2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4h-селенопиран - средство для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути
Классы МПК: | A61K31/33 гетероциклические соединения A61K33/04 сера; селен или теллур; их соединения A61P9/02 неспецифические сердечно-сосудистые стимуляторы, например лекарственные средства против обморока; понижающие артериальное давление |
Автор(ы): | Древко Борис Иванович (RU), Бородулин Владимир Борисович (RU), Русецкая Наталья Юрьевна (RU), Древко Ярослав Борисович (RU), Бородулин Ярослав Владимирович (RU), Бабушкина Ирина Владимировна (RU), Рагузина Валентина Ивановна (RU), Иванов Александр Борисович (RU) |
Патентообладатель(и): | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2011-05-06 публикация патента:
20.07.2012 |
Предложено применение 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана в качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути. Установлено, что при отравлении солями ртути применение 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана приводит к улучшению (нормализации) состояния внутренних органов и биохимических показателей крови исследуемых животных. Таким образом, показана возможность снижения степени тяжести отравления азотнокислой ртутью. 2 табл.
Формула изобретения
Применение 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана в качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути.
Описание изобретения к патенту
I. Область применения
В качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути.
II. Предшествующий уровень техники
Известно, что соединения селена способны снижать степень тяжести отравления соединениями ртути, мышьяка, кадмия, свинца и др. [Гигиенические критерии состояния окружающей среды. 58. Селен. - Женева: Всемирная организация здравоохранения. - 1989. - 270 с.], однако большинство исследований проведено на примере селенита натрия, который обладает высокой токсичностью (LD50=7-9 мг/кг) [Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишер А.С. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник / М.: Колос, 1977, с.432].
Исследования биологической активности малотоксичных селеноорганических соединений представлено лишь единичными примерами.
Известен способ применения бис(бензоилметил)селенида (торговое название - ДАФС-25) общей формулы: (C6H5COOCH 2)2Se, в качестве средства для лечения и профилактики болезней, вызываемых недостаточностью селена в организме сельскохозяйственных животных и птиц [Патент РФ № 2051681, БИ. - 1996. - № 1] и в качестве средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний и отравлений [Патент РФ № 2171110, БИ. - 2001. - № 21]. Относительно малотоксичный препарат (LD50 =385 мг/кг) был испытан при отравлении животных микотоксинами.
Известно, что арилзамещенные 4Н-селенопираны являются одними из наименее токсичных органических соединений селена (LD 50>700 мг/кг) и могут быть использованы в качестве препаратов, обладающих антимикробной и антифаговой активностью [Авт.свид. СССР № 1246566, БИ. - 1998. - № 10].
В качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями мышьяка запатентован 2,4,6-трифенил-4Н-селенопиран, который показал очень хорошие результаты [Патент РФ № 2314098, БИ. - 2008. - № 1].
Известно изобретение, где структурный аналог 4Н-селенопиранов - 2,4-дифе-нил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромен представлен как средство для лечения и профилактики отравлений соединениями тяжелых металлов (кадмия, кобальта, мышьяка и ртути) [Патент РФ № 2325155, БИ. - 2008. - № 15].
III. Сущность изобретения
Целью данного изобретения является поиск препарата, который повышает устойчивость животных и человека к отравлению соединениями ртути.
Указанное достигается путем введения в организм 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана, который легко получается из соответствующего 1,5-дикетона и селенида цинка в условиях кислотного катализа [Древко Б.И., Сучков М.А., Филимонов А.Е., Харченко В.Г. Журнал Общей химии. - 1999. - Т.69, вып.1. - C.84-85].
Для исследования способности 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана снижать степень тяжести отравления соединениями ртути (на примере азотнокислой ртути II) в качестве объекта исследования были взяты беспородные белые мыши in vivo со средней массой 20 г (18-21 г), из которых были созданы 3 контрольные группы и одна экспериментальная группа по десять животных в каждой.
Животным первой контрольной группы перорально вводили оливковое масло в количестве 10 мкл в день на протяжении 3 дней. На 3 сутки через 1 час после введения масла производили декапитацию. Производились отбор крови для анализа и вскрытие животных.
Животным второй контрольной группы перорально вводили раствор 2,6-ди-фенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана в оливковом масле в количестве 10 мкл в день на протяжении 3 дней. В 10 мкл оливкового масла содержалось 20,5 мкг 4Н-селенопирана, что для животного весом 20 г составляет дозу 1,02 мг/кг живого веса. На 3 сутки через 1 час после введения препарата производили декапитацию. Производились отбор крови для анализа и вскрытие животных.
Животным третьей контрольной группы перорально вводили раствор 2,8 мг Hg(NO3)2 в 10 мкл дистиллированной воды ежедневно в течение 3 суток, что для животного весом 20 г составляет дозу 140 мг/кг живого веса. На 3 сутки через 1 час после введения токсиканта производили декапитацию. Производился отбор крови для анализа. При вскрытии наблюдали изменение размера и формы некоторых органов.
Поджелудочная железа сильно уменьшилась в размерах. Желудок был неправильной формы, со значительными кровоизлияниями. Печень увеличилась в размере, неправильной формы. Почки уменьшились в размере до 5 мм. Легкие правильной формы, наблюдаются очаги кровоизлияния. Сердце уменьшено в размере, наблюдаются некротические повреждения.
Животным опытной группы перорально вводили Hg(NO3)2 (140 мг/кг) и через один час перорально вводили препарат 1, растворенный в подсолнечном масле, в количестве 10 мкл, с дозой 1,02 мг/кг. Токсикант и препарат вводили в течение 3 суток. На 3 сутки через 1,5 часа после введения токсиканта производили декапитацию. Производился отбор крови для анализа. Вскрытие показало, что произошли незначительные изменения органов. Поджелудочная железа уменьшилась в размерах до 12 мм, но ее масса приблизительно соответствовала норме. Желудок нормального размера, наблюдаются участки кровоизлияний. Печень незначительно уменьшена в размерах, наблюдаются очаги кровоизлияний. Почки нормальной формы без существенных изменений. В легких отмечаются незначительные кровоизлияния. Сердце незначительно уменьшено в размере. Результаты взвешивания внутренних органов животных приведены в таблице 1.
Таким образом, показано, что 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопиран нормализует состояние органов животных при их отравлении соединениями ртути.
Таблица 1 | |||
органы | контроль 1, общий | Hg(NO 3)2 | Hg(NO3)2+преп. |
поджелудочная железа | 0,23±0,02 | 0,13±0,01 | 0,20+0,02 |
желудок | 0,45±0,06 | 0,44±0,06 | 0,50±0,06 |
легкие | 0,40±0,04 | 0,33±0,02 | 0,41±0,04 |
почки | 0,68±0,06 | 0,60±0,06 | 0,63±0,06 |
сердце | 0,19±0,01 | 0,14±0,01 | 0,16±0,01 |
кишечник | 3,81±0,36 | 0,74±0,16 | 3,74±0,33 |
печень | 2,66±0,14 | 3,45±0,21 | 2,41±0,15 |
р 0,95
Для сопоставления результатов по изменению количественного содержания определенных биохимических параметров крови провели клинико-лабораторное исследование крови. Результаты исследования представлены в таблице 2.
Анализы крови мышей проводились на биохимическом анализаторе Screen master PLUS. Screen master PLUS является полуавтоматическим биохимическим анализатором. Определяет субстраты, ферменты, электролиты, гормоны и некоторые гематологические параметры. Технические характеристики: оптический диапазон - 6 светофильтров; от 340 до 630 нм; линейный диапазон - от 0,006 до 2,500 опт.ед. Точность - 0,001 опт.ед. Данные анализов приведены в таблице 2.
Таблица 2 | ||||||||
Количественное содержание биохимических параметров | ||||||||
Г, ммоль/л | Б, Г/Л | ЛДГ, ЕД/л | ACT | Щ, ЕД/л | АЛТ ЕД/л | К, мкмоль/л | АСТ/АЛТ | |
Контроль (оливковое масло) | 6,9±0,7 | 54±5 | 2009±62 | 308±22 | 53±4 | 98±6 | 37±6 | 3,1 |
Контроль (4Н-селенопиран) | 9,4 | 66±5 | 2414±72 | 263±42 | 59±6 | 95±6 | 47±6 | 2,8 |
Азотнокислая ртуть | 14,5±0,8 | 35±4 | 3453±93 | 345±18 | 100±10 | 167±9 | 681±42 | 2,1 |
4Н-селенопиран+азотнокислая ртуть | 5,3±0,6 | 64±5 | 2068±68 | 250±41 | 54±3 | 80±6 | 64±8 | 3,1 |
р 0,95; * здесь и далее применяемые сокращения: Г - глюкоза; Б - общий белок; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; АСТ/АЛТ - коэффициент де Ритиса; Щ - щелочная фосфатаза; АЛТ - Аланинаминотрансфераза; К - креатинин; ACT - Аспартатаминотрансфераза. |
Основной мишенью для соединений ртути являются нервная ткань, почки, печень и сердце. Увеличение индикаторных ферментов печения ЛДГ, ЩФ, АЛТ и ACT в крови свидетельствует о поражении этого органа. Причиной увеличения ЩФ может также быть поражение ртутью желудочно-кишечного тракта, особенно кишечника, в стенках которого содержится этот фермент. Изменение активности ACT и АЛТ привело к уменьшению коэффициента де Ритиса, что также свидетельствует о печеночной патологии. Увеличение ЛДГ говорит и о поражении сердечной мышцы, вызванной также гипоксией.
Об изменениях в поджелудочной железе свидетельствует повышение глюкозы в крови. Соли ртути могли вызвать нарушение синтеза инсулина, который способствует утилизации глюкозы тканями.
Показателем поражения почек служит концентрации общего белка и креатинина. Снижение концентрации общего белка может быть результатом нарушением синтеза его печенью или потерей белка с почками. Последнее предположение подтверждается нарушением выведения креатинина.
Таким образом, показано, что 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопиран нормализует биохимические показатели крови при отравлении солями ртути.
На основе проведенных исследований можно сделать вывод о том, что при помощи введения 2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4Н-селенопирана можно снижать степень тяжести отравления азотнокислой ртутью.
Класс A61K31/33 гетероциклические соединения
Класс A61K33/04 сера; селен или теллур; их соединения
Класс A61P9/02 неспецифические сердечно-сосудистые стимуляторы, например лекарственные средства против обморока; понижающие артериальное давление