b и R^5b=H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-фенил, n3=1, R^4b и R^5b =H и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 0,90 (д, 3H), 2,24 (с, 6H), 3,46-3,70 (м, 3H), 5,00-5,18 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 7,15-7,36 (м, 6H), 7,62-7,69 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 11,26 (шс, 1H).

ПРИМЕР 4-5a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b =CH₂CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₂CH₃ и R⁷=Et. МС (ES) 424,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-6a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила и R ⁷=Et. МС (ES) 394,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-7a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила и R⁷=Et. МС (ES) 408,6 (M+1).

ПРИМЕР 4-8a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила и R⁷=СН₃. МС (ES) 438,3 (M+1).

ПРИМЕР 4-9a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила и R⁷=Et. МС (ES) 436,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-10a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R⁷=Et. МС (ES) 422,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-11a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₂O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₂O(CH₂)₂-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R ⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 0,92 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,36 (с, 6H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,75-2,80 (м, 2H), 3,48-3,69 (м, 4H), 3,69-3,73 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=11,6 Гц), 6,99-7,00 (м, 1H), 7,18 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 3,2 Гц), 7,25 (д, 1H, J= 4,0 Гц), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,55 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,89 (с, 1H), 8,04 (с, 1H).

ПРИМЕР 4-12a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(Et)₂ , n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(Et)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃ . ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 0,85 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,93 (т, 6H, J=6,8 Гц), 1,37 (с, 6H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 2H), 3,76-3,84 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,35 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,00 (с, 1H), 7,15 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,37 (с, 1H), 7,56 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,77 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,11 (с, 1H).

ПРИМЕР 4-13a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )-циклогексил, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃. МС (ES) 464,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-14a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)-н-бутил, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b =CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃. МС (ES) 438,1 (M+1).

ПРИМЕР 4-15a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH ₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷ =CH₃. МС (ES) 424,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-16a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₂)₄-кольцо, n2=0, n3=1 и R^4b и R ^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₂) ₄-кольцо, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃ и R⁷=CH₃. МС (ES) 436,3 (M+1). МС (ES) 422,1 (M+1).

ПРИМЕР 4-17a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃ . ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 0,83 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,96 (т, 3H, J=6,8 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,42-2,47 (м, 1H), 2,60-2,65 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 5,39 (д, 1H, J =10,8 Гц), 6,99 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=9,2 Гц, 2,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,36 (с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 8,11 (с, 1H).

ПРИМЕР 4-18 (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=CH₃, G ¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=CH₃, G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃. МС (ES) 410,2 (M+1).

ПРИМЕР 4-19 (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=H, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=H, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃ и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) 1,37 (с, 6H), 2,29 (с, 6H), 2,99-3,20 (м, 2H), 4,06 (с, 2H), 5,44 (м, 1H), 7,05-7,21 (м, 5H), 7,44-7,52 (м, 2H), 7,63 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,74 (с, 1H); МС (ES) 382,0 (М+1).

ПРИМЕР 4-20a (соединение формулы I-B, в которой Х2=триазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R ^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X2=триазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R⁷=Et. МС (ES) 423,3 (M+1).

ПРИМЕР 4-21a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) 0,72 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,19-1,26 (м, 1H), 1,38 (с, 6H), 1,47-1,54 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 3,26-3,31 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 5,08 (д, 1H, J=10,1 Гц), 7,04 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,09 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=2,4, 8,9 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,62 (т, 3H, J=11,0 Гц), 7,84 (с, 1H).

ПРИМЕР 4-22a (соединение формулы I-B, в которой Х1=имидазол-1-ил, R ²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу E общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I-C, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и R ⁷=Et. МС (ES) 450,2 (M+1).

Следуя общим способам, описанным выше, получали следующие соединения формулы I-(HA⁶)_n7 (в которой R¹=H, Y=O, n1=1, R^4a и R^5a=H, R^6a и R ^6b=H, n4=1), которые приведены в таблице 5. В номерах ПРИМЕРА «а» обозначает син-изомер, а «b» обозначает анти-изомер относительно X и G¹. Х1=имидазол-1-ил, Х2=триазол-1-ил и Х3=триазол-3-ил.

Таблица 5
Список соединений формулы I-(HA6)n7
Пример	R2	R3	G 1	n2	Z	n3	R4b	R 5b	Q1	X	(HA6)n7
5-1a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH 3	CO2 H	X1	HCO2H
5-1a'	CH 3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH 3	CO2 H	X1	(HCl)2
5-1b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH 3	CO2 H	X1	HCO2H
5-2a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	1	H	H	CO2H	X1	HCO2 H
5-3a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	Eт	Et	CO2H	X1	(HCl)2
5-4a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-5a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-6a	CH3	H	N(CH3 )2	0	-	1	CH2CH2OCH2CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-7a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)3CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-8a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-9a	CH3	H	N(CH3)iPr	0	-	1	CH2(CH2)2CH2 кольцо	CO2H	X1	(HCl)2
5-10a	CH3	H	N(Et)2	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-11a	CH3	H	N(CH3)цикло-гексил	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-12a	CH3	H	N(CH3) n-бутил	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-13a	CH3	H	N(CH3) iPr	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-14a	CH3	H	N(CH3)Et	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-15a	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 PhO	1	H	H	CO2 H	X1	HCO2H
5-16a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	0	-	-	CO2 H	X1	(HCl)2
5-16b	CH3	H	N(CH3)2	0	-	0	-	-	CO2 H	X1	(HCl)2
5-17	CH3	CH3	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-18a	CH3	H	N(CH3) 2	0	-	1	CH3	CH3	CONH 2	X1	HCO2H
5-19a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	CONHCH 3	X1	HCO2H
5-20a	CH3	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	CON(CH 3)2	X1	HCO2 H
5-21a	CH3	H	N(CH3 )2	1	4 Ph	0	-	-	CONH2	X1	HCO2H
5-22a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	CONH CH3	X1	HCO2H
5-23a	CH3	H	N(CH3)2	1	4 Ph	0	-	-	CON(CH3 )2	X1	HCO2H
5-24a	Et	H	N(CH3)2	0	-	1	CH3	CH3	CO 2H	X1	(HCl)2
5-25a	CH3	H	N(CH3) 2	1	4 Ph	0	-	-	OH	X1	HCO2 H

Способ F общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA⁶ )_n7: К соединениям формулы I добавляли 5 эквивалентов 2 н. HCl в воде и смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, чтобы получить соединения формулы I-(HCl)₂ . Соединения формулы I также можно обрабатывать муравьиной кислотой в воде с последующим концентрированием в вакууме, чтобы получить соединения формулы I-(HCO₂H). Дополнительно к соединениям формулы I добавляли 3 эквивалента 2 н. HCl в простом эфире и концентрировали в вакууме до твердых веществ, чтобы получить соединения формулы I-(HCl)₂.

ПРИМЕР 5-1a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃, Q¹ =CO₂H и (HA⁶)_n7=HCO₂ H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q¹ =CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 200 МГц) 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,33 (с, 6H), 2,38 (с, 6H), 3,86-4,01 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=11,0 Гц), 7,11-8,46 (м, 9H); МС (ES) 396,0 (М+1).

ПРИМЕР 5-1a' (соединение формулы I-(HA⁶)_n7 , в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃, Q ¹=CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl) ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q ¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 1,31 (д, 3H, J=6,7 Гц), 1,37 (с, 6H), 3,03 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 4,14 (с, 2H), 5,04-5,12 (м, 1H), 6,28 (д, 1H, J=11,3 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,4 Гц, 9,0 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=1,9 Гц, 8,7 Гц), 7,73 (т, 1H, J=1,7 Гц), 7,87 (д, 1H, J= 9,0 Гц), 3,94 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,21 (т, 1H, J=1,8 Гц), 9,62 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-1b (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1 и R^4b и R^5b=CH₃, Q¹ =CO₂H и (HA⁶)_n7=HCO₂ H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q¹ =CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 200 МГц) 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,33 (с, 6H), 2,30 (с, 6H), 3,91-4,00 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=10,6 Гц), 6,96 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 9,1 Гц), 7,22 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,35 (с, 1H), 7,58-7,94 (м, 5H); МС (ES) 395,9 (М+1).

ПРИМЕР 5-2a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=1 и R^4b и R ^5b=H, Q¹=CO₂H и (HA⁶) _n7=HCO₂H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=1, R^4b и R^5b=H и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃ OD, 200 МГц) 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,42 (с, 6H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,52 (д, 1H, J=11,2 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 6,6 Гц), 7,33-7,43 (м, 3H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,44 (с, 1H); МС (ES) 460,0 (М+1).

ПРИМЕР 5-3a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7 , в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂CH₃ , Q¹=CO₂H и (HA⁶)_n7 =(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₂ CH₃ и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 0,89 (т, 6H, J=7,6 Гц), 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,81 (кв, 4H, J=7,6 Гц), 3,01 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,30 (с, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 6,28 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,8, 9,2 Гц), 7,34 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,67 (т, 2H, J=12,4 Гц), 7,85 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 9,62 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-4a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила, Q¹=CO₂H и (HA ⁶)_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b , взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопропила и Q¹=CO₂H. ¹ Н ЯМР (ДМСO-d₆, 400 МГц), 1,15-1,18 (м, 2H), 1,20 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,33-1,36 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 5,24-5,35 (м, 1H), 6,51 (д, 1H, J=11,3 Гц), 7,36 (дд, 1H, J= 2,5, 8,9 Гц), 7,45 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,85-7,86 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=9,1 Гц), 8,00 (д, 1H, J=8,9 Гц), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 10,39 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-5a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7 , в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила, Q ¹=CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl) ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклобутила и Q ¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (ДМСO-d ₆, 400 МГц), 1,10 (д, 3H, J=7,61), 1,85-2,10 (м, 4H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 4,33 (с, 2H), 5,23-5,27 (м, 1H), 6,46 (д, 1H, J=11,0 Гц), 7,23 (дд, 1H, J= 2,5, 9,0 Гц), 7,44 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,78-7,83 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,17 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-6a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила, Q ¹=CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl) ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо 4-пиранила и Q ¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (ДМСO-d ₆, 400 МГц), 1,10 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,63-1,71 (м, 2H), 2,03 (д, 2H, J=13,6 Гц), 2,82 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,49 (т, 2H, J=10,4 Гц), 3,77-3,81 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 5,24-5,28 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 7,21 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,75-7,84 (м, 2H), 7,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 10,38 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-7a (соединение формулы I-(HA ⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила, Q¹=CO₂H и (HA⁶ )_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклогексила и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 1,34 (д, 3H, J=6,7 Гц), 1,54-1,69 (м, 8H), 2,18-2,26 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 4,18 (с, 2H), 5,05-5,14 (м, 1H), 6,31 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=2,3, 9,1 Гц), 7,34 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,89 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,97 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,13 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-8a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, Q ¹=CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl) ₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц) 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,75-1,83 (м, 6H), 2,14-2,23 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 4,19 (с, 2H), 5,01-5,09 (м, 1H), 6,25 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,22 (дд, 1H, J= 2,4, 8,8 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,63 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,91 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,07 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,18 (д, 1H, J=1,2 Гц), 9,59 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-9a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила, Q¹=CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b, взятые вместе с углеродом, к которому их присоединяли, составляют кольцо циклопентила и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 1,12-1,16 (м, 3H), 1,31-1,76 (м, 8H), 2,08 (с, 3H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 6,27 (д, 1H, J= 7,5 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=2,3, 9,0 Гц), 7,20 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,75 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 9,39 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-10a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₂CH₃)₂ , n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶)_n7 =(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₂CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃ и Q¹=CO₂H. ¹ Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 1,29 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,48-1,54 (м, 6H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,61-3,66 (м, 1H), 3,77-3,82 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 5,00-5,04 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,8, 9,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J =2,4 Гц), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,88 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,93 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,19 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,28-8,29 (м, 1H), 9,67 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-11a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶ )_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )-циклогексил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃ и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD ₃OD, 400 МГц) 1,26-1,28 (м, 4H), 1,37 (с, 6H), 1,45-1,47 (м, 3H), 1,73-1,76 (м, 2H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,11-2,13 (м, 1H), 2,49-2,57 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,43-3,45 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 5,08-5,11 (м, 1H), 6,41 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,25 (дд, 1H, J =2,4, 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,72-7,75 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,92 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,12 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-12a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, Q¹ =CO₂H и (HA⁶)_n7=(HCl)₂ ): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)-н-бутил, n2=0, n3=1, R ^4b и R^5b=CH₃ и Q¹=CO ₂H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 1,06 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,29-1,32 (м, 4H), 1,37 (с, 6H), 1,45-1,53 (м, 3H), 1,70-1,72 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,04-3,09 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 6,36 (д, 1H, J=11,2 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,71-7,73 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,93 (д, 1H, J =8,4 Гц), 8,16 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 9,60 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-13a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶) _n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )iPr, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц) 1,28 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,51 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,58 (д, 3H, J=6,8 Гц), 3,08 (с, 3H), 3,76-3,83 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 5,02-5,10 (м, 1H), 6,42 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,92 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,18 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 9,54 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-14a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶) _n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )Et, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q¹=CO₂H. ¹Н ЯМР (CD₃ OD, 400 МГц) 1,26 (д, 3H, J=6,8 Гц), 1,33 (с, 6H), 1,48 (т, 3H, J=7,2 Гц), 3,03 (с, 3H), 3,36-3,41 (м, 1H), 3,52-3,57 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 5,06-5,10 (м, 1H), 6,47 (д, 1H, J =10,8 Гц), 7,20 (дд, 1H, J=2,4, 8,8 Гц), 7,27 (с, 1H), 7,68-7,77 (м, 2H), 7,84-7,90 (м, 2H), 8,21-8,34 (м, 2H), 9,68 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-15a (соединение формулы I-(HA ⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, Q¹=CO₂H и (HA⁶)_n7 =HCO₂H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу Е с последующим применением способа F общего синтеза, при этом использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b=H и Q¹=CO ₂H, соединение формулы I-B, Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, и соединение формулы I-C, Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-PhO, n3=1, R^4b и R^5b =H, и R⁷=CH₃. ¹Н ЯМР (CD ₃OD, 200 МГц) 0,93 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,42 (с, 6H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,52 (д, 1H, J=11,2 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (д, 1H, J=1,4 Гц), 7,25 (дд, 1H, J=2,6 Гц, 6,6 Гц), 7,33-7,43 (м, 3H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,81 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,44 (с, 1H); МС (ES) 460,0 (М+1).

ПРИМЕР 5-16a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7 , в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R ³=H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=0, Q¹=CO₂H и (HA⁶)_n7 =(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали следующим образом: К соединению 3-27а (100 мг, 0,24 ммоль) в THF (500 мкл) добавляли 2М HCl (610 мкл, 1,22 ммоль) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить соединение 5-16а. ¹H ЯМР (D₂O, 200 МГц) 1,20 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,90 (с, 6H), 4,80 (с, 2H), 6,05 (д, 1H, J=10,0 Гц), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 7,79-7,83 (м, 2H), 7,94 (д, 2H, J=6,0 Гц), 9,18 (с, 1H); МС (ES) 354,2 (М+1).

ПРИМЕР 5-16b (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=0, Q¹=CO₂ H и (HA⁶)_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с процедурами, описанными выше для соединения 5-16а, за исключением замещения соединения 3-27b соединением 3-27а. ¹H ЯМР (D ₂O, 200 МГц) 1,32 (д, 3H, J=7,4 Гц), 2,90 (с, 6H), 4,80 (с, 2H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,5 (с, 1H), 7,79-7,83 (м, 2H), 7,94 (д, 2H, J=6,0 Гц), 9,18 (с, 1H); МС (ES) 354,3 (М+1).

ПРИМЕР 5-17 (соединение формулы I-(HA⁶ )_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=CH₃, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶ )_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=CH₃, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃ и Q¹=CO₂H. МС (ES) 424,3 (M+1).

Способ G общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA⁶)_n7 (Соединение формулы I, в которой R¹ означает Н, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n1=1, R^4a, R^5a, R^6a и R^6b соответствуют H, Y означает O, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q ¹=CONR⁷R⁸): Ацетонитриловый раствор (0,3 М) соединения формулы I (1 экв.) и 1,1'-карбонилдиимидазола (2 экв.) кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 16 часов. HNR⁷R⁸ (раствор в THF, 1,0 ммоль) добавляли по каплям в реакционную смесь. После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между насыщенным NaHCO₃ и CH₂ Cl₂, а водный слой экстрагировали CH₂Cl ₂ (5×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ по Гильсону, чтобы получить соединения формулы I-(HA⁶)_n7.

ПРИМЕР 5-18a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, Q¹ =CONH₂ и (HA⁶)_n7=HCO₂ H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃ и Q¹ =CO₂H и HNR⁷R⁸=NH₃ . МС (ES) 395,3 (M+1).

ПРИМЕР 5-19a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, Q¹=CONHCH₃ и (HA⁶ )_n7=HCO₂H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃ и Q¹=CO₂H и HNR⁷R ⁸=NH₂CH₃. ¹Н ЯМР (CD ₃OD, 400 МГц) 0,90 (д, 3H, J=6,4 Гц), 1,32 (с, 6H), 2,40 (с, 6H), 2,74 (с, 3H), 3,90-3,98 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 5,06 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,17 (дд, 1H, J=6,4 Гц, 2,4 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,51 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,76-7,81 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 8,39 (с, 1H); МС (ES) 409,2 (М+1).

ПРИМЕР 5-20a (соединение формулы I-(HA ⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH ₃, Q¹=CON(CH₃)₂ и (HA ⁶)_n7=HCO₂H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу G общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃ и Q¹=CO₂H и HNR⁷ R⁸=NH(CH₃)₂. МС (ES) 423,3 (M+1).

Способ Н общего синтеза для получения соединений формулы I-(HA⁶)_n7 (Соединение формулы I, в которой R¹ означает Н, R²=CH₃ , R³=H, G¹=N(CH₃)₂ , n1=1, R^4a, R^5a, R^6a и R ^6b соответствуют H, Y означает O, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, n4=1 и Q¹=CONR ⁷R⁸): К раствору соединения формулы I (1 экв.) в DMF, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,5 экв.), HNR⁷R⁸.HCl (1,5 экв.) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,5 экв.) добавляли по каплям диизопропилэтиламин (1,5 экв.) и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между насыщенным NaHCO₃ и CH₂Cl₂, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (5×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ по Гильсону, чтобы получить соединения формулы I-(HA⁶)_n7 .

ПРИМЕР 5-21a (соединение формулы I-(HA ⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R² =CH₃, R³=H, G¹=N(CH₃ )₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q¹=CONH₂ и (HA⁶)_n7=HCO₂H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q¹=CO ₂H и HNR⁷R⁸=NH₃. МС (ES) 429,3 (M+1).

ПРИМЕР 5-22a (соединение формулы I-(HA⁶)_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=1, Z=4-Ph, n³=0, Q¹ =CONHCH₃ и (HA⁶)_n7=HCO₂ H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q¹=CO₂H и HNR⁷R ⁸=NH₂CH₃. МС (ES) 443,3 (M+1).

ПРИМЕР 5-23a (соединение формулы I-(HA⁶ )_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q¹=CON(CH₃ )₂ и (HA⁶)_n7=HCO₂ H): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу H общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R²=CH₃, R³ =H, G¹=N(CH₃)₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, и Q¹=CO₂H и HNR⁷R ⁸=NH(CH₃)₂. ¹Н ЯМР (CD ₃OD, 400 МГц) 0,91 (д, 3H, J=6,8 Гц), 2,41 (с, 6H), 2,96 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,53 (д, 1H, J=11,6 Гц), 7,19 (с, 1H), 7,27 (дд, 1H, J=2,4, 6,4 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J =7,6 Гц), 7,47-7,54 (м, 4H), 7,60 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,78-7,82 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,46 (с, 1H); МС (ES) 457,3 (М+1).

ПРИМЕР 5-24a (соединение формулы I-(HA⁶ )_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₂CH₃, R³=H, G¹=N(CH ₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b =CH₃, Q¹=CO₂H и (HA⁶ )_n7=(HCl)₂): Указанное в заглавии соединение получали по описанному выше способу F общего синтеза, в котором использовали соединение формулы I, X1=имидазол-1-ил, R² =CH₂CH₃, R³=H, G¹ =N(CH₃)₂, n2=0, n3=1, R^4b и R^5b=CH₃, и Q¹=CO₂ H. ¹Н ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 0,81 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,37 (с, 6H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 4,11 (с, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 6,59 (д, 1H, J=11,6 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=2,4, 9,2 Гц), 7,42 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,82-7,85 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).

ПРИМЕР 5-25a (соединение формулы I-(HA⁶ )_n7, в которой Х1=имидазол-1-ил, R²=CH ₃, R³=H, G¹=N(CH₃) ₂, n2=1, Z=4-Ph, n3=0, Q¹=OH и (HA⁶ )_n7=HCO₂H): В раствор соединения 3-6a (20 мг, 0,044 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердых веществ, полученных в минимальном объеме воды, и нейтрализовали до рН 7 насыщенным NaHCO₃ . Белое твердое вещество, которое выпадало в осадок из раствора, фильтровали, промывали водой и очищали методом ВЭЖХ по Гильсону. ¹H ЯМР (CD₃OD, 200 МГц) 0,83 (д, 3H, J=6,6 Гц), 2,30 (с, 6H), 3,70-3,79 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 5,32 (д, 1H, J=10,6 Гц), 6,63 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,90 (с, 1H), 7,02 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,42 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,68 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,81-7,89 (м, 2H), 8,58 (с, 2H); МС (ES) 402,0 (М+1).