ингибиторы сфингозинкиназы

Настоящее изобретение к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать сфингозинкиназу, к фармацевтической композиции на их основе, к способу ингибирования сфингозинкиназы и к способу лечения заболеваний, выбранных из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита.

,

где X представляет собой -C(R₃ ,R₄)N(R₅)-, -C(O)N(R₄)-; R ₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами. Значения заместителей R₂, R ₃, R₄, R₅ такие, как указаны в формуле изобретения. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 18 ил., 26 пр.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой -C(R₃,R₄)N(R ₅)-, -C(O)N(R₄)-;

R₁ представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 галогенами;

R₂ представляет собой (С₃-С₆ )циклоалкил, фенил, (С₁-С₆)алкилфенил, (С₂-С₆)алкенилфенил, (С₂-С ₆)алкенилнафтил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С₁-С₆)алкилгетероарила, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота в качестве гетероатомов, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой 5-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, в качестве гетероатома, который необязательно замещен оксогруппой, или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, -моно(С₁ -С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-S-(С₁-С₆ )алкил, -тиазолилфенил, -тиенилфенил, (С₂-С₆ )алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или (С₂-С₆)алкенилтиенилфенил;

R₃ представляет собой Н или (С₁-С ₆)алкил;

где алкил и кольцевая часть каждой из указанных выше R₂ групп является необязательно замещенной вплоть до 5 группами, которые независимо представляют собой (С ₁-С₆)алкил, галоген, галоген(С₁-С ₆)алкил, -ОС(O)(С₁-С₆алкил), -С(O)O(С ₁-С₆алкил), -CF₃, -OCF₃ , -ОН, (С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁ -С₆)алкил, -CN, -S-(С₁-С₆)алкил, -SO₂R или NR R , и где каждая алкильная часть заместителя является дополнительно необязательно замещенной 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из CN, ОН, NH₂; и

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₆ )алкил,

где R и R независимо представляют собой Н или (С₁-С ₆)алкил,

2. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₂-С₆)алкенилфенил, (С₂-С₆)алкенилнафтил, (С₂-С ₆)алкенилгетероарил, где гетероарил выбран из пиридила, имидазолила и карбазолила, или -(С₂-С₆)алкенилтиенилфенил.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₂-С₆)алкенилфенил или (С₂-С ₆)алкенилнафтил.

4. Соединение по п.3, где арильная часть (С₂-С₆)алкенилфенила или (С₂ -С₆)алкенилнафтила необязательно замещена 1 или 2 галогенами, циано или гидрокси.

5. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой (С₃-С₆ )циклоалкил, фенил, (С₁-С₆)алкилфенил, гетероарил, выбранный из бензооксазолила, бензотиазолила, индолила, тетразолила, карбазолила и пуринила, (С₁-С₆ )алкилгетероарил, где гетероарил выбран из бензодиоксолила, пиридила, имидазолила, карбазолила и тиенила.

6. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой фенил или (С₁ -С₆)алкилфенил.

7. Соединение по п.1, где R ₂ представляет собой гетероарил или (С₁-С ₆)алкилгетероарил.

8. Соединение по п.6 или 7, где арил или гетероарил возможно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, цианоалкила, аминоалкила, трифторметила и алкокси.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(R₃,R ₄)N(R₅)-.

10. Соединение по п.9, где R ₃ представляет собой метил и R₄ представляет собой Н.

11. Соединение по п.9, где R₅ представляет собой Н.

12. Соединение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -C(O)N(R₄)-.

13. Соединение по п.9, где R₄ представляет собой Н.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой:

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты циклопропиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-этилсульфанилэтил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фениламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-гидроксифенил)-амид;

Уксусной кислоты 4-{[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-карбонил]-амино}-фениловый эфир;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2,4-дигидроксифенил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-гидроксиметил-фенил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-цианометил-фенил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трет-бутилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метилсульфанилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-бис-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-фтор-5-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,5-дифторбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дифторбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4,5-трифторбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-фторбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-фтор-3-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-хлор-3-трифторметилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-аминометил-2,4,5,6-тетрахлорбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-хлорфенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [1-(4-бромфенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-метансульфонилбензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-диметиламинобензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 4-трифторметоксибензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3-трифторметоксибензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты 3,4-дигидроксибензиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты фенэтиламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-фторфенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-гидроксифенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(4-метоксифенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3-бром-4-метоксифенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(3,4-дигидроксифенил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-фенилпропил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (4-метилпиперазин-1-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-трет-бутиламинопропил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-пирролидин-1-илпропил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-илэтил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиперазин-1-илэтил)-амид;

3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-пиридин-4-илэтил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (3-имидазол-1-илпропил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (2-метил-1Н-индол-5-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (1Н-тетразол-5-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты [4-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты бензотиазол-2-иламид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (5-хлор-бензооксазол-2-ил)-амид;

3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-карбоновой кислоты (9Н-пурин-6-ил)-амид;

4-{[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-амино}-фенол;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметилбензил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-фтор-4-трифторметилбензил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-фтор-3-трифторметилбензил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-трифторметоксибензил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;

N-трет-Бутил-N -[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пропан-1,3-диамин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(3-пирролидин-1-илпропил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)-этил]-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(2-морфолин-4-илэтил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-пиридин-4-илметиламин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;

[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-илметил]-[5-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил]-амин;

Фенил-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;

{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-фениламин;

Бензил-{1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил}-амин;

Бензил-{1-[3-(4-фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

Бензил-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

(4-трет-Бутилбензил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

[1-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

[2-(4-Бромфенил)-этил]-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

(1-Метилпиперидин-4-ил)-[1-(3-фениладамантан-1-ил)-этил]-амин;

{1-[3-(4-Фторфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(4-метилпиперазин-1-ил)-амин;

{1-[3-(Фенил)-адамантан-1-ил]-этил}-пиридин-4-илметиламин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(6-хлорпиридин-3-илметил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-пиридин-4-илэтил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(3Н-имидазол-4-илметил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-амин;

{1-[3-(4-Хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-(9-этил-9Н-карбазол-3-илметил)-амин;

(4-Бромтиофен-2-илметил)-{1-[3-(4-хлорфенил)-адамантан-1-ил]-этил}-амин;

или их фармацевтически приемлемые соли.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать сфингозинкиназу, содержащая эффективное количество соединения по любому из п.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, средой или вспомогательным агентом.

16. Способ ингибирования сфингозинкиназы, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.15.

17. Способ лечения заболевания, выбранного из рака молочной железы, диабетической ретинопатии, артрита и колита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-14 или композиции по п.15.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.